01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
capsules
Fluconazole
Fluconazole Medisorb 150 mg 1 pc. capsules
SKU 105987
Same active ingredient
Other products with Fluconazole
All packagings
Fluconazole
3
options
· from
$6.63
-
Selected · use button above
Fluconazole Medisorb 150 mg 1 pc. capsules
Price
$6.63
-
Option 2 of 3
Fluconazole Medisorb 150 mg 2 capsules
Price
$8.86
-
Option 3 of 3
Fluconazole Medisorb 150 mg 4 capsules
Price
$9.80
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Fluconazole is indicated for the treatment of the following conditions in adults:
• cryptococcal meningitis;
• coccidioidomycosis;
• invasive candidiasis;
• mucosal candidiasis, including oropharyngeal candidiasis, esophageal candidiasis, candiduria, and chronic mucocutaneous candidiasis;
• chronic atrophic candidiasis of the oral cavity (associated with wearing dentures), when oral hygiene or local treatment is insufficient;
• vaginal candidiasis, acute or recurrent, when local therapy is not applicable;
• candidal balanitis, when local therapy is not applicable;
• dermatomycoses, including dermatophytosis of the body, groin dermatophytosis, tinea versicolor, and cutaneous candidal infections, when systemic treatment is indicated;
• nail dermatophytosis (onychomycosis), when treatment with other medications is not acceptable.
Fluconazole is indicated for the prevention of the following conditions in adults:
• recurrences of cryptococcal meningitis in patients at high risk of meningitis;
• recurrences of oropharyngeal candidiasis and esophageal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence;
• to reduce the frequency of vaginal candidiasis (4 or more episodes per year);
• to prevent candidal infections in patients with prolonged neutropenia (such as patients with hematological malignancies undergoing chemotherapy or patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation).
Fluconazole is indicated for the treatment of children:
• fluconazole is used to treat mucosal candidiasis (oropharyngeal candidiasis and esophageal candidiasis), invasive candidiasis, cryptococcal meningitis, and to prevent candidal infections in immunocompromised patients;
• fluconazole is used as maintenance therapy to prevent recurrence of cryptococcal meningitis in children at high risk of recurrence.
Show original (Russian)
Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
• криптококкового менингита;
• кокцидиоидомикоза;
• инвазивного кандидоза;
• слизистого кандидоза, в т.ч. орофарингеального кандидоза ротовой полости, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза;
• хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдение гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
• вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима;
• кандидозного баланита, когда местная терапия не применима;
• дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных инфекций, когда показано системное лечение;
• дерматофития ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами не приемлемо.
Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
• рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском менингита;
• рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
• для снижения частоты вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
• для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)
Флуконазол показан для лечения детей:
• флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой
• флуконазол применяют в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива
How to use
For oral use. Capsules should be swallowed whole.
Therapy can be initiated before obtaining the results of cultures and other laboratory tests. However, antifungal therapy must be adjusted accordingly when the results of these tests become available.
When switching a patient from intravenous to oral administration of the drug or vice versa, no change in the daily dose is required.
The daily dose of fluconazole depends on the nature and severity of the fungal infection.
For infections requiring repeated administration of the drug, treatment should continue until clinical or laboratory signs of active fungal infection disappear.
Patients with AIDS and cryptococcal meningitis or recurrent oropharyngeal candidiasis usually require maintenance therapy to prevent recurrence of the infection.
Use in adults
For cryptococcal meningitis and cryptococcal infections at other sites, a dose of 400 mg is usually administered on the first day, followed by treatment at a dose of 200-400 mg once daily. The duration of treatment for cryptococcal infections depends on the presence of clinical and mycological effect; for cryptococcal meningitis, treatment is usually continued for at least 6-8 weeks. In cases of life-threatening infections, the daily dose may be increased to 800 mg.
For the prevention of recurrence of cryptococcal meningitis in patients at high risk of recurrence, fluconazole therapy at a dose of 200 mg/day can be continued for an indefinite period after completing the full course of primary treatment.
In coccidioidomycosis, a dose of 200-400 mg/day may be required.
For some infections, especially those involving the meninges, a dose of 800 mg per day may be considered.
The duration of therapy is determined individually; treatment may last up to 2 years; it is 11-24 months for coccidioidomycosis, 2-17 months for paracoccidioidomycosis, 1-16 months for sporotrichosis, and 3-17 months for histoplasmosis.
For candidemia, disseminated candidiasis, and other invasive candidal infections, the loading dose is usually 800 mg on the first day, followed by a dose of 400 mg/day. The duration of therapy depends on clinical efficacy.
The general recommendation for the duration of treatment for candidemia is 2 weeks after the first negative blood culture result and the disappearance of signs and symptoms of candidemia.
Treatment of mucosal candidiasis
For oropharyngeal candidiasis, the loading dose is 200-400 mg on the first day, followed by a dose of 100-200 mg once daily for 7-21 days. If necessary, in patients with significant immune suppression, treatment may be continued for a longer period.
For chronic atrophic candidiasis of the oral cavity associated with denture use, the drug is usually administered at a dose of 50 mg once daily for 14 days in combination with local antiseptics for denture care.
For candiduria, the effective dose is usually 200-400 mg/day for a duration of 7-21 days. In patients with severe immune dysfunction, longer periods of therapy may be used.
For chronic mucocutaneous candidiasis, a dose of 50-100 mg/day is administered for up to 28 days. Depending on the severity of the infection or associated immune dysfunction, longer periods of therapy may be used.
