film-coated tablets

Leflunomide

Leflunomide 20 mg 30 tablets, film-coated

Name: Leflunomide 20 mg 30 tablets, film-coated - RuPills
SKU: 91961
Price: 21.48 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 91961

$21.48

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Leflunomide

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

As a basic medicinal product for the treatment of adult patients with active rheumatoid arthritis to reduce disease symptoms and delay the progression of structural joint damage.
Active form of psoriatic arthritis.

Show original (Russian)

Как базисное лекарственное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.
Активная форма псориатического артрита.

How to use

Tablets should be swallowed whole with a sufficient amount of liquid. Food intake does not affect the absorption of leflunomide.
Treatment with leflunomide should begin under the supervision of a physician experienced in treating rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis.
For treatment monitoring recommendations, see the "Special Instructions" section.
Treatment of rheumatoid arthritis
Treatment of rheumatoid arthritis with leflunomide typically starts with a single oral loading dose of 100 mg (5 tablets of 20 mg taken simultaneously) for 3 days. However, omitting the loading dose may reduce the risk of side effects (especially gastrointestinal side effects and effects on liver enzyme activity in the blood). The recommended maintenance dose is 20 mg of leflunomide once daily. When starting treatment with a maintenance dose of 20 mg once daily from the beginning (i.e., without a loading dose), the effectiveness of the drug for rheumatoid arthritis was not diminished. In case of poor tolerance to the 20 mg dosage, it is possible to reduce the dose to 10 mg once daily.
Treatment of psoriatic arthritis
Treatment of psoriatic arthritis with leflunomide also begins with a loading dose of 100 mg (5 tablets of 20 mg taken simultaneously) once daily for 3 days. The maintenance dose is 20 mg of leflunomide once daily. For both indications (rheumatoid and psoriatic arthritis), the therapeutic effect usually manifests within 4 weeks and may continue to increase over 4 to 6 months.
Therapy is usually conducted for an extended period.
Special patient groups
Patients with liver dysfunction
Recommendations for dose adjustment or discontinuation of the drug depending on the severity or persistence of alanine aminotransferase elevation during treatment can be found in the "Special Instructions" section.
Patients with kidney dysfunction
Current experience is insufficient to provide specific dosing recommendations for patients with kidney dysfunction. It should be noted that the active metabolite of leflunomide, A771726, has a high affinity for proteins.
Elderly patients
No dose adjustment is required for patients over 65 years of age.

Show original (Russian)

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.
Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.
Рекомендации по контролю за лечением см. раздел «Особые указания».
Лечение ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита лефлуномидом обычно начинают с однократного в течение суток приема внутрь ударной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) в течение 3 дней. Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и влияние на активность «печеночных» ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозировки 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки.
Лечение псориатического артрита
Лечение лефлуномидом псориатического артрита также начинается с нагрузочной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) один раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки. При обоих показаниях (ревматоидный и псориатический артриты) терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4 - 6 месяцев.
Терапия обычно проводится в течение длительного времени.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Рекомендации по корректировке дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы на фоне приема препарата см. в разделе «Особые указания».
Пациенты с нарушением функции почек
Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Composition

Composition per tablet:
Active ingredient: Leflunomide 20 mg;
Excipients: microcrystalline cellulose 163.8 mg, lactose monohydrate 89.2 mg, povidone K30 6.0 mg, crospovidone 15.0 mg, colloidal silicon dioxide 3.0 mg, magnesium stearate 3.0 mg;
Coating: hypromellose 12.44 mg, macrogol (polyethylene glycol) 0.36 mg, talc 0.90 mg, titanium dioxide 1.30 mg.

Film-coated tablets, white or almost white in color, round, biconvex in shape. On cross-section, the core of the tablets in both dosages is white or almost white.

Show original (Russian)

Состав на одну таблетку:
Действующее вещество: Лефлуномид 20 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 163,8 мг, лактозы моногидрат 89,2 мг, повидон К 30 6,0 мг, кросповидон 15,0 мг, кремния диоксид коллоидный 3,0 мг, магния стеарат 3,0 мг;
Оболочка: гипромеллоза 12,44 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 0,36 мг, тальк 0,90 мг, титана диоксид 1,30 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы. На поперечном разрезе ядро таблеток обеих дозировок имеет белый или почти белый цвет.

