01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
lyophilizate for the preparation of a solution for intravenous administration
bortezomib
Milatib
3.0 mg · lyophilizate for the preparation of a solution for intravenous administration
SKU 117546
Same active ingredient
Other products with bortezomib
All packagings
Milatib
2
options
· all at
$348.39
-
Selected · use button above
Milatib
Price
$348.39
-
Cheapest option
Milatib 3 mg 1 vial lyophilisate for solution preparation for intravenous and subcutaneous administration + solvent 5 ml 1 unit
Price
$348.39
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
indications
Milatib is intended for the treatment of:
- multiple myeloma;
- mantle cell lymphoma..
Show original (Russian)
показания
Милатиб предназначен для лечения:
- множественной миеломы;
- мантийноклеточной лимфомы..
How to use
The medicinal product Milatib is indicated only for intravenous and subcutaneous administration. Cases of death have been reported with intrathecal administration.
For intravenous administration, the concentration of the solution should be 1 mg/ml.
For subcutaneous administration, the concentration of the solution should be 2.5 mg/ml.
The concentration of the solution must be calculated very carefully due to the difference in concentrations for intravenous and subcutaneous administration.
Monotherapy
Relapsed multiple myeloma and relapsed mantle cell lymphoma
Milatib is administered intravenously as a bolus over 3–5 seconds or subcutaneously.
The recommended dose of bortezomib is 1.3 mg/m2 of body surface area twice a week for 2 weeks (days 1, 4, 8, and 11) followed by a 10-day break (days 12–21). At least 72 hours should elapse between the administration of successive doses of Milatib. The degree of clinical response is recommended to be assessed after 3 and 5 treatment cycles. In the case of achieving a complete clinical response, it is recommended to conduct 2 additional treatment cycles. If the treatment duration exceeds 8 cycles, Milatib can be administered according to the standard regimen or as a maintenance therapy regimen – weekly for 4 weeks (days 1, 8, 15, 22) followed by a 13-day rest period (days 23–35).
Patients who do not achieve a clinical response to Milatib therapy (progression or stabilization of the disease after 2 or 4 cycles, respectively) may be prescribed a combination of high doses of dexamethasone with Milatib. In this case, 40 mg of dexamethasone is administered orally with each dose of Milatib: 20 mg on the day of Milatib administration and 20 mg the day after Milatib administration. Thus, dexamethasone is taken on days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, and 12, totaling 160 mg over 3 weeks.
Dosage adjustment and resumption of therapy
In the event of grade 4 hematological toxicity or any grade 3 non-hematological toxic effect, except for neuropathy, treatment with Milatib should be suspended. After the symptoms of toxicity have resolved, treatment with Milatib can be resumed at a dose reduced by 25% (the dose of 1.3 mg/m2 is reduced to 1.0 mg/m2; the dose of 1.0 mg/m2 is reduced to 0.7 mg/m2).
If neuropathic pain and/or peripheral sensory neuropathy related to Milatib use occurs, the dose of the drug is adjusted according to Table 1. Cases of severe autonomic neuropathy leading to discontinuation or suspension of therapy have been reported. In patients with a history of severe neuropathy, Milatib can only be used after careful assessment of the risk/benefit ratio.
Table 1. Recommended dose adjustment for the development of neuropathic pain and/or peripheral sensory or motor neuropathy caused by Milatib
Severity of peripheral neuropathy
Adjustment of dose and frequency of administration
Grade 1 (paresthesia, weakness, and/or diminished reflexes) without pain or loss of function
Dose and administration schedule do not require adjustment
Grade 1 with pain or Grade 2 (functional impairment, but not affecting daily activities)
Reduce the dose to 1.0 mg/m2 or change the administration schedule to 1.3 mg/m2 once a week
Grade 2 with pain or Grade 3 (impairment of daily activities)
Discontinue Milatib until the symptoms of toxicity resolve. After that, resume treatment, reducing the dose of Milatib to 0.7 mg/m2 and decreasing the frequency of administration to once a week
Grade 4 (sensory neuropathy leading to disability or motor neuropathy threatening life or leading to paralysis)
Discontinue Milatib
Combination therapy
Multiple myeloma in patients who have not previously received treatment and who are not candidates for stem cell transplantation
Recommended dose in combination with melphalan and prednisone
The medicinal product is administered intravenously as a bolus or subcutaneously in combination with melphalan and prednisone taken orally. Nine 6-week cycles are conducted, as shown in Table 2. In cycles 1–4, Milatib is used twice a week (days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32), and in cycles 5–9 – once a week (days 1, 8, 22, and 29).
