tablets

phenytoin

Diphenin 100 mg 20 tablets

Name: Diphenin 100 mg 20 tablets - RuPills
SKU: 108053
Price: 4.94 USD
Availability: InStock

SKU 108053

$4.94

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Other products by → Usolye-Siberian Chemical Pharmaceutical Plant JSC

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Grand mal seizures, accompanied by loss of consciousness, involuntary urination, tonic seizures progressing to clonic seizures, complex partial seizures; for the prevention and treatment of seizures occurring during or after neurosurgical operations and/or severe traumatic brain injury.
Diphenylhydantoin is ineffective for the prevention and treatment of febrile seizures, in absence seizures, and myoclonic seizure attacks.

Show original (Russian)

Большие судорожные припадки (grand mal), сопровождающихся потерей сознания, произвольным мочеиспусканием, тоническими судорогами, переходящими в клонические, сложные парциальные припадки; для профилактики и лечения судорог, возникающих вовремя или после нейрохирургических операций и / или тяжелой травмы головного мозга.
Дифенин неэффективен для профилактики и лечения фебрильных судорог, при абсансах и миоклонических судорожных приступах.

How to use

Directions for use and dosage:
Orally, during or immediately after meals.
The dosing regimen should be tailored for each patient individually based on the response to therapy and considering the plasma level of phenytoin. Treatment begins with low doses, gradually increasing until the desired effect is achieved or until toxic effects of the drug appear. In some cases, continuous monitoring of plasma concentrations of phenytoin is necessary for optimal dosing.
The therapeutic range of phenytoin concentration in plasma is 10-20 µg/ml (40 to 80 µmol/l); however, in the treatment of certain types of tonic-clonic seizures, the effect may be achieved within a narrower range of plasma concentration of phenytoin.
It is essential to maintain the recommended unchanged dosing regimen for the first 7-10 days of treatment to achieve therapeutic concentrations of phenytoin in plasma. Subsequently, maintenance therapy should be conducted using the lowest doses.
Dosage regimen for adults
Treatment begins with a dose of 100 mg (1 tablet) 2 to 4 times a day. In the following 7-10 days, the dose may be increased to a maximum of 600 mg per day. The standard maintenance dose is between 200 to 500 mg per day, divided into several doses. In exceptional cases, the daily dose may exceed the established limits; in this case, dose adjustment should be made according to the level of phenytoin in plasma.
If it is necessary to switch a patient from phenytoin to another antiepileptic therapy, phenytoin should be gradually discontinued over 1 week.
Dosage regimen in renal and hepatic insufficiency
In this patient category, a dose reduction may be required based on the serum concentration of phenytoin.
Dosing should be reviewed when used in conjunction with certain medications (see the section "Interactions with other drugs").
Dosage regimen for children
Initial dose - 5 mg/kg/day, divided into 2-3 doses, followed by a transition to an individualized dosing regimen, with a maximum daily dose of 300 mg. The recommended daily maintenance dose is 4-8 mg/kg per day.

Show original (Russian)

Способ применения и дозы:
Внутрь, во время или сразу после еды.
Режим дозирования требуется подбирать для каждого пациента индивидуально в соответствии с ответом на терапию и с учетом уровня фенитоина в плазме крови. Лечение начинают с низких доз с постепенным их увеличением до достижения эффекта или до появления токсических эффектов препарата. В ряде случаев для оптимального подбора режима дозирования необходим постоянный контроль плазменных концентраций фенитоина.
Терапевтический диапазон концентрации фенитоина в плазме составляет 10-20 µг/мл (от 40 до 80 µмоль/л), однако при лечении некоторых видов тонико-клонических судорог эффект может быть достигнут при менее широком диапазоне плазменной концентрации фенитоина.
Необходимо соблюдать рекомендованный неизменный режим дозирования в течение первых 7-10 дней лечения для достижения терапевтических концентраций фенитоина в плазме. В дальнейшем поддерживающая терапия должна проводиться с применением наименьших доз.
Режим дозирования у взрослых
Лечение начинают с дозы 100 мг (1 таблетка) от 2 до 4 раз в день. В последующие 7-10 дней возможно повышение дозы до максимальной - 600 мг в сутки. Стандартная поддерживающая доза составляет от 200 до 500 мг в сутки, разделенная на несколько приемов. В исключительных случаях суточная доза может выходить за установленные пределы, в этом случае коррекцию дозы следует проводить в соответствии с уровнем фенитоина в плазме.
В случае необходимости перевода пациента с фенитоина на другую противосудорожную терапию требуется постепенная отмена фенитоина в течение 1 недели.
Режим дозирования при почечной и печеночной недостаточности
При применении препарата у этой категории пациентов может потребоваться снижение дозы с учетом сывороточной концентрации фенитоина.
Требуется пересмотр дозировки при совместном применении с некоторыми препаратами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Режим дозирования у детей
Начальная доза - 5 мг/кг/день, разделенная на 2-3 приема, с последующим переходом на индивидуальный режим дозирования, максимальная суточная доза - 300 мг в день. Рекомендуемая суточная поддерживающая доза 4-8 мг/кг в сутки.