Contraindications & warnings

Hypersensitivity to leflunomide, teriflunomide, or other components of the drug; simultaneous use of leflunomide with teriflunomide is not recommended (see "Special Instructions" section); liver failure; severe immunodeficiency (including AIDS); serious disorders of bone marrow hematopoiesis or severe anemia; leukopenia (white blood cell count less than 2.5 x 10^9/L); neutropenia (neutrophil count less than 1.5 x 10^9/L); or thrombocytopenia (platelet count less than 100 x 10^9/L) not associated with rheumatoid or psoriatic arthritis; severe, uncontrolled infections; moderate or severe renal failure (creatinine clearance less than 60 mL/min); severe hypoproteinemia (including in nephrotic syndrome); leflunomide is contraindicated in pregnancy, as well as in women of reproductive age who do not exclude the possibility of becoming pregnant during leflunomide treatment; after completing leflunomide treatment, women should not become pregnant until the plasma concentration of the active metabolite remains above 0.02 mg/L (see "Use in Pregnancy and Breastfeeding" section); pregnancy should be excluded before starting leflunomide treatment; breastfeeding (see "Use in Pregnancy and Breastfeeding" section); age under 18 years due to lack of data on efficacy and safety in this patient group.
Lactose intolerance, lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption. Men receiving leflunomide treatment should be warned about the possible toxic effects of the drug on sperm. During the use of the drug, men must take precautions to prevent pregnancy in their partner.
With caution:
Patients with interstitial lung diseases due to the increased risk of developing interstitial lung damage (see "Special Instructions" section).
Patients with a history of anemia, leukopenia, thrombocytopenia, and bone marrow hematopoiesis disorders; patients who have recently received or are receiving immunosuppressive or hematotoxic drugs simultaneously with leflunomide; patients with

The medication should be prescribed only after a thorough medical examination. The active metabolite of leflunomide, A771726, has a long half-life, typically ranging from one to four weeks. Due to the prolonged half-life of the active metabolite of leflunomide, serious adverse effects (e.g., hepatotoxicity, hematotoxicity, or allergic reactions) may occur and persist even after discontinuation of leflunomide treatment. If a serious adverse event develops, or if rapid elimination of A771726 is required for any other reason, cholestyramine or activated charcoal should be administered as described in the "Washout" procedure in the "Use during pregnancy and breastfeeding" section, and, if clinically necessary, continue or repeat the administration of one of them.

In cases of suspected severe immunological/allergic reactions, prolonged administration of cholestyramine or activated charcoal may be required for rapid and effective clearance of the metabolite from the body.

Concurrent use of teriflunomide with leflunomide is not recommended, as leflunomide is a related compound to teriflunomide.

Impact on laboratory test results of ionized calcium in serum:
When using leflunomide, the results of the ionized calcium serum level test may be falsely low depending on the method used to determine ionized calcium (e.g., blood gas analyzer). Therefore, the reliability of the obtained low results for ionized calcium in patients taking leflunomide should be considered questionable. In cases of questionable test results, it is recommended to determine the serum calcium concentration adjusted for total albumin.

Liver reactions:
Since the active metabolite of leflunomide, A771726, has a high affinity for proteins and is eliminated through hepatic metabolism and biliary secretion, and may also have hepatotoxic effects, patients with impaired liver function should not take leflunomide. The use of leflunomide is not recommended for patients with a history of liver disease. Rare cases of severe liver damage, some with fatal outcomes, have been reported during leflunomide treatment. Most of these cases occurred within the first 6 months of treatment. Although a causal relationship between these adverse events and leflunomide has not been established, and in most cases, there were several additional risk factors, strict adherence to monitoring recommendations is considered mandatory.

Before starting treatment, as well as at least 1-2 times a month during the first 6 months of treatment, and subsequently every 6-8 weeks, alanine aminotransferase activity in the blood should be checked.

Recommendations for dosage adjustment or discontinuation of the medication based on the severity and persistence of elevated alanine aminotransferase activity: if confirmed 2-3 times the upper limit of normal for alanine aminotransferase, reducing the dose from 20 mg to 10 mg per day may allow continuation of leflunomide with careful monitoring of this parameter.

If the 2-3 times the upper limit of normal for alanine aminotransferase persists, or if there is an unconfirmed increase in alanine aminotransferase activity exceeding the upper limit of normal by more than 3 times, leflunomide should be discontinued. For faster reduction of A771726 concentration, a "washout" procedure should be performed (see "Use during pregnancy and breastfeeding" section).

Due to possible additional hepatotoxic effects, it is recommended to refrain from alcohol consumption during leflunomide treatment.

Hematological and immune reactions:
In patients with a history of anemia, leukopenia, and/or thrombocytopenia, as well as in patients with bone marrow dysfunction or at risk of bone marrow suppression, the risk of hematological disorders increases. A complete blood count, including leukocyte formula and platelet count, should be performed before starting leflunomide treatment, as well as 1-2 times a month during the first 6 months of treatment and then every 6-8 weeks.

