tablets

Amlodipine

7 options

Dalneva 5 mg + 8 mg 90 tablets

Name: Dalneva 5 mg + 8 mg 90 tablets - RuPills
SKU: 116688
Price: 44.60 USD
Availability: InStock

SKU 116688

$44.60

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Amlodipine

All packagings

Dalneva

7 options · from $17.03

Selected · this page

5 8 90

$44.60

Choose another

7 options

Tap any option to switch the active packaging — adding to cart applies to whatever is currently selected above.

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Arterial hypertension and/or ischemic heart disease: stable exertional angina in patients requiring therapy with perindopril and amlodipine.

Show original (Russian)

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия напряжения у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом и амлодипином.

How to use

Section: Method of Use and Doses

Take orally, one tablet once a day, preferably in the morning before meals. The dose of the medication Dalneva® is selected after previously adjusting the doses of the individual components of the drug: perindopril and amlodipine in patients with hypertension and stable angina. If therapeutically necessary, the dose of the medication Dalneva® may be adjusted based on the individual selection of doses of the individual components: amlodipine 5 mg + perindopril 4 mg or amlodipine 10 mg + perindopril 4 mg, or amlodipine 5 mg + perindopril 8 mg, or amlodipine 10 mg + perindopril 8 mg. The maximum daily dose: amlodipine 10 mg + perindopril 8 mg.

Special Patient Groups
Patients with Impaired Kidney Function
The medication Dalneva® can be used in patients with a creatinine clearance (CC) of 60 ml/min or more. The medication Dalneva® is contraindicated in patients with a CC of less than 60 ml/min. Such patients are recommended to have an individual dose adjustment of perindopril and amlodipine. Changes in the concentration of amlodipine in the blood plasma do not correlate with the severity of renal failure.

Elderly Patients and Patients with Impaired Liver Function
It is necessary to reduce the initial dose of the medication Dalneva® to the one containing the lowest dose of amlodipine (i.e., to 1 tablet of amlodipine 5 mg + perindopril 4 mg or amlodipine 5 mg + perindopril 8 mg).

Children and Adolescents
The medication Dalneva® should not be prescribed to children and adolescents under 18 years of age, as there is no data on the efficacy and safety of perindopril and amlodipine in these patient groups, both in monotherapy and as part of combination therapy.

Show original (Russian)

Внутрь, по одной таблетке 1 раз в день, предпочтительно утром перед приемом пищи.
Доза лекарственного препарата Дальнева® подбирается после ранее проведенного подбора доз отдельных компонентов препарата: периндоприла и амлодипина у пациентов с АГ и стабильной стенокардией.
При терапевтической необходимости доза лекарственного препарата Дальнева® может быть изменена на основании индивидуального подбора доз отдельных компонентов: амлодипин 5 мг + периндоприл 4 мг или амлодипин 10 мг + периндоприл 4 мг, или амлодипин 5 мг + периндоприл 8 мг, или амлодипин 10 мг + периндоприл 8 мг.
Максимальная суточная доза: амлодипин 10 мг + периндоприл 8 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Лекарственный препарат Дальнева® может применяться у пациентов с КК равным или более 60 мл/мин.
Лекарственный препарат Дальнева® противопоказан к применению у пациентов с КК менее 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.
Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции печени
Необходимо уменьшить начальную дозу препарата Дальнева® до содержащей наименьшую дозу амлодипина (т. е. до 1 таблетки амлодипин 5 мг + периндоприл 4 мг или амлодипин 5 мг + периндоприл 8 мг).
Дети и подростки
Лекарственный препарат Дальнева® не следует назначать детям и подросткам младше 18 лет, так как отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения периндоприла и амлодипина у данных групп пациентов как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Composition

Section: Composition

per tablet 5 mg + 8 mg
Active ingredients:
Amlodipine besilate (amlodipine besylate) 6.935 mg, equivalent to amlodipine 5 mg
Perindopril erbumine substance - granules 42.000 mg, contains perindopril erbumine 8 mg
Excipients:
Microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, sodium bicarbonate, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate

Round, biconvex tablets with a facet, from white to almost white in color.

Show original (Russian)

на 1 таблетку 5 мг + 8 мг
Действующие вещества:
Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,935 мг, эквивалентно амлодипину 5 мг
Периндоприла эрбумин А субстанция - гранулы 42,000 мгг, содержит периндоприла эрбумина 8 мг
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, натрия гидрокарбонат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Круглые, двояковыпуклые таблетки с фаской, от белого до почти белого цвета.