Table 2. Recommended dosing schedule for Milatib used in combination with melphalan and prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma who are not candidates for stem cell transplantation
Milatib twice a week (cycles 1–4)
Week
1
2
3
4
5
6
Milatib (1.3 mg/m2)
day 1
---
---
day 4
day 8
day 11
rest period
day 22
day 25
day 29
day 32
rest period
Melphalan (9 mg/m2) + Prednisone (60 mg/m2)
day 1
day 2
day 3
day 4
---
---
rest period
---
---
---
---
rest period
Milatib once a week (cycles 5–9)
Week
1
2
3
4
5
6
Milatib (1.3 mg/m2)
day 1
---
---
---
day 8
rest period
day 22
day 29
rest period
Melphalan (9 mg/m2) + Prednisone (60 mg/m2)
day 1
day 2
day 3
day 4
---
rest period
---
---
rest period
Dosage adjustment in combination therapy with melphalan and prednisone
Adjustment of dose and administration schedule when using Milatib in combination with melphalan and prednisone
Before starting a new treatment cycle:
• Platelet count must be ≥70,000/μl;
• Absolute neutrophil count (ANC) must be ≥1,000/μl;
• Non-hematological toxicity must decrease to grade 1 or baseline level.
Table 3. Dose adjustment in subsequent treatment cycles
Toxicity
Adjustment or delay of dose
Hematological toxicity during the previous cycle:
• Prolonged grade 4 neutropenia or thrombocytopenia, or thrombocytopenia with bleeding
In the next cycle, the dose of melphalan should be reduced by 25%
• Platelet count
Show original (Russian)
Лекарственный препарат Милатиб показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.
Монотерапия
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома
Милатиб вводится внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72 ч. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При длительности лечения более 8 циклов Милатиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии – еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35).
Пациентам, у которых терапия препаратом Милатиб не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Милатиб. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Милатиб: 20 мг в день введения препарата Милатиб и 20 мг в следующий день после введения препарата Милатиб. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.
Коррекция дозы и возобновление терапии
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Милатиб можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с Таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе Милатиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии
Тяжесть периферической нейропатии
Изменение дозы и частоты введения
1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без
боли или утраты функции
Доза и режим введения не требуют коррекции
1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не
повседневной активности)
Снизить дозу до 1,0 мг/м2 или изменить режим введения на
1,3 мг/м2 1 раз в неделю
2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной
активности)
Приостановить применение препарата Милатиб до исчезновения
симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу
препарата Милатиб до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одног
о
раза в неделю
4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности
или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к
параличу)
Прекратить применение препарата Милатиб
Комбинированная терапия
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Лекарственный препарат вводят внутривенно струйно или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в Таблице 2. В циклах 1–4 Милатиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5–9 – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Милатиб, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток
Милатиб 2 раза в неделю (циклы 1–4)
Неделя
1
2
3
4
5
6
Милатиб
(1,3 мг/м2)
день
1
---
---
день
4
день
8
день
11
период
отдыха
день
22
день
25
день
29
день
32
период
отдыха
Мелфалан
(9 мг/м2) + Предн
изон
(60 мг/м2)
день
1
день
2
день
3
день
4
---
---
период
отдыха
---
---
---
---
период
отдыха
Милатиб 1 раз в неделю (циклы 5–9)
Неделя
1
2
3
4
5
6
Милатиб
(1,3 мг/м2)
день
1
---
---
---
день 8
период
отдыха
день 22
день 29
период
отдыха
Мелфалан
(9 мг/м2) + Предн
изон
(60 мг/м2)
день
1
день
2
день
3
день
4
---
период
отдыха
---
---
период
отдыха
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном
Коррекция дозы и схемы применения при применении препарата Милатиб совместно с мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
• содержание тромбоцитов должно быть ?70000/мкл;
• абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ?1000/мкл;
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения
Токсичность
Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла:
• Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо
тромбоцитопения с кровотечением
В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25 %
• Содержание тромбоцитов ?30000/мкл или АЧН ?750/мкл в день
введения препарата Милатиб (кроме дня 1)
Отложить введение препарата Милатиб
• Несколько отсрочек введения препарата Милатиб в одном цикле
(?3 раз при введении 2 раза в неделю или ?2 раз при введении 1 раз
в
неделю)
Дозу препарата Милатиб снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до
1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Негематологическая токсичность ?3 степени
Применение препарата Милатиб откладывают до снижения
негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня
. После
этого лечение препаратом Милатиб можно возобновить в дозе, сниженно
й
на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до
0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической
нейропатии, связанной с применением препарата Милатиб, введение оче
редной
дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в Таблице 1.
