01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
tablets
Indapamide
Co-Perineva 1.25 mg + 4 mg 90 tablets
SKU 114653
Same active ingredient
Other products with Indapamide
All packagings
Co-Perinava
5
options
· from
$14.51
Selected · this page
1.25 4 90
$35.27
Choose another
5 options
Tap any option to switch the active packaging — adding to cart applies to whatever is currently selected above.
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Indications
The drug Co-Perineva is indicated for use in adults.
• Essential hypertension.
• In patients with arterial hypertension and type 2 diabetes to reduce the risk of developing microvascular complications (related to the kidneys) and macrovascular complications from cardiovascular diseases.
Show original (Russian)
Препарат Ко-Перинева показан к применению у взрослых.
• Эссенциальная гипертензия.
• У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа для снижения риска развития микрососудистых осложнений (со стороны почек) и макрососудистых осложнений от сердечно-сосудистых заболеваний.
How to use
Method of administration and doses
Dosage regimen
Essential hypertension
If possible, the use of Co-Perineva should begin with the selection of doses of monocomponent drugs. If clinically necessary, combination therapy with Co-Perineva may be prescribed immediately after monotherapy with one of the components included in the drug (perindopril and indapamide).
The initial dose is 1 tablet of Co-Perineva (0.625 mg + 2 mg) once a day. If adequate blood pressure (BP) control is not achieved after 1 month of taking the drug, the dose should be increased to 1 tablet of Co-Perineva (1.25 mg + 4 mg) once a day.
If necessary, to achieve a more pronounced antihypertensive effect, the dose of the drug may be increased to the maximum daily dose of Co-Perineva - 1 tablet (2.5 mg + 8 mg) once a day.
If a change in the dose of one of the active substances included in the drug is required (for example, due to a newly diagnosed disease, changes in the patient's condition, or drug interactions), individual dose adjustment of the individual components is necessary.
Patients with arterial hypertension and type 2 diabetes to reduce the risk of developing microvascular complications (kidney-related) and macrovascular complications from cardiovascular diseases
It is recommended to start therapy with a combination of indapamide + perindopril at a dose of 0.625 mg + 2 mg once a day. After 3 months of therapy, provided there is good tolerance, it is possible to increase the dose of Co-Perineva - 1 tablet (1.25 mg + 4 mg) once a day.
Special patient groups
Elderly patients
The initial dose is 1 tablet of 0.625 mg + 2 mg of Co-Perineva once a day. Therapy should be initiated under the control of kidney function and BP.
Patients with impaired kidney function
Co-Perineva is contraindicated in patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance (CC) less than 30 ml/min) (see section 4.3.).
Patients with moderate renal insufficiency (CC 30-60 ml/min) are recommended to start therapy with the necessary doses of the drugs (in monotherapy) included in Co-Perineva.
The maximum daily dose of Co-Perineva is 1.25 mg + 4 mg.
Patients with CC ≥ 60 ml/min do not require dose adjustment. During therapy, it is necessary to regularly monitor creatinine concentration and potassium levels in the serum.
Patients with impaired liver function
The drug is contraindicated in patients with severe liver insufficiency (see section 4.3.).
In moderate liver insufficiency, no dose adjustments are required.
Children
Co-Perineva should not be used in children and adolescents under 18 years of age, as data on efficacy and safety are insufficient (see section 4.3.).
Method of administration
Orally, once a day, preferably in the morning before breakfast, with a sufficient amount of liquid. The tablet should be swallowed whole. If necessary, the Co-Perineva tablet at a dosage of 1.25 mg + 4 mg (or at a dosage of 2.5 mg + 8 mg) can be broken along the score line (risk) to facilitate swallowing.
Show original (Russian)
Режим дозирования
Эссенциальная гипертензия
По возможности прием препарата Ко-Перинева следует начинать с подбора доз однокомпонентных препаратов. В случае клинической необходимости возможно назначение комбинированной терапии препаратом Ко-Перинева сразу после монотерапии одним из входящих в состав препарата компонентов (периндоприла и индапамида).
Начальная доза - по 1 таблетке препарата Ко-Перинева (0,625 мг + 2 мг) 1 раз в сутки. Если через 1 месяц приема препарата не удается добиться адекватного контроля артериального давления (АД), дозу препарата следует увеличить до 1 таблетки препарата Ко-Перинева (1,25 мг + 4 мг) 1 раз в сутки.
При необходимости для достижения более выраженного антигипертензивного эффекта возможно увеличение дозы препарата до максимальной суточной дозы препарата Ко-Перинева - 1 таблетка (2,5 мг + 8 мг) 1 раз в сутки.
Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ, входящих в состав препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), то необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.
Пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа для снижения риска развития микрососудистых осложнений (со стороны почек) и макрососудистых осложнений от сердечно-сосудистых заболеваний
Рекомендуется начинать терапию с комбинации индапамид + периндоприл в дозе 0,625 мг + 2 мг 1 раз в сутки. Через 3 месяца терапии, при условии хорошей переносимости, возможно увеличение дозы препарата Ко-Перинева - 1 таблетка (1,25 мг + 4 мг) 1 раз в сутки.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Начальная доза - 1 таблетка по 0,625 мг + 2 мг препарата Ко-Перинева 1 раз в сутки. Начинать терапию препаратом следует под контролем функции почек и АД.
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат Ко-Перинева противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) (см. раздел 4.3.).
Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) рекомендуется начинать терапию с необходимых доз препаратов (в монотерапии), входящих в состав препарата Ко-Перинева.
Максимальная суточная доза препарата Ко-Перинева - 1,25 мг + 4 мг.
Пациентам с КК 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. На фоне терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови.
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел 4.3.).
При печеночной недостаточности средней степени тяжести коррекции доз не требуется.
Дети
Препарат Ко-Перинева не следует применять детям и подросткам до 18 лет, так как данные по эффективности и безопасности недостаточны (см. раздел 4.3.).
Способ применения
Внутрь, 1 раз в сутки, предпочтительно в утренние часы до завтрака, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетку следует проглатывать целиком. При необходимости таблетку препарата Ко-Перинева в дозировке 1,25 мг + 4 мг (или в дозировке 2,5 мг + 8 мг) можно разламывать по линии разлома (риске) для облегчения проглатывания.
Composition
Section: Composition
Co-Perineva, 1.25 mg + 4 mg, tablets
Each tablet contains 1.25 mg of indapamide and 75.03 mg of perindopril erbumine K, granule intermediate (active substance of the granule intermediate: perindopril erbumine 4 mg) or 1.25 mg of indapamide and 4 mg of perindopril erbumine.
Excipients that must be considered in the composition of the medicinal product:
Calcium chloride hexahydrate
Lactose monohydrate
Croscarmellose sodium
Microcrystalline cellulose
Sodium bicarbonate
Colloidal silicon dioxide
Magnesium stearate
Description of the dosage form
Round, biconvex tablets of white or almost white color, with a score on one side and a bevel. The score is intended only for breaking to facilitate swallowing, not for dividing into equal doses.
Show original (Russian)
Ко-Перинева, 1,25 мг + 4 мг, таблетки
Каждая таблетка содержит 1,25 мг индапамида и 75,03 мг периндоприла эрбумин К, полуфабрикат-гранулы (действующее вещество полуфабриката-гранул: периндоприла эрбумин 4 мг) или 1,25 мг индапамида и 4 мг периндоприла эрбумина.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:
Кальция хлорида гексагидрат
Лактозы моногидрат
Кросповидон
Целлюлоза микрокристаллическая
Натрия гидрокарбонат
Кремния диоксид коллоидный
Магния стеарат
Круглые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с риской на одной стороне и фаской.
Риска предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения на равные дозы.
Contraindications & warnings
Contraindications
Indapamide
• Hypersensitivity to the active substance or any other sulfonamides.
• Severe renal impairment (GFR below 30 ml/min).
• Moderate renal impairment (GFR below 60 ml/min) (for the Co-Perineva preparation at a dosage of 2.5 mg + 8 mg).
• Hepatic encephalopathy.
• Severe liver impairment.
• Hypokalemia.
• Co-administration with non-antiarrhythmic drugs that can cause polymorphic ventricular tachycardia type "Torsades de Pointes" is inadvisable (see section 4.5).
• Breastfeeding period (see section 4.6).
• Age under 18 years (efficacy and safety not established).
Perindopril
• Hypersensitivity to the active substance or any other angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors.
• History of angioedema (Quincke's edema) against the background of ACE inhibitor use (see section 4.4).
• Hereditary/idiopathic angioedema.
• Pregnancy and breastfeeding period (see section 4.6).
• Co-administration with aliskiren and medications containing aliskiren in patients with diabetes and/or moderate to severe renal impairment (glomerular filtration rate (GFR) less than 60 ml/min/1.73 m² body surface area) (see sections 4.5, 5.1).
• Co-administration with angiotensin II receptor antagonists (ARAs) in patients with diabetic nephropathy (see section 4.4).
• Co-administration with the combination of valsartan + sacubitril. The Co-Perineva preparation should not be taken earlier than 36 hours after the last dose of the valsartan + sacubitril combination (see sections 4.4 and 4.5).
• Extracorporeal therapy leading to blood contact with negatively charged surfaces (see section 4.5).
• Severe bilateral stenosis of the renal arteries or stenosis of the artery of a single functioning kidney (see section 4.4).
• Age under 18 years (efficacy and safety not established).
Co-Perineva
• Hypersensitivity to any of the excipients listed in section 6.1.
• Due to the lack of sufficient clinical experience, the Co-Perineva preparation should not be used in patients undergoing hemodialysis, as well as in patients with untreated heart failure in the decompensation stage.
• Age under 18 years (efficacy and safety not established).
• Rare hereditary galactose intolerance, lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption, as the preparation contains lactose monohydrate.
Fertility, Pregnancy, and Lactation
Pregnancy
The Co-Perineva preparation is contraindicated during pregnancy (see section 4.3).
Indapamide
Data on the use of indapamide in pregnant women is absent or limited (less than 300 cases). Prolonged use of thiazide diuretics in the third trimester of pregnancy may cause hypovolemia in the mother, as well as a decrease in uteroplacental blood flow, leading to fetoplacental ischemia and fetal developmental delay.
Animal studies have not revealed direct or indirect toxic effects on reproductive function.
As a precaution, it is recommended to avoid the use of indapamide during pregnancy.
Perindopril
Currently, there is no convincing epidemiological data on the teratogenic risk of ACE inhibitors in the first trimester of pregnancy; however, some increase in the risk of fetal developmental disorders cannot be excluded. Female patients planning pregnancy should discontinue the medication and prescribe other antihypertensive agents approved for use during pregnancy unless ACE inhibitor therapy is necessary. If pregnancy is detected, ACE inhibitor therapy should be immediately discontinued and, if necessary, alternative therapy should be prescribed.
It is known that ACE inhibitor therapy in the second and third trimesters of pregnancy has a fetotoxic effect on the fetus in humans (decreased kidney function, oligohydramnios, delayed ossification of the skull bones) and toxic effects on the newborn (renal failure, hypotension, hyperkalemia).
If a patient has been receiving ACE inhibitors from the second trimester of pregnancy, it is recommended to perform an ultrasound examination of the fetus to assess the condition of the skull and kidney function.
Infants whose mothers received ACE inhibitors during pregnancy should be carefully monitored for hypotension (see sections 4.3, 4.4).
Lactation
The Co-Perineva preparation is not recommended during breastfeeding. The significance of therapy for the mother should be assessed, and a decision should be made to either discontinue breastfeeding or discontinue the medication.
Indapamide
Currently, there is no reliable information on the excretion of indapamide or its metabolites in breast milk.
Newborns may develop increased sensitivity to sulfonamide derivatives and hypokalemia.
The risk to newborns/infants cannot be excluded.
Indapamide is structurally similar to thiazide diuretics, the use of which causes a decrease in breast milk production or suppression of lactation.
Indapamide is not recommended during breastfeeding.
Perindopril
Due to the lack of information regarding the use of perindopril during breastfeeding, its use is not recommended; it is preferable to use other medications with a more established safety profile, especially when feeding newborns and premature infants.
Fertility
Indapamide + Perindopril
Studies on reproductive toxicity have shown no effect on fertility in rats of both sexes. The presumed effect on human fertility is absent.