Contraindications & warnings

Contraindications

• Hypersensitivity to perindopril or other ACE inhibitors, amlodipine and other dihydropyridine derivatives, as well as to excipients included in the preparation.
• History of angioedema (Quincke's edema) (including against the background of taking other ACE inhibitors).
• Hereditary/idiopathic angioedema.
• Simultaneous use with aliskiren and medications containing aliskiren in patients with diabetes and/or moderate to severe renal impairment (GFR < 60 ml/min/1.73 m² body surface area) (see sections "Interaction with other medicinal products" and "Pharmacological properties. Pharmacodynamics"). • Simultaneous use with ARB II in patients with diabetic nephropathy (see section "Special warnings"). • Simultaneous use with neutral endopeptidase inhibitors (e.g., with medications containing sacubitril) due to the high risk of developing angioedema. • Extracorporeal therapy leading to blood contact with negatively charged surfaces (see section "Interaction with other medicinal products"). • Severe bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery of a single functioning kidney (see section "Special warnings"). • Severe arterial hypotension (systolic BP less than 90 mm Hg). • Shock (including cardiogenic). • Left ventricular outflow tract obstruction (e.g., clinically significant aortic stenosis). • Hemodynamically unstable heart failure after acute myocardial infarction. • Renal failure (creatinine clearance [CC] less than 60 ml/min). • Pregnancy and breastfeeding (see section "Use in pregnancy and breastfeeding"). • Age under 18 years (efficacy and safety not established).With caution Renal artery stenosis (including bilateral), single functioning kidney, liver failure, renal failure, systemic connective tissue diseases (including systemic lupus erythematosus, scleroderma), therapy with immunosuppressants, allopurinol, procainamide (risk of developing neutropenia, agranulocytosis), reduced circulating blood volume (CBV) (use of diuretics, salt-free diet, vomiting, diarrhea), atherosclerosis, cerebrovascular diseases, coronary artery disease with severe obstructive lesions of the coronary arteries, acute myocardial infarction (and the period within 1 month after it), unstable angina, sick sinus syndrome (severe tachycardia, bradycardia), renovascular hypertension, diabetes, primary hyperaldosteronism, CHF, simultaneous use of inhibitors or inducers of CYP3A4 isoenzyme, dantrolene, estramustine, potassium-sparing diuretics, potassium preparations, potassium-containing salt substitutes, lithium preparations, clarithromycin, tacrolimus, cyclosporine, hyperkalemia, surgical intervention/general anesthesia, elderly patients, bone marrow suppression, significant allergic history or history of angioedema, performing hemodialysis using high-flux membranes (e.g., AN69®), desensitization therapy, low-density lipoprotein (LDL) apheresis, aortic stenosis/mitral stenosis/hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM), use in patients of African descent, CHF of non-ischemic etiology functional class III-IV according to NYHA classification.Use in pregnancy and breastfeeding Dalneva® is contraindicated in pregnancy. Dalneva® is not recommended for use during breastfeeding. The significance of therapy for the mother should be assessed to make a decision about discontinuing breastfeeding or stopping the medication. Pregnancy Amlodipine The safety of amlodipine during pregnancy has not been established. In experimental studies in animals, fetotoxic and embryotoxic effects of the drug were established when used in high doses. Use during pregnancy is possible only if there is no safer alternative and when the disease poses a greater risk to the mother and fetus. Perindopril The use of ACE inhibitors is not recommended in the first trimester of pregnancy (see section "Special warnings"). The use of ACE inhibitors is contraindicated in the second and third trimesters of pregnancy (see sections "Contraindications" and "Special warnings"). Currently, there is no conclusive epidemiological data on the teratogenic risk when taking ACE inhibitors in the first trimester of pregnancy. However, a slight increase in the risk of developmental disorders in the fetus cannot be excluded. When planning a pregnancy, Dalneva® should be discontinued and other antihypertensive agents approved for use during pregnancy should be prescribed. Upon confirmation of pregnancy, therapy with ACE inhibitors should be immediately discontinued and, if necessary, alternative therapy should be prescribed. It is known that the effect of ACE inhibitors on the fetus in the second and third trimesters of pregnancy can lead to developmental disorders (decreased kidney function, oligohydramnios, delayed ossification of the skull bones) and complications in the newborn (renal failure, arterial hypotension, hyperkalemia). If a patient has received ACE inhibitors in the second or third trimester of pregnancy, it is recommended to perform an ultrasound examination to assess the condition of the skull bones and kidney function of the fetus/child. Newborns whose mothers received ACE inhibitors during pregnancy should be under careful medical supervision due to the risk of developing arterial hypotension (see sections "Contraindications" and "Special warnings"). Breastfeeding Amlodipine Amlodipine is excreted in breast milk. The proportion of the maternal dose received by the infant was estimated to be in the interquartile range of 3-7%, but not more than 15%. The effect of amlodipine on newborns is unknown. The decision to continue/discontinue therapy or breastfeeding should be made considering the benefits of breastfeeding for the child and the benefits of amlodipine for the mother. Perindopril Due to the lack of information regarding the use of perindopril during breastfeeding, the use of perindopril is not recommended; it is preferable to adhere to alternative treatments with a more studied safety profile during breastfeeding, especially when breastfeeding newborns or premature infants. Effect on fertility Amlodipine Some patients receiving CCBs have shown biochemical changes in the sperm head. However, there is currently insufficient clinical data regarding the potential impact of amlodipine on fertility. A study in rats revealed adverse effects on fertility in males. Perindopril No effect of perindopril on reproductive function or fertility has been identified.Special instructions related to perindopril and amlodipine also apply to the medicinal product Dalneva®. Amlodipine The efficacy and safety of amlodipine in hypertensive crisis have not been established. Heart failure Treatment of patients with heart failure should be conducted with caution. The use of amlodipine in patients with NYHA functional class III and IV heart failure may lead to pulmonary edema. Calcium channel blockers, including amlodipine, should be used with caution in patients with heart failure due to the potential increased risk of adverse cardiovascular events and mortality. Liver failure In patients with impaired liver function, the T? and AUC of amlodipine increase. Dosage recommendations for the drug have not been established. Amlodipine should be initiated at the lowest possible doses, and precautions should be taken both at the start of treatment and when increasing the dose. In patients with severe liver failure, the dose should be increased gradually, ensuring careful monitoring of clinical status. Elderly patients In elderly patients, dose increases should be made with caution (see sections "Dosage and Administration" and "Pharmacological Properties. Pharmacokinetics"). Kidney failure Patients with kidney failure can take amlodipine at standard doses. Changes in plasma concentrations of amlodipine do not correlate with the degree of kidney failure. Amlodipine is not eliminated from the body by dialysis. Mitral stenosis/aortic stenosis/HOCM Amlodipine is contraindicated in patients with left ventricular outflow tract obstruction. Withdrawal syndrome Despite the absence of a withdrawal syndrome with calcium channel blockers, discontinuation of Dalneva® should be done gradually, reducing the dose of the drug. Amlodipine does not prevent the development of withdrawal syndrome upon abrupt cessation of beta-blockers. Peripheral edema Mild or moderate peripheral edema was the most common adverse effect of amlodipine in clinical studies. The incidence of peripheral edema increases with dose (edema occurred in 1.8%, 3%, and 10% of patients at doses of 2.5 mg, 5 mg, and 10 mg per day, respectively). Peripheral edema associated with amlodipine should be carefully differentiated from symptoms of worsening left ventricular heart failure. Other Dental hygiene should be maintained, and dental check-ups should be conducted to prevent pain, bleeding, and gum hyperplasia. Perindopril Hypersensitivity/angioedema (Quincke's edema) The use of ACE inhibitors, including perindopril, may rarely lead to the development of angioedema of the face, lips, tongue, vocal cords, and/or larynx. This can occur at any time. If these symptoms occur, the use of Dalneva® should be immediately discontinued, and the patient should be monitored until the signs of edema completely disappear. If angioedema affects only the face and lips, its manifestations usually resolve spontaneously, or antihistamines may be used to treat its symptoms. Angioedema accompanied by swelling of the tongue or larynx can lead to airway obstruction and death. In such cases, subcutaneous epinephrine (adrenaline) should be administered at a dilution of 1:1000 (0.3 or 0.5 ml) and/or airway patency should be ensured. The patient should be under medical supervision until complete and persistent resolution of symptoms. Patients with a history of Quincke's edema not related to the use of ACE inhibitors may have an increased risk of its development while using drugs in this group (see section "Contraindications"). In rare cases, intestinal angioedema (angioedema of the intestine) may develop during therapy with ACE inhibitors. Patients may experience abdominal pain as an isolated symptom or in combination with nausea and vomiting, sometimes without preceding angioedema of the face and with normal serum C1-esterase concentration. The diagnosis is established using abdominal CT, ultrasound, or during surgical intervention. Symptoms resolve after discontinuation of ACE inhibitors. Therefore, in patients with abdominal pain receiving ACE inhibitors, the possibility of intestinal angioedema should be considered during differential diagnosis (see section "Adverse Effects"). The concomitant use of ACE inhibitors with racecadotril, mTOR inhibitors (e.g., temsirolimus, everolimus, sirolimus), or DPP-IV inhibitors (gliptins, including vildagliptin) increases the risk of angioedema (e.g., swelling of the upper airways or tongue, with or without respiratory function impairment) (see section "Interactions with Other Medicinal Products"). Caution should be exercised at the start of therapy with racecadotril, mTOR inhibitors (e.g., temsirolimus, everolimus, sirolimus), or gliptins, including vildagliptin, when used concomitantly with ACE inhibitors. Anaphylactoid reactions during desensitization procedures There are isolated reports of prolonged, life-threatening anaphylactoid reactions in patients receiving ACE inhibitors during desensitization therapy for hymenopteran venom. In these patients, the anaphylactoid reaction could be avoided by temporarily discontinuing ACE inhibitors, while accidental intake of the drug led to a recurrence of the anaphylactoid reaction. Anaphylactoid reactions during LDL apheresis using dextran sulfate In rare cases, patients receiving ACE inhibitors may develop life-threatening anaphylactoid reactions during LDL apheresis using dextran sulfate. To prevent anaphylactoid reactions, ACE inhibitor therapy should be temporarily discontinued before each LDL apheresis procedure using dextran sulfate. Neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia, and anemia Patients taking ACE inhibitors may experience cases of neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia, and anemia. In patients with normal kidney function and in the absence of other aggravating factors, neutropenia occurs rarely. Perindopril should be used with particular caution in patients with systemic connective tissue diseases, while taking immunosuppressants, allopurinol, or procainamide, especially in patients with impaired kidney function. Some patients have experienced severe infections, in some cases resistant to intensive antibiotic therapy. When prescribing perindopril to such patients, it is recommended to periodically monitor the white blood cell count. Patients should inform their doctor of any signs of infectious diseases (e.g., sore throat, fever). Renovascular hypertension In patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of a single functioning kidney, the risk of developing arterial hypotension and kidney failure increases during ACE inhibitor therapy. The use of diuretics may be an additional risk factor. Deterioration of kidney function may occur with even slight changes in serum creatinine concentration, even in patients with unilateral renal artery stenosis. Dual blockade of the RAAS There is evidence that the concomitant use of ACE inhibitors, ARBs, or aliskiren increases the risk of developing arterial hypotension, hyperkalemia, and impaired kidney function (including acute kidney failure). The concomitant use of ACE inhibitors with aliskiren-containing products is contraindicated in patients with diabetes and/or moderate to severe kidney failure (GFR less than 60 ml/min/1.73 m² body surface area) and is not recommended in other patients. If dual blockade of the RAAS is deemed absolutely necessary, it should be conducted only under strict medical supervision and with regular monitoring of kidney function, plasma electrolyte levels, and blood pressure. The use of ACE inhibitors in combination with ARBs is contraindicated in patients with diabetic nephropathy and is not recommended in other patients (see section "Contraindications"). Primary hyperaldosteronism Patients with primary hyperaldosteronism are generally resistant to antihypertensive drugs that act by inhibiting the RAAS. Therefore, the use of the drug is not recommended. Arterial hypotension ACE inhibitors can cause a sharp decrease in blood pressure. Symptomatic arterial hypotension rarely develops in patients without comorbidities. The risk of significant blood pressure reduction is increased in patients with reduced circulating blood volume, which may occur during diuretic therapy, strict salt-free diets, hemodialysis, diarrhea, and vomiting, as well as in patients with severe hypertension with high renin activity (see sections "Interactions with Other Medicinal Products" and "Adverse Effects"). In patients at increased risk of developing symptomatic arterial hypotension, blood pressure, kidney function, and serum potassium levels should be carefully monitored during therapy with Dalneva®. This approach is also applied to patients with angina and cerebrovascular diseases, where significant arterial hypotension may lead to myocardial infarction or cerebrovascular accidents. In the event of arterial hypotension, the patient should be placed in a supine position with elevated legs. If necessary, circulating blood volume should be replenished with intravenous administration of 0.9% sodium chloride solution. Transient arterial hypotension is not a contraindication for further use of the drug. After restoring circulating blood volume and blood pressure, treatment may be continued. Mitral stenosis/aortic stenosis/HOCM Perindopril, like other ACE inhibitors, should be used with caution in patients with left ventricular outflow tract obstruction (aortic stenosis, HOCM), as well as in patients with mitral stenosis. Amlodipine is contraindicated in patients with left ventricular outflow tract obstruction. Impaired kidney function Patients with kidney failure (GFR less than 60 ml/min) are recommended to have individual dose adjustments of perindopril and amlodipine (see section "Dosage and Administration"). Such patients require regular monitoring of serum potassium and creatinine concentrations (see section "Adverse Effects"). In patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of a single kidney, there may be an increase in serum urea and creatinine concentrations during ACE inhibitor therapy, usually resolving upon discontinuation of therapy. This effect is more frequently observed in patients with kidney failure. The additional presence of renovascular hypertension increases the risk of severe arterial hypotension and kidney failure in such patients. In some patients with hypertension without signs of renal vascular damage, there may be an increase in serum urea and creatinine concentrations, especially when perindopril is prescribed with a diuretic, usually mild and transient. This effect is more frequently observed in patients with pre-existing kidney function impairment. Impaired liver function In rare cases, cholestatic jaundice may occur during ACE inhibitor therapy. With the progression of this syndrome, fulminant liver necrosis may develop, sometimes with a fatal outcome. The mechanism of this syndrome is unclear. If jaundice or significant elevation of "liver" enzyme activity in the plasma occurs during ACE inhibitor therapy, the drug should be discontinued (see section "Adverse Effects") and a doctor should be consulted. Ethnic differences Patients of African descent are more likely than those of other races to develop angioedema during ACE inhibitor therapy. Perindopril, like other ACE inhibitors, may have a less pronounced antihypertensive effect in patients of African descent compared to those of other races. This difference may be due to the fact that patients of African descent with hypertension often have low plasma renin activity. Cough A dry cough may occur during ACE inhibitor therapy. The cough persists for a long time while taking drugs in this group and disappears after their discontinuation. This should be taken into account during the differential diagnosis of cough. Surgical interventions/general anesthesia In patients scheduled for extensive surgical procedures and/or the use of general anesthetics that cause arterial hypotension, the use of perindopril may block the formation of angiotensin II against the background of compensatory renin release. Treatment should be discontinued 24 hours before surgery. If arterial hypotension develops due to this mechanism, blood pressure should be supported by replenishing circulating blood volume. Hyperkalemia ACE inhibitors can cause hyperkalemia as they inhibit the release of aldosterone. This effect is usually mild in patients with normal kidney function. However, in patients with impaired kidney function and/or in patients simultaneously taking potassium-containing medications (including potassium-containing salt substitutes), potassium-sparing diuretics, trimethoprim, or co-trimoxazole (a fixed combination of trimethoprim and sulfamethoxazole), and especially aldosterone antagonists or ARBs, hyperkalemia may develop. Risk factors for hyperkalemia include kidney failure, impaired kidney function, age over 70 years, diabetes, intercurrent conditions (particularly dehydration, acute decompensation of heart failure, metabolic acidosis), and concomitant use of potassium-sparing diuretics (e.g., spironolactone, eplerenone, triamterene, or amiloride), potassium-containing medications or potassium-containing salt substitutes, or concomitant use of other medications that contribute to increased potassium levels in the plasma (e.g., heparin, co-trimoxazole). Hyperkalemia can lead to serious cardiac rhythm disturbances, sometimes with fatal outcomes. Potassium-sparing diuretics and ARBs should be used with caution in patients receiving ACE inhibitors, and serum potassium levels and kidney function should be regularly monitored (see section "Interactions with Other Medicinal Products"). Patients with diabetes When prescribing the drug to patients with diabetes who are receiving oral hypoglycemic agents or insulin, blood glucose levels should be carefully monitored during the first month of therapy (see section "Interactions with Other Medicinal Products"). Dalneva® Special instructions regarding amlodipine and perindopril also apply to the medicinal product Dalneva®. The use of Dalneva® in patients with acute myocardial infarction is not recommended due to insufficient clinical experience.Effect on the ability to drive vehicles and operate machinery Due to the possibility of dizziness, drowsiness, and other side effects during the use of Dalneva®, caution should be exercised when driving vehicles and operating other technical devices that require increased attention and quick psychomotor reactions, especially at the beginning of treatment and when increasing the dose.