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72 ч.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в Таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Милатиб, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-ый день 3-х недельного цикла приема препарата Милатиб в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч. сразу после введения бортезомиба. Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Милатиб и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Повторная терапия множественной миеломы
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Милатиб (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, цииклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Милатиб. В 1-ый день каждого 3-х недельного цикла терапии препаратом Милатиб необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Милатиб.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы
Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
• содержание тромбоцитов должно быть ?100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ?1500/мкл;
• концентрация гемоглобина должна быть ?8 г/дл (?4,96 ммоль/л);
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в Таблице 4.
Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой
Токсичность
Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность:
• Нейтропения ?3 степени с лихорадкой или
нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней,
содержание тромбоцитов ?10000/мкл
Терапия препаратом Милатиб должна быть приостановлена на срок до 2-х недель
до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН
?750/мкл, содержание тромбоцитов ?25000/мкл. + Если после приостановки терап
ии
токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию
необходимо полностью прекратить.+ Если токсичность разрешается до показателей
: АЧН
?750/мкл, содержание тромбоцитов ?25000/мкл, то доза препарата Милатиб должна
быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или с 1,0 мг/м2 до
0,7 мг/м2).
• Содержание тромбоцитов <25000/мкл или АЧН ВГН
Не требуется
>1,0 х – 1,5 х ВГН
любая
Не требуется
Средняя
>1,5 х – 3 х ВГН
любая
Требуется назначать Милатиб в уменьшенной дозе
0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть
возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее
уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в завис
имости
от переносимости пациентом.
Тяжелая
>3 х ВГН
любая
АСТ = аспартатаминотрансфераза
ВГН = верхняя граница нормы
Милатиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.
Приготовление раствора для внутривенного введения
Содержимое флакона растворяют в 3,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для дозировки 3,0 мг и в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна составлять – 1,0 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции длительностью 3–5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для подкожного введения
Содержимое флакона растворяют в 1,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для дозировки 3,0 мг и в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для подкожного введения должна составлять – 2,5 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата Милатиб можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,0 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для дозировки 3,0 мг и в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг).
Composition
Composition per vial:
Active ingredient:
Bortezomib 3.0 mg
Excipients:
Mannitol 30 mg
Nitrogen q.s.
White or almost white lyophilized mass or powder.
Show original (Russian)
Состав на один флакон:
Действующее вещество:
Бортезомиб 3,0 мг
Вспомогательные вещества:
Маннитол 30 мг
Азот q.s.
Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.
Contraindications & warnings
• hypersensitivity to bortezomib, boron, and mannitol;
• pregnancy and breastfeeding;
• childhood (lack of experience in use);
• acute diffuse infiltrative lung diseases;
• pericardial involvement;
• simultaneous use with strong inducers of the CYP3A isoenzyme (rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, St. John's wort).
With caution
• severe and moderate liver function impairment;
• severe kidney function impairment;
• seizures or epilepsy in the medical history;
• fainting;
• diabetic neuropathy in the medical history;
• simultaneous use of antihypertensive medications;
• dehydration due to diarrhea or vomiting;
• constipation;
• risk of developing chronic heart failure;
• simultaneous use of inhibitors or substrates of the CYP3A4 isoenzyme, simultaneous use of substrates of the CYP2C9 isoenzyme and oral hypoglycemic agents.
Treatment with Milatib should only be conducted under the supervision of a physician experienced in the use of antitumor chemotherapy.
In cases of unintentional intrathecal administration of Milatib, fatalities have been reported.
The medicinal product Milatib is indicated only for intravenous and subcutaneous administration. Do not administer intrathecally.
Before starting and during each cycle of therapy, a complete blood count with leukocyte formula and platelet count must be performed.
