film-coated tablets

Levetiracetam

Levetiracetam-Alium 500 mg 60 coated tablets

Name: Levetiracetam-Alium 500 mg 60 coated tablets - RuPills
SKU: 109851
Price: 40.91 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 109851

$40.91

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Levetiracetam

All packagings

Levetiracetam-Alium 1 g 30 pcs film-coated tablets

3 options · from $0.99

Option 1 of 3
Levetiracetam-Alium 1 g 30 pcs film-coated tablets
Price
$24.20
Out
Cheapest option
Levetiracetam-Alium 250 mg 30 coated tablets
Price
$0.99
Selected · use button above
Levetiracetam-Alium 500 mg 60 coated tablets
Price
$40.91

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

As monotherapy for the treatment of:

• partial seizures with or without secondary generalization in adults and adolescents aged 16 years and older with newly diagnosed epilepsy. As part of adjunctive therapy for the treatment of:

• partial seizures with or without secondary generalization in adults and children aged 6 years and older with epilepsy;

• myoclonic seizures in adults and adolescents over 12 years of age with juvenile myoclonic epilepsy;

• primary generalized tonic-clonic seizures in adults and adolescents over 12 years of age with idiopathic generalized epilepsy.

Show original (Russian)

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.
В составе дополнительной терапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей с 6 лет с эпилепсией;

• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;

• первично-генерализованных судорожных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

How to use

Orally, regardless of food intake.
The daily dose of the medication is divided into two equal doses.
Tablets should be taken with a sufficient amount of liquid. After oral administration, a bitter taste of levetiracetam may be felt in the mouth.
Partial seizures
The recommended doses for monotherapy (from 16 years) and as adjunctive therapy are the same and are as follows.
All indications for use
Adults (18 years and older) and adolescents (12 to 17 years) weighing more than 50 kg should start treatment with a daily dose of 1000 mg, divided into 2 doses (500 mg twice daily). However, at the physician's discretion, based on the required anticonvulsant effect and potential side effects, the initial dose may be reduced to 250 mg twice daily. After two weeks, the dose may be increased to 500 mg twice daily.
Depending on clinical response and tolerability, the daily dose may be increased to a maximum of 1500 mg twice daily. Dose adjustments of 250 mg or 500 mg twice daily may be made every 2 to 4 weeks.
Children from 6 years and adolescents (12 to 17 years) weighing less than 50 kg should start treatment with a daily dose of 20 mg/kg body weight, divided into 2 doses (10 mg/kg body weight twice daily). Dose adjustments of 20 mg/kg body weight (10 mg/kg body weight twice daily) may be made every 2 weeks until the recommended daily dose of 60 mg/kg body weight (30 mg/kg body weight twice daily) is reached. If the recommended daily dose is not tolerated, it may be reduced. The minimum effective dose should be used. The physician should prescribe the medication in the most appropriate dosage form and dosage based on the patient's age, body weight, and required therapeutic dose.
Due to the lack of the required dosage, tablets are not intended for the treatment of children weighing less than 25 kg, for doses less than 250 mg, or for patients with swallowing difficulties.
In these cases, it is recommended to start treatment with the oral solution form of the medication.
For children weighing more than 50 kg, dosing is carried out according to the scheme provided for adults.
Since levetiracetam is eliminated from the body by the kidneys, in patients with renal insufficiency and elderly patients, the dose should be adjusted based on the creatinine clearance (CC).
Creatinine clearance for men can be calculated based on serum creatinine concentration using the following formula:
[140 - age (years)] × weight (kg)
CC (ml/min) =
72 × serum creatinine (mg/dl)
Creatinine clearance for women can be calculated by multiplying the obtained value by a factor of 0.85.
Then, CC is adjusted for body surface area (BSA) using the following formula:
CC (ml/min)
CC (ml/min/1.73 m²) = × 1.73
BSA of the subject (m²)
Dose adjustment for adults
Renal insufficiency CC (ml/min) Dosing regimen
Normal ≥ 80 500 to 1500 mg twice daily
Mild 50 - 79 500 to 1000 mg twice daily
Moderate 30 - 49 250 to 750 mg twice daily
Severe < 30 250 to 500 mg twice daily Terminal stage (patients on dialysis*) - 500 to 1000 mg once daily** - On the first day of treatment, a loading dose of 750 mg is recommended. ** After dialysis, an additional dose of 250 - 500 mg is recommended. For children with renal insufficiency, the dose of levetiracetam should be adjusted according to the degree of renal insufficiency. Creatinine clearance (ml/min/1.73 m²) can be estimated based on serum creatinine (mg/dl) for adolescents and children using the following formula (Schwarz formula): Height (cm) × ks CC (ml/min/1.73 m²) = CC serum (mg/dl) ks = 0.55 for girls under 13 years and 0.7 for boys. Dosing for children and adolescents weighing less than 50 kg with renal impairment. Renal insufficiency CC (ml/min/1.73 m²) Dosing regimen Children over 4 years and adolescents weighing less than 50 kg Normal ≥ 80 10 - 30 mg/kg twice daily Mild 50 - 79 10 - 20 mg/kg twice daily Moderate 30 - 49 5 - 15 mg/kg twice daily Severe < 30 5 - 10 mg/kg twice daily Terminal stage (patients on dialysis) - 10 - 20 mg/kg once daily (1)(2) (1) 15 mg/kg is the recommended loading dose on the first day of treatment. (2) The recommended maintenance dose after dialysis is 5 - 10 mg/kg. Patients with mild to moderate liver dysfunction do not require dose adjustment. In patients with decompensated liver dysfunction and renal insufficiency, the degree of reduction in creatinine clearance may not fully reflect the severity of renal insufficiency. In such cases, with creatinine clearance < 60 ml/min/1.73 m², a reduction of the daily dose by 50% is recommended. For children under 6 years, the recommended dosage form is the oral solution. If discontinuation of the medication is required, it is recommended to gradually reduce the dose by 500 mg every 2 to 4 weeks (for adults and adolescents weighing more than 50 kg). For children, the dose reduction should not exceed 10 mg/kg body weight twice daily, every 2 weeks. Concurrent antiepileptic medications (during the transition of patients to levetiracetam therapy) should preferably be discontinued gradually. Available data on the use of the medication in children do not indicate any negative impact on development and puberty. However, the long-term effects of levetiracetam therapy on children's learning ability, intellectual development, growth, endocrine function, sexual development, and fertility remain unknown. Patients with kidney disease and decompensated liver disease are recommended to have kidney function tests before starting treatment. Dose adjustment may be required in cases of renal impairment. Due to reports of suicidal behavior, suicidal thoughts, and suicide attempts during levetiracetam treatment, patients should be advised to immediately inform their physician of any symptoms of depression or suicidal thoughts. Use in children The physician should choose the most appropriate dosage form and dosage of the medication based on the required dose, body weight, and age of the patient. The tablet form is not intended for use in infants and children under 6 years. For use in children, the oral solution form of levetiracetam is preferred. Additionally, the available tablet dosages are not suitable for the initial treatment of children weighing less than 25 kg, for patients unable to swallow a tablet, or for use in doses less than 250 mg. In all these cases, the oral solution form of levetiracetam is recommended. Use in monotherapy The safety and efficacy of the medication Levetiracetam-Alium in children and adolescents under 16 years in monotherapy have not been established. Data are lacking. Use as adjunctive therapy in infants aged 6 to 23 months, children (2 to 11 years), and adolescents (12 to 17 years) weighing less than 50 kg For use in infants and children under 6 years, the oral solution form of levetiracetam is preferred. For children aged 6 years and older, when doses less than 250 mg are required, doses not multiples of 250 mg, in cases where the recommended dose cannot be taken with several tablets, and in cases where the patient is unable to swallow a tablet, the oral solution form of levetiracetam should be used. In all indications, the minimum effective dose should be used. For a child or adolescent weighing 25 kg, the initial dose is 250 mg twice daily, and the maximum dose is 750 mg twice daily. For children weighing 50 kg or more, the same dose as for adults should be used for all indications. For all indications, see the section "Adults (18 years and older) and adolescents (12 to 17 years) weighing more than 50 kg" above. Use as adjunctive therapy in infants aged 1 to 6 months The oral solution is the recommended dosage form for use in infants.

