01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
capsules
Fluconazole
Fluconazole RenaVal 150 mg 1 pc. capsules
SKU 103521
Same active ingredient
Other products with Fluconazole
All packagings
Fluconazole
4
options
· from
$6.83
Selected · this page
RenaVal 150 1 pc
$6.83
Choose another
4 options
Tap any option to switch the active packaging — adding to cart applies to whatever is currently selected above.
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Fluconazole is indicated for the treatment of the following conditions in adults:
• cryptococcal meningitis;
• coccidioidomycosis;
• invasive candidiasis;
• mucosal candidiasis, including oropharyngeal candidiasis, esophageal candidiasis, candiduria, and chronic mucocutaneous candidiasis;
• chronic atrophic candidiasis of the oral cavity (associated with wearing dentures), when oral hygiene or local treatment is insufficient;
• vaginal candidiasis, acute or recurrent, when local therapy is not applicable;
• candidal balanitis, when local therapy is not applicable;
• dermatomycoses, including tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, and cutaneous candidiasis, when systemic treatment is indicated;
• onychomycosis, when treatment with other medications is not acceptable.
Fluconazole is indicated for the prevention of the following conditions in adults:
• recurrences of cryptococcal meningitis in patients at high risk of recurrence;
• recurrences of oropharyngeal candidiasis and esophageal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence;
• to reduce the frequency of recurrences of vaginal candidiasis (4 or more episodes per year);
• to prevent candidal infections in patients with prolonged neutropenia (such as patients with hematological malignancies undergoing chemotherapy or patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation).
Fluconazole is indicated for the treatment of children.
Fluconazole is used to treat mucosal candidiasis (oropharyngeal candidiasis and esophageal candidiasis), invasive candidiasis, cryptococcal meningitis, and to prevent candidal infections in immunocompromised patients.
Fluconazole can be used as maintenance therapy to prevent recurrence of cryptococcal meningitis in children at high risk of recurrence.
Show original (Russian)
Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
• криптококковый менингит;
• кокцидиоидомикоз;
• инвазивный кандидоз;
• слизистый кандидоз, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз;
• хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
• кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;
• дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
• дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо.
Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
• рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
• рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у
ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
• для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
• для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящие химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).
Флуконазол показан для лечения детей.
Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой.
Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.
How to use
For oral use. Capsules should be swallowed whole.
Therapy can be initiated before the results of cultures and other laboratory tests are available. However, antifungal therapy should be adjusted accordingly once the results of these tests are known.
When switching a patient from intravenous to oral administration of the drug or vice versa, no change in the daily dose is required.
The daily dose of fluconazole depends on the nature and severity of the fungal infection.
For infections requiring repeated administration of the drug, treatment should continue until clinical or laboratory signs of active fungal infection disappear. Patients with AIDS and cryptococcal meningitis or recurrent oropharyngeal candidiasis usually require maintenance therapy to prevent recurrence of the infection.
Use in adults
• For cryptococcal meningitis and cryptococcal infections at other sites, the usual initial dose is 400 mg on the first day, followed by a maintenance dose of 200-400 mg once daily. The duration of treatment for cryptococcal infections depends on the presence of clinical and mycological effect; for cryptococcal meningitis, treatment is usually continued for at least 6-8 weeks. In cases of life-threatening infections, the daily dose may be increased to 800 mg.
For the prevention of recurrence of cryptococcal meningitis in patients at high risk of recurrence, fluconazole therapy at a dose of 200 mg per day may be continued for an indefinite period after completing the full course of primary treatment.
• For coccidioidomycosis, the drug may be required at a dose of 200-400 mg per day. For some infections, especially those involving the meninges, a dose of 800 mg per day may be considered. The duration of therapy is determined individually and may last up to 2 years; it is 11-24 months for coccidioidomycosis, 2-17 months for paracoccidioidomycosis, 1-16 months for sporotrichosis, and 3-17 months for histoplasmosis.
• For candidemia, disseminated candidiasis, and other invasive candidal infections, the loading dose is 800 mg on the first day, followed by a dose of 400 mg per day. The duration of therapy depends on clinical efficacy. The general recommendation for the duration of treatment for candidemia is 2 weeks after the first negative blood culture result and disappearance of signs and symptoms of candidemia.
• Treatment of mucosal candidiasis
For oropharyngeal candidiasis, the loading dose is 200-400 mg on the first day, followed by a dose of 100-200 mg once daily for 7-21 days. If necessary, in patients with significant immune suppression, treatment may be continued for a longer period. For atrophic candidiasis of the oral cavity associated with wearing dentures, the drug is usually administered at a dose of 50 mg once daily for 14 days in combination with local antiseptics for denture care.
For candiduria, the effective dose is usually 200-400 mg per day for a duration of 7-21 days. In patients with severe immune dysfunction, longer treatment periods may be used.
For chronic mucocutaneous candidiasis, a dose of 50-100 mg per day is used for up to 28 days of treatment. Depending on the severity of the infection or associated immune dysfunction, longer treatment periods may be used.
For esophageal candidiasis, the loading dose is 200-400 mg on the first day, followed by a dose of 100-200 mg per day. The treatment course lasts 14-30 days (until remission of esophageal candidiasis is achieved). If necessary, in patients with significant immune suppression, treatment may be continued for a longer period.
For the prevention of recurrence of oropharyngeal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence, the drug is administered at 100-200 mg per day or 200 mg three times a week for an indefinite period in patients with chronically reduced immunity.
To prevent recurrence of esophageal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence, the drug is administered at 100-200 mg per day or 200 mg three times a week for an indefinite period in patients with chronically reduced immunity.
For chronic atrophic candidiasis of the oral cavity associated with wearing dentures, the drug is usually administered at a dose of 50 mg once daily for 14 days in combination with local antiseptics for denture care.
For acute vaginal candidiasis and candidal balanitis, the drug is taken as a single dose of 150 mg. To reduce the frequency of recurrence of vaginal candidiasis, the drug may be administered at a dose of 150 mg every 3 days for a total of 3 doses (on days 1, 4, and 7), followed by a maintenance dose of 150 mg once a week. The maintenance dose may be used for up to 6 months.