Special instructions
With caution
Systemic connective tissue diseases (including systemic lupus erythematosus (SLE), scleroderma, etc.); concomitant use of allopurinol, cytostatics, and immunosuppressants or procainamide (risk of developing neutropenia and agranulocytosis), concomitant therapy with lithium preparations, aliskiren in patients without diabetes or renal function impairment, ARB II in patients without diabetic nephropathy, gold preparations, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), baclofen, corticosteroids, drugs that may cause QT interval prolongation, digoxin preparations, medications that may cause polymorphic ventricular tachycardia type "Torsades de Pointes", bone marrow suppression, reduced circulating blood volume (use of diuretics, salt-free diet, vomiting, diarrhea, hemodialysis), ischemic heart disease (IHD), cerebrovascular diseases, renovascular hypertension, diabetes mellitus, primary hyperaldosteronism, chronic heart failure (CHF) (NYHA functional class II-IV), liver and kidney function impairment, hyperuricemia (especially accompanied by gout and urate nephrolithiasis), labile blood pressure; use in elderly patients; simultaneous desensitization therapy with allergens (e.g., wasp venom), prior to low-density lipoprotein (LDL) apheresis, post-kidney transplant state, anesthesia, aortic valve stenosis/hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM), atherosclerosis, bilateral renal artery stenosis, presence of only one functioning kidney, individuals of African descent (less pronounced effect), athletes (possible positive reaction in doping control), concomitant therapy with potassium-sparing diuretics, potassium preparations, or in patients with elevated plasma potassium levels, hyperkalemia, hyponatremia, significant allergic history, concomitant use of enkephalinase inhibitors (e.g., racecadotril), mTOR inhibitors (e.g., sirolimus, everolimus, temsirolimus), and DPP-4 inhibitors (e.g., linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin).
Combination of indapamide + perindopril
Lithium preparations
The combination of indapamide + perindopril with lithium preparations is not recommended (see section 4.5.).
Renal function impairment
Therapy with the drug is contraindicated in patients with severe renal insufficiency (GFR less than 30 ml/min). In some patients with hypertension without prior renal function impairment, laboratory signs of functional renal insufficiency may appear during therapy. In this case, treatment should be discontinued. Subsequently, combination therapy can be resumed using low doses of Co-Perineva or using perindopril and indapamide in monotherapy.
Such patients require regular monitoring of potassium levels and serum creatinine concentration two weeks after starting therapy and every subsequent two months of therapy with Co-Perineva.
Renal insufficiency develops more frequently in patients with severe CHF or pre-existing renal function impairment, including renal artery stenosis.
The drug Co-Perineva is not recommended for use in cases of bilateral renal artery stenosis or in the presence of a single functioning kidney.
Arterial hypotension and water-electrolyte balance disorders
In cases of pre-existing hyponatremia, there is a risk of sudden blood pressure drop (especially in patients with renal artery stenosis). Therefore, during dynamic monitoring of patients, attention should be paid to possible symptoms of dehydration and decreased electrolyte levels in the plasma, for example, after prolonged diarrhea or vomiting. Such patients require regular monitoring of plasma electrolyte levels.
In cases of significant blood pressure drop, intravenous (IV) administration of 0.9% sodium chloride solution may be required.
Transient arterial hypotension is not a contraindication for continuing therapy. After restoring circulating blood volume (CBV) and blood pressure, therapy with Co-Perineva can be resumed using low doses of the drug or using perindopril and indapamide in monotherapy.
Potassium levels
The combined use of perindopril and indapamide does not prevent the development of hypokalemia, especially in patients with diabetes or renal insufficiency. As with any antihypertensive drug in combination with a diuretic, regular monitoring of potassium levels in the plasma is necessary.
Children and adolescents
The use of Co-Perineva in children and adolescents under 18 years of age is contraindicated due to the lack of data on the efficacy and safety of perindopril and indapamide, both in monotherapy and in combination in this age group.
Indapamide
Hepatic encephalopathy
In cases of liver function impairment, thiazide and thiazide-like diuretics may cause (especially in cases of electrolyte imbalance) hepatic encephalopathy, which can progress to hepatic coma. In this case, the use of Co-Perineva should be immediately discontinued.
Photosensitivity
There have been reports of increased photosensitivity during the use of thiazide and thiazide-like diuretics (see section 4.8.). If a photosensitivity reaction develops during treatment, the therapy must be discontinued. If there is a need to resume the use of Co-Perineva, exposed skin areas should be protected from direct sunlight and artificial ultraviolet rays.
Water-electrolyte balance
Sodium levels in plasma
Before starting treatment with Co-Perineva, sodium levels in plasma should be determined and then regularly monitored during treatment. Hyponatremia at the initial stage may not be accompanied by clinical symptoms, so regular laboratory monitoring is necessary. More frequent monitoring of sodium levels in plasma is indicated for elderly patients and patients with liver cirrhosis (see sections 4.8., 4.9.). Treatment with any diuretics can cause hyponatremia, sometimes leading to serious complications. Hyponatremia accompanied by hypovolemia can lead to dehydration and orthostatic hypotension. A simultaneous decrease in chloride ion levels may lead to secondary compensatory metabolic alkalosis: the frequency of its occurrence and severity are minor.
Potassium levels in plasma
Therapy with thiazide and thiazide-like diuretics is associated with the risk of developing hypokalemia. Due to hypokalemia, muscle disorders may occur (cases of rhabdomyolysis have been reported mainly in the context of severe hypokalemia). Hypokalemia (less than 3.4 mmol/L) should be avoided in the following high-risk patient categories: elderly patients, cachectic patients (both receiving and not receiving combination drug therapy), patients with liver cirrhosis (with edema and ascites), IHD, CHF. Hypokalemia in these patients enhances the toxic effects of cardiac glycosides and increases the risk of arrhythmias.
Patients with a prolonged QT interval on the ECG, whether congenital or drug-induced, are at increased risk.
Hypokalemia, like bradycardia, contributes to the development of severe cardiac rhythm disturbances, especially polymorphic ventricular tachycardia type "Torsades de Pointes," which can be fatal. In all described cases, regular monitoring of potassium levels in plasma is necessary. The first determination of potassium levels in plasma should be conducted within the first week of starting therapy with Co-Perineva. If hypokalemia is detected, appropriate correction should be made. Hypokalemia identified in combination with low serum magnesium concentration may be resistant to treatment if magnesium levels in plasma are not corrected.
Magnesium levels in plasma
Thiazides and related diuretics, including indapamide, have been shown to increase magnesium excretion by the kidneys, which can lead to hypomagnesemia (see sections 4.5., 4.8.).
Calcium levels in plasma
Thiazide and thiazide-like diuretics may reduce calcium excretion by the kidneys, leading to a slight and temporary increase in calcium levels in plasma. Significant hypercalcemia may be a consequence of hidden hyperparathyroidism. Before testing parathyroid function, diuretic therapy should be discontinued.
Blood glucose concentration
Blood glucose concentration should be monitored in patients with diabetes, especially in the presence of hypokalemia.
Uric acid
In patients with elevated plasma uric acid levels, the frequency of gout attacks may increase during therapy.
Diuretics and kidney function
Thiazide and thiazide-like diuretics are fully effective only in patients with normal or slightly impaired kidney function (plasma creatinine concentration in adult patients below 25 mg/L or 220 µmol/L). In elderly patients, the normative plasma creatinine concentration should be adjusted for age, body weight, and sex, according to the Cockcroft formula:
GFR = (140 - age) × body weight/0.814 × plasma creatinine concentration,
where: age is in years, body weight is in kg, plasma creatinine concentration is in µmol/L.
For elderly women, this formula should be adjusted by multiplying the result by a coefficient of 0.85.
At the beginning of diuretic treatment, patients may experience a temporary decrease in GFR and an increase in plasma creatinine and urea concentrations due to hypovolemia and hyponatremia. This transient functional renal insufficiency is not dangerous for patients with initially normal kidney function; however, in patients with renal insufficiency, its severity may increase.
Athletes
Indapamide may yield a positive reaction in doping control.
Choroidal effusion/acute myopia/acute angle-closure glaucoma
Sulfonamides and their derivatives may cause idiosyncratic reactions leading to choroidal effusion with visual field disturbances, acute transient myopia, and acute angle-closure glaucoma. Symptoms include a sudden onset of decreased visual acuity or eye pain and usually occur within hours or weeks after starting the drug. Without treatment, an acute attack of angle-closure glaucoma may lead to permanent vision loss. First and foremost, the drug should be discontinued as soon as possible. If intraocular pressure remains uncontrolled, emergency medical treatment or surgical intervention may be required. Risk factors for developing an acute attack of angle-closure glaucoma include allergic reactions to sulfonamide derivatives and penicillins in the medical history.
Perindopril
Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)
There is evidence of an increased risk of arterial hypotension, hyperkalemia, and renal function impairment (including acute renal failure (ARF)) with the concomitant use of ACE inhibitors with ARB II or aliskiren. Therefore, dual blockade of RAAS by combining an ACE inhibitor with ARB II or aliskiren is not recommended (see sections 4.5., 5.1.). If dual blockade is necessary, it should be performed under strict specialist supervision with regular monitoring of kidney function, plasma potassium levels, and blood pressure.
Concomitant use of ACE inhibitors with ARB II is contraindicated in patients with diabetic nephropathy and is not recommended in other patients (see sections 4.3., 4.5.).
Potassium-sparing diuretics, potassium preparations, and potassium-containing salt substitutes and dietary supplements
The concomitant use of perindopril and potassium-sparing diuretics, as well as potassium preparations, potassium-containing salt substitutes, and dietary supplements is not recommended (see section 4.5.). If simultaneous use is necessary, caution should be exercised, and plasma potassium levels should be regularly monitored.
Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia
There have been reports of the development of neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia, and anemia during the use of ACE inhibitors. Neutropenia occurs rarely in patients with normal kidney function and without concomitant risk factors. Perindopril should be used with particular caution in patients with systemic connective tissue diseases (including SLE, scleroderma), as well as in those receiving immunosuppressants, allopurinol, or procainamide, especially in patients with renal function impairment. Some patients may develop severe infections, in some cases resistant to intensive antibiotic therapy. When prescribing perindopril to such patients, it is recommended to periodically monitor the white blood cell count in the blood. The patient should be warned that if any signs of infection (sore throat, fever) appear, they should immediately consult a doctor.
Anemia
Anemia may develop in patients after kidney transplantation or in patients undergoing hemodialysis. The decrease in hemoglobin is greater the higher the initial level. This effect does not appear to be dose-dependent but may be related to the mechanism of action of ACE inhibitors.
A slight decrease in hemoglobin occurs during the first 6 months, then it remains stable and fully recovers after discontinuation of the drug. In such patients, treatment may continue; however, hematological tests should be conducted regularly.
Hypersensitivity/angioedema
During the use of ACE inhibitors, including perindopril, angioedema of the face, extremities, lips, tongue, vocal cords, and/or larynx may occur in rare cases (see section 4.8.). This can happen at any time during therapy. If these symptoms appear, the use of Co-Perineva must be immediately discontinued, and the patient should be monitored until the signs of edema completely disappear. If the edema affects only the face and lips, its manifestations usually resolve on their own, although antihistamines may be used for symptomatic treatment. Angioedema accompanied by swelling of the tongue or larynx can lead to airway obstruction and death. If such symptoms occur, subcutaneous epinephrine (adrenaline) should be administered immediately in a dilution of 1:1000 (0.3 ml or 0.5 ml) and/or airway patency should be ensured.
A higher risk of developing angioedema has been reported in patients of African descent.
Patients with a history of angioedema not related to ACE inhibitors may have an increased risk of developing it when taking drugs in this group (see section 4.3.).
In rare cases, angioedema of the intestine may develop during therapy with ACE inhibitors. Patients may experience abdominal pain as an isolated symptom or in combination with nausea and vomiting, sometimes without a preceding angioedema of the face and with normal C1-esterase activity. The diagnosis is established using abdominal CT, ultrasound, or during surgical intervention. Symptoms resolved after discontinuation of ACE inhibitors. In patients with abdominal pain receiving ACE inhibitors, the possibility of intestinal angioedema should be considered during differential diagnosis.
The concomitant use of perindopril with the combination of valsartan + sacubitril (neprilysin inhibitor) is contraindicated, as the suppression of neprilysin activity during the concomitant use of an ACE inhibitor may increase the risk of developing angioedema. The use of the valsartan + sacubitril combination is possible no earlier than 36 hours after the last dose of perindopril. The use of perindopril is possible no earlier than 36 hours after the last dose of the valsartan + sacubitril combination (see sections 4.3., 4.5.).
The concomitant use of ACE inhibitors with enkephalinase inhibitors (e.g., racecadotril), mTOR inhibitors (e.g., sirolimus, everolimus, temsirolimus), and DPP-4 inhibitors (e.g., linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) may increase the risk of developing angioedema (e.g., swelling of the upper airways or tongue with/without respiratory disturbances) (see section 4.5.). Caution should be exercised when initiating therapy with enkephalinase inhibitors (e.g., racecadotril), mTOR inhibitors (e.g., sirolimus, everolimus, temsirolimus), and DPP-4 inhibitors (e.g., linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in patients already taking an ACE inhibitor.
Anaphylactoid reactions during desensitization procedures
There are isolated reports of prolonged, life-threatening anaphylactoid reactions in patients receiving ACE inhibitors during desensitization therapy with wasp venom (bees, wasps). ACE inhibitors should be used with caution in patients with a significant allergic history or those prone to allergic reactions undergoing desensitization procedures. The use of ACE inhibitors should be avoided in patients receiving immunotherapy with wasp venom. However, the development of anaphylactoid reactions can be avoided by temporarily discontinuing the ACE inhibitor at least 24 hours before the start of the desensitization procedure.
