capsules

Fluconazole

Fluconazole 150 mg 1 capsule

Name: Fluconazole 150 mg 1 capsule - RuPills
SKU: 103939
Price: 3.71 USD
Availability: InStock

capsules

SKU 103939

$3.71

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Fluconazole

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Fluconazole is indicated for the treatment of the following conditions in adults:
─ cryptococcal meningitis;
─ coccidioidomycosis;
─ invasive candidiasis;
─ mucosal candidiasis, including oropharyngeal candidiasis, esophageal candidiasis, candiduria, and chronic mucocutaneous candidiasis;
─ chronic atrophic candidiasis of the oral cavity (associated with wearing dentures), when oral hygiene or local treatment is insufficient;
─ vaginal candidiasis, acute or recurrent, when local therapy is not applicable;
─ candidal balanitis, when local therapy is not applicable;
─ dermatomycoses, including tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, and cutaneous candidiasis, when systemic treatment is indicated;
─ onychomycosis, when treatment with other medications is not acceptable.

Fluconazole is indicated for the prevention of the following conditions in adults:
─ recurrences of cryptococcal meningitis in patients at high risk of recurrence;
─ recurrences of oropharyngeal candidiasis and esophageal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence;
─ to reduce the frequency of recurrent vaginal candidiasis (4 or more episodes per year);
─ to prevent candidal infections in patients with prolonged neutropenia (such as patients with hematological malignancies undergoing chemotherapy or patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation).

Fluconazole is indicated for the treatment of children aged 3 years and older:
Fluconazole is used to treat mucosal candidiasis (oropharyngeal candidiasis and esophageal candidiasis), invasive candidiasis, cryptococcal meningitis, and to prevent candidal infections in immunocompromised patients.
Fluconazole may be used as maintenance therapy to prevent recurrence of cryptococcal meningitis in children at high risk of recurrence.

Show original (Russian)

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
─ криптококкового менингита;
─ кокцидиоидомикоза;
─ инвазивного кандидоза;
─ слизистого кандидоза, в т.ч. орофарингиального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза;
─ хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением
зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
─ вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима;
─ кандидозного баланита, когда местная терапия не применима;
─ дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожного кандидоза, когда показано системное лечение;
─ дерматофитии ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами не приемлемо.
Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
─ рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
─ рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
─ для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год);
─ для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)
Флуконазол показан для лечения детей от 3 лет:
Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой
Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива

How to use

Orally. Capsules should be swallowed whole.
For 150 mg capsules: patients should consult their doctor before the first use.
Therapy can be initiated before receiving the results of cultures and other laboratory tests. However, antifungal therapy must be adjusted accordingly when the results of these tests become available.
When switching a patient from intravenous to oral administration of the drug or vice versa, no change in the daily dose is required.
The daily dose of fluconazole depends on the nature and severity of the fungal infection. For infections requiring repeated administration of the drug, treatment should continue until clinical or laboratory signs of active fungal infection disappear. Patients with AIDS and cryptococcal meningitis or recurrent oropharyngeal candidiasis usually require maintenance therapy to prevent recurrence of the infection.
Use in adults

• For cryptococcal meningitis and cryptococcal infections at other sites, the drug is usually administered at a dose of 400 mg on the first day, followed by a dose of 200–400 mg once daily. The duration of treatment for cryptococcal infections depends on the presence of clinical and mycological effect; for cryptococcal meningitis, treatment is usually continued for at least 6–8 weeks. In cases of life-threatening infections, the daily dose may be increased to 800 mg.
To prevent recurrence of cryptococcal meningitis in patients at high risk of recurrence, after completing the full course of primary treatment, fluconazole therapy at a dose of 200 mg per day can be continued for an indefinite period.

• For coccidioidomycosis, the drug may be required at a dose of 200–400 mg per day. For some infections, especially those involving the meninges, a dose of 800 mg per day may be considered. The duration of therapy is determined individually and may last up to 2 years; it is 11–24 months for coccidioidomycosis, 2–17 months for paracoccidioidomycosis, 1–16 months for sporotrichosis, and 3–17 months for histoplasmosis.

• For candidemia, disseminated candidiasis, and other invasive candidal infections, the loading dose is 800 mg on the first day, followed by a dose of 400 mg per day. The duration of therapy depends on clinical efficacy. The general recommendation for the duration of treatment for candidemia is 2 weeks after the first negative blood culture result and the disappearance of signs and symptoms of candidemia.
Treatment of mucosal candidiasis:

• For oropharyngeal candidiasis, the loading dose is 200–400 mg on the first day, followed by a dose of 100–200 mg once daily for 7–21 days. If necessary, in patients with significant immune function suppression, treatment can be continued for a longer period. For atrophic candidiasis of the oral cavity associated with wearing dentures, the drug is usually administered at a dose of 50 mg once daily for 14 days in combination with local antiseptics for denture care.

• For candiduria, the effective dose is usually 200–400 mg per day for a duration of 7–21 days. In patients with severe immune system dysfunction, longer treatment periods may be used.

• For chronic mucocutaneous candidiasis, a dose of 50–100 mg per day is administered for up to 28 days. Depending on the severity of the infection or associated immune dysfunction, longer treatment periods may be used.