For esophageal candidiasis, the loading dose is 200-400 mg on the first day, followed by a dose of 100-200 mg/day. The treatment course lasts 14-30 days (until remission of esophageal candidiasis is achieved). If necessary, in patients with significant immune suppression, treatment may be continued for a longer period.
For the prevention of recurrence of oropharyngeal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence, fluconazole is administered at 100-200 mg/day or 200 mg three times a week for an indefinite period in patients with chronically reduced immunity.
To prevent recurrence of esophageal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence, fluconazole is administered at 100-200 mg/day or 200 mg three times a week for an indefinite period in patients with chronically reduced immunity.
For acute vaginal candidiasis and candidal balanitis, fluconazole is administered as a single oral dose of 150 mg.
To reduce the frequency of recurrent vaginal candidiasis, the drug can be administered at a dose of 150 mg every three days for a total of 3 doses (on days 1, 4, and 7), followed by a maintenance dose of 150 mg once a week. The maintenance dose can be administered for up to 6 months.
Treatment of dermatomycoses
For skin infections, including tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, and candidal infections, the recommended dose is 50 mg once daily or once a week. The duration of therapy is usually 2-4 weeks; for tinea pedis, longer therapy of up to 6 weeks may be required.
For tinea versicolor, the recommended dose is 300-400 mg once a week for 1-3 weeks. An alternative treatment regimen is to administer the drug at 50 mg once daily for 2-4 weeks.
For onychomycosis, the recommended dose is 150 mg once a week. Treatment should continue until the infected nail is replaced (the growth of a non-infected nail). For regrowth of nails on the fingers and toes, 3-6 months and 6-12 months are usually required, respectively. However, the rate of growth can vary widely among individuals and also depends on age. After successful treatment of long-standing chronic infections, changes in nail shape may sometimes be observed.
For the prevention of candidiasis in patients with malignant tumors, the recommended dose of fluconazole is 200-400 mg once daily, depending on the risk of developing a fungal infection. For patients at high risk of generalized infection, such as those with severe or prolonged neutropenia, the recommended dose is 400 mg once daily. Fluconazole is administered several days before the expected onset of neutropenia and continued for another 7 days after the neutrophil count exceeds 1000/mm³.
Use in children
As with similar infections in adults, the duration of treatment depends on clinical and mycological effect. For children, the daily dose of the drug should not exceed that for adults. Fluconazole is administered once daily.
For mucosal candidiasis, the recommended dose of fluconazole is 3 mg/kg/day. On the first day, a loading dose of 6 mg/kg may be used to achieve steady-state concentration more quickly.
For the treatment of invasive candidiasis and cryptococcal meningitis, the recommended dose is 6-12 mg/kg/day.
To suppress recurrence of cryptococcal meningitis in children with AIDS, the recommended dose of fluconazole is 6 mg/kg/day.
For the prevention of fungal infections in children with suppressed immunity, where the risk of infection is associated with neutropenia resulting from cytotoxic chemotherapy or radiation therapy, the drug is administered at 3-12 mg/kg/day, depending on the severity and duration of induced neutropenia (see adult dosing, for children with renal insufficiency).
If the proper use of the fluconazole capsule form is not feasible in children, consideration should be given to switching to other forms of the drug (suspension powder for oral administration or intravenous solution) in equivalent doses.
Use in elderly patients
In the absence of signs of renal insufficiency, fluconazole is administered at the usual dose. For patients with renal insufficiency (creatinine clearance 50 100%
≤50 (not on dialysis) 50%
Regular dialysis 100% after each dialysis
Patients on regular dialysis should receive 100% of the recommended dose after each dialysis session. On days when dialysis is not performed, patients should receive a reduced (depending on creatinine clearance) dose of the drug.
Show original (Russian)
Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.
Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции
При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции.
Пациентам, больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.
Применение у взрослых
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клиническрго и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случае лечения угрожающих суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивапосле завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.
При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут.
Для некоторых инфекций, особенно с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки.
Длительность терапии определяют индивидуально, терапия может длиться до 2 лет; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес - при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес - при споротрихозе и 3-17 мес - при гистоплазмозе
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекцияхнасыщающая доза обычно составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Лечение кандидоза слизистой оболочки
При орофарингеальном кандидозе насыщенная доза - 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дней. При необходимости пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.
При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг/сут до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг/сут. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите флуконазол применяют однократно внутрь в дозе 150 мг.
Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня - всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять до 6 месяцев.
Лечение дерматомикозов
При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях рекомендуемая доза составляет один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.
При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг один раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.
При онихомихозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3 лечение продолжают еще 7 дней.
Применение у детей
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют один раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/суг. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.
Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут.
Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.
Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых, для детей с почечной недостаточностью).
При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.
Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50 100%
≤50 (без диализа) 50%
Регулярный диализ 100% после каждого диализа
Пациенты, находящиеся на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.
Composition
Per 1 capsule:
active ingredient: fluconazole 150 mg;
excipients: lactose monohydrate (milk sugar) 73.8 mg; povidone (polyvinylpyrrolidone) 1.8 mg; potato starch 7.2 mg; colloidal silicon dioxide (aerosil) 4.8 mg; magnesium stearate 2.4 mg;
composition of hard gelatin capsules No. 2 (for 150 mg dosage): gelatin, water, titanium dioxide, iron oxide yellow, indigo carmine;
composition of hard gelatin capsules No. 4 (for 50 mg dosage): gelatin, water, titanium dioxide.