Composition

Active ingredient:
Diphenin - 117 mg (a mixture of 5,5-diphenylhydantoin (Phenytoin) - 100 mg and sodium bicarbonate - 17 mg in a ratio of 85:15)
Excipients:
Sodium bicarbonate - 32 mg
Potato starch - 49.5 mg
Calcium stearate - 0.7 mg

Round flat-cylindrical tablets of white or almost white color with a bevel.

Show original (Russian)

Действующее вещество:
Дифенин - 117 мг (смесь 5,5-дифенилгидантоина (Фенитоина) - 100 мг и натрия гидрокарбоната - 17 мг в соотношении 85:15)
Вспомогательные вещества:
Натрия гидрокарбонат - 32 мг
Крахмал картофельный - 49,5 мг
Кальция стеарат - 0,7 мг

Круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с фаской.

Contraindications & warnings

Hypersensitivity to the components of the drug and to drugs from the group of hydantoin derivatives; decompensated heart failure, atrioventricular block, sick sinus syndrome, pulmonary insufficiency, severe hypotension (systolic blood pressure less than 90 mm Hg), bradycardia (less than 50 beats per minute), sinoatrial block, atrial fibrillation, atrial flutter, simultaneous use with other antiepileptic drugs; the first three months after myocardial infarction and with reduced cardiac output (left ventricular ejection fraction greater than 35%), pediatric age under 3 years.

With caution:
Alcoholism, diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus, atrial fibrillation, atrial flutter, elderly patients, pulmonary insufficiency, during hyperthermia, renal and/or hepatic insufficiency, patients with a history of suicidal behavior, during exacerbation of depressive disorder.

Pregnancy and lactation:
The drug is contraindicated during pregnancy. If pregnancy occurs, the patient should be informed of the potential threat to the fetus. Phenytoin during pregnancy may lead to impaired fetal development. In children whose mothers took phenytoin in monotherapy, as well as in combination with other anticonvulsants, an increased frequency of developmental defects and cognitive impairments has been noted. Additionally, it is known that children of mothers with epilepsy are predisposed to intrauterine developmental disorders, including congenital defects. Several cases of malignant tumors, including neuroblastoma, have been reported in children whose mothers took phenytoin during pregnancy. In newborns, there have been cases of life-threatening bleeding associated with decreased vitamin K levels and coagulation system disorders in newborns exposed to phenytoin during intrauterine development.

Women of childbearing age should use contraception while taking the drug.
Phenytoin is excreted in breast milk in small amounts; however, the use of the drug is not recommended during breastfeeding due to the potential development of adverse reactions in the newborn.