• For esophageal candidiasis, the loading dose is 200–400 mg on the first day, followed by a dose of 100–200 mg per day. The treatment course lasts 14–30 days (until remission of esophageal candidiasis is achieved). If necessary, in patients with significant immune function suppression, treatment can be continued for a longer period.

• To prevent recurrence of oropharyngeal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence, the drug is administered at 100–200 mg per day or 200 mg three times a week for an indefinite period in patients with chronically reduced immunity.

• To prevent recurrence of esophageal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence, the drug is administered at 100–200 mg per day or 200 mg three times a week for an indefinite period in patients with chronically reduced immunity.

• For chronic atrophic candidiasis of the oral cavity associated with wearing dentures, the drug is usually administered at a dose of 50 mg once daily for 14 days in combination with local antiseptics for denture care.

• For acute vaginal candidiasis and candidal balanitis, the drug is administered as a single oral dose of 150 mg. To reduce the frequency of recurrent vaginal candidiasis, the drug can be administered at a dose of 150 mg every three days for a total of 3 doses (on days 1, 4, and 7), followed by a maintenance dose of 150 mg once a week. The maintenance dose can be administered for up to 6 months.
Treatment of dermatomycoses

• For skin infections, including tinea pedis, tinea corporis, groin tinea, and candidal infections, the recommended dose is 150 mg once a week or 50 mg once daily. The duration of therapy is 2-4 weeks; for tinea pedis, longer therapy may be required for up to 6 weeks.

• For tinea versicolor, the recommended dose is 300-400 mg once a week for 1-3 weeks. An alternative treatment regimen is to administer the drug at 50 mg once daily for 2-4 weeks.

• For onychomycosis, the recommended dose is 150 mg once a week. Treatment should continue until the infected nail is replaced (the growth of a non-infected nail). For regrowth of nails on the fingers and toes, 3–6 months and 6–12 months are usually required, respectively. However, the rate of growth can vary widely among different individuals and also depends on age. After successful treatment of long-standing chronic infections, changes in nail shape may sometimes be observed.

• To prevent candidiasis in patients with malignant tumors, the recommended dose of fluconazole is 200–400 mg once daily, depending on the risk of developing a fungal infection. For patients at high risk of generalized infection, such as those with severe or prolonged neutropenia, the recommended dose is 400 mg once daily. Fluconazole is administered several days before the expected onset of neutropenia and continued for 7 days after the neutrophil count exceeds 1000/mm³.

Special patient groups
Patients with renal insufficiency
For a single dose, no dose adjustment is required. In patients (including children) with impaired kidney function during multiple administrations of the drug, an initial loading dose of 50 to 400 mg should be given, after which the daily dose (depending on the indication) is established according to the following table:
Creatinine clearance (ml/min) Percentage of recommended dose

50 100 %
< 50 (without dialysis) 50 % Hemodialysis 100 % after each hemodialysis Patients undergoing hemodialysis should receive 100 % of the recommended dose after each dialysis session. On days when dialysis is not performed, patients should receive a reduced (depending on creatinine clearance) dose of the drug. Elderly patients In the absence of signs of renal insufficiency, fluconazole is administered at the usual dose. In patients with renal insufficiency (creatinine clearance < 50 ml/min), the dose of the drug is adjusted as described below. Children from 3 years As with similar infections in adults, the duration of treatment depends on clinical and mycological effect. For children, the daily dose of the drug should not exceed that for adults. Fluconazole is administered once daily. For mucosal candidiasis, the recommended dose of fluconazole is 3 mg/kg once daily. On the first day, a loading dose of 6 mg/kg may be used to achieve steady-state concentration more quickly. For the treatment of invasive candidiasis and cryptococcal meningitis, the recommended dose is 6–12 mg/kg once daily, depending on the severity of the disease. To suppress recurrence of cryptococcal meningitis in children with AIDS, the recommended dose of fluconazole is 6 mg/kg once daily. To prevent fungal infections in children with suppressed immunity, where the risk of infection is associated with neutropenia resulting from cytotoxic chemotherapy or radiation therapy, the drug is administered at 3–12 mg/kg once daily, depending on the severity and duration of induced neutropenia (see adult dosing; for children with renal insufficiency, see dosing for patients with renal insufficiency). If it is not possible to properly use the capsule form of fluconazole in children, consideration should be given to switching to other forms of the drug (suspension for oral administration or intravenous solution) in equivalent doses. In children with impaired kidney function, the daily dose of the drug should be reduced in the same proportional manner as in adults, according to the degree of renal insufficiency.

Show original (Russian)

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.
Для капсул 150 мг: перед первым применением пациенты должны проконсультироваться со своим врачом.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.
Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Пациентам, больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом, обычно необходима поддерживающая терапия
для профилактики рецидивов инфекции.
Применение у взрослых

• При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают, по крайней мере 6–8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг в сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

• При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг в сутки. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, может длиться до 2 лет; она составляет 11–24 мес при кокцидиоидомикозе, 2–17 мес ? при паракокцидиоидомикозе, 1–16 мес ? при споротрихозе и 3–17 мес ? при гистоплазмозе.

