prolonged-release tablets

Carbamazepine

Carbamazepine retard 200 mg 50 tablets prolonged-release

Name: Carbamazepine retard 200 mg 50 tablets prolonged-release - RuPills
SKU: 112140
Price: 8.77 USD
Availability: InStock

prolonged-release tablets

SKU 112140

$8.77

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Carbamazepine

All packagings

Carbamazepine

2 options · from $8.77

Selected · use button above
Carbamazepine retard 200 mg 50 tablets prolonged-release
Price
$8.77
Option 2 of 2
Carbamazepine retard 400 mg 50 tablets prolonged-release
Price
$12.59

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

• Epilepsy:

• Complex or simple partial epileptic seizures (with or without loss of consciousness) with or without secondary generalization.

• Generalized tonic-clonic epileptic seizures.

• Mixed forms of epileptic seizures. Carbamazepine retard is generally not effective for absence seizures and myoclonic epilepsy.

• Acute manic states and maintenance therapy for bipolar affective disorders aimed at preventing exacerbations or alleviating clinical manifestations of exacerbation.

• Alcohol withdrawal syndrome.

• Idiopathic trigeminal neuralgia and trigeminal neuralgia in multiple sclerosis (typical and atypical).

• Idiopathic glossopharyngeal neuralgia.

Show original (Russian)

• Эпилепсия:

• Сложные или простые парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее.

• Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы.

• Смешанные формы эпилептических приступов.
Препарат Карбамазепин ретард, как правило, не эффективен при абсансах и миоклонус-эпилепсии.
• Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
• Синдром алкогольной абстиненции.
• Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
• Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

How to use

Orally. The medication can be taken during meals, after meals, or in between meals. Tablets should be taken with a small amount of liquid.
The medication can be used as monotherapy or as part of combination therapy.
Extended-release tablets (a whole tablet or half, if prescribed by a doctor) should be taken whole without chewing, with a small amount of liquid. Since the active substance is released from the extended-release tablets slowly and gradually, they are taken twice a day.
When switching a patient from regular tablets to extended-release tablets, clinical experience shows that some patients may require an increase in the dosage of the medication.
Considering drug interactions and the pharmacokinetics of antiepileptic drugs, the dosage for elderly patients should be adjusted with caution.
Epilepsy
Whenever possible, the medication should be used as monotherapy.
The medication is usually ineffective for absence seizures (petit mal) and myoclonic seizures.
Treatment begins with a small daily dose, which is then gradually increased until optimal effect is achieved.
The dose of carbamazepine is individually adjusted to achieve adequate control of seizure conditions. For optimal dose adjustment, it is recommended to determine the concentration of the active substance in plasma, which is usually 4-12 mcg/ml (17-50 μmol/L).
When added to other antiepileptic medications, the dose of Carbamazepine retard is gradually increased. If necessary, appropriate adjustments to the doses of the medications being taken should be made.
For adults and children over 16 years, the initial dose of carbamazepine is 100-200 mg once or twice a day. The dose is then slowly increased until optimal therapeutic effect is achieved; this is usually reached at a dose of 400 mg 2-3 times a day. Some patients may require an increase in the daily dose to 1600 mg or 2000 mg.
Trigeminal Neuralgia
The initial dose for adults is 200-400 mg per day. It is gradually increased until pain sensations disappear (usually to a dose of 200 mg 3-4 times a day). The dose is then gradually reduced to the minimum maintenance dose.
The maximum recommended dose for adults is 1200 mg/day. Upon resolution of the pain syndrome, therapy with the medication should be gradually discontinued until the next pain attack occurs.
The recommended initial dose for elderly patients is 100 mg twice a day, which is then slowly increased until the resolution of the pain syndrome, usually achieved at a dose of 200 mg 3-4 times a day. The dose should then be gradually reduced to the minimum maintenance dose.
For trigeminal neuralgia in this category of patients, the maximum recommended dose is 1200 mg/day. Upon resolution of the pain syndrome, therapy with the medication should be gradually discontinued until the next pain attack occurs.
Alcohol Withdrawal Syndrome
The average dose is 200 mg three times a day. In severe cases, during the first few days, the dose may be increased (e.g., to 400 mg three times a day). In cases of severe alcohol withdrawal symptoms, treatment begins with the medication in combination with drugs that have sedative and hypnotic effects (e.g., clomethiazole, chlordiazepoxide). After the acute phase resolves, treatment with the medication may continue as monotherapy.
Acute Manic States and Maintenance Treatment of Affective (Bipolar) Disorders
The daily dose is 400-1600 mg. The average daily dose is 400-600 mg (in 2-3 doses). In acute manic states, the dose should be increased fairly quickly. In maintenance therapy for bipolar disorders, to ensure optimal tolerability, each subsequent dose increase should be small, and the daily dose is gradually increased.
Use in Children
The main indication for the use of the medication in children is epilepsy.
Children aged 4 years and younger are recommended to take carbamazepine in other forms (syrup).
In children over 4 years, treatment may begin with Carbamazepine retard at a dose of 100 mg/day; the dose is gradually increased by no more than 100 mg per week.
Maintenance doses: for children, it is calculated at 10-20 mg/kg of body weight per day (in several doses).
Child's Age Daily Dose
4-5 years 200-400 mg
6-10 years 400-600 mg
11-15 years 600-1000 mg

15 years 800-1200 mg (as for adults)

Maximum doses: for children under 6 years is 35 mg/kg/day, 6-15 years - 1000 mg/day, over 15 years - 1200 mg/day.
Discontinuation of the Medication
Abrupt discontinuation of the medication may provoke an epileptic seizure; therefore, carbamazepine should be gradually withdrawn over 6 months or more. If it is necessary to discontinue the medication in a patient with epilepsy, the transition to another antiepileptic drug should be carried out under the cover of an appropriate medication indicated in such cases.

Show original (Russian)