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе (в том числе на фоне приема других ингибиторов АПФ).
• Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.
• Одновременное применение с алискиреном и лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). • Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией (см. раздел «Особые указания»). • Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека. • Экстракорпоральная терапия, ведущая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особые указания»). • Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.). • Шок (включая кардиогенный). • Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты). • Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. • Почечная недостаточность (клиренс креатинина [КК] менее 60 мл/мин). • Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). • Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).С осторожностью Стеноз почечной артерии (в том числе двусторонний), единственная функционирующая почка, печеночная недостаточность, почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК) (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), атеросклероз, цереброваскулярные заболевания, ИБС с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий, острый инфаркт миокарда (и период в течение 1 месяца после него), нестабильная стенокардия, синдром слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия), реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, первичный гиперальдостеронизм, ХСН, одновременное применение ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4, дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития, кларитромицина, такролимуса, циклоспорина, гиперкалиемия, хирургическое вмешательство/общая анестезия, пациенты пожилого возраста, угнетение костномозгового кроветворения, отягощенный аллергологический анамнез или ангионевротический отек в анамнезе, проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®), десенсибилизирующая терапия, аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), применение у пациентов негроидной расы, ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA.Применение при беременности и в период грудного вскармливания Препарат Дальнева® противопоказан при беременности. Препарат Дальнева® не рекомендован для применения в период грудного вскармливания. Необходимо оценить значимость терапии для матери, чтобы принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата. Беременность Амлодипин Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата установлены при применении его в высоких дозах. Применение при беременности возможно только в случае отсутствия более безопасной альтернативы, и когда заболевание несет больший риск для матери и плода. Периндоприл Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано к применению в I триместре беременности (см. раздел «Особые указания»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода исключить нельзя. При планировании беременности следует отменить препарат Дальнева® и назначить другие гипотензивные средства, разрешенные для применения при беременности. При установлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и, при необходимости, назначить другую терапию. Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если пациентка получала ингибиторы АПФ во II или III триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния костей черепа и функции почек плода/ребенка. Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Период грудного вскармливания Амлодипин Амлодипин выделяется с грудным молоком. Доля материнской дозы, полученной младенцем, была оценена с межквартильным диапазоном 3-7 %, но не более 15 %. О влиянии амлодипина на новорожденных неизвестно. Решение о продолжении/прекращении терапии или грудного вскармливания следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от приема амлодипина для матери. Периндоприл Вследствие отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, прием периндоприла не рекомендован, предпочтительнее придерживаться в период кормления грудью альтернативного лечения с более изученным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей. Влияние на фертильность Амлодипин У некоторых пациентов, получавших БМКК, были обнаружены биохимические изменения в головке сперматозоидов. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В исследовании на крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов. Периндоприл Не выявлено влияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.Особые указания, относящиеся к периндоприлу и амлодипину, применимы и к лекарственному препарату Дальнева®. Амлодипин Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена. Сердечная недостаточность Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. При применении амлодипина у пациентов с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA возможно развитие отека легких. БМКК, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с ХСН, в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности. Печеночная недостаточность У пациентов с нарушением функции печени Т? и AUC амлодипина увеличиваются. Рекомендации по дозированию препарата не установлены. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью повышать дозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клинического состояния. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Почечная недостаточность Пациенты с почечной недостаточностью могут принимать амлодипин в стандартных дозах. Изменения плазменных концентраций амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа. Митральный стеноз/аортальный стеноз/ГОКМП Амлодипин противопоказан пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка. Синдром «отмены» Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения препаратом Дальнева® желательно проводить постепенно, уменьшая дозу препарата. Амлодипин не предотвращает развитие синдрома «отмены» при резком прекращении приема бета-адреноблокаторов. Периферические отеки Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы (при применении амлодипина в дозе 2,5 мг, 5 мг и 10 мг в сутки отеки возникали, соответственно, у 1,8 %, 3 % и 10 % пациентов). Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности. Прочее Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен). Периндоприл Повышенная чувствительность/ангионевротический отек (отек Квинке) При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой период. При появлении этих симптомов применение препарата Дальнева® должно быть немедленно прекращено, пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если ангионевротический отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно или для лечения его симптомов могут применяться антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком языка или гортани, может привести к обструкции дыхательных путей и летальному исходу. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести подкожно эпинефрин (адреналин) в разведении 1:1000 (0,3 или 0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с применением ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития на фоне применения препаратов этой группы (см. раздел «Противопоказания»). В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается интестинальный ангионевротический отек (ангионевротический отек кишечника). При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальной сывороточной концентрации С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения применения ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в животе, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитывать возможность развития интестинального ангионевротического отека (см. раздел «Побочное действие»). При одновременном применении ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом, эверолимусом, сиролимусом) или ДПП-IV (глиптинами, включая вилдаглиптин) повышается риск развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка, сопровождающийся или нет нарушением функции дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует проявлять осторожность в начале терапии рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом, эверолимусом, сиролимусом) или глиптинами, включая вилдаглиптин, при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Анафилактоидные реакции при проведении процедур десенсибилизации Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых. У этих же пациентов анафилактоидной реакции удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ, а при случайном приеме препарата анафилактоидная реакция возникала снова. Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата. Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, возможны случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью периндоприл следует применять у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка). Реноваскулярная гипертензия У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. Двойная блокада РААС Есть данные, свидетельствующие о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Если терапия с помощью двойной блокады РААС признана абсолютно необходимой, ее следует проводить только под строгим медицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД. Противопоказано применение ингибиторов АПФ одновременно с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Первичный гиперальдостеронизм Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к гипотензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Поэтому прием препарата не рекомендован. Артериальная гипотензия Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов без сопутствующих заболеваний. Риск выраженного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью АГ с высокой активностью ренина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»). У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии лекарственным препаратом Дальнева®. Подобный подход применяется и у пациентов со стенокардией и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения. В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦК при помощи внутривенного введения 0,9 % раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено. Митральный стеноз/аортальный стеноз/ГОКМП Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью назначаться у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, ГОКМП), а также у пациентов с митральным стенозом. Амлодипин противопоказан пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка. Нарушение функции почек Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с почечной недостаточностью. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов. У некоторых пациентов с АГ без признаков поражения сосудов почек возможно повышение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном назначении периндоприла с диуретиком, обычно незначительное и преходящее. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с предшествующим нарушением функции почек. Нарушение функции печени В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности «печеночных» ферментов в плазме крови на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата (см. раздел «Побочное действие») и обратиться к врачу. Этнические различия У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне применения ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с АГ чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови. Кашель На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля. Хирургические вмешательства/общая анестезия У пациентов, которым планируется проведение обширного оперативного вмешательства и/или применение средств для общей анестезии, вызывающих артериальную гипотензию, применение периндоприла может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторного высвобождения ренина. Лечение следует прекратить за сутки до хирургического вмешательства. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК. Гиперкалиемия Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, так как они ингибируют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначительный у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек и/или у пациентов, одновременно принимающих препараты, содержащие калий (включая калийсодержащие заменители поваренной соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (фиксированная комбинация триметоприма и сульфаметоксазола), и в особенности антагонисты альдостерона или АРА II, возможно развитие гиперкалиемии. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния (в частности, дегидратация, острая декомпенсация ХСН, метаболический ацидоз), одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли или одновременное применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, ко-тримоксазол). Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Калийсберегающие диуретики и АРА II следует применять с осторожностью у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенты с сахарным диабетом При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Дальнева® Особые указания, касающиеся амлодипина и периндоприла, относятся и к лекарственному препарату Дальнева®. Применение препарата Дальнева® у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами В связи с возможностью возникновения головокружения, сонливости и других побочных эффектов на фоне применения препарата Дальнева® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Side effects, overdose & interactions