During treatment, careful dose adjustment is necessary (for epilepsy, blood concentration is determined on the 7th-10th day of treatment) as an increase in dosage may be accompanied by a disproportionate rise in plasma concentration.
In most patients, stable doses maintain a stable concentration of phenytoin in serum. However, some patients may experience significant variations in serum phenytoin concentrations while using equivalent doses. A patient with large fluctuations in plasma phenytoin levels, despite the use of standard doses, presents a complex clinical problem. Determining serum levels in such patients is crucial. In some cases, the development of an epileptic seizure may be prevented with serum phenytoin concentrations of 6-9 mcg/ml (24-36 μmol/L). Although the relationship between drug concentration, clinical efficacy, and tolerability varies among patients, treatment effectiveness should be assessed based on clinical signs of the disease and serum drug concentration, especially in cases where there is a change in seizure frequency, in the treatment of children and adolescents, when there is suspicion of developing toxic reactions, and in cases of combined antiepileptic therapy.
The use of Diphenin as monotherapy for absence seizures and the prescription of combined therapy in cases of concurrent tonic-clonic seizures and absence seizures is not recommended.
Use is not recommended in patients with porphyria, as Diphenin may provoke exacerbation of the disease.
During treatment, it is necessary to monitor calcium and phosphorus levels in serum. Prolonged treatment may lead to the development of osteopenia, osteoporosis, osteomalacia due to decreased bone mineral density, and bone fractures caused by the development of vitamin D deficiency, hypocalcemia, and hypophosphatemia. The exact mechanism of phenytoin's effect on bone tissue metabolism is unknown; during long-term therapy with phenytoin, concomitant intake of vitamin D preparations is required.
In children during growth, the risk of developing side effects related to connective tissue increases with the use of Diphenin.
When treating with Diphenin, a complete blood count, liver enzymes, alkaline phosphatase, and thyroid function should be monitored monthly at the beginning of therapy, and subsequently every six months. Patients should be informed of the importance of strictly adhering to the prescribed dosing regimen; sudden discontinuation of the drug is unacceptable and may provoke an epileptic seizure.
Diphenin should be immediately discontinued upon the appearance of hypersensitivity reactions or symptoms that may indicate the possible development of Stevens-Johnson syndrome or Lyell's syndrome. Drug-induced hypersensitivity syndrome (systemic idiosyncratic reaction) is a rare but potentially dangerous complication of antiepileptic therapy. Clinical manifestations include fever, maculopapular rash, lymphadenopathy, leukocytosis combined with eosinophilia and/or lymphocytosis. Various organ systems may be involved, leading to hepatitis, nephritis, pneumopathy, and others. The syndrome has been described with the use of phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, and valproates (occurs very rarely).
The etiology and pathogenesis of the syndrome are unknown. The syndrome most often develops within 2 to 4 weeks from the start of phenytoin therapy, with possible development within 3 months or more from the start of therapy. In case of syndrome development, phenytoin should be discontinued, and appropriate therapy should be initiated. A higher risk of syndrome development is noted in patients with reduced immunity and a history of systemic allergic reactions.
Patients with liver dysfunction and elderly individuals require dosage regimen adjustment.
In acute alcohol intoxication, phenytoin concentration in the blood increases, while in chronic intoxication, it decreases. Patients should be warned about the need to refrain from consuming alcoholic beverages while being treated with Diphenin.
The use of Diphenin may lead to toxic effects on the central nervous system when the therapeutic concentration of phenytoin in plasma is exceeded: delirium, psychosis, encephalopathy, or, in rare cases, cerebellar dysfunction.
In some cases, treatment with antiepileptic drugs, including Diphenin, has been associated with the emergence of suicidal thoughts/attempts. This has also been confirmed in a meta-analysis of randomized clinical trials. Epilepsy itself may provoke the appearance of suicidal thoughts. Patients and their surroundings should be warned about the possibility of suicidal thoughts, and if they occur, immediate medical attention is required.
Phenytoin may lower serum T4 concentrations. Phenytoin may lead to increased serum glucose, alkaline phosphatase, and gamma-glutamyltransferase (GGT) levels.
Diphenin affects glucose metabolism and insulin production; hyperglycemia may develop at toxic concentrations of phenytoin in plasma, therefore, the use of Diphenin in the treatment of seizures against a background of hypoglycemia or seizures caused by metabolic disorders is not possible.
Cases of severe exfoliative dermatitis, accompanied by fever, eosinophilia, and systemic manifestations (DRESS syndrome), with the development of life-threatening conditions and fatal outcomes have been described with the use of antiepileptic drugs, including Diphenin.
Drug-induced hypersensitivity syndrome with eosinophilia (DRESS) is characterized as a life-threatening systemic multi-organ reaction, manifested by rashes, fever, lymphadenopathy, leukocytosis with eosinophilia, hepatitis, as well as involvement of other organs, leading to nephritis, hematological disorders, myocarditis, myositis, etc. Upon the first signs, a complete examination of the patient should be conducted immediately, and treatment with Diphenin should be discontinued.
Cases of acute hepatotoxicity have been reported with the use of phenytoin, with manifestations that may include jaundice, hepatomegaly, elevated transaminase levels, leukocytosis, and eosinophilia. This may be either one of the manifestations of DRESS syndrome or an isolated syndrome. In such patients, therapy with Diphenin should be discontinued immediately.
The use of Diphenin may lead to changes in the hematopoietic system, including thrombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, and pancytopenia, sometimes with fatal outcomes. Cases of lymphadenopathy, benign hyperplasia of lymph nodes, pseudolymphomas, and Hodgkin's disease have been noted. Careful monitoring of patients is required when these reactions develop against the background of phenytoin therapy, and timely correction of therapy is necessary. Macrocytosis and megaloblastic anemia can be successfully managed with a course of folic acid treatment. In cases of lymph node involvement, fever, rash, and liver involvement may be observed, although these manifestations may also be absent. In any case of lymphadenopathy, a prolonged monitoring period is required for patients, considering the possibility of using antiepileptic drugs from other groups.
Effect of the drug on the ability to drive vehicles and operate machinery:
During treatment, it is necessary to refrain from driving motor vehicles and engaging in potentially dangerous activities that require increased attention and quick psychomotor response.

Show original (Russian)

Гиперчувствительность к компонентам препарата и препаратам группы производных гидантоина; декомпенсированная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада, синдром слабости синусового узла, легочная недостаточность, выраженная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст.), брадикардия (менее 50 ударов в минуту), синоатриальная блокада, мерцательная аритмия, трепетание предсердий, одновременный прием с другими противоэпилептическими препаратами; первые три месяца после инфаркта миокарда и при снижении сердечного выброса (фракция выброса левого желудочка более 35%), детский возраст до 3-х лет.
С осторожностью:
Алкоголизм, сахарный диабет, системная красная волчанка, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, пациенты пожилого возраста, легочная недостаточность, при гипертермии, почечная и/или печеночная недостаточность, пациенты с суицидальным поведением в анамнезе, в период обострения депрессивного расстройства.
Беременность и лактация:
Препарат противопоказан в период беременности. При наступлении беременности необходимо проинформировать пациентку о потенциальной угрозе для плода. Дифенин в период беременности может приводить к нарушению внутриутробного развития плода. У детей, чьи матери принимали фенитоин в монотерапии, а также в комбинации с другими противосудорожными средствами отмечено повышение частоты пороков развития и нарушений умственного развития. Помимо этого, известно, что дети матерей, страдающих эпилепсией, предрасположены к нарушению внутриутробного развития, включая врожденные пороки. Сообщалось о нескольких случаях злокачественных опухолей, в том числе нейробластомы, у детей, чьи матери принимали фенитоин в период беременности. У новорожденных отмечены случаи развития угрожающих жизни кровотечений связанных со снижением уровня витамина К и нарушений в системе свертывания крови у новорожденных, подвергшихся воздействию фенитоина в период внутриутробного развития.
Женщины детородного возраста должны соблюдать контрацепцию при применении препарата.
Фенитоин выделяется с грудным молоком в небольших количествах, однако применение препарата не рекомендуется при грудном вскармливании в связи с развитием возможных побочных реакций у новорожденного.