Внутрь. Препарат можно принимать во время еды, после еды или в промежутках между приемами пищи. Таблетки следует принимать с небольшим количеством жидкости.
Препарат можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
Таблетки пролонгированного действия (целую таблетку или половину, если так назначено врачом) следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Так как действующее вещество высвобождается из таблеток пролонгированного действия медленно и постепенно, их принимают 2 раза в день.
Перевод пациента с приема препарата в форме обычных таблеток на прием препарата в виде таблеток пролонгированного действия: клинический опыт показывает, что у некоторых пациентов при применении таблеток пролонгированного действия может возникнуть необходимость в повышении дозы препарата.
Учитывая лекарственные взаимодействия и особенности фармакокинетики противоэпилептических препаратов, пожилым пациентам дозу препарата следует подбирать с осторожностью.
Эпилепсия
По возможности, препарат следует применять в монотерапии.
Препарат обычно неэффективен при малых припадках (petit mal, абсанс) и миоклонических приступах.
Лечение начинают с применения небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта.
Доза карбамазепина подбирается индивидуально для достижения адекватного контроля судорожных состояний. Для подбора оптимальной дозы препарата рекомендуется определение концентрации действующего вещества в плазме крови, которая обычно составляет 4-12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л).
При добавлении к другим принимаемым противоэпилептическим препаратам дозу препарата Карбамазепин ретард повышают постепенно. При необходимости проводят соответствующую коррекцию доз принимаемых препаратов.
Для взрослых и детей старше 16 лет начальная доза карбамазепина составляет 100-200 мг 1 или 2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта; обычно он достигается при дозе 400 мг 2-3 раза в сутки. Некоторым пациентам может потребоваться увеличение суточной дозы до 1600 мг или 2000 мг.
Невралгия тройничного нерва
Начальная доза для взрослых составляет 200-400 мг в сутки. Ее медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3-4 раза в сутки). Затем дозу постепенно снижают до минимальной поддерживающей.
Максимальная рекомендованная доза для взрослых составляет 1200 мг/сут. При разрешении болевого синдрома следует постепенно прекращать терапию препаратом до возникновения следующего болевого приступа.
Рекомендуемая начальная доза для пожилых пациентов составляет 100 мг 2 раза в сутки, затем дозу медленно повышают до достижения разрешения болевого синдрома, что обычно достигается при дозе 200 мг 3-4 раза в сутки. Далее следует постепенно снижать дозу до минимальной поддерживающей.
При невралгии тройничного нерва у данной категории пациентов максимальная рекомендованная доза составляет 1200 мг/сут. При разрешении болевого синдрома следует постепенно прекращать терапию препаратом до возникновения следующего болевого приступа.
Синдром алкогольной абстиненции
Средняя доза составляет 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней доза может быть повышена (например, до дозы по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинают с применения препарата в комбинации с препаратами, оказывающими седативное и снотворное действия (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом). После разрешения острой фазы лечение препаратом может быть продолжено в монотерапии.
Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение аффективных (биполярных) расстройств
Суточная доза составляет 400-1600 мг. Средняя суточная доза - 400-600 мг (в 2-3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу следует повышать довольно быстро. При поддерживающей терапии биполярных расстройств в целях обеспечения оптимальной переносимости каждое следующее повышение дозы должно быть небольшим, суточная доза увеличивается постепенно.
Применение у детей
Основное показание для применения препарата у детей - эпилепсия.
Детям в возрасте 4 лет и младше рекомендовано принимать карбамазепин в виде других лекарственных форм (сироп).
У детей старше 4 лет лечение может быть начато с применения препарата Карбамазепин ретард в дозе 100 мг/сут; дозу повышают постепенно, не более чем на 100 мг в неделю.
Поддерживающие дозы: для детей устанавливают из расчета 10-20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).
Возраст ребенка Суточная доза
4-5 лет 200-400 мг
6-10 лет 400-600 мг
11-15 лет 600-1000 мг

15 лет 800-1200 мг (как для взрослых)

Максимальные дозы: для детей в возрасте 15 лет - 1200 мг/сут.
Прекращение приема препарата
Внезапное прекращение приема препарата может спровоцировать эпилептический приступ, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев и более. Если необходимо отменить препарат у пациента с эпилепсией, переход на другое противоэпилептическое средство должен осуществляться под прикрытием показанного в таких случаях препарата.

Composition

1 tablet contains:
Active ingredient: carbamazepine – 200.00 mg.
Excipients: hypromellose – 87.50 mg; microcrystalline cellulose (MCC-102) – 34.50 mg; croscarmellose sodium – 15.00 mg; povidone-K25 – 9.00 mg; magnesium stearate – 2.25 mg; colloidal silicon dioxide – 1.75 mg.

Round flat-cylindrical tablets of white or white with a grayish tint color, with a score line and bevel. Slight marbling is permissible.

Show original (Russian)

1 таблетка содержит:
Действующее вещество: карбамазепин – 200,00 мг.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза – 87,50 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 34,50 мг; кроскармеллоза натрия – 15,00 мг; повидон-К25 – 9,00 мг; магния стеарат – 2,25 мг; кремния диоксид коллоидный – 1,75 мг.

круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или белого с сероватым оттенком цвета, с риской и фаской. Допускается незначительная мраморность.

Contraindications & warnings

• hypersensitivity to carbamazepine or chemically related drugs (e.g., tricyclic antidepressants) or to any other component of the product;
• atrioventricular block;
• history of episodes of bone marrow suppression;
• hepatic porphyrias (e.g., acute intermittent porphyria, late cutaneous porphyria, variegate porphyria);
• use in combination with monoamine oxidase inhibitors (MAO), structurally similar to tricyclic antidepressants;
• pediatric patients under 4 years of age (in this age group, the drug should be used in a different dosage form).

Caution
In patients with a history of heart diseases (including decompensated chronic heart failure), liver diseases (including liver failure), kidney diseases (including renal failure), adverse hematological reactions to other medications, or upon discontinuation of previous carbamazepine treatment, therapy should be conducted only after careful analysis of the expected treatment benefit versus potential therapy risks with regular monitoring of the patient's condition.
The drug should be used with caution in patients:
• with dilutional hyponatremia, hypothyroidism;
• elderly patients (considering the possibility of drug interactions and varying pharmacokinetics of antiepileptic drugs);
• with mixed forms of epileptic seizures, including absence seizures, typical or atypical, and myoclonic seizures (considering the potential for seizure exacerbation);
• with increased intraocular pressure, urinary retention, and benign prostatic hyperplasia, considering the weak m-cholinergic blocking activity of carbamazepine;
• receiving anticonvulsant medications;
• who are carriers of the HLA-A3101 and HLA-B1502 alleles;
• during pregnancy and breastfeeding (see the section "Use during pregnancy and breastfeeding").

The medication should be taken only under medical supervision.
Patients with mixed forms of epileptic seizures, including absence and myoclonic seizures
The medication is usually ineffective for absences (petit mal) and myoclonic seizures. In patients with mixed forms of epileptic seizures, the medication should be used with caution and only if regular medical monitoring is ensured (due to the possible exacerbation of seizures). If seizures worsen, Carbamazepine retard should be discontinued.
Decrease in platelet and leukocyte counts
During the use of the medication, transient or persistent decreases in platelet or leukocyte counts are observed with varying frequency. However, in most cases, these phenomena are transient and usually do not herald the onset of aplastic anemia or agranulocytosis. Before starting treatment, as well as periodically during treatment, a complete blood count should be performed, including platelet count and possibly reticulocyte count, as well as serum iron levels.
Patients should be informed about the early signs of toxicity associated with potential hematological disorders, as well as symptoms related to the skin and liver. Patients are advised to seek immediate medical attention if they experience adverse reactions such as fever, sore throat, rash, mouth ulcers, unexplained bleeding, or hemorrhages in the form of petechiae or purpura.
In cases of decreased leukocyte or platelet counts (or a tendency to decrease), the patient should be closely monitored during therapy, and a complete blood count should be regularly checked. If significant bone marrow suppression is detected, Carbamazepine retard should be discontinued.
Dermatological reactions
Severe dermatological reactions, including Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome), have been very rarely reported with the use of carbamazepine.
Carbamazepine retard should be immediately discontinued and alternative therapy should be considered if signs and symptoms suggestive of severe dermatological reactions, such as Stevens-Johnson syndrome or Lyell's syndrome, are observed. In cases of severe (sometimes life-threatening) skin reactions, the patient should be hospitalized. In most cases, Stevens-Johnson syndrome and Lyell's syndrome developed in the first months of therapy with the medication. These reactions occurred in approximately 1-6 cases per 10,000 first-time users in predominantly Caucasian populations.
Retrospective analysis data from Japanese patients and residents of Northern Europe demonstrated a correlation between severe skin lesions (Stevens-Johnson syndrome, Lyell's syndrome, DRESS syndrome, acute generalized exanthematous pustulosis, and maculopapular rash) in carriers of the HLA-A*3101 allele and the use of carbamazepine.
The frequency of the HLA-A*3101 allele may vary among different ethnic groups: about 2-5% in the European population, about 10% in Japanese individuals. The frequency of this allele in most populations of Australia, Asia, Africa, and North America is less than 5%, with some exceptions ranging from 5-12%. Frequencies above 15% have been established in some ethnic groups in South America (Argentina and Brazil), Native Americans (Navajo and Sioux tribes, in Mexico - Sonora Seri), South India (Tamil Nadu), and 10-15% among other indigenous peoples of these regions.
When using carbamazepine in potential carriers of the HLA-A*3101 allele (e.g., Japanese patients, Caucasians, Native Americans, Latin Americans, South Indian populations, and Arabs), genotyping for this allele is recommended. The medication should be used in carriers of this allele only if the benefits of therapy outweigh the potential risks. Genotyping for this allele is not recommended for patients already receiving therapy, as severe skin reactions have mostly been observed in the first months of medication use (regardless of the presence of HLA-A*3101).
According to retrospective analysis data from patients of Chinese and Thai nationalities, there is a correlation between the incidence of Stevens-Johnson syndrome and Lyell's syndrome and the presence of the HLA-B*1502 allele in the patient's genome. The frequency of this allele in Chinese patients is 2-12%, and in Thai patients, it is about 8%.
In patients in Asian countries (Taiwan, Malaysia, Philippines) where the HLA-B*1502 allele is highly prevalent, an increased incidence of Stevens-Johnson syndrome has been observed (ranging from "very rare" to "rare"). The frequency of the HLA-B*1502 allele is: in the Philippines and among certain population groups in Malaysia - over 15%. The frequency of the HLA-B*1502 allele in Korea and India is 2% and 6%, respectively.
The prevalence of this allele among Caucasian, Black, Latino, Native American, and Japanese individuals is low (