Frequent monitoring of hematological parameters (complete blood count, including leukocyte formula and platelet count) should be conducted in the following cases:
- in patients recently or concurrently taking immunosuppressive or hematotoxic medications, as well as when taking these medications after completing leflunomide treatment without a "washout" period;
- in patients with a history of relevant blood abnormalities;
- in patients with relevant changes in blood tests before starting treatment, unrelated to inflammatory joint diseases.

In the event of serious hematological reactions, including pancytopenia, leflunomide and any other concomitant medication suppressing bone marrow hematopoiesis should be discontinued, and a "washout" procedure should be initiated.

Despite the lack of clinical data, due to the potential for immunosuppression, leflunomide is not recommended for patients with the following conditions:
- severe immunodeficiency (e.g., AIDS);
- significant bone marrow dysfunction;
- severe infections.

Skin reactions:
If ulcerative stomatitis develops, leflunomide should be discontinued. Cases of Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, or drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome) have been reported in patients receiving leflunomide. In the event of skin reactions and/or mucosal reactions, leflunomide and any related medication should be discontinued immediately, and a "washout" procedure should be initiated.

Infections:
It is known that medications like leflunomide with immunosuppressive properties increase the risk of various infections, including opportunistic infections (infections caused by fungi and microorganisms that can only cause infections under conditions of reduced immunity). Infections that occur are usually severe and require early and intensive treatment. In the event of a severe infectious disease, leflunomide treatment should be interrupted, and a "washout" procedure should be initiated.

Before starting treatment, all patients should be screened for active and inactive (latent) tuberculosis. Patients with tuberculosis should be closely monitored due to the risk of reactivation.

Respiratory reactions:
Rare cases of interstitial lung disease have been noted during leflunomide therapy. The risk increases in patients with a history of interstitial lung diseases. Interstitial lung diseases are conditions with potential fatal outcomes that can occur acutely in treated patients. Symptoms such as cough and shortness of breath may warrant discontinuation of leflunomide and further examination if necessary.

Peripheral neuropathy:
Reports of peripheral neuropathy have been made in patients receiving leflunomide, which resolved in most patients after discontinuation of the medication, but in some patients, symptoms persisted. Age over 60, concurrent use of neurotoxic medications, and diabetes may increase the risk of peripheral neuropathy. If peripheral neuropathy develops in a patient taking leflunomide, consideration should be given to discontinuing the medication and performing a "washout" procedure.

Renal insufficiency:
Current experience is insufficient for specific dosage recommendations in patients with impaired kidney function. Caution should be exercised when prescribing leflunomide to patients in this group. It should be noted that the active metabolite of leflunomide, A771726, has a high binding affinity to blood proteins.

Blood pressure:
Blood pressure should be monitored before starting leflunomide and periodically thereafter, as an increase in blood pressure may occur during leflunomide treatment.

Recommendations for men:
There is no evidence of an increased risk of fetotoxic effects (related to the toxic effect of the drug on paternal sperm) when leflunomide is used by men. Experimental studies in animals assessing the specific risk of this adverse effect have not been conducted. To minimize the potential risk, men planning to conceive should discontinue leflunomide and undergo the "washout" procedure described in the "Use during pregnancy and breastfeeding" section.

Impact on the ability to drive vehicles and operate machinery:
There is no relevant information. However, considering the profile of side effects, such as adverse events from the nervous system, e.g., dizziness, it is advisable to refrain from driving vehicles and engaging in other potentially dangerous activities that require increased attention and rapid psychomotor responses.

Show original (Russian)