Show original (Russian)

Внутрь, независимо от приема пищи.
Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе.
Таблетки принимают, запивая достаточным количеством жидкости. После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.
Парциальные приступы
Рекомендуемые дозы для монотерапии (с 16 лет) и в составе дополнительной терапии совпадают и соответствуют указанным ниже.
Все показания к применению
Взрослым (18 лет и старше) и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). Однако по решению врача, исходя из требуемого противосудорожного эффекта и потенциального побочного действия, начальную дозу можно снизить до 250 мг два раза в сутки. Через две недели дозу можно повысить до 500 мг два раза в сутки.
В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной 1500 мг 2 раза в сутки. Изменение дозы на 250 мг или 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2 4 недели.
Детям с 6 лет и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки) может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от возраста, массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы.
В связи с отсутствием нужной дозировки таблетки не предназначены для лечения детей весом менее 25 кг, при назначении дозы менее 250 мг, а также для пациентов, имеющих трудности при глотании.
В этих случаях рекомендуется начинать лечение с приема препарата в форме раствора для приема внутрь.
Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.
Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина (КК).
Клиренс креатинина для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле:
[140 возраст (годы)] ? масса тела (кг)
КК (мл/мин) =
72 х ККсыворот (мг/дл)
Клиренс креатинина для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.
Затем КК корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:
КК (мл/мин)
КК (мл/мин/1,73 м2) = ? 1,73
ППТ объекта (м2)
Корректировка дозы для взрослых
Почечная недостаточность КК (мл/мин) Режим дозирования
Норма ? 80 от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Легкая 50 79 от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Умеренная 30 49 от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая < 30 от 250 до 500 мг 2 раза в сутки Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе*) - от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки**• В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг. ** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250 500 мг. Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности. Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) может быть оценен на основании определения сывороточного креатинина (мг/дл) для подростков и детей, используя следующую формулу (формула Шварца): Рост (см) ? ks КК (мл/мин/1,73 м2) = , ККсыворот (мг/дл) ks = 0,55 для детей менее 13 лет и подростков женского пола; ks = 0,7 для подростков мужского пола. Дозирование для детей и подростков весом менее 50 кг с нарушением функции почек. Почечная недостаточность КК (мл/мин/1,73 м2) Режим дозирования Дети старше 4 лет и подростки массой тела менее 50 кг Норма ? 80 10 30 мг/кг 2 раза в сутки Легкая 50 79 10 20 мг/кг 2 раза в сутки Умеренная 30 49 5 15 мг/кг 2 раза в сутки Тяжелая < 30 5 10 мг/кг 2 раза в сутки Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе) - 10 20 мг/кг 1 раз в сутки (1)(2) (1) 15 мг/кг рекомендованная нагрузочная доза в первый день лечения. (2) Рекомендованная поддерживающая доза после диализа 5 10 мг/кг.Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью степень снижения клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина < 60 мл/мин/1,73 м2 рекомендуется сокращение суточной дозы на 50 %. Для детей младше 6 лет рекомендуемой лекарственной формой является раствор для приема внутрь. Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2 4 недели (у взрослых и подростков весом больше, чем 50 кг). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза сутки, каждые 2 недели. Сопутствующие противоэпилептические препараты (в период перевода пациентов на терапию леветирацетамом) желательно отменять постепенно. Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половое созревание. Однако отдаленные последствия влияния терапии леветирацетамом на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными. Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы. В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений. Применение у детей Врач должен выбрать наиболее подходящую форму выпуска и дозировку препарата в зависимости от необходимой дозы, массы тела и возраста пациента. Препарат в таблетках не предназначен для применения у младенцев и детей до 6 лет. Для применения у детей предпочтительны препараты леветирацетама в форме раствора для приема внутрь. Кроме того, имеющиеся в продаже дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела менее 25 кг, для пациентов, неспособных проглотить таблетку, а также для применения препарата в дозах менее 250 мг. Во всех перечисленных случаях рекомендован прием препаратов леветирацетама в форме раствора для приема внутрь. Применение в режиме монотерапии Безопасность и эффективность лекарственного препарата Леветирацетам-Алиум у детей и подростков до 16 лет в режиме монотерапии не установлены. Данные отсутствуют. Применение в составе дополнительной терапии у младенцев в возрасте от 6 до 23 месяцев, детей (от 2 до 11 лет) и подростков (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг Для применения у младенцев и детей до 6 лет предпочтителен препарат леветирацетама в форме раствора для приема внутрь. Для применения у детей от 6 лет при необходимости приема доз менее 250 мг, доз, не кратных 250 мг, в тех случаях, когда рекомендуемую дозу невозможно принять несколькими таблетками, а также в случае неспособности пациента проглотить таблетку следует применять препарат леветирацетама в форме раствора для приема внутрь. При всех показаниях следует использовать минимальную эффективную дозу. Для ребенка или подростка с массой тела 25 кг начальная доза составляет 250 мг два раза в сутки, а максимальная доза 750 мг два раза в сутки. Для детей с массой тела от 50 кг следует использовать ту же дозу, что и для взрослых, при всех показаниях. Для всех показаний см. выше раздел «Взрослым (18 лет и старше) и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50 кг». Применение в составе дополнительной терапии у младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев Раствор для приема внутрь является рекомендованной лекарственной формой для применения у младенцев.