• При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Лечение слизистого кандидоза:

• При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200–400 мг в первый день, последующая доза 100–200 мг 1 раз в сутки в течение 7–21 дня. При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

• При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200–400 мг в сутки при длительности лечения 7–21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

• При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50–100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

• При кандидозе пищевода насыщающая доза 200–400 мг в первый день, последующая доза 100–200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14–30 дней (до достижения
ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

• Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧинфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100–200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

• Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100–200 мг в сутки или
200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с
хронически пониженным иммунитетом.

• При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

• При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня ? всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг 1 раз в неделю.
Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 мес.
Лечение дерматомикозов

• При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища,
паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.

• При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю
в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 недель.

• При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3–6 мес и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

• Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуемая доза флуконазола составляет 200–400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3
лечение продолжают еще 7 дней.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
При однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:
КК (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы

50 100 %
? 50 (без диализа) 50 %
Гемодиализ 100 % после каждого гемодиализа
Пациенты, находящиеся на гемодиализе должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от КК) дозу препарата.
Пациенты пожилого возраста
При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (КК < 50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже. Дети с 3 лет Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг 1 раз в сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг в сутки. Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания. Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг в сутки. Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью ? см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью). При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах. У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых, в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Composition

One capsule contains:
Active ingredient: fluconazole - 150 mg.
Excipients: microcrystalline cellulose - 129 mg; corn starch - 15 mg; colloidal silicon dioxide (aerosil) - 3 mg; magnesium stearate - 3 mg.
Capsule composition No. 0: gelatin - up to 100 %; titanium dioxide [E171] - 1.3333 %; colorant quinoline yellow [E104] - 0.9197 %; colorant sunset yellow [E110] - 0.0044 %.

Opaque yellow hard gelatin capsules No. 0. The contents of the capsules are a powder that is white or white with a yellowish tint.

Show original (Russian)

Одна капсула содержит:
Действующее вещество: флуконазол ? 150 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая ? 129 мг, крахмал кукурузный ? 15 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) ? 3 мг, магния стеарат ? 3 мг.
Состав капсулы № 0: желатин ? до 100 %, титана диоксид [Е171] ? 1,3333 %, краситель
хинолиновый желтый [Е104] ? 0,9197 %, краситель солнечный закат желтый [Е110] ?
0,0044 %.

капсулы твердые желатиновые непрозрачные желтого цвета № 0. Содержимое капсул ? порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета

Contraindications & warnings

• hypersensitivity to fluconazole, other components of the drug, or azole compounds with a similar structure to fluconazole;

• simultaneous use of terfenadine during repeated administration of fluconazole at a dose of 400 mg per day or more (see the section "Interaction with other medicinal products");

• simultaneous use with drugs that prolong the QT interval and are metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, such as cisapride, astemizole, erythromycin, pimozide, quinidine (see the section "Interaction with other medicinal products");

• children under 3 years of age (for this dosage form).

With caution

• liver failure;

• renal failure;

• the appearance of a rash during fluconazole use in patients with superficial fungal infections and invasive/systemic fungal infections;

• simultaneous use of terfenadine and fluconazole at a dose of less than 400 mg per day;

• potentially proarrhythmic conditions in patients with multiple risk factors (organic heart disease, electrolyte imbalance, and concomitant therapy that contributes to the development of such disorders).

Cases of superinfection caused by non-Candida albicans strains of Candida, which often have natural resistance to fluconazole (e.g., Candida krusei), have been reported. In such cases, alternative antifungal therapy may be required.
During pregnancy, the use of fluconazole should be avoided, except in cases of severe and potentially life-threatening fungal infections, where the expected benefit to the mother outweighs the possible risk to the fetus.
Effective contraceptive methods should be considered for women of childbearing age throughout the treatment period and for approximately one week (5-6 T1/2) after taking the last dose of the drug (see the section "Use in Pregnancy and Lactation"). In rare cases, the use of fluconazole has been associated with toxic liver changes, including fatal outcomes, primarily in patients with serious comorbidities. There has been no clear correlation between hepatotoxic effects associated with fluconazole and the total daily dose of the drug, duration of therapy, sex, or age of the patient. The hepatotoxic effect of fluconazole has generally been reversible; signs disappeared after discontinuation of therapy. Patients with liver function abnormalities during treatment with the drug should be monitored for signs of more serious liver damage. If clinical signs or symptoms of liver damage that may be related to fluconazole use appear, the drug should be discontinued.
As with other azoles, fluconazole may rarely cause anaphylactic reactions.
During treatment with fluconazole, patients have rarely developed exfoliative skin disorders, such as Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cases of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome) have been reported. Patients with HIV infection are more prone to severe skin reactions when using many medications. If a patient develops a rash during treatment for a superficial fungal infection that can be linked to fluconazole use, the drug should be discontinued. In patients with invasive or systemic fungal infections, careful monitoring is required, and the drug should be discontinued if bullous lesions or erythema multiforme occur.
Concurrent use of fluconazole at doses less than 400 mg per day and terfenadine should be conducted under careful supervision (see the section "Interaction with Other Medicinal Products").
Like other azoles, fluconazole may cause a prolongation of the QT interval on the ECG. Fluconazole causes QT interval prolongation by inhibiting the inward rectifier potassium channel current. QT interval prolongation caused by other medications (such as amiodarone) may be enhanced by inhibitors of cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP) (see the section "Interaction with Other Medicinal Products"). When using fluconazole, QT interval prolongation and ventricular flutter or fibrillation have been very rarely noted in patients with severe diseases with multiple risk factors, such as organic heart disease, electrolyte imbalances, and concomitant therapy that contributes to the development of such disorders. There is an increased risk of life-threatening ventricular arrhythmia and polymorphic ventricular tachycardia in patients with hypokalemia and progressive heart failure. Therefore, fluconazole should be used with caution in such patients with potentially proarrhythmic conditions.
Patients with liver, heart, and kidney diseases are advised to consult a physician before using the drug. When using fluconazole 150 mg for vaginal candidiasis, patients should be warned that symptom improvement is usually observed within 24 hours, but complete resolution may take several days. If symptoms persist for several days, a physician should be consulted.
Evidence of fluconazole's effectiveness in treating other types of endemic mycoses, such as paracoccidioidomycosis, sporotrichosis, and histoplasmosis, is limited, which does not allow for specific dosing recommendations. Fluconazole is a moderate inhibitor of CYP2C9 and a moderate inhibitor of CYP3A4. Fluconazole is also an inhibitor of CYP2C19. Caution is recommended when concomitantly treating with medications that have a narrow therapeutic index and are metabolized by CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 (see the section "Interaction with Other Medicinal Products").
Cases of adrenal cortex insufficiency have been reported in patients receiving therapy with other azoles (e.g., ketoconazole). Reversible cases of adrenal cortex insufficiency have been observed in patients receiving fluconazole.
Candidiasis
Studies have shown an increasing prevalence of infections caused by Candida species other than C. albicans. These species often exhibit resistance (e.g., C. krusei and C. auris) or demonstrate reduced sensitivity to fluconazole (C. glabrata). Such infections may require alternative antifungal therapy due to treatment ineffectiveness. Therefore, specialists prescribing treatment should consider the prevalence of resistance among different Candida species to fluconazole (see the section "Pharmacodynamics").