Во время лечения необходим тщательный подбор доз (при эпилепсии определяют концентрацию в крови на 7-10 день лечения) так как увеличение дозы может сопровождаться непропорциональным повышением концентрации плазмы в крови.
У большинства пациентов при приеме стабильных доз поддерживается стабильная концентрация фенитоина в сыворотке. Тем не менее у отдельных пациентов могут отмечаться значительные вариации сывороточных концентраций фенитоина при применении эквивалентных доз. Пациент с большими колебаниями уровня фенитоина в плазме, несмотря на применение стандартных доз, представляет собой сложную клиническую проблему. Определения в сыворотке крови уровня у таких больных имеет решающее значение. В некоторых случаях развитие эпилептического припадка возможно предупредить при концентрации фенитоина в сыворотке 6-9 мкг/мл (24-36 мкмоль/л). Хотя связь между концентрацией препарата, клинической эффективностью и переносимостью различна у пациентов, эффективность лечения следует оценивать по клиническим признакам заболевания и по концентрации препарата в сыворотке, особенно в тех случаях когда отмечается изменение частоты приступов, при лечении детей и подростков, при подозрении на развитие токсических реакций и в случаи комбинированной противосудорожной терапии.
Не рекомендуется применение Дифенина в монотерапии абсансов и назначение комбинированной терапии в случае совместного развития тонико-клонических судорог и абсансов
Не рекомендуется применение у пациентов с порфирией, так как Дифенин может провоцировать обострение заболевания.
В период лечения необходимо контролировать содержание кальция и фосфора в сыворотки крови. При длительном лечении возможно развитие остеопении, остеопороза, остеомаляции за счет снижения минеральной плотности костей, переломов костей, обусловленное развитием гиповитаминоза Д, гипокальциемии и гипофосфатемии. Точный механизм влияния фенитоина на обмен веществ в костной ткани неизвестен; при длительной терапии фенитоином требуется сопутствующий прием препаратов витамина Д.
При применении Дифенина у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.
При лечении Дифенином в начале терапии ежемесячно, а в последующем раз в полгода необходимо проводить клинический анализ крови, печеночных ферментов, щелочной фосфотазы, а также контролировать функцию щитовидной железы. Пациенты должны быть информированы о важности строго соблюдения предписанного режима дозирования, внезапное прекращение приема препарата недопустимо и может спровоцировать эпилептический приступ.
Дифенин должен быть незамедлительно отменен при появлении реакций гиперчувствительности или симптомов, предположительно свидетельствующих о возможном развитии синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. Лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности (системная реакция идиосинкразии) - редкое, но потенциально опасное осложнение антиэпилептической терапии. Клинические проявления включают лихорадку, макулопапулезную сыпь, лимфоаденопатию, лейкоцитоз в сочетании с эозинофилией и/или лимфоцитозом. В патологический процесс могут вовлекаться различные системы органов с развитием гепатита, нефрита, пневмопатии и других. Синдром описан при приеме фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, вальпроатов (встречается крайне редко).
Этиология и патогенез развития синдрома неизвестны. Развитие синдрома чаще всего отмечается в период от 2 до 4 недель с момента начала терапии фенитоином с возможным развитием в период 3-х и более месяцев с начала терапии. В случае развития синдрома требуется отмена фенитоина и назначение соответствующей терапии. Более высокий риск развития синдрома отмечается у пациентов со снижением иммунитета и системными аллергическими реакциями в анамнезе.
Больным с нарушением функции печени, и лицам пожилого возраста необходима коррекция режима дозирования.
При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в крови повышается, при хронической интоксикации снижается. Необходимо предупредить пациента о необходимости отказаться от применения алкогольсодержащих напитков при лечении Дифенином.
При лечении Дифенином возможно развитие токсических эффектов со стороны центральной нервной системы при превышении допустимой терапевтической концентрации фенитоина в плазме: делирия, психоза, энцефалопатии или, в редких случаях, дисфункции мозжечка.
В некоторых случаях лечение противоэпилептическими препаратами, в том числе и Дифенином сопровождалось возникновением суицидальных мыслей /попыток. Это было также подтверждено при проведении мета-анализа рандомизированных клинических исследований. Эпилепсия также может провоцировать появление суицидальных мыслей. Пациентов и их окружение необходимо предупредить о возможности появления суицидальных мыслей и, в случае их появления, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.
Фенитоин может снизить концентрации Т4 в сыворотке. Фенитоин может привести к увеличению в сыворотке крови глюкозы, щелочной фосфатазы и гамма глутамилтранспептидазы (ГГТ).
Дифенин влияет на метаболизм глюкозы и выработку инсулина, возможно развитие гипергликемии при токсической концентрации фенитоина в плазме, поэтому невозможно применение Дифенина в терапии судорог на фоне гипогликемии или судорог, обусловленных метаболическими нарушениями.
При лечении противоэпилептическими препаратами, в том числе Дифенином, описаны случаи развития тяжелого эксфолиативного дерматита, сопровождающегося лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), с развитием угрожающих для жизни состояний и смертельным исходом.
Синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS) характеризуется как жизнеугрожающая системная мультиорганная реакция, проявляющаяся высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов, с развитием нефрита, гематологических нарушений, миокардита, миозита и т.п. При появлении первых признаков необходимо незамедлительно провести полное обследование пациента и прекратить лечение Дифенином.
Отмечались случаи развития острой гепатотоксичности при применении фенитоина, проявлениями которой могут быть желтуха, гепатомегалия, высокий уровень трансаминаз, лейкоцитоз и эозинофилия. Это может быть как одним из проявлений DRESS-синдрома, так и изолированным синдромом. У таких пациентов необходимо незамедлительно прекратить терапию Дифенином.
При применении Дифенина возможно появление изменений со стороны системы кроветворения, включающие в себя тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз и панцитопению, иногда со смертельными исходами. Отмечались случаи лимфоденопатии, доброкачественной гиперплазии лимфатических узлов, псевдолимфом и болезни Ходжкина. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами при развитии данных реакции на фоне терапии фенитоином, и своевременная коррекция терапии. Макроцитоз и мегалобластная анемия успешно купируются при проведении курса лечения фолиевой кислотой. При поражении лимфоузлов могут отмечаться лихорадка, сыпь и поражение печени, однако эти проявления могут и отсутствовать. При любой лимфоаденопатии требуется длительный период мониторинга состояния пациентов с рассмотрением возможности применения противоэпилептических препаратов других групп.
Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами:
В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции.