• Treatment of dermatomycoses
For skin infections, including tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, and candidal infections, the recommended dose is 150 mg once a week or 50 mg once a day. The duration of therapy is usually 2-4 weeks; for tinea pedis, longer therapy may be required for up to 6 weeks.
For tinea versicolor, the recommended dose is 300-400 mg once a week for 1-3 weeks. An alternative treatment regimen is to use the drug at 50 mg once a day for 2-4 weeks.
• For onychomycosis, the recommended dose is 150 mg once a week. Treatment should continue until the infected nail is replaced (growth of the uninfected nail). For regrowth of nails on the fingers and toes, 3-6 months and 6-12 months are usually required, respectively. However, the rate of growth may vary widely among individuals and also depends on age. After successful treatment of long-standing chronic infections, changes in nail shape may sometimes be observed.
• For the prevention of candidiasis in patients with malignant tumors, the recommended dose of fluconazole is 200-400 mg once daily, depending on the risk of developing a fungal infection. For patients at high risk of generalized infection, such as those with severe or prolonged neutropenia, the recommended dose is 400 mg once daily. Fluconazole is administered several days before the expected onset of neutropenia and, after the neutrophil count exceeds 1000/mm3, treatment is continued for another 7 days.
Use in children
As with similar infections in adults, the duration of treatment depends on clinical and mycological effect. For children, the daily dose of the drug should not exceed that for adults. Fluconazole is administered once daily.
For mucosal candidiasis, the recommended dose of fluconazole is 3 mg/kg/day. On the first day, a loading dose of 6 mg/kg/day may be used to achieve steady-state concentration more quickly.
For the treatment of invasive candidiasis and cryptococcal meningitis, the recommended dose is 6-12 mg/kg once daily, depending on the severity of the disease.
For the prevention of recurrence of cryptococcal meningitis in children with AIDS, the recommended dose of the drug is 6 mg/kg/day.
For the prevention of fungal infections in children with suppressed immunity, where the risk of infection is associated with neutropenia resulting from cytotoxic chemotherapy or radiation therapy, the drug is administered at 3-12 mg/kg once daily, depending on the severity and duration of induced neutropenia (see adult dosing; for children with renal insufficiency, see dosing for patients with renal insufficiency).
If the proper use of the drug in capsule form is not feasible in children, consideration should be given to switching to other dosage forms of fluconazole (suspension powder for oral administration or intravenous solution) in equivalent doses.
Use in elderly patients
In the absence of signs of renal insufficiency, fluconazole is used at the usual dose. In patients with renal insufficiency (creatinine clearance < 50 ml/min), the dose of the drug is adjusted as described below.
Use in patients with renal insufficiency
For a single dose, no change in dosage is required. In patients (including children) with impaired kidney function during multiple administrations of the drug, an initial loading dose of 50 mg to 400 mg should be given, after which the daily dose (depending on the indication) is established according to the following table:
Creatinine clearance (ml/min) Percentage of recommended dose
50 100 %
≤ 50 (without dialysis) 50 %
Hemodialysis 100 % after each hemodialysis sessionPatients undergoing hemodialysis should receive 100% of the recommended dose after each dialysis session. On days when dialysis is not performed, patients should receive a reduced (depending on creatinine clearance) dose of the drug.
In children with impaired kidney function, the daily dose of the drug should be reduced in the same proportional manner as in adults, according to the degree of renal insufficiency.
Show original (Russian)
Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.
Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.
При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.
Применение у взрослых
• При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно принимают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг
1 раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом
в дозе 200 мг в сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени.
• При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе
200-400 мг в сутки. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, может длиться до 2 лет; она составляет 11-24 месяца при кокцидиоидомикозе, 2-17 месяцев - при паракокцидиоидомикозе, 1-16 месяцев - при споротрихозе и 3-17 месяцев - при гистоплазмозе.
• При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
• Лечение слизистого кандидоза
При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200-400 мг в
первый день, последующая доза 100-200 мг 1 раз в сутки в течение 7-21 дня. При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг в сутки при
длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг в сутки
до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней
(до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у
ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые 3 дня - всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг 1 раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.
• Лечение дерматомикозов
При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию, и при кандидозных инфекциях рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.
При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 недель.
• При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
• Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.
Применение у детей
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет
3 мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг/сутки.
Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания.
Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная доза препарата составляет 6 мг/кг/сутки.
Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по
3-12 мг/кг 1 раз в стуки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (смотри дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью смотри дозу для пациентов с почечной недостаточностью).
При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы флуконазола (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.
Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
При однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей)
с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу
(в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:
Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы50 100 %
≤ 50 (без диализа) 50 %
Гемодиализ 100 % после каждого гемодиализаПациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.
У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить
в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых, в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
Composition
Composition per capsule
Active ingredient:
Fluconazole 150.000 mg
Excipients:
lactose monohydrate, corn starch, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide (aerosil), sodium lauryl sulfate
Capsule shell:
titanium dioxide (E 171), patented blue dye (E 131), gelatin
Hard gelatin capsules No. 1 with a blue body and cap. The contents of the capsules are a powder that is white or white with a yellowish tint.
Show original (Russian)
Состав на одну капсулу
Действующее вещество:
Флуконазол 150,000 мг
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный (аэросил), натрия лаурилсульфат
Оболочка капсулы:
титана диоксид (Е 171), краситель синий патентованный (Е 131), желатин
Твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Contraindications & warnings
• Increased sensitivity to fluconazole, other components of the drug, or azole compounds with a similar structure to fluconazole;
• Concurrent use of terfenadine during repeated administration of fluconazole at a dose of 400 mg per day or more (see the section "Interaction with other medicinal products");
• Concurrent use with drugs that prolong the QT interval and are metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, such as cisapride, astemizole, erythromycin, pimozide, quinidine (see the section "Interaction with other medicinal products");
• Lactase deficiency, galactose intolerance, glucose-galactose malabsorption;
• Pediatric age under 3 years (for this dosage form).