Composition

Composition
1 film-coated tablet contains:
active ingredient: levetiracetam 500 mg;
excipients: microcrystalline cellulose, crospovidone, macrogol 6000 (polyethylene glycol 6000), colloidal silicon dioxide (aerosil), croscarmellose sodium, magnesium stearate.
Excipients for the coating:
ready mixture for the film coating yellow [polyvinyl alcohol, macrogol, talc, titanium dioxide, aluminum lake based on quinoline yellow dye, aluminum lake based on indigo carmine dye];

tablets coated with a light yellow film, biconvex, elongated shape with rounded ends, with a score line.

Show original (Russian)

Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: леветирацетам 500 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), кремния диоксид коллоидный (аэросил), кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Вспомогательные вещества для оболочки:
готовая смесь для пленочной оболочки желтая [поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид, алюминиевый лак на основе красителя хинолинового желтого, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина];

таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы со скругленными концами, с риской.

Contraindications & warnings

Hypersensitivity to levetiracetam or other pyrrolidone derivatives, as well as to any other components of the medication.
Use with caution

• Patients of advanced age (over 65 years);

• liver disease in the decompensated stage;

• renal insufficiency.
Use during pregnancy and breastfeeding
Women of childbearing age
Women of childbearing age should seek specialist consultation. If a woman plans to become pregnant, the appropriateness of using levetiracetam should be reconsidered. As with the use of other antiepileptic drugs, sudden discontinuation of levetiracetam should be avoided, as this may lead to epileptic seizures, which can have serious consequences for both the woman and the unborn child. Whenever possible, monotherapy should be preferred, as therapy with multiple antiepileptic drugs, compared to monotherapy, may be associated with an increased risk of congenital malformations.
Pregnancy
Analysis of a significant volume of post-marketing data from pregnant women receiving monotherapy with levetiracetam (over 1800 women, among whom more than 1500 received the drug during the first trimester of pregnancy) did not confirm an increased risk of severe developmental anomalies. There are only limited data on the neurological development of children whose mothers received monotherapy with levetiracetam during pregnancy. However, current epidemiological studies (involving 100 children) do not suggest an increased risk of neuropsychological developmental disorders or delays.
Levetiracetam can be used during pregnancy if, after careful assessment, its use is deemed clinically necessary. In this case, it is recommended to use the minimum effective dose.
Physiological changes in a woman's body during pregnancy may affect the plasma concentration of levetiracetam, as well as other antiepileptic medications. During pregnancy, a decrease in the plasma concentration of levetiracetam has been noted. This decrease is more pronounced in the third trimester (up to 60% of the baseline concentration during the third trimester).
Treatment with levetiracetam in pregnant women should be conducted under special supervision.
Breastfeeding
Levetiracetam is excreted in breast milk; therefore, breastfeeding during treatment with the drug is not recommended. However, if treatment with levetiracetam is necessary during breastfeeding, the risk/benefit ratio of treatment should be carefully weighed against the importance of feeding.
Fertility
No effects on fertility were found in animal studies. Clinical data on the effects on fertility are lacking, and the potential risk to humans is unknown.

Renal function impairment
Patients with kidney disease and decompensated liver disease are advised to undergo renal function testing before starting treatment. Dose adjustment may be required in cases of renal function impairment.

Blood cell count
Cases of decreased blood cell counts (neutropenia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia, and pancytopenia) have been reported in connection with the use of levetiracetam. Blood tests with a complete blood count are recommended for patients experiencing severe weakness, hyperthermia, recurrent infections, or coagulation disorders.

Suicide
Reports of completed suicides, suicide attempts, suicidal thoughts, and behaviors have been received during treatment with antiepileptic drugs, particularly levetiracetam. A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of antiepileptic drugs revealed a slight increase in the risk of developing suicidal thoughts and behaviors. The mechanism of this increased risk is unknown.
Therefore, during treatment with levetiracetam, monitoring for signs of depression and/or suicidal thoughts and behaviors should be conducted, and appropriate treatment should be provided if necessary. Patients (and their caregivers) should be warned that if signs of depression and/or suicidal thoughts and behaviors occur, they should consult a physician.

Abnormal and aggressive behavior
Levetiracetam may cause psychotic symptoms and behavioral disturbances, including irritability and aggressiveness. Patients receiving levetiracetam should be regularly monitored for the development of specific psychiatric signs indicating significant mood and/or personality changes. If such behavior is observed, consideration should be given to potential treatment adjustment or gradual discontinuation. If discontinuation of levetiracetam therapy is being considered, please refer to the "Dosage and Administration" section.

Increase in seizure severity
Like other antiepileptic drugs, levetiracetam may, in rare cases, increase the frequency or severity of seizures. This paradoxical effect has most commonly been reported within the first month after starting levetiracetam or increasing the dose, and it was reversible after discontinuation of the drug or dose reduction. Patients should consult their physician immediately if their condition worsens.

QT interval prolongation on electrocardiogram
Rare cases of QT interval prolongation on ECG have been observed in post-marketing surveillance. Levetiracetam should be used with caution in patients with prolonged corrected QT interval or pre-existing heart conditions, as well as in combination with drugs affecting the corrected QT interval.

Pediatric population
Available data on the use of levetiracetam in children indicate no effect of this drug on growth and sexual maturation. However, the long-term effects on learning ability, cognitive function, growth, endocrine function, sexual maturation, and reproductive potential in children remain unknown.

Impact on the ability to drive vehicles and operate machinery
Epilepsy is included in the List of medical contraindications for driving a vehicle in accordance with the Resolution of the Government of the Russian Federation dated December 29, 2014, No. 1604 "On the lists of medical indications and medical restrictions for driving a vehicle."