Thrombocytopenia/neutropenia
Therapy with Milatib may lead to thrombocytopenia and neutropenia. The lowest platelet count is usually observed on day 11 of the cycle and recovers by the beginning of the next cycle. Cyclical patterns of decrease and increase in platelet counts have been observed in clinical studies in patients with multiple myeloma or mantle cell lymphoma. There is no data supporting progressive thrombocytopenia or neutropenia with any dosing regimen. If the platelet count drops below 25,000/μL, therapy with Milatib should be suspended. Upon recovery of platelet counts, treatment should be continued at reduced doses with careful consideration of the potential benefits and risks of treatment. Colony-stimulating factors, platelet and red blood cell transfusions may be used to treat hematological toxicity.
When used concurrently with melphalan and prednisone, if the platelet count is ≥30,000/μL, therapy with Milatib should be suspended.
Gastrointestinal disorders
To prevent nausea and vomiting, the use of antiemetic medications is recommended. In cases of diarrhea, antidiarrheal medications should be prescribed. To prevent or treat dehydration, patients should receive rehydration therapy and maintain fluid and electrolyte balance. Cases of intestinal obstruction have been reported (rarely).
Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)
Very rare cases of a viral infection of unknown etiology leading to progressive multifocal leukoencephalopathy and death have been reported in patients receiving Milatib. Patients diagnosed with PML had received immunosuppressive therapy prior to or concurrently with Milatib. In most cases, PML was diagnosed within 12 months of the first dose of Milatib. Patients should be regularly monitored for the emergence or worsening of neurological symptoms or signs that may indicate PML. If PML is suspected, the patient should be referred to a PML specialist and appropriate diagnostic measures should be taken. Milatib should be discontinued if PML is diagnosed.
Peripheral neuropathy
If neuropathy occurs, supportive therapy should be provided. The incidence of peripheral neuropathy typically peaks at the 5th cycle of treatment with Milatib. If new or worsening symptoms of peripheral neuropathy appear, dose reduction and modification of the administration schedule of Milatib may be required. Patients should be under constant observation due to the possibility of neuropathy symptoms (burning sensation, hyperesthesia, hypesthesia, paresthesia, discomfort, neuropathic pain, or weakness). The incidence of neuropathy with subcutaneous administration of Milatib is lower than that with intravenous administration.
Cases of severe autonomic neuropathy leading to discontinuation or suspension of therapy have been noted.
Early and regular monitoring for symptoms of neuropathy with neurological assessment should be conducted in patients receiving Milatib in combination with drugs that can cause neuropathy (e.g., thalidomide). Consideration should be given to appropriate dose reduction or discontinuation of treatment.
Seizures
In patients with no history of seizures or epilepsy, rare cases of seizures have been reported. Special caution is required when treating patients with any risk factors for seizures.
Orthostatic hypotension
Therapy with Milatib is often accompanied by orthostatic hypotension. In most cases, it is mild to moderate in severity and may occur throughout the treatment. Rarely, transient loss of consciousness has been noted. Caution should be exercised in patients with a history of syncope, diabetic neuropathy, those receiving antihypertensive medications, and in patients with dehydration due to diarrhea or vomiting. Patients should be instructed to seek medical attention if they experience dizziness, lightheadedness, or fainting. In cases of orthostatic hypotension, hydration, administration of glucocorticoids and/or sympathomimetics is recommended; if necessary, the dose of antihypertensive medications should be reduced.
Heart failure
The use of bortezomib has been associated with the development or worsening of pre-existing chronic heart failure. Fluid retention may predispose to the development of signs and symptoms of heart failure. Patients with risk factors or a history of heart disease should be closely monitored.
Liver failure
Cases of acute liver failure have been reported in patients who were receiving other medications as concomitant treatment while on bortezomib therapy. Signs of liver dysfunction, such as elevated liver enzyme activity, hyperbilirubinemia, or hepatitis, usually resolved upon discontinuation of Milatib. Data on the condition of these patients after resuming therapy with Milatib is limited.
Patients with symptoms of liver dysfunction should be started on Milatib at lower initial doses and monitored for toxicity, as bortezomib is metabolized by liver enzymes and its concentration may increase in cases of moderate to severe liver dysfunction (see the section "Dosage and Administration").