Hard gelatin capsules No. 2 (for a dosage of 150 mg) white in color with green caps; the contents of the capsules: granules and powder that are white or white with a slight yellowish tint.
Show original (Russian)
На 1 капсулу:
активное вещество: флуконазол 150 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) 73,8 мг; повидон (поливинилпирролидон) 1,8 мг; крахмал картофельный 7,2 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) 4,8 мг; магния стеарат 2,4 мг;
состав твердых желатиновых капсул № 2 (для дозировки 150 мг): желатин, вода, титана диоксид, железа оксид желтый, индигокармин;
состав твердых желатиновых капсул № 4 (для дозировки 50 мг): желатин, вода, титана диоксид.
Твёрдые желатиновые капсулы № 2 (для дозировки 150 мг) белого цвета с крышечками зелёного цвета; содержимое капсул: гранулы и порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.
Contraindications & warnings
• Hypersensitivity to fluconazole or structurally related azole compounds;
• Simultaneous use of terfenadine during multiple doses of fluconazole at 400 mg/day or more (see "Interaction with Other Medicinal Products" section);
• Simultaneous use with drugs that prolong the QT interval and are metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, such as cisapride, astemizole, erythromycin, pimozide, and quinidine (see "Interaction with Other Medicinal Products" section);
• Children under 3 years of age (for this dosage form);
• Lactose intolerance, lactase deficiency, and glucose-galactose malabsorption. Use with caution:
• Liver function impairment;
• Kidney function impairment;
• Development of rash during fluconazole use in patients with superficial fungal infections and invasive/systemic fungal infections;
• Simultaneous use of terfenadine and fluconazole at doses less than 400 mg/day;
• Potentially proarrhythmic conditions in patients with multiple risk factors (organic heart disease, electrolyte imbalance, and concomitant therapy that contributes to the development of such disorders).
Pregnancy and lactation:
Controlled clinical studies on the use of fluconazole in pregnant women have not been conducted. Several cases of multiple congenital malformations in newborns have been reported, whose mothers received high-dose fluconazole therapy (400-800 mg/day) for most or all of the first trimester. The following developmental disorders were noted: brachycephaly, facial skull development disorders, skull vault formation disorders, cleft lip, femoral bone curvature, rib thinning and elongation, arthrogryposis, and congenital heart defects. Currently, there is no evidence linking the listed congenital anomalies to the use of low doses of fluconazole (150 mg single dose for the treatment of vulvovaginal candidiasis) in the first trimester of pregnancy.
During pregnancy, the use of fluconazole should be avoided, except in cases of severe and potentially life-threatening fungal infections, where the expected benefits of treatment outweigh the potential risks to the fetus.
Women of childbearing age should use contraceptive methods.
Fluconazole is found in breast milk at concentrations close to plasma levels, therefore its use in breastfeeding women is not recommended.
Cases of superinfection caused by non-Candida albicans strains of Candida, which often have natural resistance to fluconazole (e.g., Candida krusei), have been reported. In such cases, alternative antifungal therapy may be required.
In rare cases, the use of fluconazole has been associated with toxic liver changes, including fatal outcomes, primarily in patients with serious comorbidities. There has been no clear dependence of hepatotoxic effects related to fluconazole on the total daily dose, duration of therapy, sex, or age of the patient. The hepatotoxic effect of the drug was usually reversible; signs disappeared after discontinuation of therapy. Patients who experience liver function abnormalities during treatment with the drug should be monitored for signs of more serious liver damage. If clinical signs or symptoms of liver damage that may be related to fluconazole occur, the drug should be discontinued.
As with other azoles, fluconazole may rarely cause anaphylactic reactions.
During treatment with fluconazole, patients may rarely develop exfoliative skin lesions, such as Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis.
Patients with AIDS are more prone to severe skin reactions when using many medications. If a patient develops a rash during treatment for a superficial fungal infection that can be linked to fluconazole, the drug should be discontinued. In patients with invasive or systemic fungal infections, if a rash develops, they should be closely monitored and the drug should be discontinued if bullous lesions or erythema multiforme occur.
Concurrent use of fluconazole at doses less than 400 mg/day and terfenadine should be conducted under careful monitoring (see "Interactions with Other Medicinal Products").
Like other azoles, fluconazole may cause a prolongation of the QT interval on the ECG. The prolongation of the QT interval and ventricular fibrillation or flutter has been very rarely noted in patients with severe diseases with multiple risk factors, such as organic heart disease, electrolyte imbalances, and concomitant therapy that predisposes to such disturbances. Therefore, fluconazole should be used with caution in such patients with potentially proarrhythmic conditions.
Patients with liver, heart, and kidney diseases are advised to consult a physician before using the drug.
When using fluconazole 150 mg for vaginal candidiasis, patients should be warned that symptom improvement is usually observed within 24 hours, but complete resolution may take several days. If symptoms persist for several days, a physician should be consulted.
Effects on the ability to drive vehicles and operate machinery:
The use of fluconazole may lead to side effects (dizziness, seizures), so caution should be exercised when driving vehicles and performing tasks that require increased attention.
Show original (Russian)
• Повышенная чувствительность к флуконазолу или близким по структуре азольным соединениям;
• одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3 А4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция
С осторожностью:
• Нарушение показателей функции печени;
• нарушение функции почек;
• появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
• одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
• потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Беременность и лактация:
Контролируемых клинических исследований по применению флуконазола у беременных женщин не проводилось.
Описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности.
Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.
Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.
Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candidakrusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.
Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Пациенты, больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы. Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому у таких пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом.