With caution
• Liver failure;
• Kidney failure;
• The appearance of a rash during fluconazole use in patients with superficial fungal infections and invasive/systemic fungal infections;
• Concurrent use of terfenadine and fluconazole at a dose of less than 400 mg per day;
• Potentially proarrhythmic conditions in patients with multiple risk factors (organic heart disease, electrolyte imbalance, and concomitant therapy that contributes to the development of such disorders).
Use during pregnancy and breastfeeding
Pregnancy
Adequate and controlled studies of fluconazole use in pregnant women have not been conducted.
During pregnancy, fluconazole should be avoided, except in cases of severe and potentially life-threatening fungal infections, when the expected benefit of treatment for the mother outweighs the possible risk to the fetus.
Effective contraceptive methods should be considered for women of childbearing age throughout the treatment period and for approximately one week (5-6 half-lives) after the last dose of the drug (see the section "Pharmacokinetics").
Cases of spontaneous abortion and congenital anomalies in infants whose mothers received fluconazole at a dose of 150 mg once or repeatedly in the first trimester of pregnancy have been reported.
Cases of multiple congenital malformations in newborns have been described, whose mothers received high-dose fluconazole therapy (400-800 mg per day) for most or all of the first trimester. The following developmental disorders have been noted: brachycephaly, facial skull development disorders, skull vault formation disorders, cleft lip, femoral bone curvature, rib thinning and elongation, arthrogryposis, and congenital heart defects.
Breastfeeding
Fluconazole is found in breast milk at concentrations close to plasma levels (see the section "Pharmacokinetics"). The half-life of the drug in breast milk is approximately equal to the half-life in plasma, which is 30 hours. The estimated dose of fluconazole absorbed by the infant (considering that the average amount of milk consumed is 150 ml/kg daily) and calculated according to the average peak concentration of the drug in breast milk is 0.39 mg/kg per day, which is approximately 40% of the recommended neonatal dose (for children under 2 weeks) or 13% of the recommended infant dose for the treatment of mucosal candidiasis.
Breastfeeding can continue after a single dose of fluconazole at 150 mg. It is not recommended to breastfeed after repeated administration or high doses of fluconazole. When deciding to prescribe fluconazole during breastfeeding, the following factors should be considered: the benefits of breastfeeding for the health and development of the infant, along with the clinical indications for prescribing fluconazole, and the possibility of any potential side effects in the infant or the impact of the mother's concomitant pathology on the health of the infant.
Cases of superinfection caused by non-Candida albicans strains of Candida, which often have natural resistance to fluconazole (e.g., Candida krusei), have been reported. In such cases, alternative antifungal therapy may be required.
During pregnancy, the use of fluconazole should be avoided, except in cases of severe and potentially life-threatening fungal infections, where the expected benefit of treatment for the mother outweighs the possible risk to the fetus.
Effective contraceptive methods should be considered for women of childbearing age throughout the treatment period and for approximately one week (5-6 half-lives) after the last dose of the drug (see the section "Use in Pregnancy and Breastfeeding"). In rare cases, the use of fluconazole has been associated with toxic liver changes, including fatal outcomes, primarily in patients with serious comorbidities. There has been no clear dependence of hepatotoxic effects related to fluconazole on the total daily dose, duration of therapy, sex, or age of the patient. The hepatotoxic effect of the drug was usually reversible; signs disappeared after discontinuation of therapy. Patients who experience liver function abnormalities during treatment with the drug should be monitored for signs of more serious liver damage. If clinical signs or symptoms of liver damage that may be related to fluconazole occur, the drug should be discontinued.
As with other azoles, fluconazole may rarely cause anaphylactic reactions.
During treatment with fluconazole, patients have rarely developed exfoliative skin lesions, such as Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Patients with AIDS are more prone to severe skin reactions when using many medications. If a patient develops a rash during treatment for a superficial fungal infection that can be linked to fluconazole, the drug should be discontinued. In patients with invasive or systemic fungal infections, if a rash occurs, they should be closely monitored and the drug should be discontinued if bullous lesions or erythema multiforme develop.
Concurrent use of fluconazole at doses less than 400 mg per day and terfenadine should be conducted under careful monitoring (see the section "Interactions with Other Medicinal Products").
Like other azoles, fluconazole may cause a prolongation of the QT interval on the ECG.
Fluconazole causes QT interval prolongation by inhibiting the inward rectifier potassium channel current. QT interval prolongation caused by other medications (such as amiodarone) may be enhanced by inhibitors of cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP) (see the section "Interactions with Other Medicinal Products"). When using fluconazole, QT interval prolongation and ventricular flutter or fibrillation have been very rarely noted in patients with severe diseases with multiple risk factors, such as organic heart disease, electrolyte imbalances, and concomitant therapy that predisposes to such disturbances. There may be an increased risk of life-threatening ventricular arrhythmias and polymorphic ventricular tachycardia in patients with hypokalemia and progressive heart failure. Therefore, fluconazole should be used with caution in such patients with potentially proarrhythmic conditions.
Patients with liver, heart, and kidney diseases are advised to consult a physician before using the drug. When using fluconazole 150 mg for vaginal candidiasis, patients should be warned that symptom improvement is usually observed within 24 hours, but complete resolution may take several days. If symptoms persist for several days, a physician should be consulted.
Evidence of fluconazole's effectiveness in treating other types of endemic mycoses, such as paracoccidioidomycosis, sporotrichosis, and histoplasmosis, is limited, which does not allow for specific dosing recommendations. Fluconazole is a moderate inhibitor of CYP2C9 and a moderate inhibitor of CYP3A4. Fluconazole is also an inhibitor of CYP2C19. Caution is recommended when concomitantly treating with medications that have a narrow therapeutic index and are metabolized by CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 (see the section "Interactions with Other Medicinal Products").
Adrenal cortex insufficiency has been reported in patients receiving therapy with other azoles (e.g., ketoconazole). Reversible cases of adrenal cortex insufficiency have been observed in patients receiving fluconazole.
Effects on the ability to drive vehicles and operate machinery
When taking the drug, the possibility of dizziness and seizures should be considered.