Anaphylactoid reactions during LDL apheresis
In rare cases, patients receiving ACE inhibitors have experienced life-threatening anaphylactoid reactions during LDL apheresis using dextran sulfate. To prevent an anaphylactoid reaction, ACE inhibitor therapy should be temporarily discontinued before each apheresis procedure.
Hemodialysis
In patients receiving ACE inhibitors, anaphylactoid reactions have been noted during hemodialysis using high-flux membranes (e.g., AN69®). Therefore, it is preferable to use a membrane of a different type or to use an antihypertensive drug from another pharmacotherapeutic group.
Primary hyperaldosteronism
Patients with primary hyperaldosteronism usually do not respond to antihypertensive drugs that inhibit RAAS, so the use of perindopril is not recommended.
Cough
A dry persistent cough may occur during therapy with ACE inhibitors, which disappears after discontinuation of drugs in this group. If a dry cough appears, it should be remembered that this symptom may be related to the use of the ACE inhibitor. If the doctor believes that ACE inhibitor therapy is necessary for the patient, the use of Co-Perineva may be continued.
Risk of arterial hypotension and/or renal insufficiency (in patients with CHF, water-electrolyte imbalance, etc.)
In some pathological conditions, significant activation of RAAS may be observed, especially in cases of pronounced hypovolemia and decreased plasma electrolyte levels (against a salt-free diet or prolonged use of diuretics), arterial hypotension, renal artery stenosis, CHF, or liver cirrhosis with edema and ascites.
The use of an ACE inhibitor causes blockade of RAAS, which may lead to a sharp decrease in blood pressure and/or an increase in plasma creatinine concentration, indicating the development of functional renal insufficiency, which is more often observed with the first dose of Co-Perineva or during the first two weeks of therapy. In rare cases, these conditions develop acutely and at other times during therapy. In such cases, when resuming therapy, it is recommended to use the drug at a lower dose and then gradually increase the dose.
Elderly patients
Before starting Co-Perineva, kidney function and plasma potassium levels should be assessed. The initial dose of Co-Perineva is selected based on the degree of blood pressure reduction, especially with reduced CBV and electrolyte loss. Such measures help avoid a sharp decrease in blood pressure.
Atherosclerosis
The risk of arterial hypotension exists in all patients; however, special caution should be exercised when using Co-Perineva in patients with IHD and cerebrovascular insufficiency. In such patients, treatment should begin with a dose of Co-Perineva 0.625 mg + 2 mg (initial dose).
Renovascular hypertension
In patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the renal artery of a single functioning kidney, the use of ACE inhibitors carries an increased risk of developing arterial hypotension and renal insufficiency (see section 4.3.). The concomitant use of diuretics may be a contributing factor. Renal insufficiency may develop with minor changes in serum creatinine concentration in patients even with unilateral renal artery stenosis.
The method of treating renovascular hypertension is revascularization. However, the use of ACE inhibitors has a beneficial effect in patients awaiting surgical intervention and in cases where surgical intervention cannot be performed.
Treatment with Co-Perineva in patients with diagnosed or suspected renal artery stenosis should begin in a hospital setting with a dose of Co-Perineva 0.625 mg + 2 mg, monitoring kidney function and plasma potassium levels, as some patients may develop functional renal insufficiency, which is reversible after discontinuation of the drug.
CHF
In patients with CHF (NYHA functional class IV), treatment should begin with an initial dose of 0.625 mg + 2 mg of Co-Perineva under medical supervision.
Patients with arterial hypertension and IHD should not discontinue beta-blockers; the combination of perindopril and indapamide should be used in conjunction with beta-blockers.
Diabetes mellitus
In patients with type 1 diabetes (risk of spontaneous increase in plasma potassium levels), the use of Co-Perineva 2.5 mg + 8 mg is undesirable, as treatment should begin with the minimum dose of the drug and under careful medical supervision.
In the first month of therapy with ACE inhibitors, blood glucose concentration should be closely monitored in patients with diabetes receiving oral hypoglycemic agents or insulin.
Ethnic characteristics
Perindopril, like other ACE inhibitors, has a less pronounced antihypertensive effect in patients of African descent compared to individuals of other races. This difference may be due to the fact that patients of African descent with hypertension often have low renin activity.
Surgical interventions/general anesthesia
The use of ACE inhibitors in patients undergoing surgical procedures with general anesthesia may lead to significant blood pressure reduction, especially when using anesthetic agents that have antihypertensive effects.
It is recommended to discontinue ACE inhibitors, including perindopril, one day before the surgical procedure, informing the anesthesiologist about the use of ACE inhibitors.
Aortic stenosis/mitral stenosis/HOCM
ACE inhibitors should be used with caution in patients with left ventricular outflow tract obstruction.
Liver failure
In rare cases, cholestatic jaundice may occur during the use of ACE inhibitors, and with the progression of this syndrome, fulminant liver necrosis may develop, sometimes with a fatal outcome. The mechanism of this syndrome is unclear. If jaundice or significant elevation of "liver" transaminases in plasma occurs during the use of ACE inhibitors, the use of Co-Perineva should be discontinued, and the patient should be monitored by a physician.
Hyperkalemia
The use of ACE inhibitors may cause hyperkalemia due to the inhibition of aldosterone release, usually insignificant in patients with normal kidney function. Risk factors for hyperkalemia include renal insufficiency, advanced age (over 70 years), diabetes, certain concomitant conditions (dehydration, acute decompensation of CHF, metabolic acidosis), concomitant use of potassium-sparing diuretics (such as spironolactone, eplerenone, triamterene, amiloride), as well as potassium preparations or potassium-containing salt substitutes and the use of other drugs that promote increased potassium levels in plasma (e.g., heparin, trimethoprim or co-trimoxazole (sulfamethoxazole + trimethoprim), other ACE inhibitors, ARB II, acetylsalicylic acid (3 g per day or more), cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, and non-selective NSAIDs, immunosuppressants such as cyclosporine or tacrolimus).
The use of potassium preparations, potassium-sparing diuretics, potassium-containing salt substitutes may lead to a significant increase in potassium levels in the blood, especially in patients with impaired kidney function. Hyperkalemia can lead to severe cardiac rhythm disturbances, sometimes with fatal outcomes. If the concomitant use of the above-mentioned drugs is necessary, treatment should be conducted with caution against the background of regular monitoring of potassium levels in serum (see section 4.5.).
Children and adolescents
The efficacy and tolerability of perindopril in children and adolescents as monotherapy or in combination with other drugs have not been established.
Excipients
Lactose monohydrate
Co-Perineva contains lactose monohydrate. Patients with rare hereditary galactose intolerance, lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this drug.
Sodium
This drug contains less than 1 mmol (23 mg) of sodium per tablet, essentially containing no sodium.
Effect on the ability to drive vehicles and operate machinery
Caution should be exercised when driving vehicles and operating machinery that require increased attention and quick psychomotor reactions.
Show original (Russian)
Индапамид
• Гиперчувствительность к действующему веществу или любым другим сульфонамидам.
• Тяжелое нарушение функции почек (КК ниже 30 мл/мин).
• Умеренное нарушение функции почек (КК ниже 60 мл/мин) (для препарата Ко-Перинева в дозировке 2,5 мг + 8 мг).
• Печеночная энцефалопатия.
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Гипокалиемия.
• Совместное применение с неантиаритмическими лекарственными средствами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» нецелесообразно (см. раздел 4.5.).
• Период грудного вскармливания (см. раздел 4.6.).
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Периндоприл
• Гиперчувствительность к действующему веществу или любым другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
• Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе на фоне приема ингибиторов АПФ (см. раздел 4.4.).
• Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6.).
• Совместное применение с алискиреном и лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) (см. разделы 4.5., 5.1.).
• Совместное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией (см. раздел 4.4.).
• Совместное применение с комбинацией валсартан + сакубитрил. Препарат Ко-Перинева нельзя принимать ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил (см. разделы 4.4. и 4.5.).
• Экстракорпоральная терапия, приводящая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел 4.5.).
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел 4.4.).
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Ко-Перинева
• Гиперчувствительность к одному из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Из-за отсутствия достаточного клинического опыта лекарственный препарат Ко-Перинева не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченой сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, так как в состав препарата входит лактозы моногидрат.
Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Лекарственный препарат Ко-Перинева противопоказан при беременности (см. раздел 4.3.).
Индапамид
Данные о применении индапамида у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери, а также снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода.
Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия на репродуктивную функцию.
В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения индапамида во время беременности.
Периндоприл
В настоящий момент нет убедительных эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в первом триместре беременности, однако некоторое увеличение риска нарушений развития плода исключить нельзя. Пациенткам, планирующим беременность, следует отменить лекарственный препарат и назначить другие гипотензивные средства, разрешенные для применения при беременности, если только терапия ингибиторами АПФ не является необходимой. При выявлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и при необходимости назначить другую терапию.
Известно, что терапия ингибиторами АПФ во II и III триместрах беременности оказывает фетотоксическое действие на плод у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и токсическое действие на новорожденного (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).
Если пациентка получала ингибиторы АПФ со II триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование плода для оценки состояния черепа и функции почек.
Младенцы, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны быть тщательно обследованы на предмет гипотензии (см. разделы 4.3., 4.4.).
Лактация
Лекарственный препарат Ко-Перинева не рекомендуется применять в период грудного вскармливания. Необходимо оценить значимость терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.
Индапамид
В настоящий момент нет достоверной информации о выделении индапамида или его метаболитов с грудным молоком.
У новорожденного может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия.
Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключать.
Индапамид близок по структуре к тиазидным диуретикам, применение которых вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации.
Индапамид не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.
Периндоприл
Ввиду отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период грудного вскармливания, его прием не рекомендован, предпочтительнее применять другие препараты с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.
Фертильность
Индапамид + периндоприл
Изучение репродуктивной токсичности показало отсутствие влияния на фертильность у крыс обоего пола. Предположительное влияние на фертильность у человека отсутствует.
С осторожностью
Системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка (СКВ), склеродермия и др.); сопутствующее применение аллопуринола, цитостатиков и иммунодепрессантов или прокаинамида (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), сопутствующая терапия препаратами лития, препаратами алискирена у пациентов без сахарного диабета или нарушений функции почек, АРА II у пациентов без диабетической нефропатии, препаратами золота, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), баклофеном, кортикостероидами, препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QT, препаратами наперстянки, лекарственными препаратами, которые могут вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», угнетение костномозгового кроветворения, сниженный объем циркулирующей крови (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея, гемодиализ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, первичный гиперальдостеронизм, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (II-IV функциональный класс по классификации NYHA), нарушения функции печени и почек, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), лабильность АД; применение у пациентов пожилого возраста; одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), перед процедурой афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), состояние после трансплантации почки, анестезия, стеноз аортального клапана/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), атеросклероз, двусторонний стеноз почечных артерий, наличие только одной функционирующей почки, представители негроидной расы (менее выраженный эффект от применения), спортсмены (возможна положительная реакция при допинг-контроле), сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме, гиперкалиемия, гипонатриемия, отягощенный аллергологический анамнез, сопутствующий прием ингибиторов энкефалиназы (например, рацекадотрил), ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинов (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин).
Комбинация индапамид + периндоприл
Препараты лития
Не рекомендуется совместное применение комбинации индапамид + периндоприл с препаратами лития (см. раздел 4.5.).
Нарушение функции почек
Терапия препаратом противопоказана пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин). У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, применяя низкие дозы препарата Ко-Перинева либо применяя периндоприл и индапамид в монотерапии.
Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и каждые последующие 2 месяца терапии препаратом Ко-Перинева.
Почечная недостаточность чаще развивается у пациентов с ХСН тяжелой степени или исходным нарушением функции почек, в том числе при стенозе почечной артерии.
Лекарственный препарат Ко-Перинева не рекомендован к применению в случае двустороннего стеноза почечных артерий или в случае единственной функционирующей почки.
Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса
В случае исходной гипонатриемии существует риск внезапного снижения АД (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии). Поэтому при динамическом наблюдении за пациентами следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижение содержания электролитов в плазме крови, например, после продолжительной диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов в плазме крови.
При выраженном снижении АД может потребоваться внутривенное (в/в) введение 0,9 % раствора натрия хлорида.
Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего продолжения терапии. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и АД можно возобновить терапию препаратом Ко-Перинева, применяя низкие дозы препарата либо применяя периндоприл и индапамид в монотерапии.
Содержание калия
Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае применения любого гипотензивного препарата в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.
Дети и подростки
Назначение препарата Ко-Перинева детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения периндоприла и индапамида, как в монотерапии, так и при комбинированном применении у пациентов данной возрастной группы.
Индапамид
Печеночная энцефалопатия
При нарушении функции печени тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут вызывать (особенно в случае электролитного дисбаланса) печеночную энцефалопатию, которая может прогрессировать до печеночной комы. В данном случае следует немедленно прекратить прием препарата Ко-Перинева.