Show original (Russian)

• повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

• одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

• печеночная недостаточность;

• почечная недостаточность;

• появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

• одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки;

• потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами
риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 T1/2)
после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями в печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым;
признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.
Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызвать анафилактические реакции.
Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались
эксфолиативные паражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Пациенты с ВИЧинфекцией более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.
Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ.
Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с
тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней следует обратиться к врачу.
Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.
Кандидоз
Исследования показали растущую распространенность инфекций, вызванных видами Candida,
отличными от C. albicans. Эти виды часто обладают резистентностью (например, C. krusei и С. auris) или демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие
инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии вследствие неэффективности лечения. Поэтому специалистам, назначающим лечение, следует учитывать распространенность резистентности разных видов Candida к флуконазолу (см. раздел «Фармакодинамика»).

Side effects, overdose & interactions

Safety Profile Summary
Cases of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome) have been reported in connection with fluconazole treatment (see "Special Precautions" section).
The tolerability of the drug is generally very good.
Classification of adverse reactions by organ and system with frequency of occurrence: very common (?1/10), common (?1/100,

Symptoms
There have been reports of fluconazole overdose, and in one case, a 42-year-old patient infected with the human immunodeficiency virus experienced hallucinations and paranoid behavior after taking 8200 mg of the drug. The patient was hospitalized; his condition normalized within 48 hours.
Treatment
In the case of overdose, symptomatic treatment may provide adequate effect (including supportive measures and gastric lavage).
Fluconazole is primarily excreted through the kidneys, so forced diuresis may likely accelerate the elimination of the drug. A 3-hour session of hemodialysis reduces the concentration of fluconazole in plasma by approximately 50%.