Гиперчувствительность к лефлуномиду, терифлуномиду или к другим компонентам препарата, одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»), печеночная недостаточность, тяжелый иммунодефицит (в том числе СПИД), серьезные нарушение костномозгового кроветворения или анемия тяжелой степени тяжести, лейкопения (содержание лейкоцитов менее 2,5х109/л), нейтропения (содержание нейтрофилов менее 1,5х109/л) или тромбоцитопения (содержание тромбоцитов менее 100х109/л), не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом, тяжелые, неконтролируемые инфекции, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин), тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме), лефлуномид противопоказан при беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не исключающим возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом, после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»), перед началом лечения лефлуномидом следует исключить беременность, период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»), возраст до 18 лет, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности в этой группе больных.
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши.
С осторожностью:
Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких в связи с повышенным риском развития интерстициального поражения легких (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значительными отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом; при содержании лейкоцитов менее 4х109/л, нейтрофилов 2х109/л, тромбоцитов 150х109/л. При лечении лефлуномидом требуется частый гематологический контроль, см. раздел «Особые указания».
При применении лекарственных средств (за исключением нестероидных противовоспалительных препаратов), которые метаболизируются изоферментом CYP2C9, такие как фенитоин, варфарин, толбутамид, фенпрокумон.
Пациенты в возрасте более 60 лет, при одновременном применении других нейротоксических препаратов и сахарном диабете (ввиду повышенного риска развития периферической нейропатии, см. раздел «Особые указания»).
Почечная недостаточность легкой степени тяжести (клиренс креатинина 60 - 80 мл/мин) в связи с ограниченным опытом клинического применения.
Беременность и лактация:
Клинических исследований по оценке применения лефлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако А771726 обладал тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека.
Лефлуномид противопоказан беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, не исключающим возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже).
Женщинам необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. Перед началом лечения лефлуномидом пациентам должен быть объяснен серьезный потенциальный риск воздействия препарата на плод. В случае подозрения на наступление беременности необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу с целью тестирования на беременность, и в случае положительной реакции врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации А771726 в плазме крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке менструального цикла снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида. При приеме по неосторожности лефлуномида в первом триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры «отмывания» с колестирамином (см. ниже) значимые пороки развития были выявлены у 5,4 % живых новорожденных в сравнении 4,2 % таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимающих лефлуномид и 4,2 % таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, необходимо прекратить прием препарата и следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л), так как по имеющимся данным концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.
Период ожидания
Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что концентрация метаболита может снизиться ниже 0,02 мг/л только через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.
По истечении двухлетнего периода ожидания первый раз измеряется концентрация А771726 в плазме крови. После этого необходимо определить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.
Процедура « отмывания »
После прекращения приема препарата пройти процедуру «отмывания»:

• колестирамин 8 г применяется 3 раза в день в течение 11 дней;

• в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, применяется 4 раза в день в течение 11 дней.
Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо дважды провести проверку плазменной концентрации метаболита А771726 с интервалом, по крайней мере, в 14 дней, и выждать до момента оплодотворения полтора месяца с того момента, когда концентрация А771726 в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л.
Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях.
Возможно снижение контрацептивной активности пероральных противозачаточных лекарственных препаратов при проведении процедуры «отмывания» с колестирамином или активированным углем, которые могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов. Таким образом, пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период «отмывания» от препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты проникают в грудное молоко, поэтому лефлуномид противопоказан при грудном вскармливании. В зависимости от важности лечения матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придется отказаться.
Педиатрическое применение
Лефлуномид не рекомендуется к использованию у пациентов младше 18 лет, так как данные об эффективности и безопасности препарата в этой группе больных отсутствуют.

Препарат должен назначаться только после тщательного медицинского обследования. Активный метаболит лефлуномида - А771726 характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно составляющим от одной до четырех недель. Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, даже при прекращении лечения лефлуномидом, могут возникнуть и сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции). Если развивается серьезное нежелательное явление, или потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в процедуре «отмывания» в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и, при клинической необходимости, продолжить или повторить прием одного из них.
При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции для достижения быстрого и эффективного очищения организма от метаболита может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля.
Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, так как лефлуномид является родственным соединением терифлуномида.
Влияние на результаты лабораторных исследований ионизированного кальция в сыворотке крови
При применении лефлуномида результаты исследования уровня ионизированного кальция в сыворотке крови могут быть ложно заниженными в зависимости от метода, используемого для определения ионизированного кальция (например, анализатор газов крови). Следовательно, достоверность полученных заниженных результатов исследования ионизированного кальция у пациентов, принимающих лефлуномид, необходимо оценивать как сомнительный результат.
В случае сомнительных результатов анализа, рекомендуется определять концентрацию сывороточного кальция, скорректированную по общему альбумину.
Реакции со стороны печени
Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие, пациентам с нарушением функции печени принимать лефлуномид не следует. Не рекомендуется применение лефлуномида пациентам с заболеваниями печени в анамнезе. Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов риска, точное выполнение рекомендаций по контролю за лечением считается обязательным.
До начала лечения, а также, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения, и в последствие через каждые 6-8 недель, следует проверять активность аланинаминотрансферазы в крови.
Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности аланинаминотрансферазы: при подтвержденном 2-3 кратном превышении верхней границы нормы аланинаминотрансферазы снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем.
Если 2-3 кратное превышение верхней границы нормы аланинаминотрансферазы сохраняется, или если имеется неподтвержденный подъем активности аланинаминотрансферазы, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого снижения концентрации А771726 следует провести процедуру «отмывания» (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении лефлуномидом.
Гематологические и иммунные реакции
У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушением функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений. Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения лефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель.
Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов), должен проводиться в следующих случаях:

• у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;

• у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;

• у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.
В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Лефлуномид и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».
Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:

• тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);

• выраженное нарушение функции костного мозга;