Reversible posterior encephalopathy syndrome
Patients receiving Milatib have been noted to experience reversible posterior encephalopathy syndrome – a rare, reversible neurological disorder that may be accompanied by seizures, hypertension, headache, lethargy, confusion, blindness, and other visual and neurological disturbances. Magnetic resonance imaging of the brain is performed to confirm the diagnosis. If ** reversible posterior encephalopathy syndrome ** develops, ** the use of Milatib should be discontinued. The safety of resuming therapy with Milatib after previously identified reversible posterior encephalopathy syndrome ** is unknown.
Reactivation of the Herpes zoster virus
Healthcare providers should consider antiviral prophylaxis in patients receiving therapy with Milatib. In patients receiving therapy with Milatib, melphalan, and prednisone, the rate of reactivation of the Herpes zoster virus was higher compared to patients receiving melphalan and prednisone therapy alone (14% vs. 4%, respectively). Antiviral prophylaxis significantly reduces the rate of reactivation of the Herpes zoster virus.
Respiratory function disorders
In rare cases, the use of Milatib has been associated with acute diffuse infiltrative lung diseases of unknown etiology, such as pneumonitis, interstitial pneumonia, pulmonary infiltration, and acute respiratory distress syndrome. Some of these conditions have resulted in death. If symptoms of respiratory dysfunction or worsening of existing symptoms occur, immediate diagnosis and appropriate treatment should be initiated.
In clinical studies, 2 patients (out of 2) receiving high doses of cytarabine (2 g/m² per day) via continuous infusion for 24 hours with daunorubicin and Milatib for relapsed acute myeloid leukemia died from acute respiratory distress syndrome early in the course of therapy, and the study was terminated. Therefore, this treatment regimen with concurrent administration of high doses of cytarabine (2 g/m² per day) via continuous infusion for 24 hours is not recommended.
Tumor lysis syndrome
Due to the potential development of hyperuricemia associated with tumor lysis syndrome, patients are recommended to monitor serum uric acid and creatinine levels during therapy. To prevent hyperuricemia, adequate hydration is recommended, and if necessary, allopurinol and urine alkalinization. When using Milatib in patients concurrently taking oral hypoglycemic agents, careful monitoring of blood glucose levels is required, and dose adjustment of hypoglycemic agents should be made as necessary.
Standard precautions for handling cytotoxic drugs should be observed when working with Milatib.
Immune complex reactions
Immune complex reactions, such as serum sickness, polyarthritis with rash, and proliferative glomerulonephritis have been reported infrequently. The use of bortezomib should be discontinued in the event of serious reactions.
Show original (Russian)
• повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст (отсутствие опыта применения);
• острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
• поражение перикарда;
• одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
С осторожностью
• нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
• тяжелые нарушения функции почек;
• судороги или эпилепсия в анамнезе;
• обмороки;
• диабетическая нейропатия в анамнезе;
• одновременный прием гипотензивных препаратов;
• обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
• запор;
• риск развития хронической сердечной недостаточности;
• одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9 и пероральных гипогликемических препаратов.
Лечение препаратом Милатиб следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
При неумышленном введении препарата Милатиб интратекально были зафиксированы случаи смерти.
Лекарственный препарат Милатиб показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Тромбоцитопения/нейтропения
Терапия препаратом Милатиб может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомы. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Милатиб следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.При одновременном применении с мелфаланом и преднизоном, когда количество тромбоцитов ?30000/мкл, терапию препаратом Милатиб следует приостановить.Желудочно-кишечные нарушенияС целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания пациентам необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих препарат Милатиб. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением препарата Милатиб. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы препарата Милатиб. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение препарата Милатиб в случае диагностирования ПМЛ.Периферическая нейропатияПри возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения препаратом Милатиб. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Милатиб. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении препарата Милатиб ниже, чем таковая при внутривенном введении.Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих препарат Милатиб в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.СудорогиУ больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.Ортостатическая гипотензияТерапия препаратом Милатиб часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней степени тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или cимпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.Сердечная недостаточностьПри применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.Печеночная недостаточностьОписаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата Милатиб. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом Милатиб ограничены.Пациентам с симптомами нарушения функции печени следует назначать Милатиб в более низких начальных дозах и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней – тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).Синдром задней обратимой энцефалопатииУ пациентов, принимающих Милатиб, отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии – редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии ** синдрома задней обратимой энцефалопатии ** следует ** прекратить прием препарата Милатиб. Безопасность возобновления терапии препаратом Милатиб после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии ** неизвестна.Реактивация вируса Herpes zosterЛечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Милатиб. У пациентов, получающих терапию препаратом Милатиб, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 % и 4 % соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.Нарушения функции легкихВ редких случаях при применении препарата Милатиб наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.В клинических исследованиях 2 пациента (из 2-х), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и препаратом Милатиб для рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.Синдром лизиса опухолиВ связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости – аллопуринол и защелачивание мочи. При применении препарата Милатиб у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.При работе с препаратом Милатиб следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.Реакции иммунокомплексного типаРеакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.