Show original (Russian)

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым другим компонентам препарата.
С осторожностью

• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет);

• заболевания печени в стадии декомпенсации;

• почечная недостаточность.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны получить консультацию специалиста. В случае, когда женщина планирует забеременеть, целесообразность применения леветирацетама следует рассмотреть повторно. Как и в случае применения других противоэпилептических препаратов, следует избегать внезапного прекращения приема леветирацетама, поскольку это может привести к эпилептическим припадкам, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. По мере возможности предпочтение следует отдавать монотерапии, потому что терапия несколькими противоэпилептическими препаратами, в сравнении с монотерапией, может быть связана с повышенным риском врожденных пороков развития.
Беременность
Анализ значительного объема данных пострегистрационных исследований у беременных женщин, получавших монотерапию леветирацетамом (более 1800 женщин, среди которых более 1500 получали препарат в течение 1-го триместра беременности), не подтвердил увеличение риска тяжелых аномалий развития. Имеются только ограниченные данные о неврологическом развитии детей, чьи матери получали монотерапию леветирацетамом во время беременности. Тем не менее текущие эпидемиологические исследования (с участием 100 детей) не предполагают повышенного риска нарушения или задержек нервно-психического развития.
Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение признается клинически необходимым. В этом случае рекомендуется применять минимальную эффективную дозу.
Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, как и других противоэпилептических лекарственных препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60 % от базовой концентрации в течение третьего триместра).
Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем.
Период грудного вскармливания
Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период грудного вскармливания, соотношение риск/польза лечения должно быть тщательно взвешено относительно важности кормления.
Фертильность
В исследованиях на животных не обнаружено влияния на фертильность. Клинические данные влияния на фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Нарушение функции почек
Пациентам с заболеванием почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.
Количество форменных элементов крови
Случаи уменьшения количества форменных элементов крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с применением леветирацетама. Анализ крови с подсчетом форменных элементов крови рекомендован пациентам, у которых возникает сильная слабость, гипертермия, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.
Суицид
При лечении противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом, поступали сообщения о завершенных суицидах, суицидальных попытках, суицидальном мышлении и поведении. В метаанализе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств было выявлено небольшое превышение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен.
Таким образом, при лечении леветирацетамом следует осуществлять контроль за признаками депрессии и (или) суицидального мышления и поведения и при необходимости проводить надлежащее лечение. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о том, что в случае появления признаков депрессии и (или) суицидального мышления и поведения им следует обратиться к врачу.
Ненормальное и агрессивное поведение
Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и поведенческие нарушения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны регулярно наблюдаться на предмет выявления развития определенных психиатрических признаков, указывающих на важные изменения настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть потенциальную адаптацию к лечению или его постепенное прекращение. Если рассматривается прекращение терапии леветирацетамом, пожалуйста, обратитесь к разделу «Способ применения и дозы».
Нарастание выраженности судорог
Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после начала приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае ухудшения течения заболевания.
Удлинение интервала QT на электрокардиограмме
В рамках пострегистрационного наблюдения наблюдались редкие случаи удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением скорректированного интервала QT или с уже имеющимся соответствующим заболеванием сердца, а также одновременно с препаратами, влияющими на скорректированный интервал QT.
Педиатрическая популяция
Имеющиеся данные о применении леветирацетама у детей указывают на отсутствие влияния данного препарата на рост и половое созревание. Тем не менее долгосрочные эффекты на способность к обучению, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и детородный потенциал детей остаются неизвестными.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Эпилепсия включена в Перечень медицинских противопоказаний к управлению транспортным средством в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 29.12.2014 № 1604 «О перечнях медицинских показаний и медицинских ограничений к управлению транспортным средством».