• тяжелые инфекции.
Кожные реакции
В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRES S-синдрома) у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием лефлуномида и любого другого связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру «отмывания».
Инфекции
Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммунодепрессивными свойствами, повышают риск развития различных инфекций, включая оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые грибками и микроорганизмами, способными вызывать инфекции только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания необходимо прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания».
Перед началом лечения все пациенты должны быть проверены на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Необходимо тщательно наблюдать за больными с туберкулезом из-за риска его реактивации.
Реакции со стороны дыхательных путей
При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы как кашель и одышка могут служить причиной прекращения приема лефлуномида и дальнейшего обследования при необходимости.
Периферическая нейропатия
Были сообщения о случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение лефлуномидом, которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата устранялась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась. Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повысить риск периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии у пациента, принимающего лефлуномид, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры «отмывания».
Почечная недостаточность
Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. При назначении лефлуномида пациентам данной группы следует соблюдать осторожность. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 обладает высокой связью с белками крови.
Артериальное давление
Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать показатели артериального давления, так как во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.
Рекомендации для мужчин
Отсутствуют подтверждения повышения риска фетотоксического действия (связанного с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при использовании лефлуномида мужчинами. Экспериментальные исследования на животных по оценке специфического риска этого нежелательного эффекта не проводили. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномид и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Отсутствует соответствующая информация. Однако, учитывая профиль побочных эффектов, таких как нежелательные явления со стороны нервной системы, например, головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Side effects, overdose & interactions

Classification of the expected frequency of side effects: very common (more than 1/10), common (more than 1/100 but less than 1/10), uncommon (more than 1/1000 but less than 1/100), rare (more than 1/10000 but less than 1/1000), very rare (less than 1/10000), frequency unknown (it is not possible to estimate the frequency of occurrence of the side effect based on available data).

Cardiovascular system disorders:
Common: increased blood pressure.
Frequency unknown: pulmonary hypertension.

Gastrointestinal disorders:
Common: diarrhea, nausea, vomiting, anorexia, erosive-ulcerative lesions of the oral mucosa (aphthous stomatitis, ulceration of the oral mucosa), abdominal pain, colitis, including microscopic colitis.
Very rare: pancreatitis.

Respiratory system, thoracic organs, and mediastinum disorders:
Rare: interstitial lung diseases (including interstitial pneumonia), with possible fatal outcome.

Nervous system disorders:
Common: headache, dizziness, paresthesia.
Uncommon: taste disturbance, anxiety.
Very rare: peripheral neuropathy.

Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Frequency unknown: tendosynovitis and tendon rupture (causal relationship with leflunomide treatment has not been established).

Skin and subcutaneous tissue disorders:
Frequency unknown: discoid lupus erythematosus, pustular psoriasis or exacerbation of psoriasis, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome) (see "Special Instructions" section).

Immune system disorders:
Common: mild allergic reactions, including maculopapular rash, and other types of rash, itching, eczema, dry skin, increased hair loss.
Uncommon: urticaria.
Very rare: serious anaphylactic/anaphylactoid reactions, Stevens-Johnson syndrome (erythema multiforme), toxic epidermal necrolysis (currently, a causal relationship could not be established but cannot be excluded), vasculitis, including cutaneous necrotizing vasculitis (due to the underlying disease, a causal relationship with leflunomide treatment could not be established).

Infectious and parasitic diseases:
Rare: development of severe infections and sepsis, which may be fatal.
In most such reports, patients received other immunosuppressive therapy and, in addition to rheumatic disease, had comorbidities that may have increased patients' susceptibility to infections.
Immunosuppressive drugs may make the patient more susceptible to infections, including opportunistic infections.
There may be a slight increase in the frequency of rhinitis, bronchitis, and pneumonia.

Blood and lymphatic system disorders:
Common: leukopenia (white blood cell count in peripheral blood more than 2.0x10^9/L).
Uncommon: anemia, thrombocytopenia (platelet count in peripheral blood less than 100x10^9/L).
Rare: pancytopenia, leukopenia (white blood cell count in peripheral blood less than 2.0x10^9/L), eosinophilia.
Very rare: agranulocytosis.
Recent prior, concurrent, or subsequent use of potentially myelotoxic drugs may be associated with a higher risk of adverse hematological effects.

Liver and biliary tract disorders:
Common: increased activity of "liver" transaminases (especially alanine aminotransferase (ALT), less frequently - gamma-glutamyltransferase (GGT) and alkaline phosphatase (ALP)), hyperbilirubinemia.
Rare: hepatitis, jaundice/cholestasis.
Very rare: severe liver damage, such as liver failure, acute liver necrosis, which may be fatal.

