01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
capsules
Tacrolimus
Tacrolimus 1 mg 50 capsules
SKU 81576
Same active ingredient
Other products with Tacrolimus
All packagings
Tacrolimus 0.5 mg 50 capsules
2
options
· from
$29.90
-
Cheapest option
Tacrolimus 0.5 mg 50 capsules
Price
$29.90
-
Selected · use button above
Tacrolimus 1 mg 50 capsules
Price
$56.35
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Prevention of rejection of liver, kidney, or heart allografts.
Treatment of rejection of allografts resistant to other immunosuppressive therapy regimens.
Show original (Russian)
Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.
How to use
The therapy with Tacrolimus requires careful monitoring by qualified personnel with the necessary equipment. Tacrolimus should only be prescribed or changes to immunosuppressive therapy made by physicians experienced in administering immunosuppressive therapy to organ transplant patients.
Uncontrolled switching of patients from one form of Tacrolimus to another (including switching from standard capsules to extended-release capsules) is unsafe. This may lead to transplant rejection or an increased frequency of side effects, including hypo- or hyperimmunosuppression due to clinically significant differences in the systemic exposure of Tacrolimus. The patient should take one of the forms of Tacrolimus according to the recommended dosing regimen. Changes in the dosage form or regimen should only be made under the supervision of a transplant specialist. After switching, careful monitoring of Tacrolimus blood concentration is necessary, and the drug dose should be adjusted to maintain adequate systemic exposure to Tacrolimus.
If a dose of capsules is missed, the next dose should be taken on time. A double dose of the medication should not be taken.
General Information
The initial doses listed below should be considered only as recommendations. In the early postoperative period, Tacrolimus is usually used in combination with other immunosuppressants. The dose may vary depending on the immunosuppressive therapy regimen. The choice of the drug dose should primarily be based on a clinical assessment of the risk of rejection and individual tolerance to the drug, as well as on monitoring data of Tacrolimus blood concentration (see below the section "Recommendations for Monitoring Therapeutic Concentration of Tacrolimus in Blood").
If clinical signs of rejection appear, the need for adjustment of the immunosuppressive therapy regimen should be considered.
Tacrolimus can be administered both orally and intravenously. In most cases, Tacrolimus in capsule form is prescribed orally; if necessary, the contents of the capsules can be mixed with water and administered via a nasogastric tube.
Directions for Use and Dosage
It is recommended to divide the daily dose of Tacrolimus capsules into 2 doses (for example, morning and evening) of equal amounts. Capsules should be taken immediately after being removed from the blister.
Capsules should be taken with liquid, preferably water. To achieve maximum absorption, capsules are recommended to be taken on an empty stomach, 1 hour before or 2-3 hours after a meal.
Duration of Treatment
To prevent transplant rejection, the state of immunosuppression must be maintained continuously; therefore, the duration of therapy is not limited.
Liver Transplantation
Primary Immunosuppression - Adults
Oral therapy with Tacrolimus capsules should begin with a dose of 0.10-0.20 mg/kg/day, divided into two doses (for example, morning and evening). If the patient's condition allows for oral intake, the medication should be started approximately 12 hours after the completion of the surgery.
Primary Immunosuppression - Children
The initial dose of 0.30 mg/kg/day of Tacrolimus should be divided into two doses (for example, morning and evening).
Maintenance Therapy - Adults and Children
In the post-transplantation period, the doses of Tacrolimus are usually reduced. In some cases, it may be possible to discontinue concomitant immunosuppressive therapy, leaving Tacrolimus as monotherapy. Improvement in the patient's condition after transplantation may alter the pharmacokinetics of Tacrolimus, which may, in turn, require dose adjustment.
Treatment of Rejection Reaction - Adults and Children
For the treatment of rejection reactions, higher doses of Tacrolimus are required in combination with additional therapy with glucocorticoids and short courses of administration of mono-/polyclonal antibodies. If signs of toxicity are observed, a reduction in the drug dose may be necessary.
When switching patients to Tacrolimus therapy, the same initial doses as for primary immunosuppression are recommended. Information on switching patients from cyclosporine therapy to Tacrolimus is provided at the end of the section "Dose Adjustment in Special Patient Populations."
Kidney Transplantation
Primary Immunosuppression - Adults
Oral therapy with Tacrolimus should begin with a dose of 0.20-0.30 mg/kg/day, divided into two doses (for example, morning and evening). Therapy should be initiated within 24 hours after the completion of the surgery.
Primary Immunosuppression - Children
The initial dose of 0.30 mg/kg/day of Tacrolimus should be divided into two doses (for example, morning and evening).
Maintenance Therapy - Adults and Children
During maintenance therapy, the doses of Tacrolimus are usually reduced. In some cases, it may be necessary to discontinue concomitant immunosuppressive therapy, leaving Tacrolimus as the primary monotherapy. Improvement in the patient's condition after transplantation may alter the pharmacokinetics of Tacrolimus, which may, in turn, require dose adjustment.
Treatment of Rejection Reaction - Adults and Children
For the treatment of rejection reactions, higher doses of Tacrolimus are required in combination with additional therapy with glucocorticoids and short courses of administration of mono-/polyclonal antibodies. If signs of toxicity are observed, a reduction in the drug dose may be necessary.