При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней следует обратиться к врачу.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами:
При приеме флуконазола возможно развитие побочных эффектов (головокружение, судороги), поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания..
Side effects, overdose & interactions
The tolerability of the drug is generally good.
Disorders of the blood and lymphatic system:
rare - anemia, leukopenia including neutropenia and agranulocytosis, thrombocytopenia.
Disorders of the immune system:
uncommon - anaphylaxis (including angioedema, facial swelling, urticaria, itching).
Disorders of metabolism and nutrition:
rare - increased concentration of cholesterol and triglycerides in the blood plasma, hypokalemia.
Disorders of the nervous system:
uncommon - headache, dizziness; rare - seizures, taste alteration, paresthesia, insomnia, drowsiness, tremor.
Disorders of the heart:
rare - QT interval prolongation on ECG, ventricular tachyarrhythmia of the "Torsades de Pointes" type (see "Special Instructions" section).
Disorders of the gastrointestinal tract:
uncommon - abdominal pain, diarrhea/constipation, flatulence, nausea, dyspepsia, vomiting, dry mucous membranes of the oral cavity.
Disorders of the liver and biliary tract:
rare - hepatotoxicity, in some cases with fatal outcome, increased bilirubin concentration, serum activity of aminotransferases (alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST)), alkaline phosphatase, liver dysfunction, hepatitis, hepatocellular necrosis, jaundice, cholestasis, hepatocellular damage.
Disorders of the skin and subcutaneous tissue:
rare - rash, alopecia, exfoliative skin lesions including Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis, acute generalized exanthematous pustulosis, increased sweating, drug rash.
Disorders of the musculoskeletal and connective tissue:
very rare - myalgia.
General disorders and administration site reactions:
very rare - weakness, asthenia, increased fatigue, fever, increased sweating, vertigo.
In some patients, especially those suffering from serious conditions such as AIDS or cancer, treatment with this drug and similar drugs has been associated with changes in blood parameters, kidney and liver function (see "Special Instructions" section); however, the clinical significance of these changes and their relationship to treatment have not been established.
Symptoms: hallucinations, paranoid behavior
Treatment: symptomatic (supportive measures and gastric lavage); Fluconazole is primarily excreted through the kidneys, so forced diuresis may likely accelerate the elimination of the drug. A 3-hour session of hemodialysis reduces the plasma level of fluconazole by approximately 50%.
Single or multiple doses of fluconazole at 50 mg do not affect the metabolism of phenazone (antipyrine) when taken simultaneously.
Simultaneous use of fluconazole with the following medications is contraindicated:
Cisapride: Concurrent use of fluconazole and cisapride may lead to undesirable cardiac reactions, including ventricular tachyarrhythmia of the "Torsades de Pointes" type. The use of fluconazole at a dose of 200 mg once daily and cisapride at a dose of 20 mg four times daily results in a significant increase in plasma concentrations of cisapride and an increase in the QT interval on the ECG. Concurrent use of cisapride and fluconazole is contraindicated.
Terfenadine: Concurrent use of azole antifungals and terfenadine may result in serious arrhythmias due to QT interval prolongation. While the use of fluconazole at a dose of 200 mg/day does not establish an increase in the QT interval, the use of fluconazole at doses of 400 mg/day or higher causes a significant increase in plasma concentrations of terfenadine. Concurrent use of fluconazole at doses of 400 mg/day or more with terfenadine is contraindicated (see "Contraindications" section). Treatment with fluconazole at doses less than 400 mg/day in combination with terfenadine should be conducted under careful monitoring.
Astemizole: Concurrent use of fluconazole with astemizole or other drugs metabolized by the cytochrome P450 system may be accompanied by increased serum concentrations of these agents. Elevated concentrations of astemizole in plasma may lead to QT interval prolongation and, in some cases, the development of ventricular tachyarrhythmia of the "Torsades de Pointes" type. Concurrent use of astemizole and fluconazole is contraindicated.
Pimozide: Although no relevant in vitro or in vivo studies have been conducted, concurrent use of fluconazole and pimozide may lead to inhibition of pimozide metabolism. In turn, increased plasma concentrations of pimozide may lead to QT interval prolongation and, in some cases, the development of ventricular tachyarrhythmia of the "Torsades de Pointes" type. Concurrent use of pimozide and fluconazole is contraindicated.
Quinidine: Although no relevant in vitro or in vivo studies have been conducted, concurrent use of fluconazole and quinidine may also lead to inhibition of quinidine metabolism. The use of quinidine is associated with QT interval prolongation and, in some cases, the development of ventricular tachyarrhythmia of the "Torsades de Pointes" type. Concurrent use of quinidine and fluconazole is contraindicated.
Erythromycin: Concurrent use of fluconazole and erythromycin potentially increases the risk of cardiotoxicity (QT interval prolongation, Torsades de Pointes) and, as a result, sudden cardiac death. Concurrent use of fluconazole and erythromycin is contraindicated.
Tofacitinib: The exposure of tofacitinib increases when used in combination with drugs that are moderate inhibitors of CYP3A4 and strong inhibitors of CYP2C19 (e.g., fluconazole). Dose adjustment of tofacitinib may be necessary.
Caution should be exercised, and dose adjustments may be needed when fluconazole is used concurrently with the following medications:
Medications affecting fluconazole:
Hydrochlorothiazide: Repeated use of hydrochlorothiazide concurrently with fluconazole leads to a 40% increase in plasma concentrations of fluconazole. This degree of effect does not require a change in the dosing regimen of fluconazole in patients receiving diuretics, but the physician should take this into account.