Section: Side Effects

a. Summary of the safety profile
The most common adverse reactions when taking perindopril and amlodipine as monotherapy: edema, drowsiness, dizziness, headache (especially at the beginning of treatment), dysgeusia (distortion of taste), paresthesia, visual disturbances (including diplopia), tinnitus, vertigo, palpitations, flushing of the skin on the face, arterial hypotension (and related symptoms), dyspnea, cough, abdominal pain, nausea, vomiting, dyspepsia, changes in the frequency and nature of stool, diarrhea, constipation, skin itching, skin rash, exanthema, swelling in the joint area (swelling in the area of the ankles), muscle cramps, increased fatigue, asthenia.
b. List of adverse reactions
The adverse reactions listed below, noted during clinical trials and/or post-marketing use in monotherapy with perindopril and amlodipine, are presented in the following gradation: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100, < 1/10); uncommon (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); very rare (< 1/10000); frequency unknown (cannot be estimated based on available data). Adverse reactions are presented in the form of a table MedDRA Classes and organ systems Adverse reactions Frequency Amlodipine Perindopril Infectious and parasitic diseases Rhinitis Uncommon Very rare Blood and lymphatic system disorders Eosinophilia - Uncommon* Leukopenia/neutropenia (see section "Special Instructions") Very rare Very rare Agranulocytosis/pancytopenia (see section "Special Instructions") - Very rare Thrombocytopenia (see section "Special Instructions") Very rare Very rare Hemolytic anemia in patients with congenital glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (see section "Special Instructions") - Very rare Immune system disorders Hypersensitivity Very rare Uncommon Metabolism and nutrition disorders Hyperkalemia, reversible after discontinuation of the drug (see section "Special Instructions") - Uncommon* Hyperglycemia Very rare - Hyponatremia - Uncommon* Hypoglycemia (see sections "Interaction with other drugs" and "Special Instructions") - Uncommon* Psychiatric disorders Mood lability (including anxiety) Uncommon Uncommon Insomnia Uncommon - Depression Uncommon - Sleep disorder - Uncommon Nervous system disorders Dizziness (especially at the beginning of treatment) Common Common Headache (especially at the beginning of treatment) Common Common Drowsiness (especially at the beginning of treatment) Common Uncommon* Dysgeusia (distortion of taste) Uncommon Common Paresthesia Uncommon Common Syncope Uncommon Uncommon* Confusion Rare Very rare Hypoesthesia Uncommon - Tremor Uncommon - Hypertonia Very rare - Peripheral neuropathy Very rare - Stroke, possibly due to excessive lowering of BP in high-risk patients (see section "Special Instructions") - Very rare Extrapyramidal disorders (extrapyramidal syndrome) Frequency unknown - Eye disorders Visual disturbances Common Common Diplopia Common - Ear and labyrinth disorders Tinnitus Uncommon Common Vertigo - Common Heart disorders Palpitations Common Uncommon* Tachycardia - Uncommon* Angina pectoris (see section "Special Instructions") - Very rare Myocardial infarction, possibly due to excessive lowering of BP in high-risk patients (see section "Special Instructions") Very rare Very rare Arrhythmia (including bradycardia, ventricular tachycardia, and atrial fibrillation) Uncommon Very rare Vascular disorders Flushing of the skin on the face Common - Arterial hypotension (and symptoms related to arterial hypotension) Uncommon Common Vasculitis Very rare Uncommon* Raynaud's syndrome - Frequency unknown Respiratory system, thoracic organs, and mediastinal disorders Cough Uncommon Common Dyspnea Common Common Bronchospasm - Uncommon Eosinophilic pneumonia - Very rare Gastrointestinal disorders Abdominal pain Common Common Nausea Common Common Vomiting Uncommon Common Dyspepsia Common Common Diarrhea Common Common Constipation Common Common Change in frequency and nature of stool Common - Dryness of the oral mucosa Uncommon Uncommon Gingival hyperplasia Very rare - Pancreatitis Very rare Very rare Gastritis Very rare - Liver and biliary tract disorders Hepatitis, jaundice Very rare - Cytolytic or cholestatic hepatitis (see section "Special Instructions") - Very rare Increased activity of "liver" enzymes in plasma Very rare (most often in combination with cholestasis) Rare Skin and subcutaneous tissue disorders Exanthema Uncommon Common Skin rash Uncommon Common Skin itching Uncommon Common Hyperhidrosis Uncommon Uncommon Alopecia Uncommon - Purpura Uncommon - Change in skin color Uncommon - Bullous pemphigoid - Uncommon* Angioedema of the face, limbs, lips, mucous membranes, tongue, vocal cords, and/or larynx (see section "Special Instructions") Very rare Uncommon Urticaria (see section "Special Instructions") Uncommon Uncommon Photosensitivity reactions Very rare Uncommon* Erythema multiforme Very rare Very rare Angioedema (Quincke's edema) Very rare - Stevens-Johnson syndrome Very rare - Exfoliative dermatitis Very rare - Exacerbation of psoriasis - Rare Toxic epidermal necrolysis Frequency unknown - Increased sweating Uncommon Uncommon Musculoskeletal and connective tissue disorders Back pain Uncommon - Swelling in the joint area (swelling in the area of the ankles) Common - Muscle cramps Common Common Arthralgia Uncommon Uncommon* Myalgia Uncommon Uncommon* Kidney and urinary tract disorders Urinary disturbances, nocturia, pollakiuria Uncommon - Acute renal failure - Very rare Renal failure - Uncommon Reproductive system and breast disorders Erectile dysfunction Uncommon Uncommon Gynecomastia Uncommon - General disorders and administration site conditions Edema Very common - Peripheral edema - Uncommon* Increased fatigue Common - Asthenia Common Common Chest pain Uncommon Uncommon* Malaise Uncommon Uncommon* Pain Uncommon - Fever - Uncommon* Laboratory and instrumental data Weight gain, weight loss Uncommon - Increased plasma urea concentration - Uncommon* Increased plasma creatinine concentration - Uncommon* Increased plasma bilirubin concentration - Rare Decreased hemoglobin and hematocrit - Very rare Injuries, intoxications, and complications of procedures Falls - Uncommon* *The frequency of adverse reactions identified from spontaneous reports has been assessed based on data from clinical trials. The development of the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) has been reported with concomitant use with other ACE inhibitors. SIADH can be considered a very rare possible complication associated with treatment with ACE inhibitors, including perindopril.Section: OverdoseInformation on overdose with Dalneva® is absent. Amlodipine Information on overdose with amlodipine is limited. Symptoms: significant decrease in blood pressure with possible development of reflex tachycardia and excessive peripheral vasodilation (risk of severe and persistent arterial hypotension, including the development of shock and fatal outcome). Treatment: gastric lavage, administration of activated charcoal (especially within the first 2 hours after overdose), maintenance of cardiovascular function, elevated position of the lower limbs, monitoring of circulating blood volume and diuresis, symptomatic and supportive therapy. To restore vascular tone - use of vasoconstrictors (in the absence of contraindications to their use), to eliminate the effects of calcium channel blockade - intravenous administration of calcium gluconate solution. Hemodialysis is ineffective. Perindopril Data on overdose with perindopril is limited. Symptoms: significant decrease in blood pressure, shock, disturbances in water-electrolyte balance, renal failure, hyperventilation of the lungs, tachycardia, sensation of heartbeat, bradycardia, dizziness, anxiety, and cough. Treatment: emergency measures are aimed at removing the drug from the body: gastric lavage and/or administration of activated charcoal followed by restoration of circulating blood volume. In case of significant decrease in blood pressure, the patient should be placed in a supine position with elevated legs, and if necessary, measures to restore circulating blood volume should be taken (for example, intravenous infusion of 0.9% sodium chloride solution). Intravenous administration of catecholamines may also be possible. Hemodialysis can remove perindopril from the systemic circulation. In cases of bradycardia resistant to therapy, implantation of a pacemaker may be required. Dynamic monitoring of the overall condition, creatinine concentration, and electrolyte levels in the blood plasma is necessary.InteractionAmlodipine Not recommended drug combinations Dantrolene (intravenous administration) Cases of fatal ventricular fibrillation and collapse were noted in laboratory animals against the background of the use of verapamil and intravenous administration of dantrolene, accompanied by hyperkalemia. Due to the risk of developing hyperkalemia, the simultaneous use of calcium channel blockers, including amlodipine, should be excluded in patients prone to malignant hyperthermia, as well as in the treatment of malignant hyperthermia. Drug combinations requiring special attention CYP3A4 isoenzyme inducers: when used simultaneously with CYP3A4 isoenzyme inducers, the concentration of amlodipine in the blood plasma may change. Therefore, it is necessary to monitor blood pressure and adjust the dose both during and after their simultaneous use, especially in the case of using potent CYP3A4 isoenzyme inducers (e.g., rifampicin, St. John's wort preparations). CYP3A4 isoenzyme inhibitors: the simultaneous use of amlodipine and potent or moderate CYP3A4 isoenzyme inhibitors (protease inhibitors, azole antifungal drugs, macrolides such as erythromycin or clarithromycin, verapamil or diltiazem) may lead to a significant increase in the concentration of amlodipine in the blood plasma. Clinical manifestations of these pharmacokinetic deviations may be more pronounced in elderly patients. Therefore, monitoring of clinical status and dose adjustment may be required. Patients taking amlodipine simultaneously with clarithromycin have an increased risk of developing arterial hypotension. Careful monitoring of patients taking perindopril simultaneously with clarithromycin should be conducted. Drug combinations requiring attention Amlodipine enhances the antihypertensive effect of antihypertensive drugs. Tacrolimus: there is a risk of increased serum concentration of tacrolimus when used simultaneously with amlodipine. To avoid the development of toxic effects of tacrolimus when these drugs are used together, monitoring of serum tacrolimus concentration and dose adjustment if necessary is required. Cyclosporine: studies on the interaction of cyclosporine with amlodipine in healthy volunteers or other populations have not been conducted, except for patients who have undergone kidney transplantation, where variability in the increase of the lowest concentrations of cyclosporine in blood plasma was noted (on average from 0% to 40%). Consideration should be given to monitoring serum cyclosporine concentration in kidney transplant patients when used simultaneously with amlodipine. If necessary, the dose of cyclosporine should be reduced. Simvastatin: simultaneous administration of several doses of amlodipine at 10 mg and simvastatin 80 mg was noted to increase the exposure of simvastatin by 77% compared to isolated administration of simvastatin. In patients taking Dalneva® at a dosage of 10 mg + 4 mg or 10 mg + 8 mg, simvastatin intake should be limited to 20 mg per day. Simultaneous intake of amlodipine and consumption of grapefruits or grapefruit juice is not recommended due to the possible increase in the bioavailability of amlodipine in some patients, which in turn may lead to enhanced blood pressure-lowering effects. mTOR inhibitors (mammalian Target of Rapamycin): mTOR inhibitors such as sirolimus, temsirolimus, and everolimus are substrates of the CYP3A isoenzyme. Amlodipine is a weak inhibitor of the CYP3A isoenzyme. When used simultaneously with mTOR inhibitors, amlodipine may increase their exposure. Clarithromycin: clarithromycin is a CYP3A4 isoenzyme inhibitor. There is an increased risk of developing arterial hypotension in patients simultaneously using clarithromycin with amlodipine. Careful monitoring of patients is recommended when amlodipine is used with clarithromycin. Simultaneous use of beta-blockers (bisoprolol, metoprolol) and alpha- and beta-blocker carvedilol in CHF: increases the risk of