Show original (Russian)

• гиперчувствительность к карбамазепину или сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (например, трициклическим антидепрессантам) или к любому другому компоненту препарата;
• атриовентрикулярная блокада;
• наличие в анамнезе эпизодов угнетения костномозгового кроветворения;
• печеночные порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия, поздняя кожная порфирия, вариегатная порфирия);
• применение в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), структурное сходство с трициклическими антидепрессантами);
• детский возраст до 4-х лет (у пациентов данной категории препарат следует применять в другой лекарственной форме).

С осторожностью
У пациентов с анамнестическими сведениями о заболеваниях сердца (включая декомпенсированную хроническую сердечную недостаточность), печени (включая печеночную недостаточность), почек (включая почечную недостаточность), побочных гематологических реакциях на другие лекарственные средства или при отмене ранее проводившегося лечения карбамазепином, терапию следует проводить только после тщательного анализа соотношения между ожидаемым эффектом лечения и возможным риском терапии с регулярным контролем состояния пациента.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов:
• с гипонатриемией разведения, гипотиреозом;
• пожилых пациентов (учитывая возможность развития лекарственных взаимодействий и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов);
• со смешанными формами эпилептических приступов, включающими абсанс, типичный или атипичный, и миоклонических приступах (учитывая возможное усиление приступов);
• с повышенным внутриглазным давлением, задержкой мочи и гиперплазией предстательной железы, учитывая слабую м-холиноблокирующую активность карбамазепина;
• получающих противосудорожные препараты;
• у носителей аллеля HLA-A3101 и HLA-B1502;
• при беременности и в период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Препарат следует принимать только под врачебным контролем.
Пациенты со смешанными формами эпилептических приступов, включающими абсанс и миоклонические приступы
Препарат обычно неэффективен при абсансах (petit mal) и миоклонических приступах. У пациентов со смешанными формами эпилептических приступов препарат должен применяться с осторожностью и только при условии обеспечения регулярного медицинского наблюдения (из-за возможного усиления приступов). В случае усиления приступов препарат Карбамазепин ретард следует отменить.
Снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов
Во время применения препарата с различной частотой отмечается преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов или лейкоцитов. Однако в большинстве случаев эти явления преходящие и обычно не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения, следует проводить клинический анализ крови, включая подсчет числа тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять содержание железа в сыворотке крови.
Необходимо довести до сведения пациента информацию о ранних признаках токсичности, свойственных вероятным гематологическим нарушениям, а также о симптомах со стороны кожи и печени. Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боль в горле, сыпь, язвы в полости рта, беспричинное возникновение кровоизлияний, геморрагий в виде петехий или пурпуры.
При уменьшении количества лейкоцитов или тромбоцитов (или тенденции к уменьшению), на фоне терапии препаратом следует тщательно наблюдать пациента и контролировать показатели развернутого клинического анализа крови. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, препарат Карбамазепин ретард должен быть отменен.
Дерматологические реакции
При применении карбамазепина очень редко отмечались тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Препарат Карбамазепин ретард следует немедленно отменить и произвести подбор альтернативной терапии в том случае, если отмечаются признаки и симптомы, предположительно свидетельствующие о развитии тяжелых дерматологических реакций - например, синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. При развитии тяжелых (в ряде случаев угрожающих жизни) кожных реакций, пациент должен быть госпитализирован в стационар. В большинстве случаев синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла развивались в первые месяцы терапии препаратом. Данные реакции развивались приблизительно в 1-6 случаях на 10000 впервые принимающих препарат в странах с преимущественно европеоидным населением.
Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, DRESS-синдром, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) у носителей аллеля HLA-A3101 человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.
Частота аллеля HLA-A3101 может отличаться у различных этнических групп: около 2- 5 % у населения Европы, около 10 % - у японцев. Частота встречаемости данного аллеля у большинства населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки составляет менее 5 %, с некоторыми исключениями в рамках 5-12 %. Частота более 15 % установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике - Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду) и 10-15 % - среди других коренных жителей данных регионов.
При применении карбамазепина у возможных носителей аллеля HLA-A3101 (например, пациентов японской национальности, европеоидов, коренных жителей Америки, латиноамериканцев, народов юга Индии и арабов) рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять препарат у носителей данного аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск. Пациентам, уже получающим терапию препаратом, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-A3101).
По данным ретроспективного анализа применения препарата у пациентов китайской и тайской национальностей имеется корреляция между частотой развития синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла и наличием в геноме пациента аллеля HLA-B1502. Частота встречаемости данного аллеля у пациентов китайской национальности составляет 2-12 %, у тайской - около 8 %.
При применении карбамазепина у пациентов в странах Азиатского региона (Тайвань, Малайзия, Филиппины), где отмечается высокое распространение аллеля HLA-B1502 было выявлено повышение частоты развития (градации от «очень редко» до «редко») синдрома Стивенса-Джонсона. Частота распространения аллеля HLA-B1502 составляет: на Филиппинах и среди некоторых групп населения Малайзии - более 15 %. Частота распространения аллеля HLA-B1502 в Корее и Индии составляет 2 % и 6 %, соответственно.
Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной рас, у латиноамериканцев, индейцев и японцев незначительна (< 1 %). Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллеля, по крайней мере в одной из их двух хромосом, почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей. При применении карбамазепина у возможных носителей аллеля HLA-B1502 рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять препарат у носителей данного аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск. Не рекомендуется проведение генотипирования у представителей национальностей, в популяции которых частота встречаемости указанного аллеля низка. Пациентам, уже получающим терапию препаратом, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-B1502). Показано, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B1502 и отсутствие применения карбамазепина у таких пациентов снижает случаи карбамазепин- индуцированных синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля состояния пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. Развитие тяжелых поражений кожи возможно у пациентов, отрицательных по данным аллелям. Также во многих случаях у пациентов, положительных по аллелям HLA-B1502 или HLA-A3101, при применении карбамазепина не отмечалось развития тяжелых кожных синдромов. Влияние других факторов, таких как доза противосудорожных лекарственных средств, комплаентность пациентов, одновременная терапия другими препаратами, сопутствующие заболевания или уровень контроля дерматологических реакций, на частоту развития и распространенность тяжелых кожных реакций - не установлено. Слабо выраженные кожные реакции, например, изолированная макулезная или макулопапулезная экзантема, в большинстве случаев являются транзиторными и нетяжелыми, обычно проходят в течение нескольких дней или недель при продолжении лечения или после снижения дозы препарата. Тем не менее, поскольку дифференциальная диагностика между ранними проявлениями тяжелых кожных реакций и слабо выраженными преходящими кожными высыпаниями может быть затруднена, при развитии любых кожных реакций пациент должен находиться под наблюдением врача (с целью своевременного прекращения терапии препаратом в случае ухудшения состояния пациента). Существует взаимосвязь между наличием в геноме аллеля HLA-A3101 и развитием менее тяжелых кожных реакций (таких как синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим средствам или нетяжелая макулопапулезная экзантема), для аллеля HLA-B*1502 такая взаимосвязь не установлена. Реакции гиперчувствительности При развитии гиперчувствительности к карбамазепину могут наблюдаться различные реакции, DRESS-синдром, отсроченные полиорганные проявления гиперчувствительности с развитием лихорадки, кожной сыпи, васкулита, лимфаденопатии, псевдолимфомы, артралгии, лейкопении, эозинофилии, гепатоспленомегалии, изменений показателей функции печени и синдрома деструкции желчных протоков с уменьшением их числа, которые могут возникнуть в любых комбинациях. Также возможно поражение других внутренних органов (в т. ч. легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки). В случае развития проявлений и симптомов гиперчувствительности препарат следует немедленно отменить. Пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину следует информировать о возможности в 25-30 % случаев развития реакций повышенной чувствительности на окскарбазепин. Возможно развитие перекрестных реакций гиперчувствительности между карбамазепином и ароматическими противоэпилептическими средствами (например, фенитоином, пиримидоном и фенобарбиталом). Гипонатриемия Развитие гипонатриемии ассоциировано с применением карбамазепина. У пациентов с уже существующими поражениями почек, связанными с низким содержанием натрия в сыворотке крови, или у пациентов, получающих одновременно лекарственные средства, снижающие содержание натрия (например, диуретики, лекарственные средства, влияющие на секрецию антидиуретического гормона), следует определять сывороточное содержание натрия до начала терапии карбамазепином. После этого содержание натрия следует определять примерно через две недели, а затем ежемесячно в течение первых трех месяцев терапии, или в соответствии с клинической необходимостью. Данные факторы риска особенно часто встречаются у пожилых пациентов. При наличии гипонатриемии ограничение потребления жидкости является важным для определения состояния при наличии клинических показаний. Гипотиреоз Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы в сыворотке крови путем индукции микросомальных ферментов печени, что требует увеличения дозы препаратов, применяемых для заместительной терапии у пациентов с гипотиреозом. У данной категории пациентов необходим контроль функции щитовидной железы для подбора дозы препаратов заместительной терапии. Нарушения функции печени Перед применением препарата Карбамазепин ретард и в процессе лечения необходимо проводить исследование функции печени, особенно у пациентов с анамнестическими данными о заболеваниях печени, а также у пожилых пациентов. В случае усугубления уже имевшихся нарушений функции печени или при развитии активного заболевания печени препарат Карбамазепин ретард следует немедленно отменить. Нарушения функции почек Перед началом лечения препаратом и периодически в процессе терапии рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение концентрации мочевины в крови. М-холиноблокирующая активность Препарат обладает слабой м-холиноблокирующей активностью, поэтому следует тщательно наблюдать пациента с повышенным внутриглазным давлением, гиперплазией предстательной железы и задержкой мочи при одновременном применении указанных препаратов. Психические нарушения Поскольку на фоне применения препарата возможно обострение латентных психических расстройств, следует обеспечить наблюдение пожилых пациентов с целью выявления такой симптоматики как спутанность сознания и психомоторное возбуждение. Суицидальное поведение или намерения У пациентов, получавших противосудорожные препараты по ряду показаний, отмечались случаи суицидального поведения или намерений. Результаты метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Механизм усиления суицидального поведения у данной категории пациентов не установлен. Необходимо тщательное наблюдение пациента относительно симптомов суицидального поведения и намерений и принятие решения о соответствующем лечении. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) необходимо настоятельно рекомендовать обратиться за помощью к врачу в случае возникновения симптомов суицидального поведения или намерений. Эндокринологические нарушения В связи с индукцией микросомальных ферментов печени карбамазепин может ослаблять терапевтический эффект пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и/или прогестерон. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать альтернативные методы контрацепции во время терапии препаратом. Сообщалось о возникновении кровянистых выделений из влагалища в период между менструациями при одновременном применении препарата с гормональными контрацептивами (кровотечение «прорыва»). Беременность и пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом Применение препарата во время беременности может быть связано с риском для плода (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Применение препарата при беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальные риски. Беременных пациенток и пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо в полной мере информировать о рисках для плода, связанных с потенциальным тератогенным эффектом карбамазепина (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 2 недель после приема последней дозы препарата (см. подраздел «Эндокринологические нарушения», а также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Определение концентрации карбамазепина в плазме крови Хотя взаимосвязь между дозой препарата, концентрацией карбамазепина в плазме крови, его клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, тем не менее, регулярное определение концентрации карбамазепина может быть целесообразным в следующих ситуациях: при резком повышении частоты приступов, для того, чтобы проверить, принимает ли пациент препарат должным образом; во время беременности; при лечении детей или подростков; при подозрении на нарушения всасывания карбамазепина; при подозрении на развитие токсических реакций в случае, если пациент принимает несколько лекарственных средств. Падения Терапия препаратом сопровождалась атаксией, головокружением, сомноленцией, гипотензией, спутанностью сознания, седацией (см. раздел «Побочное действие»), что может приводить к падениям и, как следствие, переломам или другим травмам. У пациентов с сопутствующими заболеваниями, состояниями, или получающих одновременную медикаментозную терапию препаратами, которые могут усугублять вышеуказанные эффекты, следует регулярно оценивать риск падений на фоне длительной терапии препаратом.