Rifampicin: Concurrent use of fluconazole and rifampicin results in a 25% reduction in AUC and a 20% reduction in the half-life of fluconazole. In patients taking rifampicin, the appropriateness of increasing the dose of fluconazole should be considered.
Medications affected by fluconazole:
Fluconazole is a potent inhibitor of CYP2C9 and CYP2C19 cytochrome P450 isoenzymes and a moderate inhibitor of CYP3A4. Additionally, beyond the effects listed below, there is a risk of increased plasma concentrations of other drugs metabolized by CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 when taken concurrently with fluconazole.
Therefore, caution should be exercised when using the listed medications concurrently, and if such combinations are necessary, patients should be under careful medical supervision. It should be noted that the inhibitory effect of fluconazole persists for 4-5 days after discontinuation of the drug due to its long half-life.
Alfentanil: There is a noted decrease in clearance and volume of distribution, and an increase in the half-life of alfentanil. This may be related to the inhibition of CYP3A4 by fluconazole. Dose adjustment of alfentanil may be necessary.
Amitriptyline, nortriptyline: Increased effect. The concentration of 5-nortriptyline and/or S-amitriptyline can be measured at the beginning of combined therapy with fluconazole and one week after the start of treatment. If necessary, the dose of amitriptyline/nortriptyline should be adjusted.
Amphotericin B: Studies in mice (including those with immunosuppression) have shown the following results: a slight additive antifungal effect in systemic infection caused by C. albicans, no interaction in intracranial infection caused by Cryptococcus neoformans, and antagonism in systemic infection caused by A. fumigatus. The clinical significance of these results is unclear.
Anticoagulants: Like other antifungal agents (azole derivatives), fluconazole, when used concurrently with warfarin, increases prothrombin time (by 12%), which may lead to bleeding (hematomas, nosebleeds, gastrointestinal bleeding, hematuria, melena). In patients receiving coumarin anticoagulants and fluconazole, prothrombin time should be continuously monitored during therapy and for 8 days after concurrent use. The appropriateness of adjusting the dose of warfarin should also be evaluated.
Azithromycin: No significant pharmacokinetic interaction was found between fluconazole at a single dose of 800 mg and azithromycin at a single dose of 1200 mg when taken orally.
Benzodiazepines (short-acting): After oral administration of midazolam, fluconazole significantly increases the concentration of midazolam and psychomotor effects, with this effect being more pronounced after oral administration of fluconazole than after intravenous administration. If benzodiazepine therapy is necessary for patients taking fluconazole, they should be monitored to assess the appropriateness of reducing the benzodiazepine dose.
When a single dose of triazolam is taken concurrently, fluconazole increases the AUC of triazolam by approximately 50%, Cmax by 25-50%, and the half-life by 25-50%, due to the inhibition of triazolam metabolism. Dose adjustment of triazolam may be necessary.
Carbamazepine: Fluconazole inhibits the metabolism of carbamazepine and increases serum concentrations of carbamazepine by 30%. The risk of carbamazepine toxicity should be considered. The need for dose adjustment of carbamazepine should be evaluated based on concentration/effect.
Calcium channel blockers: Some calcium channel antagonists (nifedipine, isradipine, amlodipine, verapamil, and felodipine) are metabolized by CYP3A4. Fluconazole increases the systemic exposure of calcium channel antagonists. Monitoring for the development of side effects is recommended.
Cyclosporine: In kidney transplant patients, the use of fluconazole at a dose of 200 mg/day leads to a slow increase in cyclosporine concentrations. However, no changes in cyclosporine concentrations were observed in patients receiving fluconazole at a dose of 100 mg/day. When fluconazole and cyclosporine are used concurrently, monitoring of cyclosporine concentrations in the blood is recommended.
Cyclophosphamide: Concurrent use of cyclophosphamide and fluconazole is associated with increased serum concentrations of bilirubin and creatinine. This combination is permissible considering the risk of increased bilirubin and creatinine concentrations.
Fentanyl: There is a report of one fatal outcome possibly associated with the concurrent use of fentanyl and fluconazole. It is suggested that the disturbances are related to fentanyl intoxication. Fluconazole has been shown to significantly prolong the elimination time of fentanyl. It should be noted that increased concentrations of fentanyl may lead to respiratory function depression.
Halofantrine: Fluconazole may increase the concentration of halofantrine in plasma due to the inhibition of CYP3A4. When used concurrently with fluconazole, as with other azole antifungal agents, the possibility of developing ventricular tachyarrhythmia of the "Torsades de Pointes" type increases. Their combined use is not recommended.
HMG-CoA reductase inhibitors: Concurrent use of fluconazole with HMG-CoA reductase inhibitors metabolized by CYP3A4 (such as atorvastatin and simvastatin) or CYP2D6 (such as fluvastatin) increases the risk of myopathy and rhabdomyolysis. If concurrent therapy with these agents is necessary, patients should be monitored for symptoms of myopathy and rhabdomyolysis. Creatine kinase levels should be monitored. If there is a significant increase in creatine kinase levels or if myopathy or rhabdomyolysis is diagnosed or suspected, therapy with HMG-CoA reductase inhibitors should be discontinued.
Losartan: Fluconazole inhibits the metabolism of losartan to its active metabolite (E-3174), which is responsible for most of the effects related to angiotensin II receptor antagonism. Regular monitoring of blood pressure is necessary.