Show original (Russian)
• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
• одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более (смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин (смотри раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью
• Печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
• одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки;
• потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.
Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели
(5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (смотри раздел «Фармакокинетика»).
Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности.
Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг в сутки). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.
Период грудного вскармливания
Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (смотри раздел «Фармакокинетика»). Период полувыведения препарата из грудного молока приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы 30 часов. Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляемого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что приблизительно равно 40 % рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13 % рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых.
Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в
150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении флуконазола на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения флуконазола и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.
Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели
(5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (смотри раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентам, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.
Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.
Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (смотри раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ.
Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента 3А4 цитохрома P450 (CYP) (смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 часа, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней следует обратиться к врачу.
Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность (смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
При приеме препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.
Side effects, overdose & interactions
Criteria for frequency assessment: "very common" (≥ 1/10); "common" (≥ 1/100, < 1/10); "uncommon" (≥ 1/1000, < 1/100); "rare" (≥ 1/10000, < 1/1000); "very rare" (< 1/10000), frequency unknown cannot be determined based on available data. The tolerability of the drug is usually very good. In clinical and post-marketing () studies of fluconazole, the following adverse reactions were noted: Nervous system: common - headache; uncommon - dizziness, seizures*, altered taste*, paresthesia, insomnia, drowsiness; rare - tremor. Gastrointestinal system: common - abdominal pain, diarrhea, nausea, vomiting*; uncommon - flatulence, dyspepsia*, dry mucous membranes of the oral cavity, constipation. Hepatobiliary system: common - increased serum activity of aminotransferases (alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST)), alkaline phosphatase; uncommon - cholestasis, jaundice*, increased bilirubin concentration; rare - hepatotoxicity, in some cases with fatal outcome, liver dysfunction*, hepatitis*, hepatocellular necrosis*, hepatocellular damage. Skin: common - rash; uncommon - pruritus, urticaria, increased sweating, drug rash (including persistent drug rash); rare - exfoliative skin lesions*, including Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis, acute generalized exanthematous pustulosis, facial edema, alopecia*; frequency unknown - drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome). Hematopoietic and lymphatic system*: rare - leukopenia, including neutropenia and agranulocytosis, thrombocytopenia, anemia. Immune system*: anaphylaxis (including angioedema). Cardiovascular system*: rare - prolonged QT interval on ECG, ventricular arrhythmia of the "torsade de pointes" type (see "Special Precautions" section). Metabolism*: rare - increased plasma concentrations of cholesterol and triglycerides, hypokalemia. Musculoskeletal system: uncommon - myalgia. Other: uncommon - weakness, asthenia, increased fatigue, fever, vertigo. In some patients, especially those with serious conditions such as AIDS or cancer, treatment with fluconazole and similar drugs has been associated with changes in blood parameters, kidney and liver function (see "Special Precautions" section), however, the clinical significance of these changes and their relationship to treatment have not been established. It is important to report the development of adverse reactions to ensure continuous monitoring of the benefit-risk ratio of the drug. If any of the side effects listed in the instructions worsen, or if you notice any other side effects not listed in the instructions, inform your doctor. Healthcare professionals report adverse drug reactions through national adverse reaction reporting systems.There are reports of fluconazole overdose, including one case involving a 42-year-old patient infected with the human immunodeficiency virus, who experienced hallucinations and paranoid behavior after taking 8200 mg of the drug. The patient was hospitalized; his condition normalized within 48 hours. In the case of overdose, symptomatic treatment (including supportive measures and gastric lavage) may provide adequate effect. Fluconazole is primarily excreted through the kidneys, so forced diuresis may likely accelerate the elimination of the drug. A 3-hour session of hemodialysis reduces the concentration of fluconazole in plasma by approximately 50%.Single or multiple administration of fluconazole at a dose of 50 mg does not affect the metabolism of phenazone (antipyrine) when used concurrently. Concurrent use of fluconazole with the following medications is contraindicated: Cisapride: Concurrent use of fluconazole and cisapride may lead to undesirable cardiac reactions, including ventricular tachyarrhythmia of the "Torsade de Pointes" type. Administration of fluconazole at a dose of 200 mg once daily and cisapride at a dose of 20 mg four times daily results in a significant increase in plasma concentrations of cisapride and an increase in the QT interval on ECG. Concurrent use of cisapride and fluconazole is contraindicated. Terfenadine: Concurrent use of azole antifungals and terfenadine may result in serious arrhythmias due to QT interval prolongation. While administration of fluconazole at a dose of 200 mg per day does not establish QT interval prolongation, the use of fluconazole at doses of 400 mg per day or higher causes a significant increase in plasma concentrations of terfenadine. Concurrent use of fluconazole at doses of 400 mg per day or more with terfenadine is contraindicated (see "Contraindications" section). Treatment with fluconazole at doses less than 400 mg per day in combination with terfenadine should be conducted under careful monitoring. Astemizole: Concurrent use of fluconazole with astemizole or other drugs metabolized by the cytochrome P450 system may be accompanied by increased serum concentrations of these agents. Elevated concentrations of astemizole in plasma may lead to QT interval prolongation and, in some cases, the development of ventricular tachyarrhythmia of the "Torsade de Pointes" type. Concurrent use of astemizole and fluconazole is contraindicated. Pimozide: Although no relevant in vitro or in vivo studies have been conducted, concurrent use of fluconazole and pimozide may lead to inhibition of pimozide metabolism. In turn, increased plasma concentrations of pimozide may lead to QT interval prolongation and, in some cases, the development of ventricular tachyarrhythmia of the "Torsade de Pointes" type. Concurrent use of pimozide and fluconazole is contraindicated. Quinidine: Although no relevant in vitro or in vivo studies have been conducted, concurrent use of fluconazole and quinidine may also lead to inhibition of quinidine metabolism. The use of quinidine is associated with QT interval prolongation and, in some cases, the development of ventricular tachyarrhythmia of the "Torsade de Pointes" type. Concurrent use of quinidine and fluconazole is contraindicated. Erythromycin: Concurrent use of fluconazole and erythromycin potentially increases the risk of cardiotoxicity (QT interval prolongation, Torsade de Pointes) and, as a result, sudden cardiac death. Concurrent use of fluconazole and erythromycin is contraindicated. The following medications are not recommended for use: Halofantrine: Fluconazole may increase halofantrine concentrations in plasma due to inhibition of the CYP3A4 isoenzyme. The development of ventricular tachyarrhythmia of the "Torsade de Pointes" type may occur with concurrent use of fluconazole, as with other