developing arterial hypotension and worsening the course of CHF in patients with uncontrolled or latent CHF (intensification of inotropic effect). In addition, beta-blockers may reduce excessive reflex sympathetic heart activation against the background of concomitant CHF. When used simultaneously, amlodipine may increase the systemic exposure of tasosermina in blood plasma. In such cases, regular monitoring of tasosermina concentration in blood plasma and dose adjustment if necessary is required. Other drug combinations Calcium preparations may reduce the effect of calcium channel blockers. When calcium channel blockers are used simultaneously with lithium preparations (data for amlodipine are absent), there may be an enhancement of their neurotoxicity (nausea, vomiting, diarrhea, ataxia, tremor, tinnitus). In clinical studies of drug interactions, amlodipine did not affect the pharmacokinetics of atorvastatin, digoxin, warfarin. A single dose of 100 mg sildenafil in patients with essential hypertension does not affect the pharmacokinetic parameters of amlodipine. Perindopril Clinical study data show that dual blockade of the RAAS due to the simultaneous use of ACE inhibitors, ARBs, or aliskiren leads to an increased frequency of adverse events such as arterial hypotension, hyperkalemia, and impaired kidney function (including acute renal failure) compared to situations where only one drug acting on the RAAS is used (see sections "Pharmacological properties. Pharmacodynamics", "Contraindications", "Special instructions"). Drugs that cause hyperkalemia Some drugs may increase the risk of developing hyperkalemia: aliskiren, potassium salts, potassium-sparing diuretics, ACE inhibitors, ARBs, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), heparin, immunosuppressants such as cyclosporine or tacrolimus, trimethoprim, including the fixed combination of trimethoprim and sulfamethoxazole (co-trimoxazole). The combination of these drugs increases the risk of developing hyperkalemia. Cyclosporine: when ACE inhibitors are used simultaneously with cyclosporine, hyperkalemia may develop. It is recommended to monitor potassium levels in the serum. Heparin: possible increase in potassium levels in the serum. It is recommended to monitor potassium levels in the serum. Simultaneous use is contraindicated Aliskiren and drugs containing aliskiren Simultaneous use of ACE inhibitors with drugs containing aliskiren is contraindicated in patients with diabetes and/or moderate or severe renal impairment (GFR less than 60 ml/min/1.73 m² body surface area) and is not recommended in other patients (see section "Contraindications"). The risk of developing hyperkalemia, worsening kidney function, cardiovascular morbidity, and mortality increases. Extracorporeal therapy Extracorporeal treatment methods that lead to blood contact with negatively charged surfaces, such as dialysis or hemofiltration using certain high-flow membranes (e.g., polyacrylonitrile), or LDL apheresis using dextran sulfate, are contraindicated due to the increased risk of severe anaphylactoid reactions (see section "Contraindications"). If a patient requires extracorporeal therapy, consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or another class of antihypertensive drugs. Neutral endopeptidase inhibitors When ACE inhibitors are used simultaneously with drugs containing sacubitril (neprilysin inhibitor), the risk of developing angioedema increases, therefore the simultaneous use of these drugs is contraindicated. ACE inhibitors should be prescribed no earlier than 36 hours after discontinuation of drugs containing sacubitril. The prescription of drugs containing sacubitril is contraindicated in patients receiving ACE inhibitors, as well as within 36 hours after discontinuation of ACE inhibitors. Not recommended drug combinations Aliskiren and drugs containing aliskiren In patients without diabetes or renal impairment, there may be an increased risk of hyperkalemia, worsening kidney function, and increased cardiovascular morbidity and mortality. Simultaneous prescription of ACE inhibitors and ARBs According to available literature, in patients with a diagnosed atherosclerosis, heart failure, or diabetes with target organ damage, the simultaneous use of ACE inhibitors and ARBs leads to an increased frequency of arterial hypotension, syncope, hyperkalemia, and worsening kidney function (including acute renal failure) compared to situations where only one drug acting on the RAAS is used. The use of dual blockade of the RAAS (e.g., simultaneous use of ACE inhibitors and ARBs) should be limited to isolated cases with strict monitoring of kidney function, potassium levels in blood plasma, and blood pressure (see section "Special instructions"). Estramustine The simultaneous use of estramustine with ACE inhibitors is associated with an increased risk of developing angioedema. Co-trimoxazole (trimethoprim + sulfamethoxazole) When used simultaneously with co-trimoxazole (trimethoprim + sulfamethoxazole), the risk of developing hyperkalemia may increase (see section "Special instructions"). Potassium-sparing diuretics (e.g., triamterene, amiloride) and potassium salts Usually, potassium levels in blood plasma remain within normal limits, while in some patients receiving ACE inhibitors, hyperkalemia may develop. The use of potassium-sparing diuretics (e.g., spironolactone, triamterene, eplerenone, or amiloride), potassium-containing salt substitutes, and other drugs that promote an increase in potassium levels in blood plasma may lead to a significant increase in potassium levels in serum. Caution should also be exercised when simultaneously prescribing perindopril with other drugs that can increase potassium levels in serum, such as trimethoprim and co-trimoxazole (trimethoprim + sulfamethoxazole), as it is known that trimethoprim acts as a potassium-sparing diuretic, such as amiloride. Therefore, the simultaneous use of perindopril with the above-mentioned drugs is not recommended. If, however, simultaneous use is indicated, it should be done with caution and regular monitoring of potassium levels in serum. Lithium preparations When lithium preparations and ACE inhibitors are used simultaneously, there may be a reversible increase in lithium levels in blood plasma and associated toxic effects (severe neurotoxic effects). The simultaneous use of perindopril and lithium preparations is not recommended. If such therapy is necessary, regular monitoring of lithium levels in blood plasma is required (see section "Special instructions"). Drug combinations requiring special attention Hypoglycemic agents (insulin, sulfonylurea derivatives) According to data obtained in epidemiological studies, ACE inhibitors may enhance the hypoglycemic effect of insulin and sulfonylurea derivatives with the risk of developing hypoglycemia. This effect is most likely to be observed in the first weeks of simultaneous use and in patients with impaired kidney function. Potassium-sparing diuretics In patients receiving diuretics, especially in patients with hypovolemia and/or reduced salt concentration, a pronounced decrease in blood pressure may be observed at the beginning of therapy with perindopril, the risk of which can be reduced by discontinuing the diuretic, replenishing fluid or salt loss before starting therapy with perindopril, as well as prescribing perindopril at a low dose with further gradual increase. In cases of hypertension in patients with hypovolemia or reduced salt content against the background of diuretic therapy, diuretics should either be discontinued before starting the ACE inhibitor (with potassium-sparing diuretics possibly being reintroduced later) or the ACE inhibitor should be prescribed at a low dose with further gradual increase. When using diuretics in cases of CHF, the ACE inhibitor should be prescribed at a very low dose, possibly after reducing the dose of the concurrently used potassium-sparing diuretic. In all cases, kidney function (creatinine concentration in blood plasma) should be monitored in the first weeks of ACE inhibitor use. Potassium-sparing diuretics (use of eplerenone, spironolactone at doses from 12.5 mg to 50 mg per day and low doses of ACE inhibitors) In the treatment of CHF functional class II-IV according to NYHA classification with left ventricular ejection fraction < 40% in patients who have previously received ACE inhibitors and "loop" diuretics, there is a risk of developing hyperkalemia (with possible fatal outcome), especially in cases of non-compliance with recommendations regarding this combination of drugs. Before starting this combination of drugs, it is necessary to ensure the absence of hyperkalemia and impaired kidney function. It is recommended to regularly monitor creatinine concentration and potassium levels in blood plasma: weekly in the first month of treatment and monthly thereafter. Racecadotril An increased risk of developing angioedema has been reported with the simultaneous use of ACE inhibitors and racecadotril (an enkephalinase inhibitor). Tissue plasminogen activators In observational studies, an increased frequency of angioedema has been identified in patients taking ACE inhibitors after the use of alteplase for thrombolytic therapy of ischemic stroke. mTOR inhibitors (e.g., sirolimus, everolimus, temsirolimus) In patients simultaneously receiving therapy with mTOR inhibitors, the risk of developing angioedema increases (see section "Special instructions"). NSAIDs, including high doses of acetylsalicylic acid (≥ 3 g/day) The simultaneous use of ACE inhibitors with NSAIDs (acetylsalicylic acid at a dose that exerts an anti-inflammatory effect, cyclooxygenase-2 [COX-2] inhibitors, and non-selective NSAIDs) may lead to a decrease in the antihypertensive effect of ACE inhibitors. The simultaneous use of ACE inhibitors and NSAIDs may lead to worsening kidney function, including the development of acute renal failure, and an increase in potassium levels in serum, especially in patients with reduced kidney function. Caution should be exercised when prescribing this combination, especially in elderly patients. Patients need to compensate for fluid loss and carefully monitor kidney function both at the beginning of treatment and during treatment. Drug combinations requiring attention Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors (gliptins), such as linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin The simultaneous use with ACE inhibitors may increase the risk of developing angioedema due to the suppression of DPP-IV activity by gliptin. Sympathomimetics May weaken the antihypertensive effect of ACE inhibitors. Gold preparations When using ACE inhibitors, including perindopril, in patients receiving intravenous gold preparation (sodium aurothiomalate), nitritoids reactions have been described, occurring with a frequency of "rare" (a symptom complex including facial flushing, nausea, vomiting, arterial hypotension). Allopurinol, immunosuppressive agents, corticosteroids (when used systemically), and procainamide The simultaneous use with ACE inhibitors may be accompanied by an increased risk of developing leukopenia, especially in patients with existing kidney function disorders. General anesthesia agents The simultaneous use of ACE inhibitors and general anesthesia agents may lead to an antihypertensive effect. Dalneva® Drug combinations requiring special attention Baclofen Possible enhancement of antihypertensive action. Blood pressure and kidney function should be monitored, and dose adjustment of amlodipine should be made if necessary. Drug combination requiring attention Antihypertensive agents (e.g., beta-blockers) and vasodilators Possible enhancement of the antihypertensive effect of perindopril and amlodipine. Caution should be exercised when used simultaneously with nitroglycerin, other nitrates, or other vasodilators, as this may lead to additional blood pressure reduction. Corticosteroids (mineralocorticoids and glucocorticoids), tetracosactide Reduction of antihypertensive action (fluid retention and sodium ion retention due to the action of corticosteroids). Alpha-blockers (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin) Enhancement of antihypertensive action and increased risk of developing orthostatic hypotension. Amifostine Possible enhancement of the antihypertensive effect of amlodipine. Tricyclic antidepressants/neuroleptics/general anesthesia agents Enhancement of the antihypertensive action and increased risk of developing orthostatic hypotension.