Side effects, overdose & interactions

The following adverse events have been observed during phenytoin therapy. A thorough analysis of the causes of adverse events is required, as not all of the side effects listed below are associated with the use of phenytoin.

Disorders of the immune system
Nodular periarteritis, anaphylactic and anaphylactoid reactions, hypersensitivity syndrome, in rare cases with fatal outcomes. Clinical manifestations of hypersensitivity syndrome included, but were not limited to, arthralgia, eosinophilia, fever, liver dysfunction, lymphadenopathy, or rash. Development of systemic lupus erythematosus and changes in blood immunoglobulin levels may also occur.

Disorders of the central nervous system
The highest frequency of side effects is characteristic of the central nervous system; these phenomena are dose-dependent and include nystagmus, ataxia, speech disturbances, impaired coordination, paresthesia, drowsiness, confusion, vertigo, insomnia, irritability, muscle twitching, distortion of taste sensations, and headache.
In rare cases, dyskinesias were noted, including chorea, dystonia, tremor, and "fluttering" tremor (similar phenomena were observed during therapy with phenothiazines and other neuroleptics); aggressiveness, cerebellar degeneration, decreased mental performance, depression, encephalopathy, fatigue, numbness, paradoxical seizures.
Long-term therapy with phenytoin has been associated with peripheral neuropathy, predominantly of the sensory type.

Disorders of the skin
Severe skin reactions - Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis; hirsutism, hypertrichosis, DRESS syndrome (allergic reactions with accompanying eosinophilia and systemic manifestations). Skin disorders resembling scarlet fever or measles-like rashes were accompanied by fever in some cases. Measles-like rashes are more frequently observed. More serious but rarer skin disorders, such as Stevens-Johnson syndrome; bullous, exfoliative dermatitis, systemic lupus erythematosus, or toxic epidermal necrolysis may also develop.

Disorders of connective tissue
In rare cases, facial features may become coarse, lips may enlarge, hirsutism, hypertrichosis, Peyronie's disease, and Dupuytren's contracture may occur.

Disorders of the blood-forming organs
Liver dysfunction, megaloblastic anemia, leukopenia, thrombocytopenia, granulocytopenia, agranulocytosis; pancytopenia, with or without suppression of bone marrow function, during phenytoin use, lymphadenopathy (local and generalized), lymphoma, pseudolymphoma, decreased plasma immunoglobulin A levels, nodular polyarteritis, Hodgkin's disease, benign lymph node hyperplasia.
The development of lymphadenopathy indicates the need for differential diagnosis with other pathologies manifesting as lymph node involvement.

Disorders of the visual organ
Diplopia.

Disorders of the respiratory organs, thoracic organs, and mediastinum
Pneumonia.

Disorders of the gastrointestinal tract
Nausea, vomiting, constipation, gingival hyperplasia.

Disorders of the hepatobiliary system
Liver damage, toxic hepatitis.

Disorders of the kidneys and urinary system
Interstitial nephritis.

General disorders and conditions at the injection site
Fatigue.

Disorders of the musculoskeletal system
Osteomalacia, osteopenia, osteoporosis, decreased bone mineral density, bone fractures (with long-term use of phenytoin for more than 10 years), hypocalcemia, hypophosphatemia, decreased levels of vitamin D metabolites, rickets.