Single or multiple administration of fluconazole at a dose of 50 mg does not affect the metabolism of phenazone (antipyrine) when used concurrently.
Concurrent use of fluconazole with the following medications is contraindicated:
Cisapride: Concurrent use of fluconazole and cisapride may lead to undesirable cardiac reactions, including ventricular tachyarrhythmia of the "Torsade de Pointes" type. Administration of fluconazole at a dose of 200 mg once daily and cisapride at a dose of 20 mg four times daily results in a significant increase in plasma concentrations of cisapride and an increase in the QT interval on the ECG. Concurrent use of cisapride and fluconazole is contraindicated.
Terfenadine: Concurrent use of azole antifungals and terfenadine may result in serious arrhythmias due to an increased QT interval. Administration of fluconazole at a dose of 200 mg daily leads to an increase in the QT interval.
Tacrolimus: Concurrent use of fluconazole and tacrolimus (orally) results in a fivefold increase in serum concentrations of the latter due to the inhibition of tacrolimus metabolism occurring in the intestine via the CYP3A4 isoenzyme. Significant changes in the pharmacokinetics of the drugs have not been noted with intravenous administration of tacrolimus. Cases of nephrotoxicity have been reported. Patients taking tacrolimus orally and fluconazole should be closely monitored. The dose of tacrolimus should be adjusted based on the degree of increase in its blood concentration.
Theophylline: Concurrent use with fluconazole at a dose of 200 mg for 14 days reduces the average plasma clearance rate of theophylline by 18%. When prescribing fluconazole to patients taking theophylline in high doses or patients at increased risk of theophylline toxicity, monitoring for symptoms of theophylline overdose is recommended, and therapy should be adjusted accordingly if necessary.
Vinca alkaloids: Despite the lack of targeted studies, it is suggested that fluconazole may increase the plasma concentrations of vinca alkaloids (e.g., vincristine and vinblastine) and thus lead to neurotoxicity, possibly related to the inhibition of the CYP3A4 isoenzyme.
Vitamin A: There is a report of one case of adverse reactions from the central nervous system (CNS) in the form of a pseudotumor of the brain with concurrent use of all-trans retinoic acid and fluconazole, which disappeared after discontinuation of fluconazole. This combination may be used, but the possibility of adverse CNS reactions should be considered.
Zidovudine: Concurrent use with fluconazole results in an increase in Cmax and AUC of zidovudine by 84% and 74%, respectively. This effect is likely due to a decrease in the metabolism of zidovudine to its main metabolite. Before and after therapy with fluconazole at a dose of 200 mg/day for 15 days, a significant increase in AUC of zidovudine (20%) was observed in patients with AIDS and ARC (AIDS-related complex).
In HIV-infected patients, zidovudine at a dose of 200 mg every 8 hours for 7 days in combination with fluconazole at a dose of 400 mg/day or without it with a 21-day interval between the two regimens showed a significant increase in AUC of zidovudine (74%) when used concurrently with fluconazole. Patients receiving this combination should be monitored for zidovudine side effects.
Voriconazole (inhibitor of CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 isoenzymes): Concurrent use of voriconazole (400 mg twice daily on the first day, then 200 mg twice daily for 2.5 days) and fluconazole (400 mg on the first day, then 200 mg daily for 4 days) leads to an increase in the concentration and AUC of voriconazole by 57% and 79%, respectively. This effect has been shown to persist with reduced dosing and/or reduced frequency of administration of either drug. Concurrent use of voriconazole and fluconazole is not recommended.
Studies on the interaction of oral forms of fluconazole with food, cimetidine, antacids, and after total body irradiation for bone marrow transplantation preparation have shown that these factors do not have a clinically significant effect on the absorption of fluconazole.
Tofacitinib: The exposure of tofacitinib increases when used concurrently with drugs that are moderate inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme and strong inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme (e.g., fluconazole). Dose adjustment of tofacitinib may be necessary.
The listed interactions have been established with multiple administrations of fluconazole; interactions with medications due to a single dose of fluconazole are not known.
Ivacaftor: Concurrent use with ivacaftor, a cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulator, has been observed to increase the exposure of ivacaftor by three times and the exposure of hydroxymethylivacaftor (M1) by 1.9 times. Patients concurrently receiving moderate CYP3A inhibitors, such as fluconazole and erythromycin, are recommended to reduce the dose of ivacaftor to 150 mg once daily.
Physicians should consider that interactions with other medications have not been specifically studied, but they are possible.

Show original (Russian)

Резюме профиля безопасности
Сообщалось о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) в связи с лечением флуконазолом (см. раздел «Особые указания»).
Переносимость препарата обычно очень хорошая.
Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). В клинических и постмаркетинговых () исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции: Нарушения со стороны нервной системы: часто ? головная боль; нечасто ? головокружение, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редко ? тремор. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто ? боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто ? метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто ? повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы; нечасто ? холестаз, желтуха*, повышение концентрации билирубина; редко ? гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто ? сыпь, нечасто ? кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редко ? эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*: редко ? лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия. Нарушения со стороны иммунной системы*: редко ? анафилаксия (включая ангионевротический отек). Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы*: редко ? увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»). Нарушения со стороны обмена веществ*: редко ? повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто ? миалгия. Прочие: нечасто - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго. У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.Симптомы Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 ч. Лечение В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка). Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительность 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при одновременном применении. Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано: Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано. Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки увеличение интервала Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3А4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови. Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом. Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4. Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС. Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %). При применении ВИЧ-инфицированным пациентам зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 ч в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с интервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное повышение AUC зидовудина (74 %) при одновременном применении с флуконазолом. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем 200 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола. Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изоферментами CYP2С19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба. Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны. Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксилметиливакафтора (M1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно получающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Pharmacology