Side effects, overdose & interactions

Certain types of adverse reactions (AR), for example, from the central nervous system (CNS) (dizziness, headache, ataxia, drowsiness, fatigue, diplopia), from the gastrointestinal tract (nausea, vomiting), as well as allergic skin reactions, occur very frequently or frequently, especially at the beginning of treatment with the drug, or when using an excessively high initial dose of the drug, or when treating elderly patients.
Dose-dependent AR usually resolve within a few days both spontaneously and after a temporary reduction in the drug dose. The development of side effects from the CNS may be a consequence of relative overdose of the drug or significant fluctuations in the concentration of the active substance in the blood plasma. In such cases, it is recommended to monitor the concentration of the active substance in the blood plasma.
Adverse drug reactions (ADR) are grouped according to the MedDRA classification of organs and organ systems, listed within each group in order of decreasing frequency of occurrence. Within each frequency group, ADR are listed in order of decreasing significance.
The following gradations were used to assess the frequency of occurrence of various ADR: very often (>1/10), often (>1/100 - 1/1000 - 1/10,000 -

Overdose typically manifests with symptoms from the CNS, cardiovascular, and respiratory systems, as well as phenomena listed in the "Side Effects" section.
In case of overdose, the following symptoms and complaints may occur.
Central Nervous System: CNS depression; altered consciousness, disorientation, drowsiness, agitation, hallucinations, coma; blurred vision, slurred speech, dysarthria, nystagmus, ataxia, dyskinesia, hyperreflexia (initially), hyporeflexia (later); seizures, psychomotor disturbances, myoclonus, hypothermia, mydriasis.
Respiratory System: respiratory depression, pulmonary edema.
Cardiovascular System: tachycardia, arterial hypotension or, in some cases, arterial hypertension, conduction disturbances with widening of the QRS complex; cardiac arrest and syncope caused by cardiac arrest.
Digestive System: vomiting, delayed gastric emptying, decreased colonic motility.
Urinary System: urinary retention, oliguria or anuria; fluid retention; water intoxication (dilutional hyponatremia) caused by the carbamazepine effect similar to that of antidiuretic hormone.
Musculoskeletal System: reports of rhabdomyolysis associated with carbamazepine use.
Laboratory Parameter Changes: hyponatremia, possible metabolic acidosis, possible hyperglycemia, increased activity of the muscle fraction of creatine phosphokinase.
Treatment
There is no specific antidote. Initial treatment should be based on the clinical condition of the patient; hospitalization is indicated. Plasma carbamazepine concentration should be determined to confirm poisoning with this agent and assess the degree of overdose.
Gastric contents should be evacuated, gastric lavage performed, and activated charcoal administered. Delayed evacuation of gastric contents may lead to delayed absorption and recurrence of intoxication symptoms during recovery. Symptomatic supportive treatment in an intensive care unit is applied, with monitoring of heart functions and careful correction of water-electrolyte balance disturbances.
Hemoperfusion with charcoal sorbents is recommended. Hemodialysis is an effective treatment method for carbamazepine overdose.
Reinforcement of overdose symptoms may occur on the 2nd and 3rd days after onset, due to the delayed absorption of carbamazepine.

Carbamazepine is not recommended for concurrent use with MAO inhibitors. Before using the drug, MAO inhibitors should be discontinued at least 2 weeks prior or earlier if clinically appropriate.
Cytochrome P4503A4 (CYP3A4) is the main isoenzyme responsible for the formation of carbamazepine-10,11-epoxide (the active metabolite). Concurrent use with a CYP3A4 isoenzyme inhibitor may lead to increased plasma concentrations of carbamazepine, which in turn may cause adverse reactions. Concurrent use of CYP3A4 isoenzyme inducers may accelerate the metabolism of carbamazepine, potentially reducing its plasma concentration and, consequently, the therapeutic effect of the drug. Discontinuation of concurrently taken CYP3A4 isoenzyme inducers may decrease the biotransformation rate of carbamazepine, leading to increased plasma concentrations of carbamazepine.
Carbamazepine is a potent inducer of CYP3A4 isoenzyme and other hepatic enzyme systems of the first and second phases of drug metabolism, and when used concurrently with drugs metabolized by CYP3A4, it may induce their metabolism and decrease their plasma concentrations.
Since the conversion of carbamazepine-10,11-epoxide to carbamazepine-10,11-transdiol occurs via microsomal epoxide hydrolase, the use of carbamazepine concurrently with microsomal epoxide hydrolase inhibitors may lead to increased plasma concentrations of carbamazepine-10,11-epoxide.
Drugs that may increase plasma concentrations of carbamazepine:
• analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs: dextropropoxyphene, ibuprofen;
• antitumor agents (androgens): danazol;
• antibiotics: macrolides (e.g., erythromycin, troleandomycin, josamycin, clarithromycin), ciprofloxacin;
• antidepressants: possibly desipramine, fluoxetine, fluvoxamine, nefazodone, paroxetine, trazodone, viloxazine;
• antiepileptic drugs: stiripentol, vigabatrin;
• antifungal agents: azole derivatives (e.g., itraconazole, ketoconazole, fluconazole, voriconazole). Alternative antiepileptic drugs may be recommended for patients receiving voriconazole or itraconazole;
• H2 receptor antagonists: loratadine, terfenadine;
• antipsychotic agents (neuroleptics): olanzapine;
• antitubercular agents: isoniazid;
• antiviral agents: HIV protease inhibitors (e.g., ritonavir);
• antiglaucoma agents (carbonic anhydrase inhibitors): acetazolamide;
• antihypertensive drugs (calcium channel blockers): verapamil, diltiazem;
• antiulcer agents (proton pump inhibitors, H2 receptor antagonists): omeprazole, possibly cimetidine;
• muscle relaxants: oxybutynin, dantrolene;
• antiplatelet agents: ticlopidine;
• other drugs and food products: grapefruit juice, nicotinamide (only in high doses).
Since increased plasma concentrations of carbamazepine may lead to adverse reactions (e.g., dizziness, drowsiness, ataxia, diplopia), in these situations, the drug dosage should be adjusted and/or plasma concentrations of carbamazepine should be regularly monitored.
Drugs that may increase plasma concentrations of carbamazepine-10,11-epoxide: loxapine, quetiapine, primidone, progabide, valproic acid, valnoctamide, and valpromide.
Since increased plasma concentrations of carbamazepine-10,11-epoxide may lead to adverse reactions (e.g., dizziness, drowsiness, ataxia, diplopia), in these situations, the drug dosage should be adjusted and/or plasma concentrations of carbamazepine-10,11-epoxide should be regularly monitored.
Drugs that may decrease plasma concentrations of carbamazepine:
• antiepileptic drugs:
felbamate, mezuximide, oxcarbazepine, phenobarbital, phensuximide, phenytoin (to avoid phenytoin toxicity and subtherapeutic concentrations of carbamazepine, the recommended plasma concentration of phenytoin should not exceed 13 mcg/ml before adding carbamazepine therapy) and fosphenytoin, primidone, and possibly clonazepam;
• antitumor agents: cisplatin or doxorubicin;
• antitubercular agents: rifampicin;
• bronchodilators: theophylline, aminophylline;
• acne treatment (retinoids): isotretinoin;
• other drugs and food products: herbal preparations containing St. John's wort.
When used concurrently with the above-mentioned drugs, dosage adjustment of carbamazepine may be required.
Effect of carbamazepine on plasma concentrations of drugs used in concurrent therapy
Concurrent use with carbamazepine may lead to decreased plasma concentrations, reduced or even complete cessation of action of certain drugs, thus necessitating dosage adjustment of the following drugs according to clinical recommendations:
• analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs: buprenorphine, methadone, paracetamol (prolonged use of carbamazepine and paracetamol may lead to hepatotoxic effects), phenazone, tramadol;
• tetracycline antibiotics: doxycycline, rifabutin;
• anticoagulants: oral anticoagulants (e.g., warfarin, fenprocoumon, dicumarol, acenocoumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban);
• antidepressants: bupropion, citalopram, mianserin, nefazodone, sertraline, trazodone, tricyclic antidepressants (imipramine, amitriptyline, nortriptyline, clomipramine);
• antiemetics: aprepitant;
• antiepileptic drugs: clobazam, clonazepam, ethosuximide, felbamate, lamotrigine, eslicarbazepine, oxcarbazepine, primidone, tiagabine, topiramate, valproic acid, zonisamide. To avoid phenytoin toxicity and subtherapeutic concentrations of carbamazepine, the recommended plasma concentration of phenytoin should not exceed 13 mcg/ml before adding carbamazepine therapy. There are reports that carbamazepine may increase plasma concentrations of mephenytoin (in rare cases);
• antifungal agents: itraconazole, voriconazole; alternative antiepileptic drugs may be recommended for patients receiving voriconazole or itraconazole;
• anthelmintic agents: praziquantel, albendazole;
• antitumor agents: imatinib, cyclophosphamide, lapatinib, temsirolimus;
• antipsychotic agents (neuroleptics): clozapine, haloperidol, bromperidol, olanzapine, quetiapine, risperidone, ziprasidone, aripiprazole, paliperidone;
• antiviral agents: HIV protease inhibitors (indinavir, ritonavir, saquinavir);
• anxiolytics: alprazolam, midazolam;
• bronchodilators: theophylline;
• contraceptives: hormonal contraceptives (alternative contraceptive methods should be selected);
• cardiovascular drugs: dihydropyridine calcium channel blockers (felodipine), simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradine;
• cardiac glycosides: digoxin;
• glucocorticosteroids: prednisolone, dexamethasone;
• erectile dysfunction treatments: tadalafil;
• immunosuppressants: cyclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus;
• thyroid disease treatments: sodium levothyroxine;
• other drugs and food products: drugs containing estrogens and/or progesterone.
Combinations to consider
Concurrent use of carbamazepine with levetiracetam has been reported to occasionally enhance the toxic effects of carbamazepine.
There are known reports of increased hepatotoxicity caused by isoniazid when used concurrently with carbamazepine.
Combined use of carbamazepine and lithium or metoclopramide, as well as carbamazepine and neuroleptic agents (haloperidol, thioridazine), may lead to an increased frequency of undesirable neurological reactions (in the case of the latter combination, even at therapeutic concentrations of the active substances in plasma).
Concurrent use of carbamazepine with certain diuretics (hydrochlorothiazide, furosemide) may lead to hyponatremia with clinical manifestations.
Carbamazepine may antagonize the effects of non-depolarizing muscle relaxants (e.g., pancuronium bromide). In the case of using such a combination of drugs, there may be a need to increase the dosage of the specified muscle relaxants; the patient should be closely monitored, as a more rapid than expected cessation of muscle relaxant effects may occur.
There have been reports of vaginal bleeding between menstrual periods when the drug is used concurrently with hormonal contraceptives (breakthrough bleeding). The drug may reduce the effectiveness of hormonal contraceptives due to the induction of microsomal liver enzymes.
Carbamazepine, like other psychotropic drugs, may reduce alcohol tolerance. Therefore, it is recommended to refrain from alcohol consumption.
Concurrent use of carbamazepine and direct oral anticoagulants (e.g., rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) may lead to decreased plasma concentrations of the direct oral anticoagulant, resulting in a risk of thrombosis. Thus, when concurrent use of these drugs is necessary, caution should be exercised regarding signs and symptoms of thrombosis.
Effect on serological tests
Carbamazepine may lead to false-positive results in the determination of perphenazine concentration by high-performance liquid chromatography.
Carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide may lead to false-positive results in the determination of tricyclic antidepressant concentration by polarization fluorescence immunoassay.