Methadone: Fluconazole may increase plasma concentrations of methadone. Dose adjustment of methadone may be necessary.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): Cmax and AUC of flurbiprofen increase by 23% and 81%, respectively. Similarly, Cmax and AUC of the pharmacologically active isomer [S-(+)-ibuprofen] increased by 15% and 82%, respectively, when fluconazole was used concurrently with racemic ibuprofen (400 mg).
When fluconazole at a dose of 200 mg/day is used concurrently with celecoxib at a dose of 200 mg, Cmax and AUC of celecoxib increase by 68% and 134%, respectively. In this combination, a reduction in the dose of celecoxib by half may be possible.
Despite the lack of targeted studies, fluconazole may increase the systemic exposure of other NSAIDs metabolized by CYP2C9 (e.g., naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Dose adjustment of NSAIDs may be necessary.
When NSAIDs and fluconazole are used concurrently, patients should be under careful medical supervision to identify and monitor adverse events and toxicity related to NSAIDs.
Oral contraceptives: Concurrent use of a combined oral contraceptive with fluconazole at a dose of 50 mg does not significantly affect hormone levels, while daily administration of 200 mg fluconazole increases the AUC of ethinyl estradiol and levonorgestrel by 40% and 24%, respectively, and with a single weekly dose of 300 mg fluconazole, the AUC of ethinyl estradiol and norethindrone increases by 24% and 13%, respectively. Thus, repeated use of fluconazole at the indicated doses is unlikely to affect the efficacy of the combined oral contraceptive.
Phenytoin: Concurrent use of fluconazole and phenytoin may be accompanied by a clinically significant increase in phenytoin concentration. If concurrent use of both drugs is necessary, phenytoin concentration should be monitored and its dose adjusted accordingly to ensure therapeutic concentration in serum.
Prednisone: There is a report of acute adrenal insufficiency in a patient after liver transplantation following the discontinuation of fluconazole after a three-month course of therapy. It is presumed that the cessation of fluconazole therapy caused an increase in CYP3A4 activity, leading to increased metabolism of prednisone. Patients receiving combined therapy with prednisone and fluconazole should be under careful medical supervision when discontinuing fluconazole to assess adrenal function.
Rifabutin: Concurrent use of fluconazole and rifabutin may lead to an increase in serum concentrations of the latter by up to 80%. Cases of uveitis have been reported with concurrent use of fluconazole and rifabutin. Patients receiving both rifabutin and fluconazole should be closely monitored.
Saquinavir: AUC increases by approximately 50%, Cmax by 55%, and clearance of saquinavir decreases by approximately 50% due to the inhibition of hepatic metabolism by CYP3A4 and inhibition of P-glycoprotein. Dose adjustment of saquinavir may be necessary.
Sirolimus: Increased concentrations of sirolimus in plasma, presumably due to the inhibition of sirolimus metabolism through CYP3A4 and P-glycoprotein inhibition. This combination may be used with appropriate dose adjustment of sirolimus based on effect/concentration.
Sulfonylurea drugs: Fluconazole, when taken concurrently, leads to an increase in the half-life of oral sulfonylurea drugs (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, and tolbutamide). Patients with diabetes may be prescribed concurrent use of fluconazole and oral sulfonylurea drugs, but the possibility of hypoglycemia should be considered, and regular monitoring of blood glucose levels is necessary, with dose adjustment of sulfonylurea drugs if needed.
Tacrolimus: Concurrent use of fluconazole and oral tacrolimus leads to a fivefold increase in serum concentrations of the latter due to the inhibition of tacrolimus metabolism occurring in the intestine via CYP3A4. No significant changes in the pharmacokinetics of the drugs have been noted with intravenous administration of tacrolimus. Cases of nephrotoxicity have been reported. Patients taking oral tacrolimus and fluconazole should be closely monitored. The dose of tacrolimus should be adjusted based on the degree of increase in its concentration in the blood.
Theophylline: When used concurrently with fluconazole at a dose of 200 mg for 14 days, the average plasma clearance rate of theophylline decreases by 18%. When prescribing fluconazole to patients taking theophylline in high doses or patients at increased risk of theophylline toxicity, symptoms of theophylline overdose should be monitored, and therapy should be adjusted accordingly if necessary.
Vinca alkaloids: Despite the lack of targeted studies, it is suggested that fluconazole may increase the concentration of vinca alkaloids (e.g., vincristine and vinblastine) in plasma and thus lead to neurotoxicity, possibly related to the inhibition of CYP3A4.
Vitamin A: There is a report of one case of adverse reactions from the central nervous system (CNS) in the form of a pseudotumor cerebri with concurrent use of all-trans retinoic acid and fluconazole, which disappeared after fluconazole was discontinued. This combination may be used, but the possibility of CNS adverse reactions should be kept in mind.
Zidovudine: Concurrent use with fluconazole is associated with an increase in the AUC and Cmax of zidovudine by 84% and 74%, respectively. This effect is likely due to decreased metabolism of zidovudine to its main metabolite. Significant increases in the AUC of zidovudine (20%) were established before and after therapy with fluconazole at a dose of 200 mg/day for 15 days in patients with AIDS and ARC (AIDS-related complex).
Nevirapine: Concurrent use of fluconazole and nevirapine led to an approximately 100% increase in the exposure of nevirapine. Caution and careful monitoring of patients are necessary when these drugs are used together, as there is a risk of increased exposure to nevirapine. No clinically significant effect of nevirapine on fluconazole has been noted.