Фоточувствительность
Имеются сообщения о случаях повышенной фоточувствительности на фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (см. раздел 4.8.). При развитии реакции фоточувствительности на фоне приема препарата лечение необходимо прекратить. Если имеется необходимость возобновить применение препарата Ко-Перинева, следует защищать открытые участки кожи от прямого воздействия солнечных и искусственных ультрафиолетовых лучей.
Водно-электролитный баланс
Содержание натрия в плазме крови
До начала лечения препаратом Ко-Перинева необходимо определить содержание натрия в плазме крови, а затем регулярно контролировать на фоне приема препарата. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания натрия в плазме крови показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени (см. разделы 4.8., 4.9.). Лечение любыми диуретиками может вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к серьезным осложнениям. Гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией, может приводить к развитию обезвоживания и ортостатической гипотензии. Одновременное снижение содержания ионов хлора может привести к развитию вторичного компенсаторного метаболического алкалоза: частота его возникновения и степень выраженности незначительные.
Содержание калия в плазме крови
Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Вследствие гипокалиемии возможно возникновение мышечных расстройств (о случаях рабдомиолиза сообщалось в основном на фоне тяжелой гипокалиемии). Необходимо избегать гипокалиемию (менее 3,4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты (как получающие, так и не получающие сочетанную медикаментозную терапию), пациенты с циррозом печени (с отеками и асцитом), ИБС, ХСН. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.
К группе повышенного риска относятся пациенты с удлиненным интервалом QT на электрокардиограмме ЭКГ, как врожденным, так и вызванным действием лекарственных средств.
Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной. Во всех описанных случаях необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови. Первое определение содержания калия в плазме крови необходимо провести в течение первой недели от начала терапии препаратом Ко-Перинева. При выявлении гипокалиемии должна проводиться соответствующая коррекция. Гипокалиемия, выявленная в сочетании с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть резистентной к лечению, если не корректировать содержание магния в плазме крови.
Содержание магния в плазме крови
Было показано, что тиазиды и родственные им диуретики, включая индапамид, увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии (см. разделы 4.5., 4.8.).
Содержание кальция в плазме крови
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием скрытого гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить прием диуретических средств.
Концентрация глюкозы в крови
Следует контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.
Мочевая кислота
У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.
Диуретические средства и функция почек
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, массы тела и пола, в соответствии с формулой Кокрофта:
КК = (140 возраст) × масса тела/0,814 × концентрация креатинина в плазме крови,
где: возраст указан в годах, масса тела - в кг, концентрация креатинина - в мкмоль/л.
Для женщин пожилого возраста эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на коэффициент 0,85.
В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентраций креатинина и мочевины в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с исходно нормальной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.
Спортсмены
Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.
Хориоидальный выпот/oстрая миопия/острая закрытоугольная глаукома
Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с нарушением полей зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо как можно быстрее, отменить прием препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на производные сульфонамида и пенициллины в анамнезе.
Периндоприл
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность (ОПН)) при совместном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы 4.5., 5.1.). Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания калия в плазме крови и АД.
Совместное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. разделы 4.3., 4.5.).
Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки
Не рекомендуется совместное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок (см. раздел 4.5.). При необходимости одновременного применения следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.
Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения
Имеются сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии на фоне применения ингибиторов АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и без сопутствующих факторов риска нейтропения развивается редко. С особой осторожностью необходимо применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе СКВ, склеродермия), а также на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов могут развиваться тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациент должен быть предупрежден о том, что в случае появления каких-либо признаков инфекционного заболевания (боль в горле, повышение температуры тела), необходимо немедленно обратиться к врачу.
Анемия
Анемия может развиваться у пациентов после трансплантации почки или у пациентов, находящихся на гемодиализе. При этом снижение гемоглобина тем больше, чем выше был его первоначальный показатель. Этот эффект, по-видимому, не является дозозависимым, но может быть связан с механизмом действия ингибиторов АПФ.
Незначительное снижение гемоглобина происходит в течение первых 6 месяцев, затем он остается стабильным и полностью восстанавливается после отмены препарата. У таких пациентов лечение может быть продолжено, однако гематологические анализы должны проводиться регулярно.
Повышенная чувствительность/ангионевротический отек
При приеме ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел 4.8.). Это может произойти в любой период терапии. При появлении этих симптомов прием препарата Ко-Перинева должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, при этом в качестве симптоматической терапии могут применяться антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком языка или гортани, может привести к обструкции дыхательных путей и к летальному исходу. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести подкожно эпинефрин (адреналин) в разведении 1:1000 (0,3 мл или 0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.
Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.
У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы (см. раздел 4.3.).
В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальной активности С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы проходили после прекращения приема ингибиторов АПФ. У пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.
Совместное применение периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил (ингибитор неприлизина) противопоказано, так как подавление активности неприлизина на фоне совместного применения ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы периндоприла. Применение периндоприла возможно не ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил (см. разделы 4.3., 4.5.).
Совместное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрил), ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) может приводить к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений) (см. раздел 4.5.). Следует соблюдать осторожность при начале терапии ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрил), ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) у пациентов, уже применяющих ингибитор АПФ.
Анафилактоидные реакции при проведении процедур десенсибилизации
Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонных к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать применения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, развития анафилактоидных реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 часа до начала проведения процедуры десенсибилизации.
Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП
В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.
Гемодиализ
У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно применять мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, ингибирующие РААС, поэтому применение периндоприла не рекомендуется.
Кашель
На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой упорный кашель, который исчезает после отмены препаратов этой группы. При появлении сухого кашля следует помнить о возможной связи этого симптома с приемом ингибитора АПФ. Если врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, прием препарата Ко-Перинева может быть продолжен.
Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с ХСН, нарушением водно-электролитного баланса и др.)
При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов в плазме крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), артериальной гипотензии, стенозе почечных артерий, ХСН или циррозе печени с отеками и асцитом.
Применение ингибитора АПФ вызывает блокаду РААС, в связи с этим возможно резкое снижение АД и/или повышение концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующее о развитии функциональной почечной недостаточности, что чаще наблюдается при приеме первой дозы препарата Ко-Перинева или в течение первых двух недель терапии. В редких случаях эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять препарат в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать дозу.
Пациенты пожилого возраста
Перед началом приема препарата Ко-Перинева следует оценить функцию почек и содержание калия в плазме крови. Начальную дозу препарата Ко-Перинева подбирают в зависимости от степени снижения АД, особенно при уменьшении ОЦК и потере электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.
Атеросклероз
Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Ко-Перинева у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с дозы препарата Ко-Перинева 0,625 мг + 2 мг (начальная доза).
Реноваскулярная гипертензия
При применении ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки существует повышенный риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел 4.3.). Одновременное применение диуретиков может быть способствующим фактором. Почечная недостаточность может развиться при незначительных изменениях концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов даже с односторонним стенозом почечной артерии.
Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ оказывает благоприятное действие у пациентов, как ожидающих хирургического вмешательства, так и в том случае, когда проведение хирургического вмешательства провести невозможно.
Лечение препаратом Ко-Перинева у пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии следует начинать в условиях стационара с дозы препарата Ко-Перинева 0,625 мг + 2 мг, контролируя функцию почек и содержание калия в плазме крови, поскольку у некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая обратима после отмены препарата.
ХСН
У пациентов с ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA) лечение необходимо начинать с начальной дозы 0,625 мг + 2 мг препарата Ко-Перинева и под врачебным контролем.
Пациенты с артериальной гипертензией и ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов, комбинацию периндоприла и индапамида необходимо применять совместно с бета-адреноблокаторами.
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания калия в плазме крови) применение препарата Ко-Перинева 2,5 мг + 8 мг нежелательно, так как лечение следует начинать с минимальной дозы препарата и под тщательным врачебным контролем.
В первый месяц терапии ингибиторами АПФ следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение гипогликемическими препаратами для приема внутрь или инсулином.
Этнические особенности
Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.
Хирургические вмешательства/Общая анестезия
Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, оказывающих антигипертензивное действие.
Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, за сутки до хирургического вмешательства, предупредив врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.
Аортальный стеноз/митральный стеноз/ГОКМП
Ингибиторы АПФ должны с осторожностью применяться у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка.
Печеночная недостаточность
В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха, при прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови на фоне приема ингибиторов АПФ прием препарата Ко-Перинева следует прекратить и находиться под наблюдением врача.
Гиперкалиемия
Применение ингибиторов АПФ может вызывать гиперкалиемию вследствие ингибирования высвобождения альдостерона, обычно незначительную у пациентов с нормальной функцией почек. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация ХСН, метаболический ацидоз), совместное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли и применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм), другие ингибиторы АПФ, АРА II, ацетилсалициловая кислота (3 г в сутки и более), ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус).
Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к тяжелым нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Если необходимо совместное применение указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови (см. раздел 4.5.).
Дети и подростки
Эффективность и переносимость периндоприла у детей и подростков в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами не установлены.
Вспомогательные вещества
Лактозы моногидрат
Препарат Ко-Перинева содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.
Натрий
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 таблетку, то есть по сути не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Side effects, overdose & interactions
Summary of the safety profile
Perindopril exerts an inhibitory effect on the RAAS and reduces the excretion of potassium ions by the kidneys against the background of indapamide administration. Hypokalemia (plasma potassium level less than 3.4 mmol/L) was observed in 6% of patients receiving the combination of indapamide + perindopril at a dosage of 2.5 mg + 8 mg.
Hypokalemia develops in 4% of patients receiving the combination of indapamide + perindopril at a dosage of 1.25 mg + 4 mg and in 2% of patients receiving the combination of indapamide + perindopril at a dosage of 0.625 mg + 2 mg.
The most common adverse reactions are:
• for indapamide: hypokalemia, hypersensitivity reactions (mainly dermatological) in patients predisposed to allergic, bronchoconstrictive reactions and maculopapular rash;
• for perindopril: dizziness, headache, paresthesia, dysgeusia (distortion of taste), visual disturbances, vertigo, tinnitus, arterial hypotension, cough, dyspnea, abdominal pain, constipation, dyspepsia, diarrhea, nausea, vomiting, pruritus, skin rash, muscle cramps, and asthenia.
Tabular summary of adverse reactions
The frequency of occurrence is defined as follows: very common (≥ 1/10), common (from ≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (from ≥ 1/1000 to < 1/100), rare (from ≥ 1/10000 to < 1/1000), very rare (< 1/10000), frequency unknown (it is impossible to determine the frequency of occurrence based on available data).
Adverse reactions are grouped according to the order based on system-organ classes (SOC).