Show original (Russian)

Определенные виды нежелательных реакций (НР), например, со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, чувство усталости, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), а также аллергические кожные реакции, встречаются очень часто или часто, особенно в начале лечения препаратом, или при применении чрезмерно высокой первоначальной дозы препарата, или при лечении пожилых пациентов.
Дозозависимые НР обычно разрешаются в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препаратом или значительных колебаний концентрации действующего вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется контролировать концентрацию действующего вещества в плазме крови.
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. В пределах каждой группы частоты встречаемости НЛР указаны в порядке уменьшения их значимости.
При оценке частоты встречаемости различных НЛР использованы следующие градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100 - 1/1000 - 1/10 000 -

Передозировка проявляется обычно симптомами со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также явлениями, указанными в разделе «Побочное действие».
При передозировке возможны нижеуказанные симптомы и жалобы.
Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; нарушение сознания, дезориентация, сонливость, ажитация, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (в начале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия или в отдельных случаях артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; остановка сердца и обморок, вызванный остановкой сердца.
Пищеварительная система: рвота, задержка пассажа пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.
Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; водная интоксикация (гипонатриемия разведения), обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.
Скелетно-мышечная система: существуют сообщения о рабдомиолизе, связанном с применением карбамазепина.
Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение активности мышечной фракции креатинфосфокиназы.
Лечение
Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии пациента; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.
Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция нарушений водно-электролитного баланса.
Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином.
Возможно повторное усиление симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием карбамазепина.