Voriconazole (inhibitor of CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 isoenzymes): Concurrent use of voriconazole (400 mg twice daily on the first day, then 200 mg twice daily for 2.5 days) and fluconazole (400 mg on the first day, then 200 mg daily for 4 days) leads to an increase in the concentration and AUC of voriconazole by 57% and 79%, respectively. This effect has been shown to persist with reduced doses and/or reduced frequency of administration of either drug. Concurrent use of voriconazole and fluconazole is not recommended.
Studies on the interaction of oral forms of fluconazole with food, cimetidine, antacids, and after total body irradiation for bone marrow transplantation preparation have shown that these factors do not have a clinically significant effect on the absorption of fluconazole.
The listed interactions have been established with repeated use of fluconazole; interactions with medications resulting from a single dose of fluconazole are not known. Physicians should consider that interactions with other medications have not been specifically studied, but they are possible.
Show original (Russian)
Переносимость препарата обычно хорошая.
Нарушения со стороны органов кроветворения и лимфатической системы:
редко - анемия, лейкопения включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто - анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд)
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
редко - повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
нечасто - головная боль, головокружение, редко - судороги, изменение вкуса, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.
Нарушения со стороны сердца:
редко - увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade de pointes) (см. раздел "Особые указания").
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
нечасто - боль в животе, диарея/запор, метеоризм, тошнота, диспепсия, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
редко - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина, сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы, нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
редко - сыпь, алопеция, эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
очень редко - миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень редко - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.
У некоторых пациентов, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении данным препаратом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел "Особые указания"), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение
Лечение: симптоматическое (поддерживающие меры и промывание желудка), Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.
Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsadede pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано
Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:
Препараты, влияющие на флуконазол:
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно и диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUCна 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Препараты, на которые влияет флуконазол:
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом.
В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала лечения. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.
Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
При одновременном приеме однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUCтриазолама приблизительно на 50%, Сmах - на 25-50% и период полувыведения - на 25-50%, благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.
Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно, связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, увеличивается возможность развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт". Совместное их применение не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.
Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).
При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/суг и целекокеиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.
При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3 А4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, Сmах - на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3 А4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам, страдающим сахарным диабетом, можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3 А4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.
Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.
Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.
Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Стах и AUCзидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).
Невирапин: одновременное применение флуконазола и невирапина приводило к увеличению воздействия невирапина примерно на 100%. В случае одновременного применения этих препаратов, сопровождающегося риском повышенного воздействия невирапина, необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов. Клинически значимого влияния невирапина на флуконазол не отмечалось.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.
Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.
Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.
Pharmacology
Fluconazole, a triazole antifungal agent, is a potent selective inhibitor of sterol synthesis in fungal cells.
Fluconazole has demonstrated activity in vitro and in clinical infections against most of the following microorganisms: Candida albicans, Candida glabrata (many strains are moderately sensitive), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Fluconazole has shown in vitro activity against the following microorganisms, although the clinical significance of this is unknown: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
When taken orally, fluconazole exhibits activity in various models of fungal infections in animals. The drug has demonstrated activity against opportunistic mycoses, including those caused by Candida spp. (including disseminated candidiasis in immunocompromised animals), Cryptococcus neoformans (including intracranial infections), Microsporum spp., and Trichophyton spp.
Fluconazole's activity has also been established in models of endemic mycoses in animals, including infections caused by Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (including intracranial infections), and Histoplasma capsulatum in animals with normal and suppressed immunity.
Fluconazole has high specificity for fungal enzymes dependent on cytochrome P450.
Therapy with fluconazole at a dose of 50 mg/day for up to 28 days does not affect testosterone levels in the plasma of men or steroid levels in women of childbearing age.
Fluconazole at doses of 200-400 mg/day does not have a clinically significant effect on endogenous steroid levels and their response to adrenocorticotropic hormone (ACTH) stimulation in healthy male volunteers.
Mechanisms of fluconazole resistance
Resistance to fluconazole may develop in the following cases: qualitative or quantitative changes in the enzyme that is the target for fluconazole (lanosterol 14-α-demethylase), reduced access to the target of fluconazole, or a combination of these mechanisms.
Point mutations in the ERG11 gene, which encodes the target enzyme, lead to alterations in the target and reduced affinity for azoles. Increased expression of the ERG11 gene results in the production of high concentrations of the target enzyme, necessitating higher concentrations of fluconazole in the intracellular fluid to suppress all enzyme molecules in the cell.
A second significant mechanism of resistance involves the active efflux of fluconazole from the intracellular space through the activation of two types of transporters involved in the active efflux of drugs from the fungal cell. These transporters include the major facilitator encoded by MDR (multidrug resistance) genes and the ATP-binding cassette transporter superfamily encoded by CDR (Candida drug resistance) genes. Hyperexpression of the MDR gene leads to fluconazole resistance, while hyperexpression of CDR genes may lead to resistance to various azoles. Resistance in Candida glabrata is typically mediated by hyperexpression of the CDR gene, resulting in resistance to many azoles. For strains with a minimum inhibitory concentration (MIC) classified as intermediate (16-32 µg/ml), it is recommended to use maximum doses of fluconazole.
Candida krusei should be considered resistant to fluconazole. The mechanism of resistance is associated with reduced sensitivity of the target enzyme to the inhibitory effects of fluconazole.
Absorption
The pharmacokinetics of fluconazole is similar for intravenous administration and oral intake. After oral administration, fluconazole is well absorbed, with plasma concentrations (and overall bioavailability) exceeding 90% of those observed with intravenous administration. The simultaneous intake of food does not affect the absorption of fluconazole.