Side effects, overdose & interactions

The profile of adverse events presented below is based on the analysis of results from placebo-controlled studies, as well as post-marketing experience with levetiracetam. The most common adverse reactions were nasopharyngitis, drowsiness, headache, fatigue, and dizziness. The safety profile of levetiracetam is generally similar across different age groups of adults and children.
The frequency of adverse reactions is presented as follows: very common (≥ 1/10 cases), common (≥ 1/100 and < 1/10 cases), uncommon (≥ 1/1000 and < 1/100 cases), rare (≥ 1/10000 and < 1/1000 cases), and very rare (< 1/10000 cases). Adverse reactions for which the frequency of occurrence cannot be estimated from available data are designated as "frequency unknown." Infectious and parasitic diseases: very common - nasopharyngitis; rare - infections. Blood and lymphatic system disorders: uncommon - thrombocytopenia, leukopenia; rare - pancytopenia, agranulocytosis, neutropenia. Immune system disorders: rare - drug reaction with eosinophilia and systemic manifestations (DRESS syndrome), hypersensitivity (including angioedema and anaphylaxis). Metabolism and nutrition disorders: common - anorexia; uncommon - weight gain, weight loss; rare - hyponatremia. Psychiatric disorders: common - depression, hostility/aggressiveness, anxiety, insomnia, nervousness/irritability; uncommon - suicide attempts, suicidal ideation, psychotic disorders, behavioral disorders, hallucinations, irritability, confusion, emotional lability/mood swings, agitation, panic attacks; rare - suicide, personality disorder, thought disorder, delusions. Nervous system disorders: very common - drowsiness, headache; common - seizures, balance disorder, dizziness, lethargy, tremor; uncommon - amnesia, memory impairment, coordination disorder/ataxia, paresthesia, decreased attention span; rare - choreoathetosis, dyskinesia, hyperkinesia, gait disturbance, encephalopathy, aggravation of seizures. Eye disorders: uncommon - diplopia, blurred vision. Ear and labyrinth disorders: common - vertigo. Heart disorders: rare - prolonged QT interval on electrocardiogram. Respiratory system, thoracic organs, and mediastinal disorders: common - cough. Gastrointestinal disorders: common - abdominal pain, diarrhea, dyspepsia, vomiting, nausea; rare - pancreatitis. Liver and biliary tract disorders: uncommon - changes in liver function tests; rare - liver failure, hepatitis. Kidney and urinary tract disorders: rare - acute renal failure. Skin and subcutaneous tissue disorders: common - rash; uncommon - alopecia, eczema, itching; rare - toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme. Musculoskeletal and connective tissue disorders: uncommon - muscle weakness, myalgia; rare - rhabdomyolysis and increased creatine phosphokinase levels in the blood. General disorders: common - asthenia/fatigue. Injuries, intoxications, and complications of procedures: uncommon - accidental injuries. Description of individual adverse reactions The risk of anorexia is higher with the concomitant use of levetiracetam and topiramate. In some cases, hair regrowth was observed after discontinuation of levetiracetam. In certain cases of pancytopenia, bone marrow suppression was recorded. The prevalence of rhabdomyolysis and increased creatine phosphokinase levels in the blood is significantly higher in patients from Japan compared to individuals of other nationalities. Cases of encephalopathy typically occurred early in treatment (from a few days to several months) and were reversible after discontinuation of treatment. Children The safety profile in children in placebo-controlled clinical studies was comparable to the safety profile of levetiracetam in adults. In children and adolescents aged 4 to 16 years, the following adverse reactions were reported more frequently: vomiting (very common, 11.2%), agitation (common, 3.4%), mood swings (common, 2.1%), emotional lability (common, 1.7%), aggressiveness (common, 8.2%), behavioral disorders (common, 5.6%), and lethargy (common, 3.9%). In children aged 1 month to 4 years, the following adverse reactions were reported more frequently: irritability (very common, 11.7%) and coordination disorder (common, 3.3%). In a double-blind placebo-controlled study aimed at demonstrating that the drug is not inferior to placebo in terms of safety, cognitive and neuropsychological effects of levetiracetam were assessed in children aged 4 to 16 years with partial seizures. The study concluded that levetiracetam was not different from placebo (not inferior) regarding changes in the total scores for the "Attention and Memory" and "Combined Memory Screening" sections of the Leiter-R scale in patients who completed the study according to the protocol, compared to the baseline visit. As a result of the analysis of behavioral and emotional status using the validated Achenbach questionnaire, aggressive behavior was identified in the group of patients taking levetiracetam. However, patients taking levetiracetam during long-term follow-up in the open phase of the study did not show deterioration in behavioral and emotional status, particularly aggressive behavior scores did not worsen compared to baseline levels.Symptoms: drowsiness, agitation, anxiety, aggression, consciousness depression, respiratory depression, coma. Treatment: in the acute period - artificial vomiting induction and gastric lavage followed by the administration of activated charcoal. There is no specific antidote for levetiracetam. If necessary, symptomatic treatment is provided in a hospital setting using hemodialysis (the effectiveness of dialysis for levetiracetam is 60%, for its primary metabolite - 74%).Antiepileptic Drugs Levetiracetam does not affect the plasma concentration of known antiepileptic drugs (phenytoin, carbamazepine, valproic acid, phenobarbital, lamotrigine, gabapentin, and primidone), and these antiepileptic drugs do not affect the concentration of levetiracetam. As in adults, there is no evidence of clinically significant drug interactions in children receiving levetiracetam at doses up to 60 mg/kg/day. A retrospective analysis of pharmacokinetic interactions in children and adolescents with epilepsy (aged 4 to 17 years) confirmed that oral administration of levetiracetam as adjunctive therapy did not affect the steady-state serum concentrations of carbamazepine and valproate when taken simultaneously. However, available data indicate that the clearance of levetiracetam in children receiving treatment with enzyme-inducing antiepileptic drugs is 20% higher. Dose adjustments are not required. Probenecid Probenecid, a tubular secretion blocker (500 mg 4 times/day), has been shown to inhibit the renal clearance of the main metabolite of levetiracetam, but not levetiracetam itself. Nevertheless, the concentration of the primary metabolite remains low. Methotrexate Concurrent use of levetiracetam and methotrexate has been noted to decrease the clearance of methotrexate, which in turn leads to an increase in methotrexate concentration in the blood to potentially toxic levels or prolongs the duration of maintenance of such concentration. Patients receiving both medications should have their plasma levels of methotrexate and levetiracetam monitored. Oral Contraceptives and Other Pharmacokinetic Interactions Levetiracetam at a daily dose of 1000 mg does not affect the pharmacokinetics of oral contraceptives (ethinylestradiol, levonorgestrel) and does not alter endocrine function parameters (levels of luteinizing hormone and progesterone). Levetiracetam at a daily dose of 2000 mg does not change the pharmacokinetics of digoxin and warfarin; prothrombin time remains unchanged. Digoxin, oral contraceptives, and warfarin do not affect the pharmacokinetics of levetiracetam. Laxatives In some cases, a reduction in the effectiveness of levetiracetam has been reported when used concurrently with the osmotic laxative macrogol. Therefore, macrogol should not be taken orally within one hour before and one hour after taking levetiracetam. Food and Alcohol Food does not affect the extent of absorption of levetiracetam but slightly reduces the rate of absorption. There is no data on the interaction of levetiracetam with alcohol.

Show original (Russian)

Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте постмаркетингового применения леветирацетама. Самыми частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.
Частота развития нежелательных реакций представлена следующим образом: очень часто (? 1/10 случаев), часто (? 1/100 и < 1/10 случаев), нечасто (? 1/1000 и < 1/100 случаев), редко (? 1/10000 и < 1/1000 случаев) и очень редко (< 1/10000 случаев). Нежелательные реакции, частоту развития которых не представляется возможным оценить по доступным данным, имеют обозначение «частота неизвестна». Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; редко - инфекции. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы: редко - лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - гипонатриемия. Нарушения психики: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто - попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления, бред. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, аггравация судорог. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго. Нарушения со стороны сердца: редко - удлиненный интервал QT на электрокардиограмме. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко - панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение функциональных проб печени; редко - печеночная недостаточность, гепатит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, экзема, зуд; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, многоформная эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - мышечная слабость, миалгия; редко - рабдомиолиз и увеличение уровня креатинфосфокиназы в крови. Общие расстройства: часто - астения/усталость. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - случайные повреждения. Описание отдельных нежелательных реакций Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата. В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама. В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга. Распространенность рабдомиолиза и увеличения уровня креатинфосфокиназы в крови существенно выше у пациентов из Японии, по сравнению с представителями других национальностей. Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения. Дети Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), переменчивость настроения (часто, 2,1 %), эмоциональная лабильность (часто, 1,7 %), агрессивность (часто, 8,2 %), поведенческие расстройства (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %). У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировали следующие нежелательные реакции: раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушение координации (часто, 3,3 %). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, целью которого было показать, что препарат по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результатам исследования было сделано заключение, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам «Внимание и Память» и «Комбинированный Скрининг Памяти» шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом. В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента опросника Аченбаха (Achenbach) было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимавшие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшения поведенческого и эмоционального статуса, в частности показатели агрессивного поведения не ухудшались, по сравнению с исходным уровнем.Симптомы: сонливость, ажитация, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома. Лечение: в остром периоде - искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60 %, для его первичного метаболита - 74 %).Противоэпилептические препараты Леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме крови известных противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона), и эти противоэпилептические препараты не влияют на концентрацию леветирацетама. Как и у взрослых, данные в пользу клинически значимых лекарственных взаимодействий у детей, получающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут, отсутствуют. Ретроспективный анализ фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердил, что применение леветирацетама перорально в режиме дополнительной терапии не влияло на равновесную концентрацию в сыворотке карбамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Тем не менее, согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение фермент-индуцирующими противоэпилептическими средствами, на 20 % выше. Корректировки дозы не требуется. Пробенецид Показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции (по 500 мг 4 раза/сутки), ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Тем не менее концентрация первичного метаболита остается низкой. Метотрексат При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено, что клиренс метотрексата снижается, что в свою очередь приводит к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода поддержания такой концентрации. У пациентов, получающих оба лекарственных препарата, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови. Пероральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола, левоноргестрела), а также не изменяет показатели эндокринной функции (содержание лютеинизирующего гормона и прогестерона). Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время не изменяется. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама. Слабительные средства В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама. Пища и алкоголь Пища не влияет на степень всасывания леветирацетама, но слегка уменьшает скорость всасывания. Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Pharmacology