When switching patients to Tacrolimus therapy, the same initial doses as for primary immunosuppression are recommended. Information on switching patients from cyclosporine therapy to Tacrolimus is provided at the end of the section "Dose Adjustment in Special Patient Populations."
Heart Transplantation
Primary Immunosuppression - Adults
Tacrolimus may be used in combination with induction therapy with antibodies (which allows delaying the start of Tacrolimus) or without antibody administration in clinically stable patients. Following antibody induction, oral therapy with Tacrolimus should begin with a dose of 0.075 mg/kg/day, divided into two doses (for example, morning and evening), for 5 days after surgery as soon as the patient's clinical condition stabilizes. An alternative approach is to start oral Tacrolimus within 12 hours after transplantation. This approach is intended for patients without signs of organ dysfunction (e.g., kidneys). In this case, Tacrolimus at an initial dose of 2-4 mg is combined with mycophenolate mofetil and glucocorticoids or sirolimus and glucocorticoids.
Primary Immunosuppression - Children
After heart transplantation in children, primary immunosuppression with Tacrolimus can be performed either in combination with antibody induction or alone. Following antibody induction, oral Tacrolimus should be started at a dose of 0.10-0.30 mg/kg/day, divided into two doses (for example, morning and evening).
Maintenance Therapy - Adults and Children
During maintenance therapy, the doses of Tacrolimus are usually reduced. Improvement in the patient's condition after transplantation may alter the pharmacokinetics of Tacrolimus, which may, in turn, require dose adjustment.
Treatment of Rejection Reaction - Adults and Children
For the treatment of rejection reactions, higher doses of Tacrolimus are required in combination with additional therapy with glucocorticoids and short courses of administration of mono-/polyclonal antibodies.
When switching patients to Tacrolimus therapy, the initial daily dose (for adults - 0.15 mg/kg/day; for children - 0.2-0.3 mg/kg/day) should be divided into two doses (for example, morning and evening). Information on switching patients from cyclosporine therapy to Tacrolimus is provided at the end of the section "Dose Adjustment in Special Patient Populations."
Recommended Doses for Treating Rejection After Allotransplantation of Other Organs
Dosing recommendations for Tacrolimus for patients after allotransplantation of the lung, pancreas, and small intestine are based on data from individual prospective clinical studies. After lung transplantation, Tacrolimus is used at an initial dose of 0.10-0.15 mg/kg/day; after pancreas transplantation, at an initial dose of 0.2 mg/kg/day. In patients after small intestine transplantation, the initial dose of the drug is 0.3 mg/kg/day.
Dose Adjustment in Special Patient Populations
Patients with Liver Failure
Patients with severe liver failure may require a dose reduction to maintain the minimum drug concentration within recommended limits.
Patients with Kidney Failure
Since the pharmacokinetics of Tacrolimus does not change depending on kidney function, dose adjustment is not required. However, due to Tacrolimus's nephrotoxic effects, careful monitoring of kidney function (including serum creatinine concentration, creatinine clearance, and diuresis) is recommended.
Children
To achieve similar drug concentrations in the blood, children usually require doses that are 1.5-2 times higher than those for adults.
Elderly Patients
Currently, there is no evidence to suggest the need to adjust the drug dose for elderly patients.
Switching from Cyclosporine Therapy
The simultaneous use of cyclosporine and Tacrolimus may increase the elimination period of cyclosporine and enhance toxic effects. Therefore, caution is required when switching patients from cyclosporine to Tacrolimus therapy. Tacrolimus treatment should be initiated after assessing cyclosporine blood concentrations and the clinical condition of the patient. The transition to Tacrolimus should be postponed if elevated cyclosporine concentrations are present in the patient's blood. In practice, Tacrolimus therapy is usually initiated 12-24 hours after discontinuation of cyclosporine. After switching the patient, monitoring of cyclosporine blood concentrations should continue due to the possibility of impaired cyclosporine clearance.
Recommendations for Monitoring Therapeutic Concentration of Tacrolimus in Blood
The choice of Tacrolimus dose should be based on clinical assessment data of rejection and drug tolerance for each specific patient. To optimize dosing, the concentration of Tacrolimus in whole blood is determined using immunoassays, including semi-automated microparticle enzyme immunoassay (MEIA). Comparing Tacrolimus blood concentration data published in the literature with individual clinical indicators should be done cautiously and based on knowledge and understanding of the assessment method used.
In the postoperative period, it is important to monitor the minimum concentrations of Tacrolimus in whole blood. For oral administration of Tacrolimus, blood samples for determining minimum Tacrolimus concentrations should be obtained 12 hours after taking the medication, just before the next dose. The frequency of determining Tacrolimus blood concentrations should depend on clinical needs. Since Tacrolimus is a drug with low clearance, after dose adjustment, the time to reach steady-state minimum Tacrolimus concentration in blood may take several days. Minimum Tacrolimus concentrations in blood should be monitored approximately twice a week during the early post-transplantation period and then periodically during maintenance therapy. Minimum Tacrolimus concentrations in blood should also be monitored after any dose change, immunosuppressive regimen change, or concurrent use with drugs that affect Tacrolimus concentration in whole blood.