Карбамазепин не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО. Перед применением препарата ингибиторы МАО должны быть отменены, как минимум, за 2 недели или ранее, если позволяет клиническая ситуация.
Цитохром Р4503А4 (CYP3А4) является основным изоферментом, обеспечивающим образование карбамазепина-10,11-эпоксида (активного метаболита). Одновременное применение с препаратом - ингибитором изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызвать побочные реакции. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина и, таким образом, к возможному снижению его концентрации в плазме крови и, следовательно, к возможному уменьшению выраженности терапевтического эффекта препарата. Отмена одновременно принимаемых индукторов изофермента CYP3A4 может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и, как следствие, приводить к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови.
Карбамазепин является мощным индуктором изофермента CYP3A4 и других ферментных печеночных систем первой и второй фазы метаболизма лекарственных средств и при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, может вызывать индукцию метаболизма и снижение концентрации их в плазме крови.
Поскольку превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол происходит при помощи микросомальной эпоксидгидролазы, применение карбамазепина одновременно с ингибиторами микросомальной эпоксидгидролазы может приводить к повышению в плазме крови концентрации карбамазепин-10,11 -эпоксида.
Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина в плазме крови:
• анальгезирующие и нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен;
• противоопухолевые средства (андроген): даназол;
• антибиотики: макролидные (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин;
• антидепрессанты: возможно, дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин;
• противоэпилептические средства: стирипентол, вигабатрин;
• противогрибковые средства: производные азола (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Альтернативные противоэпилептические средства могут быть рекомендованы пациентам, получающим вориконазол или итраконазол;
• блокаторы гистаминовых H2- рецепторов: лоратадин, терфенадин;
• антипсихотические средства (нейролептики): оланзапин;
• противотуберкулезные средства: изониазид;
• противовирусные средства: ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир);
• противоглаукомные средства (ингибиторы карбоангидразы): ацетазоламид;
• гипотензивные препараты (блокаторы «медленных» кальциевых каналов): верапамил, дилтиазем;
• противоязвенные средства (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов): омепразол, возможно, циметидин;
• миорелаксанты: оксибутинин, дантролен;
• антиагрегантные средства: тиклопидин;
• другие лекарственные средства и продукты питания: грейпфрутовый сок, никотинамид (только в высоких дозах).
Поскольку повышение концентрации карбамазепина в плазме крови может привести к возникновению НР (например, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корректировать дозу препарата и/или регулярно определять концентрацию карбамазепина в плазме крови.
Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и вальпромид.
Поскольку повышение концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к возникновению НР (например, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корректировать дозу препарата и/или регулярно определять концентрацию карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.
Препараты, которые могут снижать концентрацию карбамазепина в плазме крови:
• противоэпилептические средства:
фелбамат, мезуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (во избежание интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендованная плазменная концентрация фенитоина должна быть не более 13 мкг/мл до добавления к терапии карбамазепина) и фосфенитоин, примидон и, хотя данные частично противоречивы, возможно также клоназепам.
• противоопухолевые средства: цисплатин или доксорубицин;
• противотуберкулезные средства: рифампицин;
• бронходилатирующие средства: теофиллин, аминофиллин;
• средство для лечения угревой сыпи (ретиноиды): изотретиноин;
• другие лекарственные средства и продукты питания: растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный.
При одновременном применении с вышеуказанными препаратами может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.
Влияние карбамазепина на концентрацию в плазме крови препаратов, применяемых в качестве одновременной терапии
При одновременном применении с карбамазепином возможно снижение концентрации в плазме крови, уменьшение или даже полное прекращение действия некоторых препаратов, в связи с чем следует учитывать необходимость коррекции дозы нижеуказанных препаратов в соответствии с клиническими рекомендациями:
• анальгезирующие и нестероидные противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина и парацетамола (ацетаминофена) может привести к развитию гепатотоксических эффектов), феназон, трамадол;
• антибиотики группы тетрациклина: доксициклин, рифабутин;
• антикоагулянты: антикоагулянты для перорального применения (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан);
• антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин);
• противорвотные средства: апрепитант;
• противоэпилептические средства: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эсликарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонизамид. Во избежание интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендованная плазменная концентрация фенитоина должна быть не более 13 мкг/мл до добавления к терапии карбамазепина. Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина концентрация мефенитоина в плазме крови может повышаться (в редких случаях);
• противогрибковые средства: итраконазол, вориконазол, альтернативные противоэпилептические средства могут быть рекомендованы пациентам, получающим вориконазол или итраконазол;
• антигельминтные средства: празиквантел, албендазол;
• противоопухолевые средства: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус;
• антипсихотические средства (нейролептики): клозапин, галоперидол, бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, арипипразол, палиперидон;
• противовирусные средства: ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир);
• анксиолитические средства: алпразолам, мидазолам;
• бронходилатирующие средства: теофиллин;
• контрацептивные средства: гормональные контрацептивы (необходим подбор альтернативных методов контрацепции);
• препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы: блокаторы «медленных» кальциевых каналов группы дигидропиридинов (фелодипин), симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин;
• сердечные гликозиды: дигоксин;
• глюкокортикостероиды: преднизолон, дексаметазон;
• средства для лечения эректильной дисфункции: тадалафил;
• иммунодепрессивные средства: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус;
• средства для лечения заболеваний щитовидной железы: левотироксин натрия;
• другие лекарственные средства и продукты питания: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
При одновременном применении карбамазепина с леветирацетамом в отдельных случаях отмечалось усиление токсического действия карбамазепина.
Известны сообщения об усилении гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в тех случаях, когда он применялся одновременно с карбамазепином.
Комбинированное применение карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации - даже при терапевтических концентрациях действующих веществ в плазме крови).
Одновременное применение карбамазепина с некоторыми диуретическими средствами (гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.
Карбамазепин может проявлять антагонизм действию недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония бромид). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозы указанных миорелаксантов; следует тщательно наблюдать пациента, так как возможно более быстрое, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов.
Сообщалось о возникновении кровянистых выделений из влагалища в период между менструациями при одновременном применении препарата с гормональными контрацептивами (кровотечение «прорыва»). Препарат может снижать эффект гормональных контрацептивов вследствие индукции микросомальных ферментов печени.
Карбамазепин, так же как и другие психотропные средства, может снижать переносимость алкоголя. В связи с этим рекомендуется отказаться от употребления алкоголя.
Одновременное применение карбамазепина и прямых антикоагулянтов для приема внутрь (например, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан) может привести к снижению концентрации перорального антикоагулянта прямого действия в плазме крови, что приводит к риску развития тромбоза. Таким образом, при необходимости одновременного применения указанных препаратов следует проявлять настороженность в отношении признаков и симптомов тромбоза.
Влияние на серологические исследования
Карбамазепин может привести к ложноположительному результату определения концентрации перфеназина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Карбамазепин и 10,11-эпоксид карбамазепина могут привести к ложноположительному результату определения концентрации трициклического антидепрессанта методом поляризационного флуоресцентного иммуноанализа.

Pharmacology

Mechanism of Action
Carbamazepine, the active ingredient of the Carbamazepine Retard preparation, is a derivative of dibenzazepine. In addition to its antiepileptic properties, the drug also exhibits neurotropic and psychotropic effects.
The mechanism of action of carbamazepine has only been partially explained to date. Carbamazepine stabilizes the membranes of hyperexcited neurons, suppresses serial discharges of neurons, and reduces synaptic transmission of excitatory impulses. It is likely that the primary mechanism of action of carbamazepine is the prevention of the reoccurrence of sodium-dependent action potentials in depolarized neurons by blocking open voltage-gated sodium channels.

Pharmacodynamics
When used in monotherapy in patients with epilepsy (especially in children and adolescents), the drug has been noted to have psychotropic effects, including a positive impact on symptoms of anxiety and depression, as well as a reduction in irritability and aggressiveness. Regarding the drug's influence on cognitive and psychomotor functions, there is no consensus: some studies have shown a dual or negative effect that depended on the dosage of the drug, while other studies have revealed a positive influence of the drug on attention and memory.
As a neurotropic agent, the drug is effective in a number of neurological disorders. For example, in idiopathic and secondary trigeminal neuralgia, it prevents the occurrence of paroxysmal pain attacks.
In alcohol withdrawal syndrome, the drug increases the seizure threshold, which is usually lowered in this condition, and reduces the severity of clinical manifestations of the syndrome, such as increased excitability, tremor, and gait disturbances.
In patients with diabetes insipidus, the drug reduces diuresis and thirst.
As a psychotropic agent, the drug is effective in affective disorders, specifically in the treatment of acute manic states, in the maintenance treatment of bipolar affective (manic-depressive) disorders (both in monotherapy and in combination with antipsychotics, antidepressants, or lithium preparations), in episodes of schizoaffective psychosis, in manic episodes where it is used in combination with antipsychotics, as well as in manic-depressive psychosis with rapid cycling.
While the reduction of glutamate release and stabilization of neuronal membranes may explain the antiepileptic effect, the drug's ability to suppress manic manifestations may be due to the inhibition of dopamine and norepinephrine metabolism.