azole antifungal agents, therefore their combined use is not recommended. Caution should be exercised when using fluconazole concurrently with: Amiodarone: The use of amiodarone has been associated with QT interval prolongation. Caution should be exercised when using fluconazole and amiodarone concurrently, especially when taking a high dose of fluconazole (800 mg). Caution and possible dose adjustments should be considered when using the following medications concurrently with fluconazole: • Medications affecting fluconazole: Hydrochlorothiazide: Multiple administration of hydrochlorothiazide concurrently with fluconazole leads to a 40% increase in plasma concentrations of fluconazole. This degree of effect does not require a change in the dosing regimen of fluconazole in patients receiving diuretics, but the physician should take this into account. Rifampicin: Concurrent use of fluconazole and rifampicin results in a 25% reduction in the area under the concentration-time curve (AUC) and a 20% reduction in the half-life of fluconazole. In patients taking rifampicin concurrently, the appropriateness of increasing the dose of fluconazole should be considered. • Medications affected by fluconazole: Fluconazole is a moderate inhibitor of the CYP2C9 and CYP3A4 cytochrome P450 isoenzymes. Fluconazole is also an inhibitor of the CYP2C19 isoenzyme. Additionally, beyond the effects listed below, there is a risk of increased plasma concentrations of other medications metabolized by the CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 isoenzymes when used concurrently with fluconazole. Therefore, caution should be exercised when using the listed medications concurrently, and if such combinations are necessary, patients should be under careful medical supervision. It should be noted that the inhibitory effect of fluconazole persists for 4-5 days after discontinuation of the drug due to its long half-life. Alfentanil: There is a noted decrease in clearance and volume of distribution, and an increase in the half-life of alfentanil. This may be related to the inhibition of the CYP3A4 isoenzyme by fluconazole. Dose adjustment of alfentanil may be required. Amitriptyline, nortriptyline: Increased effect. The concentration of 5-nortriptyline and/or S-amitriptyline can be measured at the beginning of combined therapy with fluconazole and one week after the start of treatment. If necessary, the dose of amitriptyline/nortriptyline should be adjusted. Amphotericin B: Studies in mice (including those with immunosuppression) have shown the following results: a small additive antifungal effect in systemic infection caused by C. albicans, no interaction in intracranial infection caused by Cryptococcus neoformans, and antagonism in systemic infection caused by A. fumigatus. The clinical significance of these results is unclear. Anticoagulants: Like other antifungal agents (azole derivatives), fluconazole, when used concurrently with warfarin, increases prothrombin time (by 12%), which may lead to bleeding (hematomas, nosebleeds, gastrointestinal bleeding, hematuria, melena). In patients receiving coumarin and indandione anticoagulants and fluconazole, prothrombin time should be continuously monitored during therapy and for 8 days after concurrent use. The appropriateness of adjusting the doses of these anticoagulants should also be evaluated. Azithromycin: No significant pharmacokinetic interaction was found between fluconazole at a single dose of 800 mg and azithromycin at a single dose of 1200 mg when taken orally. Benzodiazepines (short-acting): After oral administration of midazolam, fluconazole significantly increases the concentration of midazolam and psychomotor effects, with this effect being more pronounced after oral administration of fluconazole than after intravenous administration. If benzodiazepine therapy is necessary for patients taking fluconazole, they should be monitored to assess the appropriateness of reducing the benzodiazepine dose. When a single dose of triazolam is administered concurrently, fluconazole increases the AUC of triazolam by approximately 50%, Cmax by 20-32%, and the half-life by 25-50% due to the inhibition of triazolam metabolism. Dose adjustment of triazolam may be required. Carbamazepine: Fluconazole inhibits the metabolism of carbamazepine and increases serum concentrations of carbamazepine by 30%. The risk of carbamazepine toxicity should be considered. The need for dose adjustment of carbamazepine should be evaluated based on concentration/effect. Calcium channel blockers: Some calcium channel antagonists (nifedipine, isradipine, amlodipine, verapamil, and felodipine) are metabolized by the CYP3A4 isoenzyme. Fluconazole increases the systemic exposure of calcium channel antagonists. Monitoring for the development of side effects is recommended. Nevirapine: Concurrent administration of fluconazole and nevirapine increases nevirapine exposure by approximately 100% compared to control data for nevirapine alone. Due to the risk of increased nevirapine levels with concurrent use of medications, certain precautions and careful monitoring of patients are necessary. Cyclosporine: In kidney transplant patients, administration of fluconazole at a dose of 200 mg per day leads to a gradual increase in cyclosporine concentrations. However, no changes in cyclosporine concentrations were observed with multiple administration of fluconazole at a dose of 100 mg per day in bone marrow recipients. When fluconazole and cyclosporine are used concurrently, monitoring of cyclosporine concentrations in the blood is recommended. Cyclophosphamide: Concurrent use of cyclophosphamide and fluconazole is associated with increased serum concentrations of bilirubin and creatinine. This combination is permissible with consideration of the risk of increased bilirubin and creatinine concentrations. Fentanyl: There is a report of one fatal outcome possibly associated with the concurrent use of fentanyl and fluconazole. It is suggested that the disturbances are related to fentanyl intoxication. Fluconazole has been
Show original (Russian)
Критерии оценки частоты: «очень часто» (≥ 1/10); «часто» (≥ 1/100, < 1/10); «нечасто» (≥ 1/1000, < 1/100); «редко» (≥ 1/10000, < 1/1000); «очень редко» (< 1/10000), частота неизвестна невозможно определить на основе имеющихся данных. Переносимость препарата обычно очень хорошая. В клинических и постмаркетинговых () исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции: Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редко - тремор. Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто - метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор. Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы; нечасто - холестаз, желтуха*, повышение концентрации билирубина; редко - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение. Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редко - эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*; частота неизвестна лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром). Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия. Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек). Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редко - увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (смотри раздел «Особые указания»). Со стороны обмена веществ*: редко - повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия. Прочие: нечасто - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго. У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (смотри раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены. Важно сообщать о развитии нежелательных реакций с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного препарата. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. Медицинские работники сообщают о нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов. В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка). Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает концентрацию флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении. Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано: Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в том числе аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointеs). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано. Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг в сутки увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более с терфенадином противопоказано (смотри раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем. Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано. Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь, повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано. Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано. Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointеs) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано. Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства: Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом: Амиодарон: Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг). Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола: • Препараты, влияющие на флуконазол: Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать. Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола. • Препараты, на которые влияет флуконазол: Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2C9 и 3A4 цитохрома P450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения. Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала лечения. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно. Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов. Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено. Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном применении однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Cmax - на 20-32 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама. Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов. Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100 % экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами. Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг в сутки приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг в сутки изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови. Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина. Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным применением фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется, или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Ибрутиниб: умеренные ингибиторы изофермента СУР3А4, такие как флуконазол, увеличивают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение. Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления. Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 % соответственно. Аналогично Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 % соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг). При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и целекоксиба в дозе 200 мг Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое. Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП. При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг 2 раза в сутки. Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства. Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови. Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (М1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки. Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников. Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать. Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Cmax - на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием P-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира. Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации. Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины. Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови. Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом. Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба. Толваптан: экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200 %, Сmах на 80 %) при совместном применении толваптана, субстрата СYР3А4, и флуконазола, умеренного ингибитора СYР3А4. При этом существует риск значительного увеличения частоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный диурез, дегидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном применении данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно наблюдать за состоянием пациента. Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4. Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью транс-ретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС. Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг в сутки в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %). За пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело к увеличению Cmax и AUC вориконазола на 57 % и 79 % соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола. Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.
Pharmacology
Fluconazole, a triazole antifungal agent, is a potent selective inhibitor of sterol synthesis in fungal cells. Its primary mechanism of action involves the inhibition of the cytochrome P450-mediated reaction of 14-alpha-lanosterol demethylation, which is a key step in the biosynthesis of ergosterol in fungi. The accumulation of 14-alpha-methylsterols correlates with the subsequent loss of ergosterol, a component of fungal cell membranes; this process may underlie the antifungal action of fluconazole. It has been shown that fluconazole is more selective towards fungal P450 enzymes than towards various mammalian P450 enzymes. Fluconazole exhibits high specificity for fungal cytochrome P450-dependent enzymes. Therapy with fluconazole at a dose of 50 mg per day for up to 28 days does not affect testosterone levels in the plasma of men or steroid levels in women of childbearing age. Fluconazole at doses of 200-400 mg per day does not have a clinically significant effect on endogenous steroid levels or their response to adrenocorticotropic hormone (ACTH) stimulation in healthy male volunteers. Interaction studies with antipyrine have shown that neither a single nor multiple doses of fluconazole at 50 mg affect its metabolism.
Microbiology
Fluconazole has demonstrated antifungal activity in vitro against the most common clinically relevant species of Candida (including
• albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). For the fungi C. glabrata and C. guilliermondii, the minimum inhibitory concentration (MIC) of fluconazole is higher, while C. krusei has intrinsic resistance to fluconazole. Recently emerged species of fungi C. auris are relatively resistant to fluconazole.
Fluconazole has also shown in vitro activity against Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii, as well as against endemic mold fungi Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, and Paracoccidioides brasiliensis.
When taken orally, fluconazole exhibits activity in various animal models of fungal infections. The drug has demonstrated activity against opportunistic mycoses, including those caused by Candida spp. (including disseminated candidiasis in immunocompromised animals), Cryptococcus neoformans (including intracranial infections), Microsporum spp., and Trichophyton spp. Fluconazole has also shown activity in animal models of endemic mycoses, including infections caused by Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (including intracranial infections), and Histoplasma capsulatum in animals with normal and suppressed immunity.
Mechanisms of Resistance to Fluconazole
In typically susceptible species of Candida, the most common mechanism of resistance involves target azole enzymes that participate in ergosterol biosynthesis. The resistance mechanism is associated with reduced sensitivity of the target enzyme to the inhibitory effects of fluconazole. Point mutations in the ERG11 gene, which encodes the target enzyme, lead to alterations in the target and reduced affinity for azoles. Increased expression of the ERG11 gene results in the production of high concentrations of the target enzyme, necessitating higher concentrations of fluconazole in the intracellular fluid to suppress all enzyme molecules in the cell.
A second significant mechanism of resistance involves the active efflux of fluconazole from the intracellular space through the activation of two types of transporters involved in the active efflux of drugs from the fungal cell. These transporters include the major facilitator encoded by MDR (multidrug resistance) genes and the ATP-binding cassette transporter superfamily encoded by CDR genes.
Hyperexpression of the MDR gene leads to fluconazole resistance, while hyperexpression of CDR genes may lead to resistance to various azoles.
Resistance in Candida glabrata is typically mediated by hyperexpression of the CDR gene, resulting in resistance to many azoles. For strains with a minimum inhibitory concentration (MIC) defined as intermediate (16-32 mg/L), it is recommended to use maximum doses of fluconazole.
Breakpoint Sensitivity
Breakpoint sensitivity (according to EUCAST)
Based on the analysis of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) data, in vitro susceptibility, and clinical response, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) has defined the breakpoints for fluconazole for Candida species (document "EUCAST Fluconazole rational document (2013)" edition 2; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing, document "Breakpoint tables for interpretation of MIC values (2018-02-12)" edition 9.0). The breakpoints were divided into species-independent, which were determined primarily based on PK/PD data and do not depend on the distribution of MIC for specific species, and species-related, which are most commonly associated with infections in humans. These breakpoints are presented in the table below.