Fluconazole, a triazole antifungal agent, is a potent selective inhibitor of sterol synthesis in fungal cells. Its primary mechanism of action involves the inhibition of the cytochrome P450-mediated demethylation of 14-alpha-lanosterol, which is a key step in the biosynthesis of ergosterol in fungi. The accumulation of 14-alpha-methylsterols correlates with the subsequent loss of ergosterol, a component of fungal cell membranes; this process may underlie the antifungal action of fluconazole. It has been shown that fluconazole is more selective for fungal cytochrome P450 enzymes than for various mammalian cytochrome P450 enzymes. Fluconazole exhibits high specificity for fungal cytochrome P450-dependent enzymes. Therapy with fluconazole at a dose of 50 mg per day for up to 28 days does not affect testosterone levels in the plasma of men or steroid levels in women of childbearing age. Fluconazole at doses of 200-400 mg per day does not have a clinically significant effect on endogenous steroid levels or their response to adrenocorticotropic hormone (ACTH) stimulation in healthy male volunteers. Interaction studies with antipyrine have shown that neither a single nor multiple doses of fluconazole at 50 mg affect its metabolism. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Relationship In animal studies, a relationship was identified between minimum inhibitory concentration (MIC) values and efficacy against experimental mycoses caused by Candida species. Clinical studies demonstrated a nearly linear 1:1 relationship between the area under the concentration-time curve (AUC) and the dose of fluconazole. There is a direct but incomplete correlation between AUC or dose and successful clinical response in oral candidiasis, and to a lesser extent candidemia to therapy. A similar treatment approach is less suitable for infections caused by strains with high fluconazole MICs. Microbiology Fluconazole has demonstrated antifungal activity in vitro against common clinical species of Candida (including C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata shows reduced sensitivity to fluconazole, while C. krusei has intrinsic resistance to fluconazole. The MIC and epidemiological cutoff value (ECOFF) of fluconazole for C. guilliermondii is higher than for C. albicans. Recently emerged species of fungi, C. auris, are relatively resistant to fluconazole. Fluconazole has also been shown to be active in vitro against Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii, as well as against endemic molds such as Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, and Paracoccidioides brasiliensis. When taken orally, fluconazole exhibits activity in various animal models of fungal infections. The drug has demonstrated activity against opportunistic mycoses, including those caused by Candida spp. (including disseminated candidiasis in immunocompromised animals), Cryptococcus neoformans (including intracranial infections), Microsporum spp., and Trichophyton spp. Fluconazole has also shown activity in animal models of endemic mycoses, including infections caused by Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (including intracranial infections), and Histoplasma capsulatum in both immunocompetent and immunocompromised animals. Mechanisms of Resistance Development to Fluconazole In typically susceptible Candida species, the most common mechanism of resistance involves target azole enzymes that participate in ergosterol biosynthesis. The resistance mechanism is associated with reduced sensitivity of the target enzyme to the inhibitory effects of fluconazole. Point mutations in the ERG11 gene, which encodes the target enzyme, lead to alterations in the target and reduced affinity for azoles. Increased expression of the ERG11 gene results in the production of high concentrations of the target enzyme, necessitating higher concentrations of fluconazole in the intracellular fluid to suppress all enzyme molecules in the cell. A second significant mechanism of resistance involves the active efflux of fluconazole from the intracellular space through the activation of two types of transporters involved in the active efflux of drugs from the fungal cell. These transporters include the major facilitator encoded by MDR (multidrug resistance) genes and the ATP-binding cassette transporter superfamily encoded by CDR genes. Hyperexpression of the MDR gene leads to fluconazole resistance, while hyperexpression of CDR genes may lead to resistance to various azoles. Resistance in C. glabrata is typically mediated by hyperexpression of the CDR gene, resulting in resistance to many azoles. Cases of superinfection with Candida species other than C. albicans, which often have reduced sensitivity (C. glabrata) or resistance to fluconazole (e.g., C. krusei, C. auris), have been reported. Such infections may require alternative antifungal therapy. Susceptibility Breakpoints Susceptibility breakpoints (according to EUCAST) Based on the analysis of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) data, in vitro susceptibility, and clinical response, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - subcommittee on antifungal susceptibility testing) has defined susceptibility breakpoints for fluconazole for Candida species (document "EUCAST Fluconazole rational document"; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - subcommittee on antifungal susceptibility testing (document "Breakpoint tables for interpretation of MIC values")). The breakpoints have been divided into species-independent, which have been primarily determined based on PK/PD data and do not depend on the distribution of MICs for specific species, and species-related, which are most commonly associated with infections in humans. These breakpoints are presented in the table below.

Antifungal Agents
Species-dependent susceptibility breakpoints
(µg/ml)
Species-independent susceptibility breakpoints
(µg/ml)
Candida
albicans
Candida
dubliniensis
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Fluconazole 2/4 2/4 0.001/16* - 2/4 2/4 2/4
S - sensitive; R - resistant.
A - species-independent susceptibility breakpoints have been primarily determined based on PK/PD data and do not depend on the distribution of MICs for specific species. They are intended solely for use for organisms that do not have a specific breakpoint.
Dash - testing for susceptibility is not recommended as this species is poorly responsive to the mentioned drug.

• All C. glabrata belong to category I. MIC against C. glabrata should be interpreted as resistant if they exceed 16 µg/ml. The sensitivity category (≤ 0.001 µg/ml) is intended simply to avoid misclassification of "I" strains as "S" strains.
I - Sensitive, with increased exposure: the microorganism is classified as Sensitive, with increased exposure when there is a high likelihood of therapeutic success, as the exposure of the agent is increased by adjusting the dosing regimen or its concentration at the site of infection.
Susceptibility breakpoints according to the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)
Susceptibility breakpoints for fluconazole recognized by CLSI are listed in the table below.
Candida Species MIC breakpoints and interpretation categories (µg/ml)
Sensitivity (S) I R Resistance (R)