Clinical study results indicate that Tacrolimus treatment is most successful when minimum Tacrolimus concentrations in blood do not exceed 20 ng/mL. When interpreting Tacrolimus concentration data in whole blood, it is important to assess the clinical condition of the patient.
In clinical practice, in the early post-transplantation period, minimum Tacrolimus concentrations in whole blood typically range from 5-20 ng/mL after liver transplantation and 10-20 ng/mL after kidney and heart transplantation. Subsequently, during maintenance therapy after liver, kidney, and heart transplantation, Tacrolimus concentrations in blood range from 5 to 15 ng/mL.
Show original (Russian)
Терапия препаратом Такролимус требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать такролимус или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффек-тов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в системном воздействии такролимуса. Пациенту следует принимать одну из ле¬карственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу лекарственного средства для поддержания системного воздействия такролимуса на адекватном уровне.
При пропуске приема капсул необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.
Общие положения
Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве ре¬комендаций. В начальном послеоперационном периоде такролимус обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может отличаться в зависмости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата должен основываться прежде всего на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в кро¬ви»).
При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необхо¬димости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
Такролимус может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев такролимус в лекарственной форме капсулы назначается перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.
Способ применения и дозы
Рекомендуется разделить суточную дозу препарата Такролимус в форме капсул на
2 приема (например, утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера.
Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать на пустой желудок за 1 час до или через
2-3 часа после приема пищи.
Продолжительность приема препарата
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия - взрослые
Пероральную терапию капсулами Такролимус необходимо начинать с дозы
0,10-0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь, применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.
Первичная иммуносупрессия - дети
Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Такролимус следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия - взрослые и дети
В посттрансплантационном периоде дозы препарата Такролимус обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что, в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения - взрослые и дети
Для лечения реакции отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.
При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия - взрослые
Пероральную терапию такролимусом необходимо начинать с дозы 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив её на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции.
Первичная иммуносупрессия - дети
Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Такролимус следует разделить на два приема (на¬пример, утром и вечером).
Поддерживающая терапия - взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозы такролимуса обычно снижают. В некоторых случаях, возможно, потребуется отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что, в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения - взрослые и дети
Для лечения реакции отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.
При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Трансплантация сердца
Первичная иммуносупрессия - взрослые
Такролимус может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения такролимуса) или без назначения антител у клинически стабильных пациентов. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию такролимусом необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером), в течение 5 дней после операции как только стабили¬зируется клиническое состояние пациента. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами или сиролимусом и глюкокортикостероидами.
Первичная иммуносупрессия - дети
После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия такролимусом может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. Вслед за индукцией антителами пероральный прием такролимуса следует начинать с дозы
0,10-0,30 мг/кг/суг, разделенной на два приема (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия - взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозы такролимуса обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что, в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения - взрослые и дети
Для лечения реакции отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител.
При переводе пациентов на терапию такролимусом исходную суточную дозу (для взрослых - 0,15 мг/кг/сут; для детей - 0,2-0,3 мг/кг/сут) следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других ор¬ганов
Рекомендации по дозированию такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных про-спективных клинических исследований. После трансплантации легкого такролимус используется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут.
Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальную концентрацию препарата в рекомендуемых пределах.
Пациенты с почечной недостаточностью
Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, коррекция дозы не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и диурез).
Дети
Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Пожилые пациенты
В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.
Перевод с терапии циклоспорином
Одновременное применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период выведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение такролимусом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на такролимус следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови пациента. На практике терапия такролимусом назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови
Выбор дозы такролимуса должен основываться на данных клинической оценки оттор-жения и переносимости препарата у каждого конкретного пациента. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с по¬мощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.
В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такро¬лимуса в цельной крови. При пероральном назначении такролимуса для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы, режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.
Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение такролимусом является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальные концентрации такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации так¬ролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.
В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концен¬трации такролимуса в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальней¬шем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца кон¬центрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
Composition
1 capsule 1 mg contains:
Active ingredient: tacrolimus monohydrate - 1.02 mg, calculated as tacrolimus - 1.00 mg.
Excipients: lactose - 133.84 mg, tartaric acid - 0.14 mg, hypromellose - 0.10 mg, croscarmellose sodium - 2.80 mg, colloidal silicon dioxide - 0.70 mg, magnesium stearate - 1.40 mg.
Capsule shell composition: titanium dioxide - 2%, gelatin - up to 100%.
Capsule cap composition: titanium dioxide - 2%, gelatin - up to 100%.
Hard gelatin capsules No. 4, with an opaque body and cap, white or almost white in color. The contents of the capsules are a powder or a compacted powder mass, white or white with a yellowish or brownish tint.
Show original (Russian)
1 капсула 1 мг содержит:
Действующее вещество: такролимуса моногидрат - 1,02 мг, в пересчете на такролимус - 1,00 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза - 133,84 мг, винная кислота - 0,14 мг, гипролоза - 0,10 мг, кроскармеллоза натрия - 2,80 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,70 мг, магния стеарат - 1,40 мг.
Состав корпуса капсулы: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100 %.