Side effects, overdose & interactions
Serious adverse reactions were rarely observed during therapy with bortezomib and included heart failure, tumor lysis syndrome, pulmonary hypertension, reversible posterior encephalopathy syndrome, acute diffuse infiltrative lung diseases. Additionally, in rare cases, autonomic neuropathy was observed. The most commonly reported adverse reactions during bortezomib therapy included: nausea, diarrhea, constipation, vomiting, fatigue, pyrexia, thrombocytopenia, anemia, neutropenia, peripheral neuropathy (including sensory), headache, paresthesia, decreased appetite, dyspnea, rash, herpes zoster, and myalgia.
Below is a list of adverse reactions that were considered probably or possibly related to the use of bortezomib. Adverse reactions are grouped by system-organ classes and frequency of occurrence. The frequency of adverse reactions was classified as follows: very common (?1/10), common (?1/100 but
Overdose
An overdose exceeding the recommended dose by more than 2 times was accompanied by acute hypotension and thrombocytopenia in patients, resulting in fatal outcomes. A specific antidote for the drug Milatib is not known. In case of overdose, it is necessary to monitor the patient's vital signs and provide appropriate therapy to maintain blood pressure (infusion therapy, vasoconstrictors and/or inotropic agents) and body temperature.
In in vitro and in vivo studies, bortezomib exhibited properties of a weak inhibitor of cytochrome P450 isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4. Given the minor contribution of the CYP2D6 isoenzyme to the metabolism of bortezomib (7%), no change in the overall distribution of the drug is expected in individuals with low activity of this isoenzyme. A study of the drug interaction with the strong inhibitor of the CYP3A4 isoenzyme, ketoconazole, on the pharmacokinetics of the drug Milatib showed an average increase in AUC (area under the concentration-time curve) values of bortezomib by approximately 35%. Therefore, patients receiving bortezomib concurrently with a strong inhibitor of the CYP3A4 isoenzyme (ketoconazole, ritonavir) should be closely monitored. A study of the drug interaction with the strong inhibitor of the CYP2C19 isoenzyme, omeprazole, on the pharmacokinetics of the drug Milatib did not reveal any significant change in the pharmacokinetics of bortezomib. A study of the drug interaction with rifampicin—a strong inducer of the CYP3A4 isoenzyme—on the pharmacokinetics of the drug Milatib showed a decrease in average AUC (area under the concentration-time curve) values for bortezomib by approximately 45%. Therefore, the use of the drug Milatib in combination with strong inducers of CYP3A4 is not recommended, as the effectiveness of therapy may be reduced. Inducers of CYP3A4 include rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and St. John's wort. The same study evaluated the effect of dexamethasone—a weaker inducer of CYP3A4. Based on the study results, no significant change in the pharmacokinetics of bortezomib was observed. A study of the drug interaction with the combination of melphalan-prednisone showed an increase in average AUC (area under the concentration-time curve) values of bortezomib by 17%. This change is considered clinically insignificant.
In patients with diabetes who were receiving oral hypoglycemic agents, cases of hypoglycemia and hyperglycemia have been reported. Caution should be exercised when using bortezomib in combination with drugs that may be associated with peripheral neuropathy (such as amiodarone, antiviral agents, isoniazid, nitrofurantoin, or statins) and with drugs that lower blood pressure.