System-organ class Adverse reactions Frequency
Indapamide Perindopril
Infections and infestations Rhinitis - Very rare
Blood and lymphatic system disorders Eosinophilia - Uncommon*
Agranulocytosis (see section 4.4.) Very rare Very rare
Aplastic anemia Very rare -
Pancytopenia - Very rare
Leukopenia Very rare Very rare
Neutropenia (see section 4.4.) - Very rare
Hemolytic anemia Very rare Very rare
Thrombocytopenia (see section 4.4.) Very rare Very rare
Immune system disorders Hypersensitivity reactions, mainly dermatological, in patients predisposed to bronchoconstrictive and allergic reactions Common -
Endocrine disorders Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) - Rare
Metabolism and nutrition disorders Hypoglycemia (see sections 4.4., 4.5.) - Uncommon*
Hyperkalemia, more often transient (see section 4.4.) - Uncommon*
Hyponatremia (see section 4.4.) Uncommon Uncommon*
Hypercalcemia Very rare -
Hypokalemia (see section 4.4.) Frequency unknown -
Hypochloremia Rare -
Hypomagnesemia Rare -
Psychiatric disorders Mood lability - Uncommon
Sleep disturbance - Uncommon
Depression - Uncommon
Confusion - Very rare
Nervous system disorders Dizziness - Common
Headache Rare Common
Paresthesia Rare Common
Dysgeusia - Common
Drowsiness - Uncommon*
Syncope Frequency unknown Uncommon*
Stroke, possibly due to significant blood pressure reduction in high-risk patients (see section 4.4.) - Very rare
Possible development of hepatic encephalopathy in case of liver failure (see sections 4.3., 4.4.) Frequency unknown -
Eye disorders Visual disturbance Frequency unknown Common
Myopia (see section 4.4.) Frequency unknown -
Blurred vision Frequency unknown -
Choroidal effusion Frequency unknown -
Acute angle-closure glaucoma Frequency unknown -
Ear and labyrinth disorders Vertigo Rare Common
Tinnitus - Common
Heart disorders Palpitations - Uncommon*
Tachycardia - Uncommon*
Angina pectoris (see section 4.4.) - Very rare
Cardiac rhythm disorders (including bradycardia, ventricular tachycardia, and atrial fibrillation) Very rare Very rare
Myocardial infarction, possibly due to excessive blood pressure reduction in high-risk patients (see section 4.4.) - Very rare
Polymorphic ventricular tachycardia type "Torsades de Pointes" (possibly fatal) (see sections 4.4., 4.5.) Frequency unknown -
Vascular disorders Arterial hypotension and related symptoms (see section 4.4.) Very rare Common
Vasculitis - Uncommon*
Feeling of "flushes" to the skin of the face - Rare
Raynaud's syndrome - Frequency unknown
Respiratory system, thoracic organs, and mediastinal disorders Cough (see section 4.4.) - Common
Dyspnea - Common
Bronchospasm - Uncommon
Eosinophilic pneumonia - Very rare
Gastrointestinal disorders Abdominal pain - Common
Constipation Rare Common
Diarrhea - Common
Dyspepsia - Common
Nausea Rare Common
Vomiting Uncommon Common
Dryness of the oral mucosa Rare Uncommon
Pancreatitis Very rare Very rare
Liver and biliary tract disorders Hepatitis (see section 4.4.) Frequency unknown Very rare
Liver function impairment Very rare -
Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus - Common
Skin rash - Common
Maculopapular rash Common -
Urticaria (see section 4.4.) Very rare Uncommon
Angioedema (see section 4.4.) Very rare Uncommon
Purpura Uncommon -
Increased sweating - Uncommon
Photosensitivity reactions Frequency unknown Uncommon*
Pemphigoid - Uncommon*
Exacerbation of psoriasis - Rare*
Erythema multiforme - Very rare
Toxic epidermal necrolysis Very rare -
Stevens-Johnson syndrome Very rare -
Muscle, skeletal, and connective tissue disorders Muscle cramps Frequency unknown Common
Possible exacerbation of pre-existing SLE Frequency unknown -
Arthralgia - Uncommon*
Myalgia - Uncommon*
Muscle weakness Frequency unknown -
Rhabdomyolysis Frequency unknown -
Kidney and urinary tract disorders Renal failure - Uncommon
Acute renal failure Very rare Rare
Anuria/Oliguria - Rare
Reproductive system and breast disorders Erectile dysfunction Uncommon Uncommon
General disorders and administration site reactions Asthenia - Common
Chest pain - Uncommon*
Malaise - Uncommon*
Peripheral edema - Uncommon*
Fever - Uncommon*
Increased fatigue Rare -
Laboratory and instrumental data Increased plasma urea concentration - Uncommon*
Increased plasma creatinine concentration - Uncommon*
Increased plasma bilirubin concentration - Rare
Increased activity of "liver" enzymes in plasma Frequency unknown Rare
Decreased hemoglobin and hematocrit (see section 4.4.) - Very rare
Increased blood glucose concentration Frequency unknown -
Increased plasma uric acid concentration Frequency unknown -
Prolongation of the QT interval on ECG (see sections 4.4., 4.5.) Frequency unknown -
Injuries, intoxications, and complications of procedures Falls - Uncommon*• The assessment of the frequency of adverse reactions identified from spontaneous reports was conducted based on data from clinical trial results.
Description of individual adverse reactions
In the course of phase II and III studies comparing indapamide at doses of 1.5 mg and 2.5 mg, the analysis of plasma potassium levels revealed a dose-dependent effect of indapamide:• indapamide at a dose of 1.5 mg: plasma potassium concentration < 3.4 mmol/L was found in 10% of patients and < 3.2 mmol/L in 4% of patients after 4-6 weeks of treatment. After 12 weeks of treatment, the average decrease in plasma potassium concentration was 0.23 mmol/L.• indapamide at a dose of 2.5 mg: plasma potassium concentration < 3.4 mmol/L was found in 25% of patients and < 3.2 mmol/L in 10% of patients after 4-6 weeks of treatment. After 12 weeks of treatment, the average degree of decrease in plasma potassium concentration was 0.41 mmol/L.
Reporting suspected adverse reactions
It is important to report suspected adverse reactions after the registration of the medicinal product to ensure continuous monitoring of the "benefit-risk" ratio of the medicinal product. Healthcare professionals are encouraged to report any suspected adverse reactions of the medicinal product through the national adverse reaction reporting systems of the member states of the Eurasian Economic Union.Section: OverdoseSymptoms
Significant decrease in blood pressure, nausea, vomiting, muscle cramps, dizziness, drowsiness, confusion, oliguria up to anuria (due to decreased circulating blood volume), possible disturbances in water-electrolyte balance (low sodium and potassium levels in plasma).
Treatment
Gastric lavage and/or administration of activated charcoal, restoration of water-electrolyte balance in a hospital setting. In cases of significant blood pressure reduction, the patient should be placed in a supine position with elevated legs, followed by measures aimed at increasing circulating blood volume (administration of 0.9% sodium chloride solution intravenously). Perindoprilat, the active metabolite of perindopril, can be removed from the body through dialysis.InteractionIndapamide + perindopril
Combinations not recommended for use
Lithium preparations: cases of reversible increase in lithium levels in plasma and associated toxic effects have been reported with the concomitant use of lithium preparations and ACE inhibitors. The combined use of perindopril and indapamide with lithium preparations is not recommended. If such therapy is necessary, lithium levels in plasma must be carefully monitored (see section 4.4).
Medicinal products that require special attention and caution
Baclofen: may enhance the antihypertensive effect. Blood pressure, kidney function, and, if necessary, the dosage of antihypertensive agents should be monitored.
NSAIDs, including high doses of acetylsalicylic acid (≥ 3 g per day): concomitant use of ACE inhibitors and NSAIDs (including acetylsalicylic acid at doses that exert anti-inflammatory effects, COX-2 inhibitors, and non-selective NSAIDs) may lead to a reduction in the antihypertensive effect of ACE inhibitors, increases the risk of kidney function impairment, up to the development of acute renal failure, and increases serum potassium levels, especially in patients with pre-existing reduced kidney function. Caution should be exercised when using this combination of the drug and NSAIDs, especially in elderly patients. Patients should receive adequate fluid intake, and kidney function should be monitored both at the beginning of combined therapy and periodically during treatment.
Combination of drugs that requires attention
Tricyclic antidepressants, antipsychotic agents (neuroleptics): drugs in these classes enhance the antihypertensive effect and increase the risk of developing orthostatic hypotension (additive effect).
Indapamide
Combination of drugs that requires special attention
Drugs that can cause polymorphic ventricular tachycardia of the "Torsades de Pointes" type
Due to the risk of developing hypokalemia, caution should be exercised when prescribing indapamide with drugs that can cause polymorphic ventricular tachycardia of the "Torsades de Pointes" type:
• Class IA antiarrhythmic drugs (quinidine, hydroquinidine, disopyramide, procainamide) and Class IC (flecainide);
• Class III antiarrhythmic drugs (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretylium tosylate, sotalol, dronedarone);
• Neuroleptics: phenothiazines (chlorpromazine, cyamemazine, levomepromazine, thioridazine, trifluoperazine, fluphenazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophenones (droperidol, haloperidol), pimozide, sertindole;
• Antidepressants: tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors (citalopram, escitalopram);
• Antibacterial agents: fluoroquinolones (levofloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin, ciprofloxacin); macrolides (erythromycin when administered intravenously, azithromycin, clarithromycin, roxithromycin, spiramycin); co-trimoxazole;
• Antifungal agents of the azole group (voriconazole, itraconazole, ketoconazole, fluconazole);
• Antimalarial agents (quinine, chloroquine, mefloquine, halofantrine, lumefantrine);
• Antianginal agents (ranolazine, bepridil);
• Antineoplastic agents and immunomodulators (vandetanib, arsenic trioxide, oxaliplatin, tacrolimus, anagrelide);
• Antiemetic agents (ondansetron);
• Agents affecting gastrointestinal motility (cisapride, domperidone);
• Antihistamines (astemizole, terfenadine, mizolastine);
• Others: pentamidine, difemanil, vincamine when administered intravenously, vasopressin, terlipressin, ketanserin, probucol, propofol, sevoflurane, terodiline, cilostazol.
Hypokalemia should be prevented and, if necessary, corrected; the QT interval on the ECG should be monitored.
Medicinal products that can cause hypokalemia: amphotericin B when administered intravenously, glucocorticoids and mineralocorticoids (when used systemically), tetracosactide, laxatives that stimulate intestinal motility, increase the risk of developing hypokalemia (additive effect). Monitoring of potassium levels in plasma is necessary, and correction should be made if needed. Special attention should be paid to patients receiving cardiac glycosides simultaneously. Laxatives that do not stimulate intestinal motility should be used.
Cardiac glycosides: hypokalemia and/or hypomagnesemia predispose to toxic effects of cardiac glycosides (digitalis preparations). Monitoring of potassium and magnesium levels in plasma, ECG parameters, and therapy correction if necessary is recommended.
Allopurinol: concomitant use with indapamide may increase the frequency of hypersensitivity reactions.
Combination of drugs that requires attention
Potassium-sparing diuretics (amiloride, spironolactone, triamterene): this combination is justified in some patients. Hypokalemia or hyperkalemia may occur (especially in patients with renal insufficiency or diabetes). If the combined use of indapamide and potassium-sparing diuretics is necessary, potassium levels in plasma and ECG parameters should be monitored. If necessary, the treatment regimen may be revised.
Metformin: functional renal insufficiency, which may occur with the use of diuretics, especially loop diuretics, when used in conjunction with metformin increases the risk of lactic acidosis. Metformin should not be used if the creatinine concentration in plasma exceeds 15 mg/l (135 μmol/l) in men and 12 mg/l (110 μmol/l) in women.
Iodine-containing contrast agents: patients with hypovolemia during diuretic therapy have an increased risk of developing acute renal failure, especially when using contrast agents containing high doses of iodine. Before using iodine-containing contrast agents, patients should be rehydrated.
Medicinal products containing calcium salts: concomitant use may lead to hypercalcemia due to decreased calcium excretion by the kidneys.
Cyclosporine, tacrolimus: may increase creatinine levels in plasma without changing the concentration of cyclosporine in plasma even in the absence of significant sodium ion loss and dehydration.
Glucocorticoids (GCS), tetracosactide (when used systemically): reduction of the antihypertensive effect (fluid and sodium ion retention due to the action of GCS).
Perindopril
Clinical studies show that dual blockade of the RAAS due to the combined use of ACE inhibitors, ARBs, or aliskiren leads to an increased frequency of adverse events such as arterial hypotension, hyperkalemia, and kidney function impairment (including acute renal failure), compared to situations where only one drug acting on the RAAS is used (see sections 4.3., 4.4., 5.1.).
Medicinal products that increase the risk of angioedema
The combined use of perindopril with the combination of valsartan + sacubitril (neprilysin inhibitor) is contraindicated, as the suppression of neprilysin activity during the combined use of ACE inhibitors may increase the risk of developing angioedema. The use of the valsartan + sacubitril combination is possible no earlier than 36 hours after the last dose of perindopril. The use of perindopril is possible no earlier than 36 hours after the last dose of the valsartan + sacubitril combination (see sections 4.3., 4.4.).
The combined use of ACE inhibitors with enkephalinase inhibitors (e.g., racecadotril), mTOR inhibitors (e.g., sirolimus, everolimus, temsirolimus), and DPP-4 inhibitors (e.g., linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) may increase the risk of developing angioedema (e.g., swelling of the upper airways or tongue with/without respiratory disturbances) (see section 4.4.).
Medicinal products that cause hyperkalemia
Although potassium levels in the blood usually remain within normal limits, some patients receiving Co-Perineva may develop hyperkalemia. Some medicinal products or classes of medicinal products may increase the frequency of hyperkalemia: aliskiren, potassium salts, potassium-sparing diuretics (e.g., spironolactone, triamterene, or amiloride), ACE inhibitors, ARBs, NSAIDs, heparins, immunosuppressants (such as cyclosporine or tacrolimus), medicinal products containing trimethoprim, including the fixed combination of sulfamethoxazole and trimethoprim, as trimethoprim is known to act as a potassium-sparing diuretic (such as amiloride). The combination of these medicinal products increases the risk of developing hyperkalemia. Therefore, the combination of Co-Perineva with the aforementioned medicinal products is not recommended. If their combined use is indicated, they should be used with caution and with frequent monitoring of potassium levels in serum.
Concomitant use is contraindicated
Aliskiren and medicinal products containing aliskiren: the combined use of ACE inhibitors with aliskiren or medicinal products containing aliskiren in patients with diabetes and/or moderate to severe renal impairment (GFR < 60 ml/min/1.73 m² body surface area) is contraindicated (see section 4.3.). The risk of developing hyperkalemia, worsening kidney function, cardiovascular morbidity, and mortality increases.
Combined therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor antagonists: in patients with diabetic nephropathy, the use of ACE inhibitors in combination with angiotensin II receptor antagonists is contraindicated (see section 4.3.).
Extracorporeal therapy: methods of extracorporeal therapy that lead to blood contact with negatively charged surfaces, such as hemodialysis or hemofiltration using high-flux membranes (e.g., polyacrylonitrile membranes) and LDL apheresis using dextran sulfate are contraindicated due to the increased risk of developing anaphylactoid reactions (see section 4.3.). If such treatment is necessary, a membrane of a different type should be used or an antihypertensive drug from another pharmacotherapeutic group should be used.