Состав крышечки капсулы: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100 %.
Твердые желатиновые капсулы № 4, корпус и крышечка капсулы непрозрачные, белого или почти белого цвета. Содержимое капсул - порошок или уплотненная порошковая масса белого или белого с желтоватым или коричневатым оттенком цвета.
Contraindications & warnings
Hypersensitivity to tacrolimus, other macrolides, or any of the excipients. Lactase deficiency, lactose intolerance, glucose-galactose malabsorption.
Use during pregnancy and breastfeeding
Pregnancy
Clinical study results indicate that tacrolimus can cross the placenta. Individual data on the use of tacrolimus in transplanted patients suggest no higher risk of adverse effects on the course and outcomes of pregnancy compared to other immunosuppressants. There are reports of spontaneous abortions. Other epidemiological data on this issue are lacking. Since the safety of tacrolimus use in pregnant women has not been sufficiently established, the drug is used during pregnancy only in the absence of safer alternatives and only when the benefits of treatment outweigh the potential risks to the fetus. To identify potential adverse reactions to tacrolimus, it is recommended to monitor the condition of newborns whose mothers took tacrolimus during pregnancy (in particular, pay attention to renal function). In rats and rabbits, tacrolimus exhibited embryotoxic and fetotoxic effects at doses that were toxic to the maternal organism. The use of toxic doses of tacrolimus in female rats resulted in reproductive function impairment, including labor, and in offspring, reduced birth weight, decreased viability, and growth retardation.
Breastfeeding
According to clinical experience, tacrolimus is excreted in breast milk. Since it is not possible to exclude the adverse effects of tacrolimus on the newborn, women taking tacrolimus should discontinue breastfeeding.
Fertility
In preclinical studies in rats, tacrolimus was found to have a negative impact on male fertility, manifested by a decrease in sperm count and motility.
In the initial post-transplantation period, regular monitoring of the following parameters should be conducted: blood pressure, ECG, neurological status and vision condition, fasting blood glucose level, electrolyte concentration (especially potassium), liver and kidney function indicators, hematological parameters, coagulogram, proteinemia level. If clinically significant changes occur, adjustment of immunosuppressive therapy is necessary.
Errors in the use of tacrolimus have been observed, including unjustified, unintended, or uncontrolled switching of patients from one dosage form of tacrolimus (immediate-release or extended-release) to another. This has led to serious adverse events, including transplant rejection or other side effects that may have resulted from hypo- or hyperimmunosuppression due to clinically significant differences in the systemic exposure of tacrolimus. Patients should be maintained on one of the dosage forms of tacrolimus with the appropriate dosing regimen; changes in dosage form or dosing regimen should only be made under the supervision of a transplantation specialist.
When tacrolimus is used concurrently with strong CYP3A4 inhibitors (e.g., telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin, or clarithromycin) or CYP3A4 inducers (e.g., rifampicin, rifabutin), monitoring of tacrolimus concentration in the blood is necessary for timely dose adjustment.
The use of tacrolimus should avoid the prescription of herbal products containing St. John's Wort (Hypericum perforatum), as well as other herbal products that may cause a decrease (change) in tacrolimus concentration in the blood and adversely affect the therapeutic effect of the drug.
In cases of diarrhea, tacrolimus concentration in the blood may vary significantly; careful monitoring of tacrolimus concentration in the blood is necessary upon the onset of diarrhea.
Concurrent use of cyclosporine and tacrolimus should be avoided, and caution should be exercised when treating patients with tacrolimus who have previously received cyclosporine.
Cases of ventricular hypertrophy or septal hypertrophy, reported as cardiomyopathy, have been rarely observed in patients taking tacrolimus. In most cases, myocardial hypertrophy was reversible and occurred at tacrolimus blood concentrations significantly exceeding the maximum recommended levels. Other factors that increase the risk of this adverse event include: pre-existing heart disease, use of glucocorticoids, hypertension, liver and kidney dysfunction, infections, hypervolemia, and edema. Patients at high risk receiving intensive immunosuppressive therapy, especially children, should undergo echocardiographic and ECG monitoring before and after transplantation (at 3 and 9-12 months). If abnormalities are detected, consideration should be given to reducing the dose of tacrolimus or switching to another immunosuppressant.
Tacrolimus may cause QT interval prolongation and "tornado" type heart rhythm disturbances (bidirectional ventricular tachycardia). Caution is required when treating patients with suspected or diagnosed congenital or acquired long QT syndrome, as well as patients receiving medications that prolong the QT interval, cause electrolyte disturbances, or increase tacrolimus concentration in the blood. Attention should also be given to patients with risk factors for QT interval prolongation, including those with episodes of QT interval prolongation in personal or family history, congestive heart failure, bradyarrhythmias, and electrolyte disturbances.
Gastrointestinal tract perforation has been noted in patients taking tacrolimus. Since gastrointestinal tract perforation is a significant medical event that can lead to serious or life-threatening conditions, immediate medical intervention is required upon the onset of signs or symptoms of perforation.