Levetiracetam is a pyrrolidone derivative (S-enantiomer of ?-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide) that differs in chemical structure from known antiepileptic drugs.
Mechanism of Action
The mechanism of action of levetiracetam is not fully understood.
In vitro and in vivo experiments have shown that levetiracetam does not affect the main characteristics of cells and normal neurotransmission. In vitro studies have demonstrated that levetiracetam influences the intracellular concentration of Ca2+ ions, partially inhibiting the Ca2+ current through N-type channels and reducing calcium release from intracellular stores. Additionally, levetiracetam partially restores currents through gamma-aminobutyric acid (GABA) and glycine-dependent channels that are reduced by zinc and ?-carbolines. In vitro studies have also determined that levetiracetam binds to a specific site in brain tissue. The binding site is a protein 2A of synaptic vesicles, which is presumed to be involved in vesicle fusion and neurotransmitter exocytosis. Levetiracetam and related analogs differ in their binding affinity to the protein 2A of synaptic vesicles, which correlates with the degree of antiepileptic protection in an audiogenic model of epilepsy in mice. This fact suggests that the interaction between levetiracetam and the protein 2A of synaptic vesicles evidently contributes to the anticonvulsant mechanism of action of the drug.
Pharmacodynamic Effects
Levetiracetam induces antiepileptic protection in various animal models of partial and primary generalized seizures without exhibiting pro-convulsant effects. The main metabolite of levetiracetam is inactive.
In humans, the activity of levetiracetam regarding epilepsy with both partial and generalized seizures (epileptiform discharges / photoparoxysmal reactions) confirms its broad pharmacological profile.
Clinical Efficacy and Safety
Adjunctive therapy for the treatment of partial seizures with or without secondary generalization in adults, adolescents, and children from 4 years of age with epilepsy.
The efficacy of levetiracetam in adults has been confirmed in three double-blind placebo-controlled studies using doses of 1000 mg, 2000 mg, and 3000 mg per day, divided into two doses, with a treatment duration of up to 18 weeks. The proportion of patients who demonstrated a 50% or greater reduction in the frequency of partial seizures per week relative to baseline while receiving a stable dose (12/14 weeks) was 27.7%, 31.6%, and 41.3% in patients taking levetiracetam at doses of 1000, 2000, or 3000 mg, respectively, compared to 12.6% in patients taking placebo.
Pediatric Population
The efficacy of levetiracetam in children (aged 4 to 16 years) was established in a double-blind placebo-controlled study lasting 14 weeks, involving 198 patients. Patients in this study received levetiracetam at a stable dose of 60 mg/kg/day (in two doses).
44.6% of patients taking levetiracetam and 19.6% of patients receiving placebo demonstrated a 50% or greater reduction in the frequency of partial seizures per week relative to baseline. During ongoing long-term treatment, 11.4% of patients had no seizures for at least 6 months, and 7.2% for at least 1 year.
In placebo-controlled clinical studies, 35 children under 1 year of age with partial seizures participated, of which only 13 were aged < 6 months. Monotherapy for the treatment of partial seizures with or without secondary generalization in patients aged 16 years and older with newly diagnosed epilepsy. The efficacy of levetiracetam in monotherapy was comparable to that of controlled-release carbamazepine in parallel groups in a double-blind study involving 576 patients aged 16 years and older with newly or recently diagnosed epilepsy. The study included patients with only unprovoked partial seizures or generalized tonic-clonic seizures. Patients were randomized to treatment groups receiving controlled-release carbamazepine at 400-1200 mg/day or levetiracetam at 1000-3000 mg/day, for a duration of up to 121 weeks depending on response. The absence of seizures for 6 months was noted in 73% of patients taking levetiracetam and 72.8% of patients taking controlled-release carbamazepine; the adjusted absolute difference between treatment groups was 0.2% (95% confidence interval: -7.8 to 8.2). More than half of the patients had no seizures for 12 months (56.6% and 58.5% of patients on levetiracetam and controlled-release carbamazepine, respectively). In real-world clinical practice data, concomitant antiepileptic medications could be discontinued in a certain number of patients who responded to adjunctive therapy with levetiracetam (36 adults out of 69). Adjunctive therapy for the treatment of myoclonic seizures in adults and adolescents aged 12 years and older with juvenile myoclonic epilepsy. The efficacy of levetiracetam was established in a double-blind placebo-controlled study lasting 16 weeks for patients aged 12 years and older with idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures across various syndromes. Most patients had juvenile myoclonic epilepsy. In this study, the dose of levetiracetam was 3000 mg/day in two doses. 58.3% of patients taking levetiracetam and 23.3% of patients taking placebo had at least a 50% reduction in the number of days with myoclonic seizures per week. During ongoing long-term treatment, 28.6% of patients had no myoclonic seizures for at least 6 months, and 21% of patients for at least one year. Adjunctive therapy for the treatment of primary generalized tonic-clonic seizures in adults and adolescents aged 12 years and older with idiopathic generalized epilepsy. The efficacy of levetiracetam was established in a 24-week double-blind placebo-controlled study involving adults, adolescents, and a limited number of children with idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures, across various syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with generalized tonic-clonic seizures upon awakening). In this study, the daily dose of levetiracetam was 3000 mg/day for adults and adolescents or 60 mg/kg/day for children, divided into two doses. 72.2% of patients taking levetiracetam and 45.2% of patients taking placebo showed a 50% or greater reduction in seizure frequency per week in patients with PGTC seizures. In ongoing long-term follow-up, 47.4% of patients had no tonic-clonic seizures for at least 6 months, and 31.5% of patients had no tonic-clonic seizures for at least one year.Absorption Levetiracetam has high solubility and permeability. Its pharmacokinetic profile is linear and characterized by low intra- and inter-individual variability. The clearance of levetiracetam remains constant after multiple doses of the drug. No differences related to sex, race, or circadian rhythm have been identified. Levetiracetam has a comparable pharmacokinetic profile in healthy volunteers and patients with epilepsy. Due to complete and linear absorption, plasma levels of levetiracetam can be predicted based on the oral dose expressed in mg/kg body weight. Therefore, monitoring of levetiracetam levels in plasma is not necessary. In adults and children, a significant correlation has been established between the concentration of levetiracetam in saliva and plasma (the saliva-to-plasma concentration ratio varied from 1 to 1.7 when using oral tablets 4 hours after taking the oral solution). The degree of absorption is independent of the dose and time of food intake. Bioavailability is approximately 100%. The maximum plasma concentration (Cmax) is reached 1.3 hours after oral administration of levetiracetam at a dose of 1000 mg, with a single dose resulting in 31 µg/ml, and after repeated dosing (twice daily) 43 µg/ml. Steady state is achieved after 2 days of twice-daily dosing. Distribution The binding of levetiracetam and its main metabolite to plasma proteins is less than 10%. The volume of distribution (Vd) is approximately 0.5-0.7 L/kg. Metabolism Levetiracetam is not actively metabolized in the human body. The main metabolic pathway (24% of the dose) is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group. The formation of the primary metabolite ucb L057 occurs without the involvement of cytochrome P450 liver isoenzymes. The metabolite ucb L057 is pharmacologically inactive. Additionally, two secondary metabolites have been identified. The first is formed by hydroxylation of the pyrrolidone ring (1.6% of the dose), and the second by the opening of the pyrrolidone ring (0.9% of the dose). Other unidentified components account for only 0.6% of the dose. Levetiracetam and its main metabolite do not undergo mutual enantiomeric conversion in vivo. In vitro, levetiracetam and its main metabolite do not inhibit the major isoforms of human liver cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 1A2), the activity of glucuronosyltransferases (UGT1A1 and UGT1A6), and epoxide hydrolase. Furthermore, levetiracetam does not affect the glucuronidation of valproic acid in vitro. In human hepatocyte culture, levetiracetam had a minimal effect on CYP1A2, SULT1E1, and UGT1A1 or did not change their activity at all. Levetiracetam caused mild induction of CYP2B6 and CYP3A4. Based on the results of interaction assessments with oral contraceptives, digoxin, and warfarin in vitro and in vivo, significant enzyme induction in vivo is not expected. Thus, the likelihood of interaction between levetiracetam and other drugs, and vice versa, is low. Excretion The half-life (T1/2) of levetiracetam from the plasma of an adult is 7 ± 1 hours and is independent of dose, route of administration, or frequency of administration. The average total clearance is 0.96 ml/min/kg. The primary route of excretion is through the kidneys, averaging 95% of the dose (approximately 93% of the dose is excreted within 48 hours). Fecal excretion accounts for 0.3% of the dose. The total excretion level of levetiracetam and its main metabolite in urine in the first 48 hours is 66% and 24% of the dose, respectively. The renal clearance of levetiracetam and ucb L057 is 0.6 and 4.2 ml/min/kg, respectively, indicating that levetiracetam is excreted by glomerular filtration with subsequent tubular reabsorption, and that the primary metabolite is also excreted by active tubular secretion in addition to glomerular filtration. The excretion of levetiracetam correlates with creatinine clearance. In elderly patients, T1/2 increases by 40% to 10-11 hours, which is associated with decreased kidney function in this population. In patients with impaired kidney function, the clearance of levetiracetam and its primary metabolite correlates with creatinine clearance. Therefore, dose adjustment based on creatinine clearance is recommended for patients with renal insufficiency. In the terminal stage of renal failure in adult patients, T1/2 of levetiracetam is 25 hours between dialysis sessions and 3.1 hours during dialysis. Up to 51% of levetiracetam is removed during a 4-hour dialysis session. In patients with mild to moderate liver impairment, there are no significant changes in the clearance of levetiracetam. In most patients with severe liver impairment and concurrent renal insufficiency, the clearance of levetiracetam decreases by more than 50%. In children (4-12 years), T1/2 after a single oral dose of 20 mg/kg body weight is 6 hours. The total clearance of levetiracetam in children aged 4-12 years is approximately 30% higher than in adults and is directly dependent on body weight. After multiple oral administrations (doses from 20 to 60 mg/kg/day) in children with epilepsy (aged 4 to 12 years), levetiracetam was rapidly absorbed. Peak plasma concentration was observed 0.5-1.0 hours after administration. A linear, dose-proportional increase in peak plasma concentration and area under the curve was observed. The half-life was approximately 5 hours. The apparent total clearance was 1.1 ml/min/kg.