Metabolism and nutrition disorders:
Common: weight loss.
Uncommon: hypokalemia.
Frequency unknown: mild hyperlipidemia, mild hypophosphatemia, mild increase in creatine phosphokinase (CPK) activity, mild increase in lactate dehydrogenase (LDH) activity, hypouricemia due to uricosuric effect.

Reproductive system and breast disorders:
Frequency unknown: a slight decrease in sperm concentration, total sperm count, and motility in men cannot be excluded.

Kidney and urinary tract disorders:
Frequency unknown: renal failure.

Benign, malignant, and unspecified neoplasms:
It is known that the use of certain immunosuppressive drugs increases the risk of malignancy, especially the risk of developing lymphoproliferative diseases.

General disorders and administration site conditions:
Common: asthenia.

There have been reports of chronic overdose in patients receiving leflunomide at doses up to five times the recommended daily dose, as well as reports of acute overdose in adults and children. In most cases of overdose, there were no reports of adverse events. The adverse events that did occur were comparable to the safety profile of leflunomide. The most commonly observed adverse events were diarrhea, abdominal pain, leukopenia, anemia, and elevated liver enzyme levels.

Treatment
In the case of overdose or toxic reactions, it is recommended to take cholestyramine or activated charcoal to expedite the body's clearance. Cholestyramine, taken orally at 8 g three times a day for one day, reduces the plasma concentration of A771726 by approximately 40% after 24 hours and by 49-65% after 48 hours.
Administration of activated charcoal (in suspension) orally or via a gastric tube (at a dose of 50 g every 6 hours for one day) has been shown to reduce the concentration of the active metabolite A771726 in plasma by 37% after 24 hours and by 48% after 48 hours.
These "cleansing" procedures can be repeated based on clinical indications. Studies with hemodialysis and chronic ambulatory peritoneal dialysis indicate that A771726, the main metabolite of leflunomide, cannot be removed by dialysis.

With hepatotoxic drugs and substances (including ethanol) or hematotoxic and immunosuppressive drugs
The enhancement of side effects may occur with recent or concomitant use of hepatotoxic drugs and substances (including ethanol) or hematotoxic and immunosuppressive drugs, or when these drugs are initiated after treatment with leflunomide without a "washout" procedure (see the "Special Precautions" section).
With methotrexate
In some (5 out of 30) patients with rheumatoid arthritis, simultaneous administration of leflunomide (10-20 mg daily) and methotrexate (10-25 mg weekly) resulted in a 2-3 fold increase in the activity of "liver" enzymes in the blood, while in another 5 patients, there was more than a 3-fold increase in the activity of "liver" enzymes in the blood. In all cases, these phenomena disappeared: in 2 patients while continuing both medications, and in 3 patients after discontinuing leflunomide. Therefore, although there is generally no need for a waiting period when transitioning from leflunomide to methotrexate, careful monitoring of "liver" enzyme activity in the blood is recommended during the initial treatment phase after switching the patient from leflunomide to methotrexate.
Vaccination
There is no data on the efficacy and safety of vaccination during treatment with leflunomide. However, vaccination with live vaccines is not recommended. When planning vaccination with a live vaccine, the prolonged half-life of the drug after its discontinuation should be considered.
With warfarin
An increase in prothrombin time has been reported with concomitant use of leflunomide and warfarin. A clinical-pharmacological study observed a pharmacodynamic interaction of warfarin with A771726 (see below). Therefore, when taken together with warfarin, careful monitoring of INR (International Normalized Ratio) is required.
With food
The degree of absorption of leflunomide is not affected when taken with food.
Influence of other drugs on leflunomide
In vitro studies conducted on human liver microsomes confirmed that the metabolism of leflunomide involves cytochrome P450 isoenzymes CYP1A2, CYP2C19, and CYP3A4. There is no clinically significant interaction with cimetidine (a non-specific inhibitor of cytochrome P450). After concomitant administration of a single dose of leflunomide with multiple doses of rifampicin (a non-specific inducer of cytochrome P450), the maximum plasma concentrations (Cmax) of A771726 increased by approximately 40%, while the area under the concentration-time curve (AUC) did not change significantly. The mechanism of this effect is unclear. It should be noted that there is a possibility of continued elevation of leflunomide concentrations in the blood in patients who are simultaneously taking multiple doses of leflunomide and rifampicin.
Patients taking leflunomide are advised not to prescribe cholestyramine or activated charcoal, as this leads to a rapid and significant decrease in the concentration of A771726 (the active metabolite of leflunomide) in the plasma. This is believed to be due to disruption of the enterohepatic recirculation of A771726 and/or impairment of its gastrointestinal dialysis.
Influence of leflunomide on other drugs
Substrates of the breast cancer resistance protein (BCRP).
Although a pharmacokinetic interaction of A771726 with BCRP substrates (rosuvastatin) was observed (see below), no