Combinations not recommended for use
Aliskiren and medicinal products containing aliskiren: in patients without diabetes or renal impairment (GFR < 60 ml/min/1.73 m² body surface area), the risk of hyperkalemia, worsening kidney function, and increased cardiovascular morbidity and mortality increases (see section 4.4.).
Combination therapy with ACE inhibitors and ARBs: according to available literature, in patients with established atherosclerotic disease, heart failure, or diabetes with target organ damage, the simultaneous use of ACE inhibitors and ARBs leads to an increased frequency of arterial hypotension, syncope, hyperkalemia, and kidney function impairment (including acute renal failure), compared to situations where only one drug acting on the RAAS is used. The use of dual RAAS blockade (e.g., simultaneous use of ACE inhibitors and ARBs) should be limited to isolated cases with strict monitoring of kidney function, potassium levels in plasma, and blood pressure (see section 4.4.).
Estromustine: concomitant use may increase the risk of side effects such as angioedema.
Potassium-sparing diuretics (spironolactone, triamterene, amiloride), potassium preparations, or potassium-containing salt substitutes: potassium levels in serum usually remain within normal limits, but some patients taking perindopril may develop hyperkalemia. Potassium-sparing diuretics (e.g., spironolactone, triamterene, or amiloride), potassium preparations, or potassium-containing salt substitutes may lead to a significant increase in potassium levels in serum. Therefore, the combined use of perindopril with the aforementioned medicinal products is not recommended. If combined use is necessary due to hypokalemia, caution should be exercised, and potassium levels in serum and ECG should be regularly monitored.
The specifics of using spironolactone in chronic heart failure are described further in the text (see subsection "Combination of drugs that requires special attention").
Co-trimoxazole (sulfamethoxazole + trimethoprim): the risk of developing hyperkalemia may increase when used in conjunction with ACE inhibitors.
Combination of drugs that requires special attention
Hypoglycemic agents (insulin, oral hypoglycemic agents): epidemiological studies have shown that the combined use of ACE inhibitors and hypoglycemic agents (insulins, oral hypoglycemic agents) may enhance the hypoglycemic effect of insulin and oral hypoglycemic agents up to the development of hypoglycemia. This effect is likely to be observed during the first weeks of combined therapy, as well as in patients with impaired kidney function.
Potassium-sparing diuretics: in patients receiving diuretics, especially in patients with hypovolemia and/or reduced salt concentration, a significant decrease in blood pressure may be observed at the beginning of therapy with perindopril. The risk of developing arterial hypotension can be reduced by discontinuing the diuretic, replenishing fluid or salt loss before starting therapy with perindopril, as well as prescribing perindopril at a low dose with subsequent gradual increase.
In cases of arterial hypertension in patients with hypovolemia or reduced salt concentration during diuretic therapy, the diuretic should be discontinued before starting the ACE inhibitor (the potassium-sparing diuretic may be re-prescribed later), or the ACE inhibitor should be prescribed at a low dose with subsequent gradual increase.
When using diuretics in patients with CHF, the ACE inhibitor should be prescribed at a very low dose, possibly after reducing the dose of the concurrently used potassium-sparing diuretic.
In all cases, during the first weeks of therapy with the ACE inhibitor, monitoring of kidney function (creatinine concentration in plasma) is necessary.
Potassium-sparing diuretics (eplerenone, spironolactone): when using eplerenone or spironolactone at doses from 12.5 mg to 50 mg per day and low doses of ACE inhibitors in the treatment of CHF functional class II-IV according to NYHA classification with left ventricular ejection fraction < 40% and prior treatment with ACE inhibitors and loop diuretics, there is a risk of developing hyperkalemia (with possible fatal outcome), especially in cases of non-compliance with recommendations for prescribing this combination of drugs. Before using this combination of medicinal products, it is necessary to ensure the absence of hyperkalemia and kidney function impairment. It is recommended to regularly monitor creatinine concentration and potassium levels in plasma: weekly in the first month of treatment and monthly thereafter.
Tissue plasminogen activators: observational studies have shown an increased frequency of angioedema in patients taking ACE inhibitors after the use of alteplase for thrombolytic therapy of ischemic stroke.
Combination of drugs that requires attention
Antihypertensive agents and vasodilators: the combined use of these agents may enhance the antihypertensive effect of perindopril. When used in conjunction with nitroglycerin, other nitrates, or other vasodilators, additional blood pressure reduction may occur.
Allopurinol, cytostatics and immunosuppressive agents, GCS (when used systemically), and procainamide: concomitant use with ACE inhibitors may increase the risk of developing leukopenia (see section 4.4.).
Medicinal products for general anesthesia: the use of ACE inhibitors may lead to enhanced antihypertensive effects of several general anesthetic agents (see section 4.4.).
Gold preparations: rare cases of nitritoids reactions (with symptoms such as facial skin flushing, nausea, vomiting, hypotension) have been reported in patients on the background of combined use of ACE inhibitors, including perindopril, and injectable gold preparation (sodium aurothiomalate).
Sympathomimetics: may weaken the antihypertensive effect of ACE inhibitors.
Show original (Russian)
Резюме профиля безопасности
Периндоприл оказывает ингибирующее действие на РААС и уменьшает выведение ионов калия почками на фоне приема индапамида. У 6 % пациентов на фоне применения комбинации индапамид + периндоприл в дозировке 2,5 мг + 8 мг было отмечено развитие гипокалиемии (содержание калия в плазме крови менее 3,4 ммоль/л).
Гипокалиемия развивается у 4 % пациентов на фоне применения комбинации индапамид + периндоприл в дозировке 1,25 мг + 4 мг и у 2 % пациентов на фоне применения комбинации индапамид + периндоприл в дозировке 0,625 мг + 2 мг.
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются:
• для индапамида: гипокалиемия, реакции гиперчувствительности (в основном дерматологические) у пациентов, предрасположенных к аллергическим, бронхообструктивным реакциям и макулопапулезной сыпи;
• для периндоприла: головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия (извращение вкуса), нарушение зрения, вертиго, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, кожный зуд, кожная сыпь, спазмы мышц и астения.
Табличное резюме нежелательных реакций
Частота встречаемости определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно).
Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с порядком на основании системно-органных классов (СОК).
Системно-органный класс Нежелательные
реакции Частота
Индапамид Периндоприл
Инфекции и инвазии Ринит - Очень редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Эозинофилия - Нечасто*
Агранулоцитоз (см. раздел 4.4.) Очень редко Очень редко
Апластическая анемия Очень редко -
Панцитопения - Очень редко
Лейкопения Очень редко Очень редко
Нейтропения (см. раздел 4.4.) - Очень редко
Гемолитическая анемия Очень редко Очень редко
Тромбоцитопения (см. раздел 4.4.) Очень редко Очень редко
Нарушения со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, в основном дерматологические, у пациентов, предрасположенных к бронхообструктивным и аллергическим реакциям Часто -
Эндокринные нарушения Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ) - Редко
Нарушения метаболизма и питания Гипогликемия (см. разделы 4.4., 4.5.) - Нечасто*
Гиперкалиемия, чаще преходящая (см. раздел 4.4.) - Нечасто*
Гипонатриемия (см. раздел 4.4.) Нечасто Нечасто*
Гиперкальциемия Очень редко -
Гипокалиемия (см. раздел 4.4.) Частота неизвестна -
Гипохлоремия Редко -
Гипомагниемия Редко -
Психические нарушения Лабильность настроения - Нечасто
Нарушение сна - Нечасто
Депрессия - Нечасто
Спутанность сознания - Очень редко
Нарушения со стороны нервной системы Головокружение - Часто
Головная боль Редко Часто
Парестезия Редко Часто
Дисгевзия - Часто
Сонливость - Нечасто*
Обморок Частота неизвестна Нечасто*
Инсульт, возможно, вследствие выраженного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. раздел 4.4.) - Очень редко
Возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности (см. разделы 4.3., 4.4.) Частота неизвестна -
Нарушения со стороны органа зрения Нарушение зрения Частота неизвестна Часто
Миопия (см. раздел 4.4.) Частота неизвестна -
Нечеткость зрения Частота неизвестна -
Хориоидальный выпот Частота неизвестна -
Острая закрытоугольная глаукома Частота неизвестна -
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Вертиго Редко Часто
Звон в ушах - Часто
Нарушения со стороны сердца Ощущение сердцебиения - Нечасто*
Тахикардия - Нечасто*
Стенокардия (см. раздел 4.4.) - Очень редко
Нарушение ритма сердца (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий) Очень редко Очень редко
Инфаркт миокарда, возможно вследствие избыточного снижения АД у пациентов группы высокого риска (см. раздел 4.4.) - Очень редко
Полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (возможно с летальным исходом) (см. разделы 4.4., 4.5.) Частота неизвестна -
Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипотензия и симптомы, связанные с этим (см. раздел 4.4.) Очень редко Часто
Васкулит - Нечасто*
Ощущение «приливов» к коже лица - Редко
Синдром Рейно - Частота неизвестна
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель (см. раздел 4.4.) - Часто
Одышка - Часто
Бронхоспазм - Нечасто
Эозинофильная пневмония - Очень редко
Желудочно-кишечные нарушения Боль в животе - Часто
Запор Редко Часто
Диарея - Часто
Диспепсия - Часто
Тошнота Редко Часто
Рвота Нечасто Часто
Сухость слизистой оболочки полости рта Редко Нечасто
Панкреатит Очень редко Очень редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит (см. раздел 4.4.) Частота неизвестна Очень редко
Нарушение функции печени Очень редко -
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожный зуд - Часто
Кожная сыпь - Часто
Макулопапулезная сыпь Часто -
Крапивница (см. раздел 4.4.) Очень редко Нечасто
Ангионевротический отек (см. раздел 4.4.) Очень редко Нечасто
Пурпура Нечасто -
Повышенное потоотделение - Нечасто
Реакции фоточувствительности Частота неизвестна Нечасто*
Пемфигоид - Нечасто*
Обострение псориаза - Редко*
Мультиформная эритема - Очень редко
Токсический эпидермальный некролиз Очень редко -
Синдром Стивенса-Джонсона Очень редко -
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Спазмы мышц Частота неизвестна Часто
Возможное обострение уже имеющейся СКВ Частота неизвестна -
Артралгия - Нечасто*
Миалгия - Нечасто*
Мышечная слабость Частота неизвестна -
Рабдомиолиз Частота неизвестна -
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Почечная недостаточность - Нечасто
ОПН Очень редко Редко
Анурия/Олигурия - Редко
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Эректильная дисфункция Нечасто Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения Астения - Часто
Боль в грудной клетке - Нечасто*
Недомогание - Нечасто*
Периферические отеки - Нечасто*
Лихорадка - Нечасто*
Повышенная утомляемость Редко -
Лабораторные и инструментальные данные Повышение концентрации мочевины в плазме крови - Нечасто*
Повышение концентрации креатинина в плазме крови - Нечасто*
Повышение концентрации билирубина в плазме крови - Редко
Повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови Частота неизвестна Редко
Снижение гемоглобина и гематокрита (см. раздел 4.4.) - Очень редко
Повышение концентрации глюкозы в крови Частота неизвестна -
Повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови Частота неизвестна -
Удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы 4.4., 4.5.) Частота неизвестна -
Травмы, интоксикации и осложнения процедур Падение - Нечасто*• Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.
Описание отдельных нежелательных реакций
В ходе исследований II и III фаз по сравнению индапамида в дозах 1,5 мг и 2,5 мг анализ уровня калия в плазме крови выявил дозозависимое действие индапамида:• индапамид в дозе 1,5 мг: концентрация калия в плазме крови ˂ 3,4 ммоль/л была выявлена у 10 % пациентов и ˂ 3,2 ммоль/л у 4 % пациентов после 4-6 недель лечения. После 12 недель лечения среднее снижение концентрации калия в плазме крови составило 0,23 ммоль/л.• индапамид в дозе 2,5 мг: концентрация калия в плазме крови ˂ 3,4 ммоль/л была выявлена у 25 % пациентов и ˂ 3,2 ммоль/л у 10 % пациентов после 4-6 недель лечения. Спустя 12 недель лечения средняя степень снижения концентрации калия в плазме крови составила 0,41 ммоль/л.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.Симптомы
Выраженное снижение АД, тошнота, рвота, мышечные судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, олигурия вплоть до анурии (вследствие снижения ОЦК), возможны нарушения водно-электролитного баланса (низкое содержание натрия и калия в плазме крови).
Лечение
Промывание желудка и/или назначение активированного угля, восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара. При выраженном снижении АД необходимо перевести пациента в положение «лежа» на спине с приподнятыми вверх ногами, далее следует провести мероприятия, направленные на увеличение ОЦК (введение 0,9 % раствора натрия хлорида в/в). Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть выведен из организма с помощью диализа.Индапамид + периндоприл
Комбинации, не рекомендованные к применению
Препараты лития: при совместном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи обратимого повышения содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты.