Distribution
Plasma concentration is proportional to the dose and reaches a maximum (Cmax) within 0.5-1.5 hours after fasting intake of fluconazole, with a half-life of approximately 30 hours. 90% of the steady-state concentration is achieved by the fourth or fifth day after the start of therapy (with once-daily dosing). The maximum concentration of fluconazole in saliva after capsule intake is reached after 4 hours. Administering a loading dose (on the first day) that is twice the usual daily dose allows for the achievement of 90% steady-state concentration by the second day. The volume of distribution approaches the total body water content. Plasma protein binding is low (11-12%).
Fluconazole penetrates well into all body fluids. Concentrations of fluconazole in saliva and sputum are similar to its concentrations in plasma. In patients with fungal meningitis, concentrations of fluconazole in cerebrospinal fluid are about 80% of its concentrations in plasma.
High concentrations are achieved in the stratum corneum, epidermis, dermis, and sweat, exceeding serum levels. Fluconazole accumulates in the stratum corneum. At a dose of 50 mg once daily, the concentration of fluconazole after 12 days is 73 µg/g, and 7 days after treatment cessation, it is only 5.8 µg/g. At a dose of 150 mg once a week, the concentration of fluconazole in the stratum corneum on the 7th day is 23.4 µg/g, and 7 days after the second dose, it is 7.1 µg/g.
The concentration of fluconazole in nails after 4 months of treatment at a dose of 150 mg once a week is 4.05 µg/g in healthy nails and 1.8 µg/g in affected nails; 6 months after therapy completion, fluconazole is still detectable in the nails.
Metabolism and Excretion
The drug is primarily excreted through the kidneys; approximately 80% of the administered dose is found in urine in unchanged form. The clearance of fluconazole is proportional to creatinine clearance. Circulating metabolites are not detected.
The long half-life from plasma allows for fluconazole to be administered once for vaginal candidiasis and once daily or once weekly for other indications.
Pharmacokinetics in Children
The following pharmacokinetic parameters have been obtained in children:
Age Dose Half-life (hours) Area under the "concentration-time" curve (AUC) (µg·h/ml)
9 months - 13 years Single dose - oral 2 mg/kg 25.0 94.7
9 months - 13 years Single dose - oral 8 mg/kg 19.5 362.5
Average age 7 years Multiple doses - oral 3 mg/kg 15.5 41.6
Pharmacokinetics in Elderly Patients
It has been established that with a single oral dose of fluconazole at 50 mg in elderly patients aged 65 years and older, some of whom were concurrently taking diuretics, Cmax was reached 1.3 hours after administration and was 1.54 µg/ml, with average AUC values of 76.4 ± 20.3 µg·h/ml, and the average half-life was 46.2 hours.
These pharmacokinetic parameters are higher than those in younger patients, likely due to reduced renal function characteristic of older age.
Concurrent use of diuretics did not cause significant changes in AUC and Cmax.
Creatinine clearance (74 ml/min), the percentage of fluconazole excreted unchanged through the kidneys (0-24 hours, 22%), and renal clearance of fluconazole (0.124 ml/min/kg) in elderly patients are lower than in younger patients.
Show original (Russian)
Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candidaparapsilosis, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp.
Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450.
Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста..
Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ - связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам). Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.
Всасывание
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола.
Распределение
Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к четвертому или пятому дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа. Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко второму дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы плазмы крови - низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях..
Метаболизм и выведение
Препарат выводится в основном через почки; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазолоднократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях..
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:
Возраст Доза Период полувыведения (час) Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) (мкгч/мл)
9 мес - 13 лет Однократно - внутрь 2 мг/кг 25,0 94,7
9 мес - 13 лет Однократно - внутрь 8 мг/кг 19,5 362,5
Средний возраст 7 лет Многократно - внутрь 3 мг/кг 15,5 41,6
Фармакокинетика у пожилых пациентов
Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкгч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 ч.
Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.
Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmах.
Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого через почки в неизменном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже, чем у пациентов более молодого возраста.
Description
Fluconazole Medisorb 150 mg capsules are a medicinal product. Fluconazole is a triazole antifungal agent. Fluconazole is indicated for the treatment of the following conditions in adults:
- cryptococcal meningitis;
- mucosal candidiasis;
- chronic atrophic candidiasis of the oral cavity (associated with wearing dentures);
- vaginal candidiasis, acute or recurrent, when local therapy is not applicable;
- candidal balanitis, when local therapy is not applicable;
- dermatomycoses, including tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, pityriasis versicolor, and cutaneous candidiasis, when systemic treatment is indicated;
- onychomycosis (nail dermatophyte infection), when treatment with other medications is not acceptable, etc.
Capsules should be swallowed whole. The daily dose of fluconazole depends on the nature and severity of the fungal infection. It is recommended to consult a doctor before use.
Show original (Russian)
Флуконазол Медисорб 150 мг капсулы - это лекарственный препарат. Флуконазол, триазольное противогрибковое средство. Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
- криптококковый менингит;
- слизистый кандидоз,
- хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов),
- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
- кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;
- дерматомикозы, в т.ч. дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
- дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо и др.
Капсулы проглатывают целиком. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Properties
- Manufacturer
- Medisorb JSC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Fluconazole
- Drug group
- Systemic antifungal agents
- triazole and tetrazole derivatives
- Dosage form
- capsules
- Strength
- 150 mg
- Shipping weight
- 32 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–30 °C
- SKU
- 105987
RU name Флуконазол медисорб 150 мг 1 шт. капсулы
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