Patients taking tacrolimus may develop post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) associated with Epstein-Barr virus. The risk of PTLD increases when tacrolimus is used concurrently with anti-lymphocyte antibodies (e.g., daclizumab, basiliximab). Children under 2 years of age, as well as children with a negative test for the Epstein-Barr virus capsid antigen, are at high risk for developing PTLD. Therefore, serological testing for the Epstein-Barr virus capsid antigen should be conducted before prescribing tacrolimus in this patient group. During treatment, careful monitoring for Epstein-Barr virus using polymerase chain reaction (PCR) is recommended. A positive PCR for Epstein-Barr virus may persist for months and is not in itself evidence of PTLD or lymphoma.
There have been reports of reversible posterior encephalopathy syndrome occurring during tacrolimus therapy. If a patient taking tacrolimus exhibits symptoms characteristic of reversible posterior encephalopathy syndrome: headache, psychiatric disturbances, seizures, and visual disturbances, radiological examination, such as magnetic resonance imaging, should be performed. Upon confirmation of the diagnosis, adequate control of blood pressure and seizures should be implemented, and systemic administration of tacrolimus should be immediately discontinued. With these measures, this condition is fully reversible in most patients.
Patients receiving immunosuppressive therapy, including tacrolimus, are at increased risk for opportunistic infections (caused by bacteria, fungi, viruses, protozoa). Among these infections, nephropathy associated with BK virus, as well as progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) associated with JC virus, are noted. Such infections are often associated with profound immune suppression and can lead to severe or fatal outcomes, which must be considered in the differential diagnosis of patients showing signs of renal dysfunction or neurological symptoms during immunosuppressive therapy.
Cases of partial red cell aplasia of the bone marrow (PRCA) have been reported in patients taking tacrolimus. All patients had risk factors for PRCA, such as parvovirus B19 infection, diseases, or concomitant therapies associated with the potential for PRCA development.
Immunosuppressive therapy increases the risk of malignant neoplasms, particularly skin cancers. It is recommended to limit sun exposure and ultraviolet radiation, wear appropriate clothing, and use high SPF sunscreen. The risk of developing secondary cancer is unknown.
Tacrolimus capsules contain lactose, so special caution should be exercised when prescribing the drug to patients with rare hereditary diseases associated with lactose intolerance, lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption.
Effects on the ability to drive vehicles and operate machinery
Caution should be exercised when driving vehicles and operating potentially dangerous machinery. Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances, especially in combination with alcohol.
Show original (Russian)
Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам или к какому-либо из вспомогательных веществ. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Результаты клинических исследований показывают, что такролимус может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства - снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста.
Период грудного вскармливания
Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим такролимус, следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность
При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
В практике наблюдались ошибки в применении такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод па¬циентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в системном воздействии такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.
При одновременном применении такролимуса и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови с целью своевременной коррекции дозы.
При применении такролимуса следует избегать назначения расти¬тельных средств, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также других раститель-ных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на терапевтический эффект препарата.
При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась при концентрациях (Со) такролимуса в крови, значительно превышавших максимально рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции печени и почек, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или замены на другой иммунодепрессант.
Такролимус может вызвать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с предполагаемым или диагностированным врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, а также пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию такролимуса в крови. Следует также уделять внимание пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.
У пациентов, принимавших такролимус, отмечалось прободение желудочно-кишечного тракта. Так как прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.
У пациентов, принимавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Дети до 2 лет, а также дети с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр относятся к группе высокого риска развития ПТЛЗ. Поэтому перед назначением препарата Такролимус у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести радиологический метод исследования, например, магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, про¬стейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с
ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или летальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.
Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, принимавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ПККА.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск возникновения злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты. Риск развития вторичного рака неизвестен.
Капсулы препарата Такролимус содержат лактозу, поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
При управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами следует соблюдать осторожность. Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем.
Side effects, overdose & interactions
Due to the characteristics of the underlying disease and the large number of medications used simultaneously after transplantation, it is difficult to accurately establish the profile of adverse effects of immunosuppressants.
Many of the adverse reactions listed below are reversible and/or decrease with a reduction in dosage. Oral administration is associated with a lower risk of adverse reactions compared to intravenous administration of tacrolimus. Within each frequency group, adverse events are presented in order of decreasing severity. Adverse events classified by organ and system are listed below in order of decreasing frequency of occurrence: very common (> 1/10), common (from > 1/100 to 1/1000 to 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000), frequency unknown (for which there is insufficient data to establish frequency).
Cardiovascular system:
common: ischemic coronary disorders, tachycardia;
uncommon: ventricular arrhythmias and cardiac arrest, heart failure, cardiomyopathies, ventricular hypertrophy, supraventricular arrhythmias, palpitations, abnormal ECG findings, rhythm and heart rate disturbances;
rare: pericardial effusion;
very rare: pathological changes on echocardiogram, QT interval prolongation on electrocardiogram, "torsades de pointes" type arrhythmia (bidirectional ventricular tachycardia).
Vascular system:
very common: arterial hypertension;
common: bleeding, thromboembolic and ischemic complications, peripheral circulation disorders, vascular hypotension;
uncommon: myocardial infarction, deep vein thrombosis of the limbs, shock.