Show original (Russian)

а. Резюме профиля безопасности
Наиболее частые нежелательные реакции при приеме периндоприла и амлодипина в виде монотерапии: отек, сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения), дисгевзия (извращение вкуса), парестезия, нарушения зрения (включая диплопию), звон в ушах, вертиго, ощущение сердцебиения, «приливы» крови к коже лица, артериальная гипотензия (и симптомы, связанные с этим), одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, изменение частоты и характера стула, диарея, запор, кожный зуд, кожная сыпь, экзантема, припухлость в области суставов (припухлость в области лодыжек), спазмы мышц, повышенная утомляемость, астения.
б. Перечень нежелательных реакций
Перечисленные ниже нежелательные реакции, отмеченные при проведении клинических исследований и/или пострегистрационном применении в монотерапии периндоприлом и амлодипином, приведены в виде следующей градации: очень часто (? 1/10); часто (? 1/100, < 1/10); нечасто (? 1/1000, < 1/100); редко (? 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Нежелательные реакции представлены в виде таблицы MedDRA Классы и системы органов Нежелательные реакции Частота Амлодипин Периндоприл Инфекционные и паразитарные заболевания Ринит Нечасто Очень редко Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Эозинофилия - Нечасто* Лейкопения/нейтропения (см. раздел «Особые указания») Очень редко Очень редко Агранулоцитоз/панцитопения (см. раздел «Особые указания») - Очень редко Тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания») Очень редко Очень редко Гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (см. раздел «Особые указания») - Очень редко Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Очень редко Нечасто Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата (см. раздел «Особые указания») - Нечасто* Гипергликемия Очень редко - Гипонатриемия - Нечасто* Гипогликемия (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания») - Нечасто* Нарушения психики Лабильность настроения (включая тревогу) Нечасто Нечасто Бессонница Нечасто - Депрессия Нечасто - Нарушение сна - Нечасто Нарушения со стороны нервной системы Головокружение (особенно в начале лечения) Часто Часто Головная боль (особенно в начале лечения) Часто Часто Сонливость (особенно в начале лечения) Часто Нечасто* Дисгевзия (извращение вкуса) Нечасто Часто Парестезия Нечасто Часто Обморочные состояния Нечасто Нечасто* Спутанность сознания Редко Очень редко Гипестезия Нечасто - Тремор Нечасто - Гипертонус Очень редко - Периферическая нейропатия Очень редко - Инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. раздел «Особые указания») - Очень редко Экстрапирамидные нарушения (экстрапирамидный синдром) Частота неизвестна - Нарушения со стороны органа зрения Нарушения зрения Часто Часто Диплопия Часто - Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Звон в ушах Нечасто Часто Вертиго - Часто Нарушения со стороны сердца Ощущение сердцебиения Часто Нечасто* Тахикардия - Нечасто* Стенокардия (см. раздел «Особые указания») - Очень редко Инфаркт миокарда, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. раздел «Особые указания») Очень редко Очень редко Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) Нечасто Очень редко Нарушения со стороны сосудов «Приливы» крови к коже лица Часто - Артериальная гипотензия (и симптомы, связанные с артериальной гипотензией) Нечасто Часто Васкулит Очень редко Нечасто* Синдром Рейно - Частота неизвестна Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Нечасто Часто Одышка Часто Часто Бронхоспазм - Нечасто Эозинофильная пневмония - Очень редко Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе Часто Часто Тошнота Часто Часто Рвота Нечасто Часто Диспепсия Часто Часто Диарея Часто Часто Запор Часто Часто Изменение частоты и характера стула Часто - Сухость слизистой оболочки полости рта Нечасто Нечасто Гиперплазия десен Очень редко - Панкреатит Очень редко Очень редко Гастрит Очень редко - Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит, желтуха Очень редко - Цитолитический или холестатический гепатит (см. раздел «Особые указания») - Очень редко Повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови Очень редко (наиболее часто в сочетании с холестазом) Редко Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Экзантема Нечасто Часто Кожная сыпь Нечасто Часто Кожный зуд Нечасто Часто Гипергидроз Нечасто Нечасто Алопеция Нечасто - Пурпура Нечасто - Изменение цвета кожи Нечасто - Пузырчатка - Нечасто* Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел «Особые указания») Очень редко Нечасто Крапивница (см. раздел «Особые указания») Нечасто Нечасто Реакции фоточувствительности Очень редко Нечасто* Мультиформная эритема Очень редко Очень редко Отек Квинке (ангионевротический отек) Очень редко - Синдром Стивенса-Джонсона Очень редко - Эксфолиативный дерматит Очень редко - Обострение псориаза - Редко Токсический эпидермальный некролиз Частота неизвестна - Повышенное потоотделение Нечасто Нечасто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в спине Нечасто - Припухлость в области суставов (припухлость в области лодыжек) Часто - Мышечные спазмы Часто Часто Артралгия Нечасто Нечасто* Миалгия Нечасто Нечасто* Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия Нечасто - Острая почечная недостаточность - Очень редко Почечная недостаточность - Нечасто Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Эректильная дисфункция Нечасто Нечасто Гинекомастия Нечасто - Общие расстройства и нарушения в месте введения Отеки Очень часто - Периферические отеки - Нечасто* Повышенная утомляемость Часто - Астения Часто Часто Боль в грудной клетке Нечасто Нечасто* Недомогание Нечасто Нечасто* Боль Нечасто - Лихорадка - Нечасто* Лабораторные и инструментальные данные Увеличение массы тела, снижение массы тела Нечасто - Повышение концентрации мочевины в плазме крови - Нечасто* Повышение концентрации креатинина в плазме крови - Нечасто* Повышение концентрации билирубина в плазме крови - Редко Снижение гемоглобина и гематокрита - Очень редко Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Падения - Нечасто* *Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований. Сообщалось о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ) при одновременном применении с другими ингибиторами АПФ. СНС АДГ можно считать очень редким возможным осложнением, связанным с лечением ингибиторами АПФ, в том числе с периндоприлом.Информация о передозировке препаратом Дальнева® отсутствует. Амлодипин Информация о передозировке амлодипином ограничена. Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т. ч. с развитием шока и летального исхода). Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 часа после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, контроль ОЦК и диуреза, симптоматическая и поддерживающая терапия. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению), для устранения последствий блокады кальциевых каналов - внутривенное введение раствора кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен. Периндоприл Данные о передозировке периндоприлом ограничены. Симптомы: выраженное снижение АД, шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция легких, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель. Лечение: меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма: промыванию желудка и/или назначению активированного угля с последующим восстановлением ОЦК. При выраженном снижении АД следует перевести пациента в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами, при необходимости провести мероприятия по восстановлению ОЦК (например, внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида). Также возможно внутривенное введение катехоламинов. С помощью гемодиализа можно удалить периндоприл из системного кровотока. При брадикардии, резистентной к терапии, может потребоваться имплантация электрокардиостимулятора. Необходим динамический контроль общего состояния, концентрации креатинина и содержания электролитов в плазме крови.Амлодипин Нерекомендуемые сочетания лекарственных средств Дантролен (внутривенное введение) У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием БМКК, в том числе амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии. Сочетания лекарственных средств, требующие особого внимания Индукторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому необходимо контролировать АД и корректировать дозу как во время, так и после их одновременного применения, особенно в случае применения с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного). Ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременный прием амлодипина и мощных, либо умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина в плазме крови. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с чем может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы. У пациентов, принимающих амлодипин одновременно с кларитромицином, повышен риск развития артериальной гипотензии. Следует проводить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принимающих периндоприл одновременно с кларитромицином. Сочетания лекарственных средств, требующие внимания Амлодипин усиливает антигипертензивное действие гипотензивных препаратов. Такролимус: существует риск увеличения сывороточной концентрации такролимуса при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсических эффектов такролимуса при одновременном применении этих препаратов требуется мониторинг сывороточной концентрации такролимуса и коррекция его дозы при необходимости. Циклоспорин: исследования по изучению взаимодействия циклоспорина с амлодипином у здоровых добровольцев или других групп населения не проводились, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых отмечалась вариабельность повышения наименьших концентраций циклоспорина в плазме крови (в среднем от 0 % до 40 %). Следует рассмотреть возможность контроля сывороточной концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки при одновременном применении с амлодипином. При необходимости доза циклоспорина должна быть снижена. Симвастатин: при одновременном применении нескольких доз амлодипина по 10 мг и симвастатина 80 мг было отмечено увеличение экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с изолированным приемом симвастатина. У пациентов, принимающих препарат Дальнева® в дозировке 10 мг + 4 мг или 10 мг + 8 мг, следует ограничить прием симвастатина до 20 мг в сутки. Одновременный прием амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что в свою очередь может привести к усилению эффектов снижения АД. Ингибиторы тTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина млекопитающих): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию. Кларитромицин: кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, одновременно применяющих кларитромицин с амлодипином. Тщательное наблюдение пациентов рекомендуется при одновременном применении амлодипина с кларитромицином. Одновременное применение бета-адреноблокаторов (бисопролол, метопролол) и альфа- и бета-адреноблокатора карведилола при ХСН: повышает риск развития артериальной гипотензии и ухудшения течения ХСН у пациентов с неконтролируемой или латентнопротекающей ХСН (усиление инотропного эффекта). Кроме этого, бета-адреноблокаторы могут уменьшить чрезмерную рефлекторную сердечную симпатическую активацию на фоне сопутствующей ХСН. При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль концентрации тасонермина в плазме крови и коррекция дозы при необходимости. Другие комбинации лекарственных средств Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК. При одновременном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина. Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. Периндоприл Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особые указания»). Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию Некоторые препараты могут увеличивать риск развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм, в том числе фиксированная комбинация триметоприма и сульфаметоксазола (ко-тримоксазол). Сочетание этих препаратов повышает риск развития гиперкалиемии. Циклоспорин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином возможно развитие гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови. Гепарин: возможное повышение содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови. Одновременное применение противопоказано Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. (см. раздел «Противопоказания»). Возрастает риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Экстракорпоральная терапия Экстракорпоральные методы лечения, ведущие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием некоторых высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловых), или аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, противопоказаны из-за увеличения риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если пациенту необходима экстракорпоральная терапия, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или другого класса гипотензивных препаратов. Ингибиторы нейтральной эндопептидазы При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ. Нерекомендуемые сочетания лекарственных средств Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен У пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Одновременное назначение ингибиторов АПФ и АРА II По имеющимся литературным данным, у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременный прием ингибиторов АПФ и АРА II приводит к увеличению частоты развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС. Применение двойной блокады РААС (например, одновременный прием ингибиторов АПФ и АРА II) должно быть ограничено единичными случаями со строгим контролем функции почек, содержания калия в плазме крови и АД (см. раздел «Особые указания»). Эстрамустин Одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека. Ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол) При одновременном применении с ко-тримоксазолом (триметоприм + сульфаметоксазол) может повышаться риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особые указания»). Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид) и соли калия Обычно содержание калия в плазме крови остается в пределах нормы, при этом у некоторых пациентов, получаюших ингибиторы АПФ, может развиться гиперкалиемия. Применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена, эплеренона или амилорида), калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном назначении периндоприла c другими препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол), так как известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, такой как амилорид. Поэтому одновременное применение периндоприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, следует применять с соблюдением мер предосторожности и регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови. Препараты лития При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты (тяжелые нейротоксические эффекты). Одновременное применение периндоприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии необходим регулярный контроль содержания лития в плазме крови (см. раздел «Особые указания»). Сочетания лекарственных средств, требующие особого внимания Гипогликемические средства (инсулин, производные сульфонилмочевины) Согласно данным, полученным в эпидемиологических исследованиях, ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины с риском развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в первые недели одновременного применения и у пациентов с нарушением функции почек. Калийнесберегающие диуретики У пациентов, получающих диуретики, особенно у пациентов с гиповолемией и/или сниженной концентрацией солей, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться выраженное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением. При АГ у пациентов с гиповолемией или сниженным содержанием солей на фоне терапии диуретиками диуретики должны быть либо отменены до начала применения ингибитора АПФ (при этом калийнесберегающий диуретик может быть позднее вновь назначен), либо ингибитор АПФ должен быть назначен в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением. При применении диуретиков в случае ХСН ингибитор АПФ должен быть назначен в очень низкой дозе, возможно, после уменьшения дозы одновременно применяемого калийнесберегающего диуретика. Во всех случаях функция почек (концентрация креатинина в плазме крови) должна контролироваться в первые недели применения ингибиторов АПФ. Калийсберегающие диуретики (применение эплеренона, спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки и низких доз ингибиторов АПФ) При лечении ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка < 40 % у пациентов, ранее получавших ингибиторы АПФ и «петлевые» диуретики, существует риск развития гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно в случае несоблюдения рекомендаций относительно этой комбинации препаратов. Перед началом применения данной комбинации лекарственных препаратов необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в плазме крови: еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в последующем. Рацекадотрил Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы). Тканевые активаторы плазминогена В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта. Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) У пациентов, одновременно получающих терапию ингибиторами mTOR, повышается риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особые указания»). НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (? 3 г/сутки) Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы-2 [ЦОГ-2] и неселективные НПВП), может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек как в начале лечения, так и в процессе лечения. Сочетания лекарственных средств, требующие внимания Ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) (глиптины), например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин Одновременное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности ДПП-IV глиптином. Симпатомиметики Могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Препараты золота При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, у пациентов, получающих внутривенно препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны нитритоидные реакции, с частотой возникновения «редко» (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию). Аллопуринол, иммуносупрессивные средства, кортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид Одновременное применение с ингибиторами AПФ может сопровождаться повышенным риском развития лейкопении, особенно у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. Средства для общей анестезии Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к антигипертензивному эффекту. Дальнева® Сочетания лекарственных средств, требующие особого внимания Баклофен Возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости провести коррекцию дозы амлодипина. Сочетание препаратов, требующее внимания Гипотензивные средства (например, бета-адреноблокаторы) и вазодилататоры Возможно усиление антигипертензивного эффекта периндоприла и амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД. Кортикостероиды (минерало- и глюкокортикостероиды), тетракозактид Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов). Альфа-адреноблокаторы (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) Усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии. Амифостин Возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина. Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии Усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии.