The lethal dose ranges from 2 to 5 g. Symptoms: nystagmus, ataxia, and dysarthria. Other signs include tremor, hyperreflexia, drowsiness, slurred speech, nausea, vomiting, coma, and hypotension.
Death occurs as a result of respiratory and cardiovascular failure.
Nystagmus may occur with phenytoin overdose at a level of 20 mcg/ml; ataxia at 30 mcg/ml; dysarthria and lethargy appear when plasma concentration exceeds 40 mcg/ml. A case of overdose has also been reported with phenytoin administered at a dose 25 times higher than the therapeutic dose, with a serum concentration exceeding 100 mcg/ml, followed by complete recovery.
Treatment: activated charcoal, laxatives, and symptomatic therapy are used. No antidote exists. Maintenance of respiratory and cardiovascular function is necessary. Hemodialysis may be considered.

Influence of Other Drugs on Phenytoin
Amiodarone, antifungal agents (such as, but not limited to, amphotericin B, fluconazole, ketoconazole, miconazole, and itraconazole), chloramphenicol, chlordiazepoxide, diazepam, dicumarol, diltiazem (with a reduced effect of diltiazem), disulfiram, fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, H2-antagonists, for example, cimetidine, halothane, isoniazid, methylphenidate, nifedipine, omeprazole, estrogens, phenothiazines, phenylbutazone, salicylates, succinimides, sulfonamides, tolbutamide (increased toxicity), trazodone, warfarin, and viloxazine may increase the concentration of phenytoin in the serum.
Folic acid, reserpine, rifampicin, sucralfate, theophylline, and vigabatrin may decrease the level of phenytoin in the serum.
A decrease in phenytoin concentration in plasma may occur with the concurrent use of St. John's Wort (Hypericum perforatum) preparations.
Preparations containing St. John's Wort are not recommended for use with phenytoin. Phenytoin can be prescribed 2 weeks after discontinuation of St. John's Wort therapy.
Pharmacokinetic studies of the interaction between nelfinavir and phenytoin after oral administration have shown that nelfinavir reduces the AUC of phenytoin (total) and free phenytoin by 29% and 28%, respectively. Therefore, the concentration of phenytoin should be monitored during concurrent administration with nelfinavir, as nelfinavir may reduce the concentration of phenytoin in plasma.
Carbamazepine, phenobarbital, valproic acid, sodium valproate, antitumor agents, some antacids, and ciprofloxacin may increase or decrease the level of phenytoin in the serum.
Monoamine oxidase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors reduce the anticonvulsant effect of antiepileptic drugs (lowering the seizure threshold).
Influence of Phenytoin on Other Drugs
Phenytoin reduces the effectiveness of antifungal agents (e.g., azoles), antitumor agents, calcium channel blockers (felodipine, verapamil, isradipine, dihydropyridines, nicardipine, and nifedipine).
Phenytoin decreases the plasma concentration of nisoldipine, clozapine, corticosteroids, cyclosporine, dicumarol, digitoxin, doxycycline, furosemide, lamotrigine, neuromuscular blockers, estrogens (reducing contraceptive effect), oral contraceptives, paroxetine, sertraline, quinidine, rifampicin, theophylline, and vitamin D.
The effect of phenytoin is enhanced when used concurrently with aspirin.

Show original (Russian)

Нижеприведенные нежелательные явления отмечались при проведении терапии фенитоином. Требуется тщательный анализ причин развития нежелательных явлений, поскольку не все из перечисленных ниже побочных действий связаны с применением фенитоина.
Нарушения со стороны иммунной системы
Узелковый периартериит, анафилактические и анафилактоидные реакции, синдром гиперчувствительности, в редких случаях со смертельным исходом. Клинические проявления синдрома гиперчувствительности включали, но не ограничивались артралгией, эозинофилией, лихорадкой, нарушением функции печени, лимфоаденопатией или сыпью. Возможно также развитие системной красной волчанки, изменение уровня иммуноглобулина в крови.
Нарушения со стороны центральной нервной системы
Наибольшая частота встречаемости побочных действий характерна именно для центральной нервной системы, эти явления носят дозозависимый характер и включают нистагм, атаксию, нарушение речи, нарушение координации движений, парестезии, сонливость, спутанность сознания, вертиго, бессонница, раздражительность, подергивания в мышцах, извращение вкусовых ощущений и головная боль.
В редких случаях отмечались дискинезии, в том числе хорея, дистония, тремор и "порхающий" тремор (сходные явления отмечены в ходе терапии фенотиазином и другими нейролептиками); агрессивность, дегенерация мозжечка, снижение умственной работоспособности, депрессия, энцефалопатия, усталость, онемение, парадоксальные судороги.
При длительной терапии фенитоином отмечена периферическая нейропатия, преимущественно сенсорного типа.
Нарушения со стороны кожи
Тяжелые кожные реакции - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; гирсутизм, гипертрихоз, DRESS-синдром (аллергические реакции с сопутствующей эозинофилией и системными проявлениями). Нарушения со стороны кожи по типу скарлатиноподобных или кореподобных высыпаний в ряде случаев сопровождались лихорадкой. Более часто встречаются кореподобные высыпания. Возможно развитие более серьезных, но более редких нарушений со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона; буллезный, эксфолиативный дерматиты, системная красная волчанка или токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны соединительной ткани
В редких случаях возможно огрубение черт лица, увеличение губ, гирсутизм, гипертрихоз, болезнь Пейрони и контрактура Дюпюитрена.
Нарушения со стороны органов кроветворения
Нарушение функции печени, мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз; панцитопения, сопровождающаяся или не сопровождающаяся подавлением функции костного мозга, при применении фенитоина, лимфоаденопатия (местная и генерализованная), лимфома, псевдолимфома, снижение уровня иммуноглобулина А в плазме, узелковый полиартериит, болезнь Ходжкина, доброкачественная гиперплазия лимфатических узлов.
Развитие лимфоаденопатии свидетельствует о необходимости проведения дифференциальной диагностики с другими патологиями, проявляющимися поражением лимфоузлов.
Нарушения со стороны органа зрения
Диплопия.
Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения
Пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, рвота, запор, гиперплазия десен.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Поражение печени, токсический гепатит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы
Интерстициальный нефрит.
Общие нарушения и расстройства в месте введения
Усталость.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы
Остеомаляция, остеопения, остеопороз, снижение минеральной плотности костей, переломы костей (при долгосрочном (более 10 лет) применении фенитоина), гипокальциемия, гипофосфатемия, снижение содержания метаболитов витамина Д, рахит.