Blood and lymphatic system:
common: anemia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis, decreased or increased levels of hemoglobin and/or hematocrit, deviations in erythrocyte analysis;
uncommon: coagulopathies, deviations in coagulation test results, pancytopenia, neutropenia;
rare: thrombotic thrombocytopenic purpura, hypoprothrombinemia.
Nervous system:
very common: tremor, headache;
common: seizures, altered consciousness, paresthesias and dysesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing disturbances, nervous system disorders;
uncommon: coma, central nervous system hemorrhages and cerebrovascular disorders, paralysis and paresis, encephalopathy, speech and articulation disorders, amnesia;
rare: increased muscle tone;
very rare: myasthenia.
Eye disorders:
common: blurred vision, photophobia, eye diseases, vision disturbances;
uncommon: cataract;
rare: blindness.
Ear disorders and labyrinthine disturbances:
common: tinnitus;
uncommon: hearing loss;
rare: sensorineural deafness;
very rare: hearing disturbances.
Respiratory system, thoracic organs, and mediastinum:
common: dyspnea, pulmonary parenchymal disorders, pleural effusion, pharyngitis, cough, nasal congestion, rhinitis;
uncommon: respiratory failure, airway disorders, asthma;
rare: acute respiratory distress syndrome.
Gastrointestinal tract:
very common: diarrhea, nausea;
common: inflammatory diseases of the gastrointestinal tract, gastrointestinal ulcers and perforations, gastrointestinal bleeding, stomatitis and ulceration of the oral mucosa, ascites, vomiting, gastrointestinal and abdominal pain, dyspepsia, constipation, flatulence, feelings of bloating and distension in the abdomen, loose stools, symptoms of gastrointestinal disturbances;
uncommon: paralytic intestinal obstruction (paralytic ileus), peritonitis, acute and chronic pancreatitis, elevated blood amylase levels, gastroesophageal reflux disease, impaired gastric emptying;
rare: subileus, pancreatic pseudocysts.
Kidney and urinary tract:
very common: impaired renal function;
common: renal failure, acute renal failure, oliguria, acute tubular necrosis, toxic nephropathy, urinary syndrome, bladder and urethra disorders;
uncommon: anuria, hemolytic uremic syndrome;
very rare: nephropathy, hemorrhagic cystitis.
Skin and subcutaneous tissue:
common: itching, rash, alopecia, acne, hyperhidrosis;
uncommon: dermatitis, photosensitization;
rare: toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome);
very rare: Stevens-Johnson syndrome.
Musculoskeletal and connective tissue:
common: arthralgia, muscle cramps, limb pain, back pain;
uncommon: joint disorders.
Endocrine system:
rare: hirsutism.
Metabolism and nutrition:
very common: hyperglycemia, diabetes mellitus, hyperkalemia;
common: hypomagnesemia, hypophosphatemia, hypokalemia, hypocalcemia, hyponatremia, hypervolemia, hyperuricemia, decreased appetite, anorexia, metabolic acidosis, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, electrolyte disturbances;
uncommon: dehydration, hypoproteinemia, hyperphosphatemia, hypoglycemia.
Immune system: allergic and anaphylactic reactions have been observed in patients taking tacrolimus.
Infectious and parasitic diseases: during tacrolimus therapy, as with other immunosuppressants, the risk of local and generalized infectious diseases (viral, bacterial, fungal, protozoal) increases. The course of previously diagnosed infectious diseases may worsen. Cases of nephropathy associated with BK virus, as well as progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) associated with JC virus, have been observed during immunosuppressive therapy, including tacrolimus therapy.
Injuries, intoxications, and complications of procedures:
common: primary graft dysfunction.
Errors in the use of tacrolimus have been observed, including unjustified, unintentional, or uncontrolled switching of patients from one dosage form of tacrolimus (standard or extended-release) to another, as well as associated cases of transplant rejection (the frequency cannot be assessed based on available data).
Benign, malignant, and unspecified neoplasms (including cysts and polyps): patients receiving immunosuppressive therapy have a higher risk of developing malignant tumors. The use of tacrolimus has been associated with the occurrence of both benign and malignant neoplasms, including Epstein-Barr virus (EBV)-associated lymphoproliferative diseases and skin cancer.
General disorders and administration site conditions:
common: asthenia, febrile states, edema, pain and discomfort, increased alkaline phosphatase activity in the blood, weight gain, disturbances in body temperature perception;
uncommon: multiple organ failure, flu-like syndrome, disturbances in the perception of ambient temperature, chest tightness, feelings of anxiety, malaise, increased lactate dehydrogenase activity in the blood, weight loss;
rare: thirst, loss of balance (falls), feelings of tightness in the chest, movement difficulties, ulcer;
very rare: increase in adipose tissue mass.
Liver and biliary tract:
common: elevated liver enzyme levels, liver function disorders, pathological changes in liver function tests, cholestasis and jaundice, liver cell damage and hepatitis, cholangitis;
rare: thrombosis of the hepatic artery, obliterative endophlebitis of the hepatic veins;
very rare: liver failure, bile duct stenosis.
Genital organs and mammary glands:
uncommon: dysmenorrhea and uterine bleeding.