Show original (Russian)
Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100, но <1/10), нечасто (?1/1000, но <1/100), редко (?1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.Инфекции и инвазииЧасто – простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции.Нечасто – инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (в т.ч. септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции.Редко – менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейн-Барр-вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)Редко – злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.Нарушения со стороны крови и лимфатической системыОчень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия.Часто – лейкопения, лимфопения.Нечасто – панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия.Редко – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.Нарушения со стороны иммунной системыНечасто ? отек Квинке, гиперчувствительность.Редко ? анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).Эндокринные нарушенияНечасто – синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона.Редко – гипотиреоз.Нарушения метаболизма и питанияОчень часто – снижение аппетита.Часто – обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов.Нечасто – синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости.Редко – гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.Психические нарушенияЧасто – расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна.Нечасто – изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние.Редко – суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.Нарушения со стороны нервной системыОчень часто – нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия.Часто – двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль.Нечасто – тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (исключая деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия.Редко – внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.Очень редко – синдром Гийена-Барре*, демиеланизирующая полинейропатия*.* – пострегистрационный опыт применения.Нарушения со стороны органа зренияЧасто – отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит.Нечасто – кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз.Редко – поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтаЧасто – вертиго.Нечасто – звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха.Редко – кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.Нарушения со стороны сердцаНечасто – тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия.Редко ? трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.Нарушения со стороны сосудовЧасто – понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления.Нечасто – инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т.ч. окулярная).Редко ? эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияЧасто – одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель.Нечасто – легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание.Редко – дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.Желудочно-кишечные нарушенияОчень часто – тошнота, рвота, диарея, запор.Часто – кровотечение из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм.Нечасто – панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез.Редко – острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейЧасто – изменение активности «печеночных» ферментов.Нечасто – гепатотоксичность (в т.ч. печеночные нарушения), гепатит, холестаз.Редко – печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейЧасто – сыпь, зуд, эритема, сухость кожи.Нечасто – мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, питехии, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи.Редко – реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной тканиОчень часто – костно-мышечные боли.Часто – мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц.Нечасто – мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести.Редко – рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейЧасто – нарушение функции почек.Нечасто – острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия.Редко – раздражение мочевого пузыря.Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных железНечасто – вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция.Редко – нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.Врожденные, семейные и генетические нарушенияРедко – аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.Общие нарушения и реакции в месте введенияОчень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения.Часто – отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт.Нечасто – ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения.Редко – смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.Лабораторные и инструментальные данныеЧасто – понижение массы тела.Нечасто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка.Редко – изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.Травмы, интоксикации и осложнения процедурНечасто – падения, контузии.Редко – трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.Хирургические и медицинские процедурыРедко – активация макрофагов.Пациенты с мантийноклеточной лимфомойПоказатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд – у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом. Специфический антидот к препарату Милатиб не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.В исследованиях in vitro и исследованиях in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику препарата Милатиб, показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир). В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику препарата Милатиб, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином – сильным индуктором изофермента CYP3A4 – на фармакокинетику препарата Милатиб показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому не рекомендуется применять препарат Милатиб вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона – более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба на 17 %. Это изменение считается клинически не значимым.У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.
Pharmacology
Indications for use
Milatib **** is intended for the treatment of:
• multiple myeloma;
• mantle cell lymphoma.
Pharmacodynamics
Bortezomib is a reversible inhibitor of the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome in mammalian cells. This proteasome is a large protein complex that degrades proteins conjugated with ubiquitin. The ubiquitin-proteasome pathway plays a key role in regulating the intracellular concentration of certain proteins and thus maintains intracellular homeostasis. Suppression of proteasome activity prevents this selective proteolysis, which can affect many signaling cascade reactions in the cell. Disruption of the homeostasis maintenance mechanism can lead to cell death. In vivo, bortezomib caused tumor growth inhibition in many experimental models, including multiple myeloma. In in vitro, ex vivo, and animal model experiments, bortezomib enhanced the differentiation and activity of osteoblasts and inhibited the function of osteoclasts. These effects were observed in patients with multiple myeloma with multiple osteolytic lesions receiving bortezomib therapy.