Show original (Russian)

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным).
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Часто: повышение артериального давления.
Частота неизвестна: легочная гипертензия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: диарея, тошнота, рвота, анорексия, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боль в животе, колит, в том числе микроскопический колит.
Очень редко: панкреатит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, головокружение, парестезии.
Нечасто: нарушение вкусового восприятия, беспокойство.
Очень редко: периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Частота неизвестна: дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны иммунной системы:
Часто: легкие аллергические реакции, включая макулопапулезную сыпь, и другие виды сыпи, зуд, экзема, сухость кожных покровов, усиленное выпадение волос.
Нечасто: крапивница.
Очень редко: серьезные анафилактические / анафилактоидные реакции, синдром Стивенса-Джонсона (многоформная эритема), токсический эпидермальный некролиз (на настоящий момент причинно-следственная связь не могла быть установлена, но не может быть исключена), васкулит, в том числе, кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинно-следственная связь с лечением лефлуномидом не могла быть установлена).
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Редко: развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными.
В большинстве таких сообщений пациенты получили другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания, которые могли увеличить предрасположенность пациентов к инфекциям.
Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции.
Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови более 2,0x109/л).
Нечасто: анемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови менее 100х109/л).
Редко: панцитопения, лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови менее 2,0х109/л), эозинофилия.
Очень редко: агранулоцитоз.
Недавно предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксических препаратов может быть ассоциировано с более высоким риском нежелательных гематологических эффектов.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже - гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия.
Редко: гепатит, желтуха / холестаз.
Очень редко: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто: снижение массы тела.
Нечасто: гипокалиемия.
Частота неизвестна: незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия, незначительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипоурикемия за счет урикурического эффекта.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Частота неизвестна: нельзя исключить у мужчин незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Частота неизвестна: почечная недостаточность.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:
Известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто: астения.

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получающих лефлуномид в дозе до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов.
Лечение
В случае передозировки или токсических реакций рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч.
Показано, что введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (в дозе 50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.
Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.

С гепатотоксичными лекарственными средствами и веществами (включая этанол) или гематотоксичными и иммуносупрессивными лекарственными средствами
Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных лекарственных средств и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или, когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. раздел «Особые указания»).
С метотрексатом
У некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10-20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3- кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови, а у других 5-ти пациентов наблюдалось более чем 3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали: у 2-х пациентов при продолжении приема обоих препаратов, а у 3-х пациентов после прекращения приема лефлуномида. Поэтому, хотя, в целом, нет необходимости в периоде ожидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата.
Вакцинация
Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный период полувыведения препарата после его отмены.
С варфарином
Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с А771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном приеме с варфарином следует тщательно контролировать МНО (международное нормализованное отношение).
С пищей
Степень абсорбции лефлуномида не нарушается при его совместном приеме с пищей.
Влияние других лекарственных средств на лефлуномид
In vitro исследования, проведенные на микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цито хрома Р450) максимальные концентрации в плазме крови (Сmах) А771726 возросли примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Следует иметь в виду возможность продолжения повышения концентраций лефлуномида в крови у пациентов, которые одновременно принимают многократные дозы лефлуномида и рифампицина.
Больным, принимающим лефлуномид, рекомендуется не назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.
Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства
Субстраты транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Хотя наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие А771726 с субстратами BCRP (розувастатин) (см. ниже), у 12 пациентов не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (субстратом BCRP; 10-25 мг в неделю).
Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными лекарственными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие противозачаточных средств с А771726 (см. ниже).
С А771726 (главным активным метаболитом лефлуномида) были проведены представленные ниже исследования по фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействиям. Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида при его применении в рекомендованных дозах, представленные ниже результаты и рекомендации исследований следует принимать во внимание у пациентов, получающих лечение лефлуномидом.
Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)
После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации (Сmах) и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза, соответственно), подтверждающее, что А771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции.
Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2)
Применение повторных доз А771726 снижало средние Сmах и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18 % и 55 %, соответственно, что подтверждает то, что А771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo. Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP1A2, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, так как это может приводить к уменьшению эффективности этих лекарственных средств.
Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (ОАТ3)
После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), подтверждающее, что А771726 является ингибитором ОАТ3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов ОАТ3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.
Влияние на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (ОТТРВ1/В3)
После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Для других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (ОАТР), особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов, указывающих на увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы этих лекарственных средств.
Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)
После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Сmах и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Однако не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.
Влияние на варфарин
Повторные дозы А771726 не оказывают влияния на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что А771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении А771726 и варфарина наблюдалось 25%-ое снижение максимальных значений МНО, по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.
Другие взаимодействия
Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.
В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), D- пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергидной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны.
Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска развития нарушений со стороны крови.