Смертельная доза составляет от 2 до 5 г. Симптомы: нистагм, атаксия, и дизартрия. Другие признаки - тремор, гиперрефлексия, сонливость, невнятная речь, тошнота, рвота, кома и гипотония.
Смерть наступает в результате дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности.
Нистагм может возникать при передозировке фенитоина, составляющей 20 мкг/мл, атаксия - 30 мкг/мл, дизартрия и летаргии появляются при концентрации в плазме составляет более 40 мкг/мл. Также сообщалось о случае передозировки при применении фенитоина в дозе в 25 раз превышающей терапевтическую дозу, при этом концентрация в сыворотки крови составляла более 100 мкг/мл, с последующим полным восстановлением.
Лечение: применяют активированный уголь, слабительные лекарственные средства, проводят симптоматическую терапию. Антидот не существует. Необходимо поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы. Возможно применение гемодиализа.

Влияние других препаратов на фенитоин
Амиодарон, противогрибковые препараты (такие как, но не ограничиваясь, амфотерицин В, флуконазол, кетоконазол, миконазол и итраконазол), хлорамфеникол, хлордиазепоксид, диазепам, дикумарин, дилтиазем (при этом эффект дилтиазема снижается), дисульфирам, флуоксетин, флувоксамин, сертралин, Н2-антагонисты, например, циметидин, галотан, изониазид, метилфенидат, нифедипин, омепразол, эстрогены, фенотиазины, фенилбутазон, салицилаты, сукцинимиды, сульфаниламиды, толбутамид (повышение токсичности), тразодон, варфарин и вилоксазин могут увеличить концентрацию фенитоина в сыворотке крови.
Фолиевая кислота, резерпин, рифампицин, сукральфат, теофиллин и вигабатрин могут снизить уровень фенитоина в сыворотке.
Возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови при совместном применении с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum).
Препараты, содержащие зверобой, не рекомендуется применять совместно с фенитоином. Назначение фенитоина возможно спустя 2 недели после прекращения терапии препаратами зверобоя.
Фармакокинетические исследования взаимодействия между нелфинавиром и фенитоином после перорального приема показали, что нелфинавир уменьшает AUC фенитоина (общего) и свободного фенитоина на 29% и 28% соответственно. Таким образом, концентрация фенитоина должна контролироваться в ходе совместного введения с нелфинавиром, а нелфинавир может снизить концентрацию фенитоина в плазме.
Карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вальпроат натрия, противоопухолевые средства, некоторые антациды и ципрофлоксацин могут увеличить или уменьшить уровень фенитоина в сыворотке крови.
Ингибиторы моноаминооксидазы и ингибиторы обратного захвата серотонин снижают противосудорожное действие противоэпилептических препаратов (снижается судорожный порог).
Влияние фенитоина на другие препараты
Фенитоин снижает эффективность противогрибковых препаратов (например, азолов), противоопухолевых препаратов, блокаторов кальциевых каналов (фелодипина, верапамила, исрадипина, дигидропиридинов, никардипина и нифедипина).
Фенитоин уменьшает концентрацию в плазме нисолдипина, клозапина, кортикостероидов, циклоспорина, дикумарина, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, ламотриджина, блокаторов нервно- мышечной передачи, эстрогенов (снижается контрацептивный эффект), оральных контрацептивов, пароксетина, сертралина, хинидина, рифампицина, теофиллина и витамина D.
Эффект фенитоина усиливается при совместном применении с аспирином.