Mental disorders:
very common: insomnia;
common: anxiety, confusion and disorientation, depression, low mood, affective disorders, nightmares, hallucinations, mental disorders;
uncommon: psychotic disorders.Information on overdose is limited. Several episodes of accidental overdoses have been reported in patients taking tacrolimus. Symptoms included tremor, headache, nausea, vomiting, infections, urticaria, lethargy, elevated blood urea nitrogen, serum creatinine, and alanine aminotransferase levels.
Currently, there are no antidotes for tacrolimus. In case of overdose, standard measures should be taken, and symptomatic treatment should be administered. Given the high molecular weight of tacrolimus, poor water solubility, and pronounced binding to erythrocytes and plasma proteins, dialysis is ineffective. In some patients with very high concentrations of tacrolimus in the blood, hemofiltration or diafiltration has been effective. In cases of oral overdose, gastric lavage and/or the use of adsorbents (e.g., activated charcoal) may be effective if these measures are taken soon after ingestion of the drug.Metabolic Interactions
Tacrolimus, present in the systemic circulation, is metabolized in the liver by the CYP3A4 isoenzyme of the cytochrome P450 system. When taken orally, tacrolimus is also metabolized by the CYP3A4 isoenzyme located in the intestinal wall. Concurrent use of medications or herbal products with established inhibitory or inducing effects on the CYP3A4 isoenzyme may respectively increase or decrease tacrolimus concentrations in the blood. To maintain adequate and stable tacrolimus levels when used concurrently with drugs that can alter CYP3A4 activity or otherwise affect the pharmacokinetics of tacrolimus, it is recommended to monitor tacrolimus blood concentrations and, if necessary, adjust the dose or discontinue the medication. QT interval (via electrocardiography), renal function, and potential side effects should also be monitored.
Inhibitors of Metabolism
Based on clinical experience, the following medications can significantly increase tacrolimus blood concentrations:
- antifungal agents (ketoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole)
- macrolide antibiotics (erythromycin)
- HIV protease inhibitors (ritonavir, nelfinavir, saquinavir)
- hepatitis C protease inhibitors (e.g., telaprevir, boceprevir)
When these drugs are used concurrently with tacrolimus, a reduction in tacrolimus doses may be required for nearly all patients. Less pronounced drug interactions have been observed when tacrolimus is used concurrently with clotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazol, ethinylestradiol, omeprazole, and nefazodone.
In vitro studies have shown that the following substances are potential inhibitors of tacrolimus metabolism: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethisterone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.
It is recommended to avoid grapefruit juice due to the possibility of increased tacrolimus concentrations in the blood. Lansoprazole and cyclosporine may potentially inhibit CYP3A4-mediated metabolism of tacrolimus and increase its blood concentration.
Inducers of Metabolism
Based on clinical experience, the following medications can significantly decrease tacrolimus blood concentrations:
- rifampicin
- phenytoin
- St. John's Wort (Hypericum perforatum)
Concurrent use of these medications may require an increase in tacrolimus doses for nearly all patients. Clinically significant interactions have been observed with phenobarbital. Glucocorticoids at maintenance doses usually reduce tacrolimus blood concentrations. High doses of prednisone or methylprednisolone used for treating acute rejection may increase or decrease tacrolimus blood concentrations.
Carbamazepine, metamizole, and isoniazid may reduce tacrolimus blood concentrations.
Effect of Tacrolimus on the Metabolism of Other Medications
Tacrolimus inhibits the CYP3A4 isoenzyme and may affect drugs metabolized by the CYP3A4 system when taken concurrently. The half-life of cyclosporine is increased when used together with tacrolimus. Synergistic/additive nephrotoxic effects may also be observed. For these reasons, concurrent use of cyclosporine and tacrolimus is not recommended, and caution should be exercised when prescribing tacrolimus to patients who have previously taken cyclosporine.
Tacrolimus increases phenytoin concentrations in the blood.
Since tacrolimus may reduce the clearance of hormonal contraceptives, caution is important when selecting contraceptive methods.
Data on the interaction of tacrolimus with statins is limited. Clinical observations suggest that the pharmacokinetics of statins do not change when taken concurrently with tacrolimus.
Experimental studies in animals have shown that tacrolimus may potentially reduce clearance and increase the half-life of pentobarbital and phenazone.
Metoclopramide, cisapride, cimetidine, magnesium hydrox
Show original (Russian)
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных яв-лений иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Пероральный прием ассоциируется с меньшим риском нежелательных реакций по сравнению с внутривенным введением такролимуса. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до 1/1000 до 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).
Со стороны сердца:
часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия;
нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кар-диомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса;
редко: перикардиальный выпот;
очень редко: патологические изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).
Со стороны сосудов:
очень часто: артериальная гипертензия;
часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, сосудистая гипотензия;
нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Со стороны крови и лимфатической системы:
часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита, отклонения в анализе эритроцитов;
нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения;
редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипотромбинемия.
Со стороны нервной системы:
очень часто: тремор, головная боль;
часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы;
нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;
редко: повышение мышечного тонуса;
очень редко: миастения.