Совместное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии необходимо тщательно контролировать содержание лития в плазме крови (см. раздел 4.4.).
Лекарственные препараты, сочетание с которыми требует особого внимания и осторожности
Баклофен: возможно усиление антигипертензивного действия. Необходим контроль АД, функции почек и, при необходимости, коррекция дозы гипотензивных средств.
НПВП, в т. ч. высокие дозы ацетилсалициловой кислоты ( 3 г в сутки): одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ, повышает риск развития нарушений функции почек, вплоть до развития ОПН, повышает содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек.
Следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации препарата и НПВП, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости, рекомендуется контролировать функцию почек как в начале совместной терапии, так и периодически в процессе лечения.
Сочетание препаратов, требующее внимания
Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
Индапамид
Сочетание препаратов, требующее особого внимания
Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»
Из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при совместном назначении индапамида с лекарственными препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»:
• антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид) и IC класса (флекаинид);
• антиаритмические лекарственные препараты III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол, дронедарон);
• нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), пимозид, сертиндол;
• антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);
• антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при в/в введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин); ко-тримоксазол;
• противогрибковые средства ряда азолов (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
• противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
• антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
• противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус, анагрелид);
• противорвотные средства (ондансетрон);
• средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (цизаприд, домперидон);
• антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);
• прочие: пентамидин, дифеманил, винкамин при в/в введении, вазопрессин, терлипрессин, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, теродилин, цилостазол.
Следует проводить профилактику гипокалиемии и, при необходимости, ее коррекцию; контролировать интервал QT на ЭКГ.
Лекарственные препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин B при в/в введении, глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника, способствуют повышению риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.
Сердечные гликозиды: гипокалиемия и/или гипомагниемия предрасполагают к токсическим эффектам сердечных гликозидов (препаратов наперстянки). Рекомендуется осуществлять мониторинг уровня калия, магния в плазме крови, показателей ЭКГ и при необходимости корректировать терапию.
Аллопуринол: при совместном применении с индапамидом возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности.
Сочетание препаратов, требующее внимания
Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен): такое сочетание обоснованно применяется у некоторых пациентов. При этом может наблюдаться гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом). Если необходимо совместное применение индапамида и калийсберегающих диуретиков, следует проводить контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ. При необходимости схема лечения может быть пересмотрена.
Метформин: функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых», при совместном применении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.
Йодсодержащие контрастные вещества: у пациентов с гиповолемией на фоне терапии диуретическими средствами существует повышенный риск развития ОПН, особенно при применении контрастных веществ, содержащих высокие дозы йода. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам следует восполнить ОЦК.
Препараты, содержащие соли кальция: при совместном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.
Циклоспорин, такролимус: возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина в плазме крови даже при отсутствии выраженной потери ионов натрия и дегидратации.
Глюкокортикостероиды (ГКС), тетракозактид (при системном применении): снижение антигипертензивного эффекта (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия ГКС).
Периндоприл
Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате совместного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая ОПН), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС (см. разделы 4.3., 4.4., 5.1.).
Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека
Совместное применение периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил (ингибитор неприлизина) противопоказано, так как подавление активности неприлизина на фоне совместного применения ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы периндоприла. Применение периндоприла возможно не ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил (см. разделы 4.3., 4.4.).
Совместное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрил), ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) может приводить к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений) (см. раздел 4.4.).
Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию
Несмотря на то, что уровень калия в крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих препарат Ко-Перинева, может возникнуть гиперкалиемия. Некоторые лекарственные препараты или классы препаратов могут увеличивать частоту развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, АРА II, НПВП, гепарины, иммунодепрессанты (такие как циклоспорин или такролимус), лекарственные препараты, содержащие триметоприм, в том числе фиксированную комбинацию сульфометоксазола и триметоприма, поскольку триметоприм, как известно, действует как калийсберегающий диуретик (такой как амилорид).
Комбинация этих лекарственных препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии.
Таким образом, комбинация препарата Ко-Перинева с упомянутыми выше препаратами не рекомендуется. Если их совместное применение показано, то их следует применять с осторожностью и при частом мониторинге уровня калия в сыворотке крови.
Совместное применение противопоказано
Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен: совместное применение ингибиторов АПФ с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) противопоказано (см. раздел 4.3.).
Возрастает риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Совместная терапия с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II: у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано применение ингибиторов АПФ в сочетании с антагонистами рецепторов ангиотензина II (см. раздел 4.3.).
Экстракорпоральная терапия: методы экстракорпоральной терапии, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с использованием высокопроточных мембран (например, полиакрилнитриловых мембран) и аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата противопоказаны вследствие повышенного риска развития анафилактоидных реакций (см. раздел 4.3.). При необходимости такого лечения следует применять мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.
Комбинации, не рекомендованные к применению
Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен: у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела), возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (см. раздел 4.4.).
Сочетание терапии с ингибиторами АПФ и АРА II: по имеющимся литературным данным, у пациентов с установленной атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II приводит к увеличению частоты развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС. Применение двойной блокады РААС (например, одновременный прием ингибиторов АПФ и АРА II) должно быть ограничено единичными случаями со строгим контролем функции почек, содержания калия в плазме крови и АД (см. раздел 4.4.).
Эстрамустин: совместное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препараты калия или калийсодержащие заменители соли: обычно содержание калия в сыворотке крови остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов, принимающих периндоприл, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), препараты калия или калийсодержащие заменители соли могут приводить к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Поэтому совместное применение периндоприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. При необходимости совместного применения по причине гипокалиемии следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови и ЭКГ.
Особенности применения спиронолактона при хронической сердечной недостаточности описаны далее по тексту (см. подраздел «Сочетание препаратов, требующее особого внимания»).
Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм): при совместном применении с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития гиперкалиемии.
Сочетание препаратов, требующее особого внимания
Гипогликемические средства (инсулин, пероральные сахароснижающие препараты): эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, пероральные сахароснижающие препараты) может усиливать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект, вероятнее всего, можно наблюдать в течение первых недель совместной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.
Kалийнесберегающие диуретики: у пациентов, получающих диуретики, особенно у пациентов с гиповолемией и/или сниженной концентрацией солей, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться выраженное снижение АД. Риск развития артериальной гипотензии можно уменьшить путем отмены диуретика, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.
При артериальной гипертензии у пациентов с гиповолемией или сниженной концентрацией солей на фоне терапии диуретиками, необходимо прекратить прием диуретика до начала применения ингибитора АПФ (при этом калийнесберегающий диуретик может быть позднее вновь назначен), или ингибитор АПФ должен быть назначен в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.
При применении диуретиков у пациентов с ХСН ингибитор АПФ должен быть назначен в очень низкой дозе, возможно, после уменьшения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика.
Во всех случаях в течение первых недель терапии ингибитором АПФ необходим контроль функции почек (концентрации креатинина в плазме крови).
Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон): при применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки и низких доз ингибиторов АПФ при терапии ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и предшествующим лечением ингибиторами АПФ и «петлевыми» диуретиками существует риск развития гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению этой комбинации препаратов.
Перед применением данной комбинации лекарственных препаратов необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек.
Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в плазме крови: еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в последующем.
Тканевые активаторы плазминогена: в обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.
Сочетание препаратов, требующее внимания
Гипотензивные средства и вазодилататоры: совместное применение этих препаратов может усиливать антигипертензивное действие периндоприла. При совместном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД.
Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные средства, ГКС (при системном применении) и прокаинамид: совместное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении (см. раздел 4.4.).
Препараты для общей анестезии: применение ингибиторов АПФ может приводить к усилению антигипертензивного действия ряда средств для общей анестезии (см. раздел 4.4.).
Препараты золота: сообщалось о редких случаях нитритоидных реакций (с такими симптомами, как гиперемия кожи лица, тошнота, рвота, гипотензия) у пациентов на фоне совместного применения ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, и инъекционного препарата золота (ауротиомалат натрия).
Симпатомиметики: могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
Pharmacology
Pharmacodynamics
The medicinal product Co-Perineva is a combined preparation containing indapamide and perindopril. The pharmacological properties of the medicinal product Co-Perineva combine the individual properties of each component.
Mechanism of action
Co-Perineva
The combination of indapamide and perindopril enhances the antihypertensive effect of each.
Indapamide
Indapamide belongs to the sulfonamide derivatives and is pharmacologically similar to thiazide diuretics. Indapamide inhibits the reabsorption of sodium ions in the cortical segment of the loop of Henle, leading to increased excretion of sodium, chloride, and to a lesser extent potassium and magnesium ions by the kidneys, thereby enhancing diuresis and reducing blood pressure (BP).
Perindopril
Perindopril is an inhibitor of the enzyme that converts angiotensin I to angiotensin II (ACE inhibitor). ACE, or kininase II, is an exopeptidase that facilitates both the conversion of angiotensin I into the vasoconstrictor angiotensin II and the breakdown of bradykinin, which has a vasodilatory effect, into an inactive heptapeptide.
As a result, perindopril:
• reduces aldosterone secretion;
• increases plasma renin activity through negative feedback;
• with prolonged use, decreases total peripheral vascular resistance (TPVR), primarily due to its action on blood vessels in the muscles and kidneys. These effects are not accompanied by sodium and fluid retention or the development of reflex tachycardia.
Perindopril normalizes myocardial function by reducing preload and afterload.
In studies of hemodynamic parameters in patients with chronic heart failure (CHF), the following was observed:
• reduction of filling pressure in the left and right ventricles of the heart;
• decrease in TPVR;
• increase in cardiac output and cardiac index;
• enhancement of muscular peripheral blood flow.
Pharmacodynamic effects
Antihypertensive effect
Co-Perineva
The medicinal product Co-Perineva exerts a dose-dependent antihypertensive effect on both diastolic and systolic BP in both standing and lying positions. The antihypertensive effect lasts for 24 hours. A stable therapeutic effect develops in less than 1 month from the start of therapy and is not accompanied by tachyphylaxis. Discontinuation of treatment does not cause a "withdrawal" syndrome.
The medicinal product Co-Perineva reduces the degree of left ventricular hypertrophy (LVH), improves arterial elasticity, decreases TPVR, and does not affect lipid metabolism (total cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, triglycerides).
The effect of the combination of indapamide and perindopril on LVH has been proven in comparison with enalapril. In patients with arterial hypertension and LVH receiving therapy with indapamide 0.625 mg + perindopril erbumine 2 mg (equivalent to 2.5 mg of perindopril arginine) or enalapril at a dose of 10 mg once daily, and with an increase in the dose of indapamide to 2.5 mg and perindopril erbumine to 8 mg (equivalent to 10 mg of perindopril arginine), or enalapril to 40 mg once daily, a more significant reduction in left ventricular mass index (LVMI) was noted in the indapamide + perindopril group compared to the enalapril group. The most significant effect on LVMI was observed with the use of indapamide 2.5 mg + perindopril erbumine 8 mg.
A more pronounced antihypertensive effect was also noted with combined therapy of indapamide and perindopril compared to enalapril.
In patients with type 2 diabetes (average age 66 years, body mass index 28 kg/m2, glycated hemoglobin (HbA1c) 7.5%, BP 145/81 mmHg), the effect of the fixed combination of indapamide + perindopril on major micro- and macrovascular complications was studied in addition to standard therapy for glycemic control and to an intensive glycemic control (IGC) strategy (target HbA1c < 6.5%).
In 83% of patients, arterial hypertension was noted, in 32% and 10% - macro- and microvascular complications, in 27% - microalbuminuria. Most patients at the time of inclusion in the study were receiving hypoglycemic therapy, with 90% of patients on oral hypoglycemic agents (47% on monotherapy, 46% on dual therapy, 7% on triple therapy). 1% of patients were receiving insulin therapy, and 9% were on diet therapy only. Sulfonylurea derivatives were taken by 72% of patients, metformin by 61%. As adjunctive therapy, 75% of patients received antihypertensive agents, and 35% received hypolipidemic agents (mainly HMG-CoA reductase inhibitors (statins) - 28%), acetylsalicylic acid as an antiplatelet agent, and other antiplatelet agents (47%).
After a 6-week run-in period during which patients received therapy with the combination of indapamide + perindopril, they were assigned to either the standard glycemic control group or the IGC group (gliclazide with the possibility of increasing the dose to a maximum of 120 mg per day or adding another hypoglycemic agent).
In the IGC group (mean follow-up duration 4.8 years, mean HbA1c 6.5%) compared to the standard control group (mean HbA1c 7.3%), a significant 10% reduction in the relative risk of the combined frequency of macro- and microvascular complications was observed.
The advantage was achieved due to a significant reduction in the relative risk of: major microvascular complications by 14%, occurrence and progression of nephropathy by 21%, microalbuminuria by 9%, macroalbuminuria by 30%, and development of kidney complications by 11%.