Pharmacology

Phenytoin is an antiepileptic medication from the group of hydantoin derivatives.
The mechanism of phenytoin's anticonvulsant action is not fully established. It is believed that the specific effect of phenytoin is realized in epilepsy by reducing the excitability of neurons in the epileptic focus and by affecting neurotransmitters. Phenytoin influences the active and passive transport of sodium and calcium ions through the cellular and subcellular membranes of nerve cells. It decreases sodium levels in the neuron, reduces its influx by blocking the Na+/K+-ATPase of the brain, and facilitates the active transport of sodium out of the cell, thereby preventing the generation and spread of high-frequency discharges. Phenytoin alters calcium-phospholipid interactions in the cell membrane and reduces active intracellular calcium transport, inhibiting the release of neurotransmitter amino acids (glutamate, aspartate) from nerve endings, which provides the anticonvulsant effect. Phenytoin has the ability to suppress glutamate receptors. Phenytoin reduces the increased activity of the brainstem centers responsible for the tonic phase of tonic-clonic seizures (grand mal seizure).

Has a "first-pass" effect through the liver. Bioavailability is less than 50%. Penetrates the cerebrospinal fluid, saliva, semen, gastric and intestinal juices, bile, breast milk, and crosses the placenta. Significantly (up to 90% or more) binds to plasma proteins. The time to reach maximum concentration of the drug in serum is 1.5-3 hours. The therapeutic concentration of the drug in serum is 10-20 mcg/ml (40-80 μmol/L). Steady-state concentration is usually achieved on the 7th-10th day with an average daily dose of 300 mg/day. Peak concentrations in plasma are reached 1.5-3 hours after administration of the drug. The concentration of phenytoin in serum necessary to achieve a therapeutic effect may depend on the type of epileptic seizures.
Phenytoin is metabolized by liver enzymes to inactive metabolites. The main inactive metabolite is 5-(p-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin. Accumulation of the drug is possible, leading to the development of unforeseen toxic effects. The half-life averages 22 hours and can vary from 7 to 42 hours. Excretion occurs via the kidneys - 35-60%, with bile - 40-65%. Excretion increases with alkaline urine.
Pharmacokinetics in special groups
In patients with renal or hepatic insufficiency, as well as in patients with hypoalbuminemia, the concentration of unbound phenytoin increases with the use of phenytoin, requiring careful dose adjustment and cautious use.
Age
Serum concentration of phenytoin is 20% lower in patients over 70 years old compared to patients aged 20-30 years.
Gender and race do not have a significant impact on the pharmacokinetics of phenytoin.
Phenytoin crosses the placenta and reaches the fetus, with similar concentrations found in the plasma of both the fetus and the mother. Phenytoin accumulates in the fetal liver.

Show original (Russian)

Фенитоин - противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина.
Механизм противосудорожного действия фенитоина до конца не установлен. Считают, что специфическое влияние фенитоина реализуется при эпилепсии путем снижения возбудимости нейронов эпилептического очага и воздействием на нейромедиаторы. Фенитоин влияет на активный и пассивный транспорт ионов натрия и кальция через клеточные и субклеточные мембраны нервных клеток. Уменьшает уровень натрия в нейроне, снижает его поступление, блокируя Na+/К+-АТФазу мозга и облегчает активный транспорт натрия из клетки, тем самым предупреждает генерацию и распространение высокочастотных разрядов. Фенитоин изменяет кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране и уменьшает активный внутриклеточный транспорт кальция, тормозит выброс нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) из нервных окончаний, чем обеспечивает противосудорожный эффект. Фенитоин обладает способностью подавлять глутаматные рецепторы. Фенитоин уменьшает повышенную активность центров ствола мозга, ответственных за тоническую фазу тонико-клонических судорог (большого судорожного припадка).

Имеет эффект "первого прохождения" через печень. Биодоступность меньше 50%. Проникает в спинно-мозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, грудное молоко, проникает через плаценту. В значительной степени (до 90% и более) связывается с белками плазмы. Время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке крови составляет 1,5-3 часа. Терапевтическая концентрация препарата в сыворотке крови составляет 10-20 мкг/мл (40-80 мкмоль/л). Стабильная концентрация обычно достигается на 7-10 день при приеме средней суточной дозы 300 мг/день. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1,5-3 часа после приема препарата. Концентрация фенитоина в сыворотке, необходимая для достижения терапевтического эффекта, может зависеть от типа эпилептических припадков.
Фенитоин метаболизируется ферментами печени до неактивных метаболитов. Основной неактивный метаболит - 5-(р-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин. Возможна кумуляция препарата и как следствие - развитие непредвиденных токсических эффектов. Период полувыведения - в среднем составляет 22 часа и может варьировать от 7 до 42 часов. Выводится почками - 35-60%, с желчью - 40-65%. Выведение повышается при щелочной реакции мочи.
Фармакокинетика в особых группах
У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также у пациентов с гипоальбуминемии при применении фенитоина увеличивается концентрация несвязанного фенитоина, что требует тщательного подбора доз и применения с осторожностью.
Возраст
Сывороточная концентрация фенитоина на 20% ниже у пациентов, старше 70 лет по сравнению с пациентами в возрасте 20-30 лет.
Пол и раса не оказывают существенного влияния на фармакокинетику фенитоина.
Фенитоин проникает через плаценту и достигает плода, у плода и матери обнаруживаются сходные концентрации в плазме. Фенитоин накапливается в печени плода.

Properties