Pharmacology

Pharmacodynamics

Amlodipine
Amlodipine is a calcium channel blocker (CCB), a dihydropyridine derivative. Amlodipine inhibits the transmembrane transition of calcium ions into cardiomyocytes and smooth muscle cells of the vascular wall.
The antihypertensive effect of amlodipine is due to its direct relaxing effect on the smooth muscle cells of the vascular wall. The detailed mechanism by which amlodipine exerts its antianginal effect is not fully established, but it is known that amlodipine reduces the overall ischemic load through two actions:
• it causes dilation of peripheral arterioles, reducing total peripheral vascular resistance (TPVR) (afterload). Since the heart rate (HR) does not change, the myocardial oxygen demand decreases;
• it causes dilation of coronary arteries and arterioles in both ischemic and intact areas. Their dilation increases oxygen supply to the myocardium in patients with vasospastic angina (Prinzmetal's angina or variant angina).
In patients with arterial hypertension (AH), taking amlodipine once daily provides clinically significant reduction of blood pressure (BP) in both standing and lying positions for 24 hours. The antihypertensive effect develops slowly, making the development of acute arterial hypotension uncommon.
In patients with angina, taking amlodipine once daily increases total exercise time, prolongs the time until the onset of angina attacks and until the appearance of 1 mm ST segment depression, and reduces the frequency of angina attacks and sublingual nitroglycerin consumption.
Amlodipine does not have adverse metabolic effects and does not affect plasma lipid concentrations.
The drug can be used in patients with concomitant bronchial asthma, diabetes mellitus, and gout.
Ischemic heart disease (IHD)
Results of efficacy assessment indicate that taking amlodipine is associated with fewer cases of hospitalization due to angina and revascularization procedures in patients with IHD.
Perindopril
Perindopril is an inhibitor of the enzyme that converts angiotensin I to angiotensin II. Angiotensin-converting enzyme (ACE), or kininase II, is an exopeptidase that facilitates both the conversion of angiotensin I into the vasoconstrictor angiotensin II and the breakdown of bradykinin, which has a vasodilatory effect, into an inactive heptapeptide.
Since ACE inactivates bradykinin, ACE inhibition is accompanied by increased activity of both circulating and tissue kallikrein-kinin systems, and the prostaglandin system is also activated.
Perindopril exerts its therapeutic effect through its active metabolite, perindoprilat. Other metabolites do not inhibit ACE in vitro.
Arterial hypertension
Perindopril is a drug for the treatment of AH of any severity. Its use is associated with a decrease in both systolic and diastolic BP in both lying and standing positions.
Perindopril reduces TPVR, leading to decreased BP and improved peripheral blood flow without changing HR.
Typically, taking perindopril increases renal blood flow, while the glomerular filtration rate (GFR) remains unchanged.
The antihypertensive effect of the drug reaches its maximum 4-6 hours after a single oral dose and lasts for 24 hours.
The antihypertensive effect 24 hours after a single oral dose is about 87-100% of the maximum antihypertensive effect.
BP reduction occurs quite rapidly. The therapeutic effect begins in less than 1 month from the start of therapy and is not accompanied by tachyphylaxis. Discontinuation of treatment does not cause a "rebound" effect.
Perindopril has a vasodilatory effect, helps restore the elasticity of large arteries and the structure of the vascular wall of small arteries, and reduces left ventricular hypertrophy.
Stable IHD
The efficacy of perindopril in patients (12,218 patients over 18 years old) with stable IHD without clinical symptoms of chronic heart failure (CHF) was studied in a 4-year study. 90% of study participants had previously experienced acute myocardial infarction and/or revascularization procedures.
Most patients received standard therapy in addition to the investigational drug, including antiplatelet agents, lipid-lowering agents, and beta-blockers. The primary efficacy endpoint was a composite endpoint including cardiovascular mortality, non-fatal myocardial infarction, and/or cardiac arrest with successful resuscitation.
Therapy with perindopril tert-butylamine at a dose of 8 mg/day once daily (equivalent to 10 mg of perindopril arginine) led to a significant reduction in absolute risk regarding the composite endpoint by 1.9% in patients who had previously experienced myocardial infarction and/or revascularization procedures, with a reduction in absolute risk of 2.2% compared to the placebo group.
Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)
There are clinical study data on combination therapy using an ACE inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist (ARA II).
The use of ACE inhibitors in combination with ARA II is contraindicated in patients with diabetic nephropathy. There are clinical study data on the positive impact of adding aliskiren to standard therapy with an ACE inhibitor or ARA II in patients with type 2 diabetes and/or chronic kidney disease, or cardiovascular disease, or having a combination of these diseases. The study was prematurely terminated due to an increased risk of adverse outcomes. Cardiovascular death and stroke were more frequently observed in the group of patients receiving aliskiren compared to the placebo group; adverse events and serious adverse events of special interest (hyperkalemia, arterial hypotension, and renal function impairment) were also reported more frequently in the aliskiren group than in the placebo group.
Amlodipine + perindopril
The efficacy of long-term use of amlodipine in combination with perindopril and atenolol in combination with bendroflumethiazide in patients aged 40 to 79 years with AH and at least three of the following additional risk factors: left ventricular hypertrophy according to ECG or echocardiography, type 2 diabetes, peripheral artery atherosclerosis, previous stroke or transient ischemic attack, male gender, age 55 years and older, microalbuminuria or proteinuria, smoking, total cholesterol/high-density lipoprotein cholesterol ≥ 6, early development of IHD in close relatives was studied in the ASCOT-BPLA trial.
The primary efficacy endpoint was the combined measure of the frequency of non-fatal myocardial infarction (including silent) and fatal outcomes of IHD.
The frequency of complications included in the primary efficacy endpoint in the amlodipine/perindopril group was 10% lower than in the atenolol/bendroflumethiazide group; however, this difference was not statistically significant. In the amlodipine/perindopril group, a significant reduction in the frequency of complications included in the additional efficacy endpoints (except for fatal and non-fatal heart failure) was observed.