Antifungal agents Breakpoints that depend on the species of the pathogen (C≤R>) in mg/L Breakpoints that are species-independent A C≤R> in mg/L
Candida
albicans Candida
glabrata Candida
krusei Candida
parapsilosis Candida
tropicalis
Fluconazole 2/4 0.002/32* 2/4 2/4 2/4
C sensitive; R resistant.
A breakpoints that are species-independent were determined primarily based on PK/PD data and do not depend on the distribution of MIC for specific species. They are intended solely for use for organisms that do not have a specific breakpoint.
A dash indicates that sensitivity testing is not recommended, as this species is poorly responsive to the mentioned drug.
• A significant number of infections are caused by C. glabrata, for which fluconazole MIC values range from 2-32 mg/L in the absence of resistance mechanisms. Since there are few drugs suitable for treating urinary tract infections and mucosal infections that require treatment in primary care settings, fluconazole may be an appropriate choice.
In cases where fluconazole is the only available antifungal agent for treating infections caused by C. glabrata, higher doses of the drug may be required.
There is insufficient evidence that the following strains are good targets for fluconazole therapy: C. dubliniensis, C. guilliermondii.
Breakpoint sensitivity according to CLSI criteria
Breakpoint sensitivity (S), recognized by the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), is the same, except for the species C. glabrata, for which no S breakpoints are established, only a dose-dependent breakpoint (Sdd) ≤ 32 mg/L is recognized. CLSI also defines a breakpoint of Sdd equal to 4 mg/L for the species C. albicans, C. parapsilosis, and C. glabrata, and ≥ 8 mg/L as a resistance (R) value for these three species (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Standards for Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi. 1st Edition. CLSI supplement M60 (ISBN 1-56238-828-2 [Print]; ISBN 1-56238-829-0 [Electronic]). Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2017).
Breakpoint sensitivity according to FDA criteria (FDA requirements for USPI)
The Food and Drug Administration (FDA) of the United States accepts CLSI S and R breakpoints; however, it does not use the terminology Sdd and considers these values as "intermediate" (I) (https://www.fda.gov/STIC).
Absorption
The pharmacokinetics of fluconazole is similar for intravenous administration and oral intake. After oral administration, fluconazole is well absorbed, with plasma concentrations (and overall bioavailability) exceeding 90% of those observed with intravenous administration. The simultaneous intake of food does not affect the absorption of fluconazole.
Distribution
Plasma concentration is proportional to the dose and reaches a maximum (Cmax) within 0.5-1.5 hours after fasting intake of fluconazole, with a half-life of approximately 30 hours. 90% of the steady-state concentration is achieved by the 4th-5th day after the start of therapy (with once-daily dosing). The maximum concentration of fluconazole in saliva after capsule intake is reached after 4 hours.
Administering a loading dose (on the first day) that is twice the usual daily dose allows for achieving 90% of the steady-state concentration by the 2nd day.
The volume of distribution approaches the total body water content. Plasma protein binding is low (11-12%).
Fluconazole penetrates well into all body fluids. Concentrations of fluconazole in saliva and sputum are similar to its concentrations in plasma. In patients with fungal meningitis, concentrations of fluconazole in cerebrospinal fluid are about 80% of its concentrations in plasma.
High concentrations are achieved in the stratum corneum, epidermis, dermis, and sweat, exceeding serum levels. Fluconazole accumulates in the stratum corneum. At a dose of 50 mg once daily, the concentration of fluconazole after 12 days is 73 µg/g, and 7 days after treatment cessation, it is only 5.8 µg/g.
At a dose of 150 mg once a week, the concentration of fluconazole in the stratum corneum on the 7th day is 23.4 µg/g, and 7 days after the second dose, it is 7.1 µg/g.
The concentration of fluconazole in nails after 4 months of treatment at a dose of 150 mg once a week is 4.05 µg/g in healthy nails and 1.8 µg/g in affected nails; 6 months after therapy completion, fluconazole is still detectable in the nails.
Metabolism and Excretion
The drug is primarily excreted by the kidneys; approximately 80% of the administered dose is found in urine unchanged. The clearance of fluconazole is proportional to creatinine clearance. Circulating metabolites are not detected.
The long half-life from plasma allows fluconazole to be taken as a single dose for vaginal candidiasis and once daily or once weekly for other indications.
In a pharmacokinetic study involving 10 women who temporarily or completely ceased breastfeeding, the concentration of fluconazole in plasma and breast milk was evaluated for 48 hours after a single dose of 150 mg of fluconazole. Fluconazole was found in breast milk at an average concentration of approximately 98% of the concentration of fluconazole in the mother's plasma. The average peak concentration was 2.61 mg/L after 5.2 hours post-administration.
Pharmacokinetics in Children
The following pharmacokinetic parameters were obtained in children:
Age Dose (mg/kg) Half-life (hours) Area under the concentration-time curve (AUC) (µg·h/mL)
9 months - 13 years Single oral dose 2 mg/kg 25.0 94.7
9 months - 13 years Single oral dose 8 mg/kg 19.5 362.5
Average age 7 years Multiple oral doses 3 mg/kg 15.5 41.6
Pharmacokinetics in Elderly Patients
It was found that after a single oral dose of 50 mg of fluconazole in elderly patients aged 65 years and older, some of whom were concurrently taking diuretics, Cmax was reached after 1.3 hours post-administration and was 1.54 µg/mL, with average AUC values of 76.4 ± 20.3 µg·h/mL, and the average half-life was 46.2 hours. These pharmacokinetic parameters are higher than those in younger patients, likely due to reduced renal function characteristic of older age. Concurrent use of diuretics did not cause significant changes in AUC and Cmax.
Creatinine clearance (74 mL/min), the percentage of fluconazole excreted unchanged by the kidneys (0-24 h, 22%), and renal clearance of fluconazole (0.124 mL/min/kg) in elderly patients are lower compared to younger individuals.
Show original (Russian)
Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Его основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом P450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома P450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома P450 млекопитающих.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг в сутки в течение до
28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе
200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм.