Show original (Russian)

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер ?-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.
Механизм действия
Механизм действия леветирацетама до конца не изучен.
Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и ?-карболинами. Также в исследованиях in vitro было определено, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани головного мозга. Место связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул, который предположительно участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и связанные аналоги различаются сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое коррелирует со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком 2А синаптических везикул очевидно вносит вклад в противосудорожный механизм действия препарата.
Фармакодинамические эффекты
Леветирацетам индуцирует противоэпилептическую защиту в разнообразных животных моделях парциальных и первично-генерализованных припадков, не проявляя при этом про-конвульсивного действия. Основной метаболит леветирацетама не активен.
У людей активность леветирацетама в отношении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками (эпилептиформных разрядов / фотопароксизмальной реакции) подтверждает его широкий фармакологический профиль.
Клиническая эффективность и безопасность
Дополнительная терапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 4 лет с эпилепсией
Эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях по применению в дозе 1000 мг, 2000 мг и 3000 мг в сутки, разделенной на два приема, с продолжительностью лечения до 18 недель. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали 50 % и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при приеме постоянной дозы (12/14 недель), составило 27,7 %, 31,6 % и 41,3 % у пациентов, принимавших леветирацетам в дозе 1000, 2000 или 3000 мг соответственно, и 12,6 % у пациентов, принимавших плацебо.
Педиатрическая популяция
Эффективность леветирацетама у детей (в возрасте от 4 до 16 лет) была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 14 недель, включавшем 198 пациентов. Пациенты данного исследования принимали леветирацетам в постоянной дозе 60 мг/кг/сут (в два приема).
44,6 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6 % пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали 50% и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. На фоне продолжающегося долгосрочного лечения 11,4 % пациентов не имели припадков в течение по крайней мере 6 месяцев и 7,2 % в течение по крайней мере 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте < 6 месяцев. Монотерапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет и старше с впервые диагностированной эпилепсией Эффективность леветирацетама в монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с контролируемым высвобождением в параллельных группах при проведении двойного слепого исследования на 576 пациентах с 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными припадками или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином с контролируемым высвобождением по 400 1200 мг/сут или леветирацетамом по 1000 3000 мг/сут, продолжительностью до 121 недели в зависимости от ответа. Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73 % пациентов, принимающих леветирацетам, и 72,8 % пациентов, принимающих карбамазепин с контролируемым высвобождением; скорректированная абсолютная разница между курсами лечения составила 0,2 % (95 % доверительный интервал: -7,8 8,2). Более половины пациентов не имели припадков в течение 12 месяцев (56,6 % и 58,5 % пациентов на леветирацетаме и на карбамазепине с контролируемым высвобождением соответственно). При изучении данных реальной клинической практики, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у определенного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69). Дополнительная терапия для лечения миоклонических припадков у взрослых и подростков с 12 лет и старше с ювенильной миоклонической эпилепсией Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель для пациентов с 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами при различных синдромах. Большинство пациентов имело ювенильную миоклоническую эпилепсию. В данном исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в два приема. 58,3 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 23,3 % пациентов, принимавших плацебо, имели по крайне мере 50% уменьшение количества дней с миоклоническими припадками за неделю. В течение продолжающегося долгосрочного лечения 28,6 % пациентов не имели миоклонических судорог в течение по крайней мере 6 месяцев и 21 % пациентов в течение по крайней мере одного года. Дополнительная терапия для лечения первично-генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков с 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией Эффективность леветирацетама была установлена в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем взрослых, подростков и ограниченное число детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) припадками, с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении). В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сут для детей, разделенная на два приема. 72,2 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 45,2 % пациентов, принимавших плацебо, показали уменьшение частоты припадков в течение недели на 50 % и более у пациентов с ПГТК припадками. В продолжающемся долгосрочном наблюдении 47,4 % пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение по крайне мере 6 месяцев и 31,5 % пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение по крайне мере одного года.Всасывание Леветирацетам обладает высокой растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль является линейным и характеризуется низкой внутрииндивидуальной и межиндивидуальной изменчивостью. Клиренс леветирацетама остается постоянным после многократного введения препарата. Никаких различий, связанных с полом, расой или циркадным ритмом, выявлено не было. Леветирацетам имеет сопоставимый фармакокинетический профиль у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. За счет полного и линейного всасывания уровни леветирацетама в плазме крови можно предсказать по принимаемой внутрь дозе, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому необходимость контроля уровней леветирацетама в плазме крови отсутствует. Для взрослых и детей определена значимая корреляция между концентрацией леветирацетама в слюне и плазме крови (соотношение концентрации в слюне и плазме крови варьировало в диапазоне от 1 до 1,7 при применении таблеток для приема внутрь спустя 4 часа после приема раствора для приема внутрь). Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100 %. Максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата. Распределение Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет менее 10 %. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг. Метаболизм Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Основным метаболическим путем (24 % от дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного метаболита ucb L057 происходит без участия изоферментов цитохрома Р450 печени. Метаболит ucb L057 является фармакологически неактивным. Кроме того, было определено два второстепенных метаболита. Первый образуется при гидроксилировании пирролидонового кольца (1,6 % дозы), а второй - при раскрытии пирролидонового кольца (0,9 % дозы). На долю других неидентифицированных компонентов приходится только 0,6 % дозы. Леветирацетам и его основной метаболит не подвергаются взаимному энантиометрическому превращению in vivo. В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляют основные изоформы цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), активность глюкуронилтрансфераз (UGT1А1 и UGT1A6) и эпоксидной гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не влияет на глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал незначительное влияние на CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1 или вообще не изменял их активности. Леветирацетам вызывал легкую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. На основании результатов оценки взаимодействий с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином в условиях in vitro и in vivo не ожидается значимой индукции ферментов в условиях in vivo. Таким образом, вероятность взаимодействия леветирацетама с другими препаратами и наоборот является маловероятной. Выведение Период полувыведения (Т1/2) леветирацетама из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 час и не зависит от дозы, способа введения или частоты введения. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. Основной путь выведения почками в среднем 95 % от дозы (около 93 % от дозы выводится в течение 48 часов). Выведение с фекалиями составляет 0,3 % от дозы. Общий уровень выведения леветирацетама и его основного метаболита с мочой в первые 48 часов составляет 66 % и 24 % от дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, свидетельствуя о том, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а также что первичный метаболит препарата также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелируется с клиренсом креатинина. У пациентов пожилого возраста Т1/2 увеличивается на 40 % и составляет 10-11 часов, что связано со снижением функции почек у этой категории пациентов. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 леветирацетама составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51 % леветирацетама. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 %. У детей (4-12 лет) Т1/2 после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно на 30 % выше, чем у взрослых, и находится в прямой зависимости от массы тела. После многократного перорального применения (доза от 20 до 60 мг/кг/сутки) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 часа после приема. Наблюдалось линейное, пропорциональное дозе увеличение пиковой концентрации в плазме и площади под кривой. Период полувыведения составил около 5 часов. Кажущийся общий клиренс был равен 1,1 мл/мин/кг.