• albicans ≤ 2 4 ≥ 8

• glabrataB
≤ 32 ≥ 64

• kruseiC

• parapsilosis ≤ 2 4 ≥ 8

• tropicalis ≤ 2 4 ≥ 8
A - Sensitivity is dose-dependent: Sensitivity depends on achieving the maximum possible level in the blood. Adults with normal kidney function and body composition may require fluconazole doses exceeding the standard dosage (6 mg/kg/day).
B - These recommendations regarding fluconazole are based on extensive experience in treating mucosal and invasive infections caused by Candida spp. If the isolate is identified as C. glabrata and the MIC is ≥ 32 µg/ml, it should be determined whether fluconazole is appropriate in the specific clinical context. In this case, patients should receive the maximum fluconazole dosage. Consultation with a specialist for optimal dosing regimen may be beneficial.
C - Isolates of C. krusei are assumed to have intrinsic resistance to fluconazole, so their MIC should not be interpreted using this scale.
Susceptibility breakpoints according to FDA criteria (FDA Requirements for USPI)
The Food and Drug Administration (FDA) of the United States accepts CLSI S and R breakpoints; however, it does not use the terminology of I and considers these values as "intermediate" (I) (https://www.fda.gov/STIC).

Absorption
The pharmacokinetics of fluconazole is similar for intravenous administration and oral intake. After oral administration, fluconazole is well absorbed, with plasma concentrations (and overall bioavailability) exceeding 90% of those observed with intravenous administration. The simultaneous intake of food does not affect the absorption of fluconazole.
Distribution
Plasma concentration is proportional to the dose and reaches a maximum 0.5-1.5 hours after fasting administration of fluconazole, with a half-life (T1/2) of approximately 30 hours. 90% of the steady-state concentration is achieved by the 4th-5th day after the start of therapy (with once-daily dosing). The maximum concentration (Cmax) of fluconazole in saliva after capsule administration is reached after 4 hours. Administering a loading dose (on the first day) that is twice the usual daily dose allows for the achievement of 90% steady-state concentration by the second day. The volume of distribution approaches the total body water content. Plasma protein binding is low (11-12%). Fluconazole penetrates well into all body fluids. Concentrations of fluconazole in saliva and sputum are similar to its concentrations in plasma. In patients with fungal meningitis, concentrations of fluconazole in cerebrospinal fluid are about 80% of its concentrations in plasma. High concentrations are achieved in the stratum corneum, epidermis, dermis, and sweat, exceeding serum levels. Fluconazole accumulates in the stratum corneum. At a dose of 50 mg once daily, the concentration of fluconazole after 12 days is 73 µg/g, and 7 days after discontinuation of treatment, it is only 5.8 µg/g. When administered at a dose of 150 mg once a week, the concentration of fluconazole in the stratum corneum on the 7th day is 23.4 µg/g, and 7 days after the second dose, it is 7.1 µg/g. The concentration of fluconazole in nails after 4 months of treatment at a dose of 150 mg once a week is 4.05 µg/g in healthy nails and 1.8 µg/g in affected nails; 6 months after the completion of therapy, fluconazole is still detectable in the nails.
Biotransformation
Circulating metabolites are not detected.
Excretion
The drug is primarily excreted by the kidneys: approximately 80% of the administered dose is found in urine in unchanged form. The clearance of fluconazole is proportional to creatinine clearance (CC). The long half-life (T1/2) from plasma allows fluconazole to be taken as a single dose for vaginal candidiasis and once daily or once weekly for other indications. In a pharmacokinetic study involving 10 women who temporarily or completely stopped breastfeeding, the concentration of fluconazole in plasma and breast milk was evaluated for 48 hours after a single dose of 150 mg. Fluconazole was found in breast milk at an average concentration of approximately 98% of the concentration of fluconazole in the mother's plasma. The average peak concentration was 2.61 mg/L after 5.2 hours post-administration.
Pharmacokinetics in Children
The following pharmacokinetic parameters were obtained in children:
Age Dose T1/2 (hours) AUC (µg•h/mL)
9 months - 13 years Single dose - oral 2 mg/kg 25.0 94.7
9 months - 13 years Single dose - oral 8 mg/kg 19.5 362.5
Average age 7 years Multiple doses - oral 3 mg/kg 15.5 41.6
Pharmacokinetics in Elderly Patients
It was found that after a single oral administration of fluconazole at a dose of 50 mg in elderly patients aged 65 and older, some of whom were concurrently taking diuretics, Cmax was reached 1.3 hours after administration and was 1.54 µg/mL, with average AUC values of 76.4 ± 20.3 µg•h/mL, and average T1/2 of 46.2 hours. These pharmacokinetic parameters are higher than those in younger patients, likely due to reduced renal function characteristic of older age. Concurrent use of diuretics did not cause significant changes in AUC and Cmax. CC (74 mL/min), the percentage of fluconazole excreted unchanged by the kidneys (0-24 hours, 22%), and renal clearance of fluconazole (0.124 mL/min/kg) in elderly patients are lower compared to younger patients.