Микробиология
Флуконазол продемонстрировал противогрибковую активность in vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая
• albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Для грибов рода C. glabrata и C. guilliermondii минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола является более высокой, в то время как C. krusei имеет природную устойчивость к воздействию флуконазола. Недавно появившиеся виды грибка C. auris сравнительно устойчивы к воздействию флуконазола.
Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против эндемических плесневых грибков Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу
У обычно восприимчивых видов Candida наиболее часто встречающийся механизм устойчивости включает целевые ферменты азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR.
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.
Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR,
что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная
(16-32 мг/л), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Пограничные значения чувствительности
Пограничные значения чувствительности (согласно EUCAST)
Основываясь на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клиническом ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) определил границы чувствительности к флуконазолу для видов Candida (документ «EUCAST Fluconazole rational document (2013 г.)» редакция 2; Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам, (документ «Таблицы пограничных значений чувствительности для интерпретации значений МИК (2018-02-12)» редакция 9.0). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам, которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены в таблице ниже.
Противо-грибковые препараты Границы чувствительности, которые зависят от вида возбудителя (Ч≤Р>) в мг/л Границы чувствитель-ности, которые не зависят от видаА Ч≤Р> в мг/л
Candida
albicans Candida
glabrata Candida
krusei Candida
parapsilosis Candida
tropicalis
Флуконазол 2/4 0,002/32* 2/4 2/4 2/4
Ч чувствительный; Р резистентный.
А границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов. Они предназначены исключительно для применения для организмов, которые не имеют специфического пограничного значения.
Прочерк не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.
• Значительное число инфекций вызваны С. glabrata, для которого значения МИК флуконазола составляют 2-32 мг/л при отсутствии механизмов резистентности. Поскольку существует мало лекарственных средств, подходящих для лечения инфекций мочевыводящих путей и инфекций слизистых оболочек, подлежащих лечению в условиях первичной медицинской помощи, флуконазол может быть подходящим выбором.
В случаях, когда флуконазол является единственным доступным противогрибковым средством для лечения инфекций, вызванных С. glabrata, может потребоваться применение более высокой дозы препарата.
Недостаточно доказательств того, что следующие штаммы являются хорошими мишенями для терапии флуконазолом: С dubliniensis, С. guilliermondii.
Пограничные значения чувствительности согласно критериям ИКЛС
Пограничные значения чувствительности (Ч), признанные Институтом Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС), одинаковы, за исключением вида С. glabrata, для которого не установлены пограничные значения Ч, только признано пограничное значение чДз (чувствительный дозозависимый) ≤ 32 мг/л. ИКЛС также определяет пограничное значение чДз, равной 4 мг/л, для видов С. albicans, С. parapsilosis и
С. Glabrata, и ≥ 8 мг/л как значение резистентности (Р) для этих трех видов
(Институт Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС). Нормативные показатели для определения противогрибковой чувствительности плесневых грибков. 1-й выпуск. ИКЛС дополнение М60 (ISBN 1-56238-828-2 [Print]; ISBN 1-56238-829-0 [Electronic]). Институт Клинических и Лабораторных Стандартов, 950 Вест Вэлли Роуд, Сюит 2500, Вайне, Пенсильвания 19087 США, 2017).
Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA (Требования FDA США для USPI)
Food and Drug Administration (FDA) Соединенных Штатов Америки принимает пограничные значения Ч и Р ИКЛС; хотя не использует терминологию чДз и рассматривает эти значения как "промежуточные" (I) (https://www.fda.gov/STIC).
Всасывание
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола.
Распределение
Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmax) через 0,5-1,5 часа после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 часов. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата 1 раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.
Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню.
Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови - низкое (11-12 %).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г.
При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз
в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях;
через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.
Метаболизм и выведение
Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю - при других показаниях.
В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98 % от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 часов после приема препарата.
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:
Возраст Доза (мг/кг) Период полувыведения (час) Площадь под кривой «концентрация-
время»
(AUC) (мкгч/мл)
9 месяцев - 13 лет Однократно - внутрь 2 мг/кг 25,0 94,7
9 месяцев - 13 лет Однократно - внутрь 8 мг/кг 19,5 362,5
Средний возраст
7 лет Многократно - внутрь 3 мг/кг 15,5 41,6
Фармакокинетика у пожилых пациентов
Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmax достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC 76,4 ± 20,3 мкгч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmax.
Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0-24 ч, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.
Description
Fluconazole Renewel 150 mg, capsules - is a medicinal product. Fluconazole, a triazole antifungal agent, is a potent selective inhibitor of sterol synthesis in fungal cells. Fluconazole has demonstrated antifungal activity in vitro against the most common clinically relevant species of Candida (including C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Fluconazole is indicated for the treatment of the following conditions in adults:
• cryptococcal meningitis;
• coccidioidomycosis;
• invasive candidiasis;
• mucosal candidiasis;
• vaginal candidiasis, acute or recurrent, when local therapy is not applicable;
• candidal balanitis, when local therapy is not applicable;
• dermatomycoses, including tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, and cutaneous candidiasis, when systemic treatment is indicated;
• onychomycosis, when treatment with other medications is not acceptable, and others.
Fluconazole is indicated for the treatment of children.
For oral use. Capsules should be swallowed whole.
The daily dose of fluconazole depends on the nature and severity of the fungal infection.
It is recommended to consult a doctor before use.
Show original (Russian)
Флуконазол реневал 150 мг, капсулы - это лекарственный препарат. Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Флуконазол продемонстрировал противогрибковую активность in vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
• криптококковый менингит;
• кокцидиоидомикоз;
• инвазивный кандидоз;
• слизистый кандидоз
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
• кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;
• дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
• дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо и др.
Флуконазол показан для лечения детей.
Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.
Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.
Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Storage
Storage conditions
At a temperature not exceeding 30 ºC.
Keep out of reach of children.
Show original (Russian)
Условия хранения
При температуре не выше 30 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Properties
- Manufacturer
- Obnovlenie PFC JSC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Fluconazole
- Drug group
- Systemic antifungal agents
- triazole and tetrazole derivatives
- Dosage form
- capsules
- Shipping weight
- 32 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–30 °C
- SKU
- 103521
RU name Флуконазол реневал 150 мг 1 шт. капсулы
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