Section: Pharmacokinetics

The absorption of amlodipine and perindopril when using the combined drug Dalneva® does not significantly differ from that when used as monotherapy.
Amlodipine
After oral administration, amlodipine is slowly absorbed from the gastrointestinal tract (GIT). Food intake does not affect the bioavailability of amlodipine.
The maximum concentration (Cmax) of amlodipine in the plasma is reached 6-12 hours after oral administration. The absolute bioavailability is 64-80%. The volume of distribution is approximately 21 L/kg. In in vitro studies, it has been shown that about 97.5% of circulating amlodipine is bound to plasma proteins.
The terminal half-life (T½) from the plasma is 35-50 hours, allowing for once-daily dosing.
Amlodipine is metabolized in the liver to form inactive metabolites, with 10% of the administered dose excreted unchanged and 60% by the kidneys as metabolites. Amlodipine is not eliminated from the body by dialysis.
The time to reach Cmax (Tmax) of amlodipine in the plasma does not differ between elderly and younger patients. In elderly patients, a decrease in amlodipine clearance is observed, leading to an increase in the area under the concentration-time curve (AUC). The increase in AUC and T½ in patients with CHF corresponds to the expected value for this age group.
In patients with renal impairment, changes in amlodipine concentration in the plasma do not correlate with the degree of renal failure. A slight prolongation of T½ may occur.
Data on the use of amlodipine in patients with liver failure are limited. In patients with liver failure, a decrease in amlodipine clearance is observed, leading to an increase in T½ and AUC by approximately 40-60%.
Perindopril
After oral administration, perindopril is rapidly absorbed and reaches Cmax in the plasma within 1 hour. The T½ of perindopril from the plasma is approximately 1 hour.
Perindopril has no pharmacological activity and is a prodrug. Approximately 27% of the total amount of orally administered perindopril enters the bloodstream as the active metabolite - perindoprilat. In addition to perindoprilat, 5 other metabolites are formed that do not have pharmacological activity. Cmax in the plasma is reached 3-4 hours after oral administration.
Food intake reduces the bioavailability of perindopril, so the drug should be taken once daily in the morning before meals.
There is a linear relationship between the concentration of perindopril in the plasma and the amount of the oral dose.
The volume of distribution of free perindoprilat is approximately 0.2 L/kg. The binding of perindoprilat to plasma proteins (mainly to ACE) is 20% and depends on its concentration. Perindoprilat is excreted by the kidneys, with the T½ of the unbound fraction being approximately 17 hours, so steady-state is reached within 4 days after oral administration.
The elimination of perindoprilat is slowed in elderly patients, as well as in patients with heart and kidney failure (see the section "Dosage and Administration"), so monitoring of such patients should include regular checks of creatinine concentration and potassium levels in the plasma.
The dialysis clearance of perindoprilat is 70 mL/min.
The pharmacokinetics of perindopril are impaired in patients with cirrhosis: its hepatic clearance is reduced by half. However, the amount of perindoprilat formed does not decrease, so dose adjustment is not required (see the sections "Dosage and Administration" and "Special Precautions").

Show original (Russian)

Амлодипин
Амлодипин - БМКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.
Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Детальный механизм, посредством которого амлодипин осуществляет антиангинальное действие, не вполне установлен, но известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:
• вызывает расширение периферических артериол, уменьшая общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений (ЧСС) при этом не изменяется, потребность миокарда в кислороде снижается;
• вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в ишемизированной, так и в интактной зонах. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) в положении «стоя» и «лежа» в течение 24 часов. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.
У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, увеличивает время до развития приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина под язык.
Амлодипин не оказывает неблагоприятных метаболических эффектов и не влияет на концентрацию липидов плазмы крови.
Препарат может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Результаты оценки эффективности свидетельствуют о том, что прием амлодипина характеризуется меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и проведения процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.
Периндоприл
Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.
Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов.
Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту, периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ в условиях in vitro.
Артериальная гипертензия
Периндоприл является препаратом для лечения АГ любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении «лежа» и «стоя».
Периндоприл уменьшает ОПСС, что приводит к снижению АД и улучшению периферического кровотока без изменения ЧСС.
Как правило, прием периндоприла увеличивает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при этом не изменяется.
Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов.
Антигипертензивное действие через 24 часа после однократного приема внутрь составляет около 87-100 % от максимального антигипертензивного эффекта.
Снижение АД достигается достаточно быстро. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает эффекта «рикошета».
Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.
Стабильная ИБС
Эффективность применения периндоприла у пациентов (12218 пациентов старше 18 лет) со стабильной ИБС без клинических симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) изучалась в ходе 4-летнего исследования. 90 % участников исследования ранее перенесли острый инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации.
Большинство пациентов получали помимо исследуемого препарата стандартную терапию, включая антиагреганты, гиполипидемические средства и бета-адреноблокаторы. В качестве основного критерия эффективности была выбрана комбинированная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией.
Терапия периндоприлом третбутиламином в дозе 8 мг/сут 1 раз в день (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) приводила к существенному снижению абсолютного риска в отношении комбинированной конечной точки на 1,9 % у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2,2 % по сравнению с группой плацебо.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина II (АРА II).
Противопоказано применение ингибиторов АПФ в сочетании с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией. Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или хроническим заболеванием почек, или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения неблагоприятных исходов. Кардиоваскулярная смерть и инсульт отмечались чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо; также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Амлодипин + периндоприл
Эффективность при длительном применении амлодипина в комбинации с периндоприлом и атенолола в комбинации с бендрофлуметиазидом у пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с АГ и, по меньшей мере, с тремя из перечисленных дополнительных факторов риска: гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или эхокардиографии, сахарный диабет 2 типа, атеросклероз периферических артерий, ранее перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст 55 лет и старше, микроальбуминурия или протеинурия, курение, общий холестерин/холестерин липопротеидов высокой плотности ? 6, раннее развитие ИБС у ближайших родственников изучалась в исследовании ASCOT-BPLA.
Основной критерий оценки эффективности - комбинированный показатель частоты нефатального инфаркта миокарда (в том числе безболевого) и летальных исходов ИБС.
Частота осложнений, предусмотренных основным критерием оценки, в группе амлодипин/периндоприл была на 10 % ниже, чем в группе атенолол/бендрофлуметиазид, однако это различие не было статистически достоверным. В группе амлодипин/периндоприл отмечалось достоверное снижение частоты осложнений, предусмотренных дополнительными критериями эффективности (кроме фатальной и нефатальной сердечной недостаточности).

Величина абсорбции амлодипина и периндоприла при применении комбинированного лекарственного препарата Дальнева® существенно не отличается от таковой при применении их в качестве монопрепаратов.
Амлодипин
После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.
Максимальная концентрация (Сmax) амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 часов после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 64-80 %. Объем распределения - примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97,5 % циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.
Конечный период полувыведения (Т?) из плазмы крови составляет 35-50 часов, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.
Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10 % принятой дозы амлодипина выводится в неизмененном виде и 60 % почками - в виде метаболитов. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.
Время достижения Сmax (ТСmax) амлодипина в плазме крови не различается у пациентов пожилого возраста и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Увеличение AUC и Т? у пациентов с ХСН соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.
У пациентов с нарушением функции почек изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Возможно незначительное удлинение Т?.
Данные о применении амлодипина пациентами с печеночной недостаточностью ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т? и увеличению AUC приблизительно на 40-60 %.
Периндоприл
После приема внутрь периндоприл быстро всасывается и достигает Сmax в плазме крови в течение 1 часа. Т? периндоприла из плазмы крови составляет приблизительно 1 час.
Периндоприл не обладает фармакологической активностью, является пролекарством. Приблизительно 27 % от общего количества, принятого внутрь периндоприла, попадает в кровоток в виде активного метаболита - периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Сmax в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь.
Прием пищи уменьшает биодоступность периндоприла, поэтому препарат следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.
Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от величины принятой внутрь дозы.
Объем распределения свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) составляет 20 % и зависит от его концентрации. Периндоприлат выводится почками, Т? несвязанной фракции составляет примерно 17 часов, поэтому равновесное состояние достигается в течение 4-х суток после приема внутрь.
Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому наблюдение за такими пациентами должно включать в себя регулярный контроль концентрации креатинина и содержания калия в плазме крови.
Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
Фармакокинетика периндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому не требуется коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Properties

Manufacturer: KRKA-RUS LLC
Made in: Russia
Active ingredient: Amlodipine
Drug group: Combined antihypertensive agent (ACE inhibitor + calcium channel blocker)
Dosage form: tablets
Shipping weight: 66 g
Shelf life: Long shelf life
Keep at: 2–25 °C
SKU: 116688