Absorption
After oral administration, carbamazepine is almost completely absorbed, with the tablet form being absorbed relatively slowly.
After taking extended-release tablets (either as a single or repeated dose), the maximum concentration (Cmax) is reached within 24 hours, and its value is approximately 25% lower than that of a regular tablet. The fluctuations in carbamazepine concentration in plasma are significantly lower with extended-release tablets, and there is no significant reduction in the minimum concentration at steady state. When the drug is taken in the form of extended-release tablets twice a day, the fluctuations in the concentration of the active substance in plasma are quite minimal. The bioavailability of the active substance from extended-release tablets is approximately 15% lower than that of other oral forms of the drug.
Food intake does not significantly affect the rate and extent of carbamazepine absorption.
Steady-state concentration of carbamazepine in plasma is achieved within 1-2 weeks. The time to reach this concentration is individual and depends on the degree of autoinduction of the liver's enzyme systems by carbamazepine, heteroinduction by other concurrently used medications, as well as the patient's condition prior to therapy, the drug dosage, and the duration of treatment. Significant interindividual differences in steady-state concentration within the therapeutic range are observed: in most patients, these values range from 4 to 12 mcg/ml (17-50 μmol/L).
Distribution
The binding of carbamazepine to plasma proteins is 70-80%. The concentration of unchanged carbamazepine in cerebrospinal fluid and saliva is proportional to the fraction of the active substance that is unbound to plasma proteins (20-30%). The concentration of carbamazepine in breast milk is 25-60% of its concentration in plasma. Carbamazepine crosses the blood-placental barrier. Given the complete absorption of carbamazepine, the apparent volume of distribution is 0.8-1.9 L/kg.
Biotransformation
Carbamazepine is metabolized in the liver. The main pathway of biotransformation is the epoxide-diol pathway, resulting in the formation of the main metabolites: 10,11-transdiol derivative and its conjugate with glucuronic acid. The conversion of carbamazepine-10,11-epoxide to carbamazepine-10,11-transdiol in the human body occurs via the microsomal enzyme epoxide hydrolase.
The concentration of carbamazepine-10,11-epoxide (active metabolite) is about 30% of the concentration of carbamazepine in plasma. The main isoenzyme responsible for the biotransformation of carbamazepine to carbamazepine-10,11-epoxide is cytochrome P450 3A4. As a result of these metabolic reactions, a small amount of another metabolite, 9-hydroxy-methyl-10-carbamoyl-acridine, is also formed.
Other important metabolic pathways of carbamazepine include the formation of various monohydroxylated derivatives under the influence of the isoenzyme UGT2B7, as well as N-glucuronides.
Elimination
The half-life of unchanged carbamazepine after a single oral dose is on average about 36 hours, and after repeated doses, it averages 16-24 hours depending on the duration of treatment (due to autoinduction of the liver monooxygenase system). It has been shown that in patients taking other drugs that induce liver enzymes (e.g., phenytoin, phenobarbital), the half-life of carbamazepine averages 9-10 hours.
After oral administration of carbamazepine-10,11-epoxide, the average half-life is approximately 6 hours.
After a single oral dose of 400 mg of carbamazepine, 72% of the administered dose is excreted by the kidneys and 28% through the intestines. About 2% of the administered dose is excreted by the kidneys as unchanged carbamazepine, and about 1% as the pharmacologically active 10,11-epoxide metabolite. After a single oral dose, 30% of carbamazepine is excreted by the kidneys as end products of the epoxide-diol metabolic pathway.
Special patient groups
Children and adolescents
In children, due to faster elimination of carbamazepine, higher doses of the drug per kg of body weight may be required compared to adults.
Elderly patients (65 years and older)
There is no data indicating that the pharmacokinetics of carbamazepine changes in elderly patients (compared to younger adults).
Patients with impaired kidney or liver function
There is currently no pharmacokinetic data on carbamazepine in patients with impaired kidney or liver function.

Show original (Russian)

Механизм действия
Карбамазепин, действующее вещество препарата Карбамазепин ретард, является производным дибензазепина. Наряду с противоэпилептическим, препарат обладает также нейротропным и психотропным действием.
Механизм действия карбамазепина к настоящему времени объяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны перевозбужденных нейронов, подавляет серийные разряды нейронов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Вероятно, основным механизмом действия карбамазепина является предотвращение повторного возникновения в деполяризованных нейронах натрий-зависимых потенциалов действия за счет блокады открытых потенциалзависимых натриевых каналов.

Фармакодинамика
При применении в монотерапии у пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков), было отмечено психотропное действие препарата, включавшее положительное влияние на симптомы тревоги и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. В отношении влияния препарата на когнитивные и психомоторные функции нет однозначных данных: в одних исследованиях был показан двоякий или негативный эффект, который зависел от дозы препарата, в других исследованиях было выявлено положительное влияние препарата в отношении внимания и памяти.
Как нейротропное средство препарат эффективен при ряде неврологических заболеваний. Так, например, при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва он предупреждает появление пароксизмальных болевых приступов.
При синдроме алкогольной абстиненции препарат повышает порог судорожной готовности, который при данном состоянии обычно снижен, и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки.
У пациентов с несахарным диабетом препарат уменьшает диурез и чувство жажды.
Как психотропное средство препарат эффективен при аффективных расстройствах, а именно, при лечении острых маниакальных состояний, при поддерживающем лечении биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как в монотерапии, так и в сочетании с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития), при приступах шизоаффективного психоза, при маниакальных приступах, где он применяется в комбинации с нейролептиками, а также при маниакально-депрессивном психозе с быстрыми циклами.
Хотя уменьшение выделения глутамата и стабилизация мембраны нейронов может объяснять противоэпилептический эффект, способность препарата подавлять маниакальные проявления может быть обусловлена угнетением обмена дофамина и норадреналина.

Абсорбция
После приема внутрь карбамазепин всасывается почти полностью, при приеме таблетированной формы всасывание происходит относительно медленно.
После приема внутрь (однократного или повторного) таблеток пролонгированного действия максимальная концентрация (Сmax) достигается в пределах 24 ч, ее величина приблизительно на 25 % меньше, чем в случае приема обычной таблетки. При приеме таблеток пролонгированного действия колебания концентрации карбамазепина в плазме крови достоверно меньше, при этом достоверного снижения минимальной концентрации в равновесном состоянии не отмечается. При приеме препарата в виде таблеток пролонгированного действия 2 раза в день, колебания концентрации действующего вещества в плазме крови весьма незначительные. Биодоступность действующего вещества из таблеток пролонгированного действия примерно на 15 % ниже, чем у других лекарственных форм препарата для приема внутрь.
Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.
Равновесная концентрация карбамазепина в плазме крови достигается в течение 1-2 недель. Время ее достижения индивидуально и зависит от степени аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукции другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, а также от состояния пациента до начала терапии, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия равновесной концентрации в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л).
Распределение
Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80 %. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле действующего вещества, не связанного с белками плазмы крови (20-30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60 % от концентрации его в плазме крови. Карбамазепин проникает через гематоплацентарный барьер. Учитывая полное всасывание карбамазепина, кажущийся объем распределения составляет 0,8-1,9 л/кг.
Биотрансформация
Карбамазепин метаболизируется в печени. Основным путем биотрансформации является эпоксиддиольный путь, в результате чего образуются основные метаболиты: 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол в организме человека происходит при помощи микросомального фермента эпоксидгидролазы.
Содержание карбамазепин-10,11-эпоксида (активного метаболита) составляет около 30 % от концентрации карбамазепина в плазме крови. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также незначительное количество другого метаболита - 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридана.
Другие важные пути метаболизма карбамазепина - образование под воздействием изофермента UGT2B7 различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронидов.
Элиминация
Период полувыведения неизмененного карбамазепина после однократного приема препарата внутрь составляет в среднем около 36 ч, а после повторных приемов препарата - в среднем 16-24 ч в зависимости от длительности лечения (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени). Показано, что у пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие ферменты печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 ч.
При приеме внутрь карбамазепин-10,11-эпоксида средний период его полувыведения составляет примерно 6 часов.
После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72 % принятой дозы выводится почками и 28 % через кишечник. Около 2 % принятой дозы выводятся почками в виде неизмененного карбамазепина, около 1 % - в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита. После однократного приема внутрь 30 % карбамазепина выводится почками в виде конечных продуктов эпоксиддиольного пути метаболизма.
Особые группы пациентов
Дети и подростки
У детей, вследствие более быстрого выведения карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на кг массы тела, по сравнению со взрослыми.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
Нет данных, свидетельствующих, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).
Пациенты с нарушением функции почек или печени
Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до настоящего времени не имеется.