Pharmacology

Basic disease-modifying antirheumatic drug with anti-proliferative, immunosuppressive, and anti-inflammatory properties. The active metabolite of leflunomide, teriflunomide (A771726), responsible for the main properties of the drug in vivo, inhibits dihydroorotate dehydrogenase and exhibits anti-proliferative activity. A771726 in vitro inhibits mitogen-induced proliferation and DNA synthesis of T-lymphocytes. The anti-proliferative activity of A771726 appears to occur at the level of pyrimidine biosynthesis, as the addition of uridine to the cell culture eliminates the inhibitory effect of the metabolite A771726. Using radioisotope ligands, it has been shown that A771726 selectively binds to dihydroorotate dehydrogenase, which explains its ability to inhibit this enzyme and lymphocyte proliferation at the G1 phase. Lymphocyte proliferation is one of the key stages in the development of rheumatoid arthritis.
At the same time, A771726 inhibits the expression of interleukin-2 receptors (CD-25) and nuclear antigens Ki-67 and PCNA associated with the cell cycle.
The therapeutic effect usually manifests within 4-6 weeks and may continue to increase over the next 4-6 months.

Leflunomide is rapidly converted into its active metabolite teriflunomide A771726 (primary metabolism in the intestinal wall and liver). Trace amounts of unchanged leflunomide are found in plasma, urine, or feces. The only identifiable metabolite of leflunomide is A771726.

Absorption
When taken orally, 82 to 95% of the drug is absorbed. The intake of leflunomide with food does not affect its bioavailability.

Distribution
Maximum plasma concentrations of A771726 are determined from 1 to 24 hours after a single dose. Steady-state plasma concentration is reached in approximately 7 weeks if a loading dose is not administered. The long half-life of A771726 (about 2 weeks) allows for a quicker achievement of steady-state concentration when a loading dose of 100 mg/day is used for the first 3 days of treatment.
When used as a maintenance dose of 20 mg/day, the average concentration of A771726 in plasma stabilizes at approximately 35 mg/L.
A771726 binds rapidly to albumins in plasma. The unbound fraction of A771726 is approximately 0.62%. Binding of A771726 is more variable and somewhat reduced in patients with rheumatoid arthritis or chronic kidney disease.

Biotransformation
Leflunomide is metabolized to one main (A771726) and several minor metabolites, including 4-trifluoromethylalanine. The biotransformation of leflunomide to A771726 and subsequent metabolism of A771726 itself are controlled by several enzymes and occur in microsomal and other cellular fractions. Interaction studies with cimetidine (a nonspecific inhibitor of cytochrome P450) and rifampicin (a nonspecific inducer of cytochrome P450) have shown that in vivo CYP enzymes are involved in the metabolism of leflunomide only to a minor extent.

Elimination
The elimination of A771726 from the body is slow and characterized by a clearance of 31 mL/hour. Leflunomide is excreted in feces (likely due to biliary excretion) and in urine. The half-life (T1/2) is approximately 2 weeks.
The pharmacokinetics of A771726 in patients undergoing chronic ambulatory peritoneal dialysis is similar to that in healthy volunteers. Faster elimination of A771726 is observed in patients undergoing hemodialysis, which is related not to the extraction of the drug into the dialysate but to its displacement from protein binding. Although the clearance of A771726 increases by approximately 2 times, the terminal half-life is similar to that in healthy individuals, as the volume of distribution also increases.

Characteristics of specific patient groups
Liver failure
Pharmacokinetic data for the drug in patients with liver failure are lacking.
Children
Pharmacokinetic characteristics in patients under 18 years of age have not been studied.
Elderly individuals
In elderly patients (65 years and older), pharmacokinetic data are approximately similar to those of the average age group.

Show original (Russian)

Базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида - терифлуномид (А771726), ответственный за основные свойства препарата in vivo, ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.
Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CD-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит терифлуномид А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом лефлуномида является А771726.
Абсорбция
При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Прием лефлуномида с пищей не влияет на биодоступность.
Распределение
Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Стабильная концентрация в плазме достигается примерно через 7 недель, если не назначается нагрузочная доза. Длительный период полувыведения А771726 (около 2 недель) позволяет быстрее достичь стабильной концентрации при использовании в первые 3 дня лечения насыщающей дозы 100 мг/сут.
При использовании в качестве поддерживающей дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме стабилизируется на уровне приблизительно 35 мг/л.
В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.
Биотрансформация
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и несколько второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.
Элиминация
Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. Период полувыведения (Т1/2) составляет около 2 недель.
Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.
Характеристики отдельных групп пациентов
Печеночная недостаточность
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Дети
Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались.
Лица пожилого возраста
У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.