The benefits of antihypertensive therapy were independent of the advantages achieved in the context of IGC.
Indapamide
The antihypertensive effect is manifested when the drug is used at doses that exert minimal diuretic action.
The antihypertensive effect of indapamide is associated with improved elastic properties of large arteries and reduced TPVR.
Indapamide reduces the degree of LVH and does not affect the concentration of lipids in the plasma: triglycerides, total cholesterol, LDL, HDL; carbohydrate metabolism (including in patients with concomitant diabetes).
Perindopril
Perindopril is effective in the treatment of arterial hypertension of any severity. The antihypertensive effect of the drug reaches its maximum 4-6 hours after a single oral dose and lasts for 24 hours. After 24 hours post-administration, significant (about 80%) residual inhibition of ACE is observed.
Perindopril exerts an antihypertensive effect in patients with both low and normal plasma renin activity.
The combined use of thiazide diuretics enhances the antihypertensive effect. Additionally, the combination of an ACE inhibitor and a thiazide diuretic also reduces the risk of developing hypokalemia while taking diuretics.
Clinical efficacy and safety
Dual blockade of the RAAS
There are data from clinical studies on combined therapy using an ACE inhibitor with an angiotensin II receptor antagonist (ARA II).
Clinical studies have been conducted involving patients with a history of cardiovascular or cerebrovascular disease, or type 2 diabetes accompanied by confirmed target organ damage, as well as studies involving patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy.
These studies did not reveal any significant positive impact on the occurrence of renal and/or cardiovascular events and mortality rates in patients receiving combined therapy, while the risk of developing hyperkalemia, acute renal failure (ARF), and/or arterial hypotension increased compared to patients receiving monotherapy.
Considering the similar intragroup pharmacodynamic properties of ACE inhibitors and ARA II, such results can be expected for the interaction of any other drugs representing the classes of ACE inhibitors and ARA II.
Therefore, the use of ACE inhibitors in combination with ARA II is contraindicated in patients with diabetic nephropathy.
There are data from a clinical study examining the positive impact of adding aliskiren to standard therapy with an ACE inhibitor or ARA II in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease or cardiovascular disease, or having a combination of these diseases. The study was prematurely terminated due to an increased risk of adverse outcomes. Cardiovascular death and stroke occurred more frequently in the group of patients receiving aliskiren compared to the placebo group. Adverse events and serious adverse events of special interest (hyperkalemia, arterial hypotension, and renal function impairment) were also reported more frequently in the aliskiren group than in the placebo group.
Children
There are no data on the use of the combination of indapamide + perindopril in children.PharmacokineticsCombined use of perindopril and indapamide does not change their pharmacokinetic parameters compared to the separate administration of these drugs.
Indapamide
Absorption
Rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract. Food intake slightly slows absorption but does not significantly affect the amount of absorbed indapamide.
Distribution
Maximum concentration (Cmax) in plasma is reached 1 hour after oral administration of a single dose. Binds to plasma proteins at 79%.
Biotransformation and elimination
Metabolized in the liver.
The half-life (T½) ranges from 14 to 24 hours (on average 18 hours). Does not accumulate.
Excreted by the kidneys (70%) mainly as metabolites (the fraction of unchanged drug is about 5%) and through the intestines with bile as inactive metabolites (22%).
Special patient groups
Patients with renal impairment
In patients with renal failure, the pharmacokinetic parameters of indapamide do not change significantly.
Perindopril
Absorption
Rapidly absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration. Bioavailability is 65-70%.
Food intake reduces the conversion of perindopril to perindoprilat. The T½ of perindopril from plasma is 1 hour.
Distribution
Cmax in plasma is reached 3-4 hours after oral administration. Since food intake reduces the conversion of perindopril to perindoprilat and the bioavailability of the drug, perindopril should be taken once daily - in the morning before breakfast. With once-daily administration of perindopril, steady-state concentration is achieved within 4 days.
Linearity/Non-linearity
A linear relationship is observed between the dose of perindopril and its concentration in plasma.
Biotransformation
Metabolized in the liver to form the active metabolite perindoprilat. In addition to the active metabolite perindoprilat, perindopril forms 5 inactive metabolites. The binding of perindoprilat to plasma proteins is dose-dependent and is 20%. Perindoprilat easily crosses histohematological barriers, excluding the blood-brain barrier, and a small amount penetrates the placenta and breast milk.
Elimination
Excreted by the kidneys, the T½ of perindoprilat is about 17 hours. Does not accumulate.
Special patient groups
Elderly patients, patients with heart failure
In elderly patients and patients with heart failure, the elimination of perindoprilat is slowed down.
Patients with renal impairment
In patients with renal failure, the elimination of perindoprilat is slowed down.
In cases of renal failure, it is recommended to reduce the dose of perindopril depending on the severity of renal failure (CC).
The dialysis clearance of perindoprilat is 70 ml/min.
Patients with liver impairment
The pharmacokinetics of perindopril is altered in patients with liver cirrhosis: hepatic clearance is reduced by half. However, the amount of perindoprilat formed does not decrease, so dose adjustment is not required.
Show original (Russian)
Лекарственный препарат Ко-Перинева - комбинированный препарат, содержащий индапамид и периндоприл. Фармакологические свойства лекарственного препарата Ко-Перинева сочетают в себе отдельные свойства каждого из компонентов.
Механизм действия
Ко-Перинева
Комбинация индапамида и периндоприла усиливает антигипертензивное действие каждого из них.
Индапамид
Индапамид относится к производным сульфонамидов, по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выведения почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.
Периндоприл
Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.
В результате периндоприл:
• снижает секрецию альдостерона;
• по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови;
• при длительном применении уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия и жидкости или развитием рефлекторной тахикардии.
Периндоприл нормализует работу миокарда, снижая преднагрузку и постнагрузку.
При изучении показателей гемодинамики у пациентов с ХСН было выявлено:
• снижению давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
• снижение ОПСС;
• увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса;
• усиление мышечного периферического кровотока.
Фармакодинамические эффекты
Антигипертензивное действие
Ко-Перинева
Лекарственный препарат Ко-Перинева оказывает дозозависимое антигипертензивное действие, как на диастолическое, так и на систолическое АД как в положении «стоя», так и «лежа». Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов. Стабильный терапевтический эффект развивается менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает синдрома «отмены».
Лекарственный препарат Ко-Перинева уменьшает степень гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), улучшает эластичность артерий, снижает ОПСС, не влияет на метаболизм липидов (общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицериды).
Доказано влияние применения комбинации индапамида и периндоприла на ГЛЖ в сравнении с эналаприлом. У пациентов с артериальной гипертензией и ГЛЖ, получавших терапию индапамидом 0,625 мг + периндоприлом эрбумином 2 мг (эквивалентно 2,5 мг периндоприла аргинина) или эналаприлом в дозе 10 мг один раз в сутки, и при увеличении дозы индапамида до 2,5 мг и периндоприла эрбумина до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина), или эналаприла до 40 мг один раз в сутки, отмечено более значимое снижение индекса массы левого желудочка (ИМЛЖ) в группе индапамид + периндоприл по сравнению с группой эналаприла. При этом наиболее значимое влияние на ИМЛЖ отмечается при применении индапамида 2,5 мг + периндоприла эрбумина 8 мг.
Также отмечено более выраженное антигипертензивное действие на фоне комбинированной терапии индапамидом и периндоприлом по сравнению с эналаприлом.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (средние показатели - возраст 66 лет, индекс массы тела 28 кг/м2, гликозилированный гемоглобин (HbAlc) 7,5 %, АД 145/81 мм рт. ст.) изучалось влияние фиксированной комбинации индапамид + периндоприл на основные микро- и макрососудистые осложнения в дополнение как к стандартной терапии для гликемического контроля, так и к стратегии интенсивного гликемического контроля (ИГК) (целевой HbAlc < 6,5 %).
У 83 % пациентов отмечалась артериальная гипертензия, у 32 % и 10 % - макро- и микрососудистые осложнения, у 27 % - микроальбуминурия. Большинство пациентов на момент включения в исследование получали гипогликемическую терапию, 90 % пациентов - гипогликемические средства для приема внутрь (47 % пациентов - в монотерапии, 46 % - терапию двумя препаратами, 7 % - терапию тремя препаратами). 1 % пациентов получал инсулинотерапию, 9 % - только диетотерапию. Производные сульфонилмочевины принимали 72 % пациентов, метформин - 61 %. В качестве сопутствующей терапии 75 % пациентов получали гипотензивные средства, 35 % пациентов - гиполипидемические средства (главным образом, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) - 28 %), ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагрегантного средства и другие антиагрегантные средства (47 %).
После 6 недель вводного периода, во время которого пациенты получали терапию комбинацией индапамид + периндоприл, они распределялись в группу стандартного гликемического контроля или в группу ИГК (гликлазид с возможностью увеличения дозы до максимальной 120 мг в сутки или добавление другого гипогликемического средства).
В группе ИГК (средняя продолжительность наблюдения 4,8 лет, средний HbAlc 6,5 %) по сравнению с группой стандартного контроля (средний HbAlc 7,3 %) показано значимое снижение на 10 % относительного риска комбинированной частоты макро- и микрососудистых осложнений.
Преимущество было достигнуто за счет значимого снижения относительного риска: основных микрососудистых осложнений на 14 %, возникновения и прогрессирования нефропатии на 21 %, микроальбуминурии на 9 %, макроальбуминурии на 30 % и развития осложнений со стороны почек на 11 %.
Преимущества антигипертензивной терапии не зависели от преимуществ, достигнутых на фоне ИГК.
Индапамид
Антигипертензивное действие проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие.
Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС.
Индапамид уменьшает степень ГЛЖ, не влияет на концентрацию липидов в плазме крови: триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП; углеводный обмен (в том числе у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом).
Периндоприл
Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести. Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов. Через 24 часа после приема препарата наблюдается выраженное (порядка 80 %) остаточное ингибирование АПФ.
Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.
Совместное применение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного действия. Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.
Клиническая эффективность и безопасность
Двойная блокада РААС
Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ с АРА II.
Проводились клинические исследования с участием пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Данные исследования не выявили у пациентов, получавших комбинированную терапию, значимого положительного влияния на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, ОПН и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию.
Принимая во внимание схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов, представителей классов ингибиторов АПФ и АРА II.
Поэтому противопоказано применение ингибиторов АПФ в сочетании с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.
Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения нежелательных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт возникали чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо. Также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Дети
Отсутствуют данные о применении комбинации индапамид + периндоприл у детей.Комбинированное применение периндоприла и индапамида не изменяет их фармакокинетические параметры по сравнению с раздельным приемом этих препаратов.
Индапамид
Абсорбция
Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи несколько замедляет всасывание, но существенно не влияет на количество абсорбированного индапамида.
Распределение
Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь однократной дозы. Связывается с белками плазмы крови на 79 %.
Биотрансформация и элиминация
Метаболизируется в печени.
Период полувыведения (Т½) составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Не кумулирует.
Выводится почками (70 %) преимущественно в виде метаболитов (фракция неизмененного препарата составляет около 5 %) и через кишечник с желчью в виде неактивных метаболитов (22 %).
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры индапамида существенно не изменяются.
Периндоприл
Абсорбция
После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 65-70 %.
Прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат. Т½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.
Распределение
Cmax в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь. Поскольку прием с пищей уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат и биодоступность препарата, периндоприл необходимо принимать 1 раз в сутки - утром перед завтраком. При приеме периндоприла 1 раз в сутки равновесная концентрация достигается в течение 4-х суток.
Линейность/нелинейность
Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.
Биотрансформация
В печени подвергается метаболизму с образованием активного метаболита периндоприлата. Помимо активного метаболита периндоприлата периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Связь периндоприлата с белками плазмы крови дозозависима и составляет 20 %. Периндоприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая гематоэнцефалический барьер, незначительное количество проникает через плаценту и в грудное молоко.
Элиминация
Выводится почками, Т½ периндоприлата составляет около 17 часов. Не кумулирует.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста, пациенты с сердечной недостаточностью
У пациентов пожилого возраста, у пациентов с сердечной недостаточностью выведение периндоприлата замедлено.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью выведение периндоприлата замедлено.
При почечной недостаточности рекомендуется снижать дозу периндоприла в зависимости от степени тяжести почечной недостаточности (КК).
Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика периндоприла изменена у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекции дозы не требуется.
Properties
- Manufacturer
- KRKA-RUS LLC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Indapamide
- Drug group
- agents acting on the renin-angiotensin system
- angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, combinations
- ACE inhibitors and diuretics
- Dosage form
- tablets
- Shipping weight
- 66 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 114653
RU name Ко-перинева 1,25 мг + 4 мг 90 шт. таблетки
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
Related medicines
Browse catalog →
5
2
Perindopril Solopharm 5 mg 30 tablets film-coated bottle
Perindopril · film-coated tablets
from
$0.99
5
2
4