Pharmacokinetics
When administered intravenously in bolus doses of 1.0 mg/m² and 1.3 mg/m² to patients with multiple myeloma, the maximum concentrations of the drug in plasma are 57 and 112 ng/ml, respectively. Upon subsequent administration, the maximum plasma concentrations range from 67-106 ng/ml for the 1.0 mg/m² dose and 89-120 ng/ml for the 1.3 mg/m² dose. The average half-life of the drug with repeated administration is 40-193 hours. The drug is eliminated more quickly after the first dose compared to subsequent doses. After the first administration at doses of 1.0 mg/m² and 1.3 mg/m², the average total clearance is 102 and 112 L/h, respectively, while after subsequent administrations, it is 15-32 L/h, respectively. When administered subcutaneously or intravenously at a dose of 1.3 mg/m² to patients with multiple myeloma, the total systemic exposure after repeated administration at the same dose (AUClast) was equivalent for both routes of administration (155 ng·h/ml for subcutaneous administration and 151 ng·h/ml for intravenous administration). Cmax after subcutaneous administration (20.4 ng/ml) was lower than after intravenous administration (223 ng/ml). The average geometric ratio of AUClast was 0.99, and the 90% confidence intervals were 80.18-122.80%. Tmax was 30 minutes for subcutaneous administration and 2 minutes for intravenous administration. After single or multiple administrations at doses of 1.0 mg/m² and 1.3 mg/m², the average volume of distribution of bortezomib in patients with multiple myeloma is 1659-3294 L (489-1884 L/m²). This suggests that bortezomib is extensively distributed in peripheral tissues. At bortezomib concentrations of 100-1000 ng/ml, the binding of the drug to plasma proteins averages 83%. The fraction of bortezomib bound to plasma proteins is independent of concentration.
In vitro, the metabolism of bortezomib is primarily carried out by cytochrome P450 isoenzymes - CYP3A4, CYP2C19, and CYP1A2. The involvement of isoenzymes CYP2D6 and CYP2C9 in the metabolism of bortezomib is minimal. The main metabolic pathway is the cleavage of boron atoms, resulting in the formation of two metabolites, which are subsequently hydroxylated to form several other metabolites. Bortezomib metabolites do not inhibit the 26S proteasome. The elimination pathways of bortezomib in humans have not been studied. The effects of age, sex, and race on the pharmacokinetics of bortezomib have not been studied.
Pharmacokinetic studies of bortezomib in cancer patients with impaired liver function were conducted on 61 patients with varying degrees of liver function impairment (see Table 5) using bortezomib doses of 0.5-1.3 mg/m². Mild liver function impairment does not affect the pharmacokinetics of bortezomib. In patients with moderate and severe liver function impairment, a 60% increase in AUC (area under the concentration-time curve) of bortezomib is observed compared to patients with normal liver function. For patients with moderate and severe liver function impairment, a reduction in the initial dose of bortezomib is recommended. Careful monitoring of such patients is required.
The pharmacokinetics of bortezomib at doses of 0.7-1.3 mg/m² administered intravenously twice a week in patients with mild, moderate, or severe renal impairment, including patients on dialysis, is comparable to the pharmacokinetics of the drug in patients with normal renal function.
Show original (Russian)
Показания к применению
Милатиб **** предназначен для лечения:
• множественной миеломы;
• мантийноклеточной лимфомы.
Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой, максимальные концентрации препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89-120 для дозы 1,3 мг/м2. Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40-193 часа. Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений - соответственно 15-32 л/ч. При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг?ч/мл при подкожном введении и 151 нг?ч/мл при внутривенном введении). Сmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90 %-ные доверительные интервалы - 80,18-122,80 %. Тmax составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении. После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались. Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических пациентов с нарушениями функции печени проводились на 61 пациенте с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. Таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60 % увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у пациентов с нормальной функцией почек.
Storage
Store the reconstituted solution at a temperature not exceeding 25 °C under normal lighting conditions in the original vial or in a syringe for no more than 8 hours.
Show original (Russian)
Восстановленный раствор хранить при температуре не выше 25 °С при нормальной освещенности в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.
Properties
- Manufacturer
- Pharm-Sintez LLC/Pharm-Sintez JSC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- bortezomib
- Drug group
- Antineoplastic agents
- other antineoplastic agents
- proteasome inhibitors
- Dosage form
- lyophilizate for the preparation of a solution for intravenous administration
- Strength
- 3.0 mg
- Shipping weight
- 189 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 117546
RU name Милатиб 3 мг 1 шт. флакон лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
More from Antineoplastic agents
See all →
2
Milatib 3 mg 1 vial lyophilisate for solution preparation for intravenous and subcutaneous administration + solvent 5 ml 1 unit
bortezomib · lyophilisate for preparing intravenous solution
from
$541.93