Show original (Russian)

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Его основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом Р450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся 2 ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс, возможно, лежит в основе противогрибкового действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома Р450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома Р450 млекопитающих. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг в сутки в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм. Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость В исследованиях на животных выявлена зависимость между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении экспериментальных микозов, обусловленных грибком рода Candida. В клинических исследованиях имело место практически линейное отношение 1:1 между площадью под кривой «концентрация-время» (AUC) и дозой флуконазола. Существует хотя и прямая, но неполная взаимосвязь между показателем AUC или дозой и успешным клиническим ответом кандидоза ротовой полости, и в меньшей степени кандидемии на терапию. Аналогичный метод лечения в меньшей степени подходит для лечения инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола. Микробиология Флуконазол продемонстрировал противогрибковую активность in vitro в отношении распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, в то время как C. krusei имеет природную устойчивость к воздействию флуконазола. МИК и эпидемиологическое пороговое значение EUCAST (ECOFF) флуконазола для C. guilliermondii выше, чем для C. albicans. Недавно появившиеся виды грибка C.auris сравнительно устойчивы к воздействию флуконазола. Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против эндемических плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis. При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом. Механизмы развития резистентности к флуконазолу У обычно восприимчивых видов Candida наиболее часто встречающийся механизм устойчивости включает целевые ферменты азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке. Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR. Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к C. glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Сообщалось о случаях суперинфекции видами Candida, отличными от C. albicans, которые часто обладают пониженной чувствительностью (C. glabrata) или резистентностью к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии. Пограничные значения чувствительности Пограничные значения чувствительности (согласно EUCAST) Основываясь на анализе чувствительности фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клиническом ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам - подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) определил границы чувствительности к флуконазолу для видов Candida (документ «EUCAST Fluconazole rational document»; Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам - подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам (документ «Таблицы пограничных значений чувствительности для интерпретации значений МИК»)). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам, которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены в таблице ниже.

Противогрибковые
препараты
Границы чувствительности, которые зависят от вида возбудителя
(Ч ?/Р >) в мг/л
Границы чувствительности, которые
не зависят от
видаА Ч ?/Р >
в мг/л
Candida
albicans
Candida
dubliniensis
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Флуконазол 2/4 2/4 0,001/16* - 2/4 2/4 2/4
Ч - чувствительный; Р - резистентный.
А - границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов.
Они предназначены исключительно для применения для организмов, которые не имеют специфического пограничного значения.
Прочерк - не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный вид
плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

• Весь C. glabrata относится к I категории. МИК против C. glabrata следует интерпретировать как
резистентные, если они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (? 0,001 мг/л) предназначена просто для того, чтобы избежать ошибочной классификации штаммов «I» как штаммов «S».
I - Чувствительный, с повышенным воздействием: микроорганизм классифицируется как Чувствительный, с повышенным воздействием, когда существует высокая вероятность терапевтического
успеха, поскольку воздействие агента увеличивается за счет корректировки режима дозирования
или его концентрации в месте инфекции.
Пограничные значения чувствительности согласно критериям Института Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС)
Пограничные значения чувствительности к флуконазолу, признанные ИКЛС, указаны в
таблице ниже.
Candida Species Контрольные точки МИК и категории интерпретации (мг/л)
Чувствительность (Ч) чДзА Резистентность (Р)

• albicans ? 2 4 ? 8

• glabrataБ
? 32 ? 64

• kruseiВ

• parapsilosis ? 2 4 ? 8

• tropicalis ? 2 4 ? 8
А - Чувствительность дозозависимая: Чувствительность зависит от достижения максимально возможного уровня в крови. Взрослым с нормальной функцией почек и телосложением могут потребоваться дозы флуконазола, превышающие стандартную дозировку (6 мг/кг/день).
Б - В отношении флуконазола эти рекомендации основаны на обширном опыте лечения слизистых
оболочек и инвазивных инфекций, вызванных Candida sрр. Если изолят идентифицирован как C.
glabrata, а МИК составляет ? 32 мг/л, следует определить, подходит ли флуконазол в конкретном
клиническом контексте. В этом случае пациенты должны получать максимальную дозировку флуконазола. Может быть полезна консультация специалиста по выбору режима максимальной дозировки.
В - Предполагается, что изоляты C. krusei обладают природной резистентностью к флуконазолу,
поэтому их МИК не следует интерпретировать с использованием данной шкалы.
Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA (Требования FDA США для USPI)
Food Drug Administration (FDA) Соединенных Штатов Америки принимает пограничные значения Ч и Р ИКЛС; хотя не использует терминологию чДз и рассматривает эти
значения как «промежуточные» (I) (https://www.fda.gov/STIC).

Всасывание
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола.
Распределение
Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума через 0,5- 1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения (Т1/2) составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4 5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата 1 раз в сутки). Максимальная концентрация (Cmax) флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 ч. Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови - низкое (11-12 %). Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.
Биотрансформация
Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Выведение
Препарат выводится в основном почками: примерно 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Длительный период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю - при других показаниях. В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 ч после однократного приема 150 мг препарата. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98 % от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 ч после приема препарата.
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров: 7 Возраст Доза Т1/2 (час) AUC (мкг•ч/мл) 9 мес - 13 лет Однократно - внутрь 2 мг/кг 25,0 94,7 9 мес - 13 лет Однократно - внутрь 8 мг/кг 19,5 362,5 Средний возраст 7 лет Многократно - внутрь 3 мг/кг 15,5 41,6 Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пациентов пожилого возраста 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Cmax достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, а средний Т1/2 - 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Cmax. КК (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0- 24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста ниже по сравнению с молодыми пациентами.

Properties