Со стороны органа зрения:
часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, нарушения зрения;
нечасто: катаракта;
редко: слепота.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
часто: шум (звон) в ушах;
нечасто: снижение слуха;
редко: нейросенсорная глухота;
очень редко: нарушения слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;
нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма;
редко: острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто: диарея, тошнота;
часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта;
нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка;
редко: субилеус, панкреатические псевдокисты.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
очень часто: нарушение почечной функции;
часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;
нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром;
очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;
нечасто: дерматит, фотосенсибилизация;
редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине;
нечасто: суставные расстройства.
Со стороны эндокринной системы:
редко: гирсутизм.
Со стороны обмена веществ и питания:
очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия;
часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения;
нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Со стороны иммунной системы: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.
Инфекционные и паразитарные заболевания: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию такролимусом.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:
часто: первичная дисфункция трансплантата.
В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие не¬обоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекар¬ственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск возникновения злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение ак-тивности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела;
нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения вос-приятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела;
редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва;
очень редко: увеличение массы жировой ткани.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто: повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит;
редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен;
очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.
Нарушения психики:
очень часто: бессонница;
часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;
нечасто: психотические расстройства.Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных пе¬редозировок у пациентов, принимавших лекарственные препараты такролимуса. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выра-женное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.Метаболические взаимодействия
Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму в печени изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450. При пероральном приеме такролимус также подвергается метаболизму изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450, находящейся в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных препаратов или лекарственных растений с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на изофермент CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Для поддержания адекватной и постоянной концентрации такролимуса при одновременном применении с препаратами, способными менять активность изофермента CYP3A4 или оказывать другое влияние на фармакокинетику такролимуса, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, скорректировать дозу или отменить препарат. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты.
Ингибиторы метаболизма
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие лекарственные средства:
противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы протеазы вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир). При одновременном применении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз такролимуса почти у всех пациентов. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.
В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.
Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрации такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать СУРЗА4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.
Индукторы метаболизма
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие лекарственные препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При их одновременном применении может потребоваться увеличение доз такролимуса почти у всех пациентов. Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом. Глюкокортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств
Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.
Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.
Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.
Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.
Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.
Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, магния гидроксид и алюминия гидроксид увеличивают концентрацию такролимуса в крови.
Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия
Одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные препараты, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.
В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.
Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Связывание с белками
Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с лекарственными препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты для перорального применения, гипогликемические средства для перорального применения).
Несовместимость
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Такролимус, не должны содержать ПВХ.
Pharmacology
At the molecular level, the effects and intracellular accumulation of tacrolimus are due to its binding with the cytosolic protein (FKBP 12). The FKBP 12-tacrolimus complex specifically and competitively inhibits calcineurin, providing calcium-dependent blockade of T-cell signaling pathways and preventing the transcription of a discrete set of lymphokine genes.
Tacrolimus is a highly active immunosuppressant. In in vitro and in vivo experiments, tacrolimus significantly reduced the formation of cytotoxic lymphocytes, which play a key role in the transplant rejection response. Tacrolimus suppresses the production of lymphokines (interleukin-2, -3, γ-interferon), T-cell activation, interleukin-2 receptor expression, as well as T-helper-dependent B-cell proliferation.
Absorption
It has been established that tacrolimus is rapidly absorbed in the gastrointestinal tract of humans. After oral administration of tacrolimus, the average time to reach maximum plasma concentration (tmax) is 1-3 hours. In some patients, tacrolimus is absorbed over an extended period, providing a relatively flat absorption profile. The bioavailability of tacrolimus when taken orally is on average 20-25%. In most patients after liver transplantation, steady-state concentrations of tacrolimus were achieved within 3 days with oral administration (0.30 mg/kg/day).
The highest rate and extent of absorption of tacrolimus is achieved when taken on an empty stomach. The rate and extent of absorption of tacrolimus are reduced when taken with food, especially with a high fat content.
The effect of carbohydrate-rich food on the absorption of tacrolimus is less pronounced. In stable patients after liver transplantation, bioavailability decreased when the drug was taken with food containing moderate fat content (34% of calories). A decrease in the area under the pharmacokinetic curve "concentration-time" (AUC) (27%), maximum concentration (Cmax) (50%), and an increase in tmax (173%) in whole blood were also noted.
After kidney transplantation, when the drug is taken immediately after a standard breakfast, the effect of food on the bioavailability of tacrolimus is less pronounced. A decrease in AUC (by 2-12%) and Cmax (by 15-38%) and an increase in tmax (by 38-80%) are observed.
Bile secretion does not affect the absorption of tacrolimus.
During tacrolimus therapy, when steady-state is reached, there is a high correlation between AUC and minimum concentrations of tacrolimus in whole blood. Therefore, monitoring minimum concentrations of tacrolimus in whole blood can serve as a method to provide an adequate assessment of the systemic exposure to tacrolimus.
Distribution
In the systemic circulation, tacrolimus is well bound to erythrocytes. The ratio of tacrolimus concentrations in whole blood to plasma is approximately 20:1. A significant portion of tacrolimus in plasma (> 98.8%) is bound to plasma proteins (serum albumin, α-1-acid glycoprotein).
Tacrolimus is widely distributed in the body. The steady-state volume of distribution considering plasma concentrations is about 1300 L (in healthy individuals). The same parameter calculated based on whole blood averages 47.6 L.
Metabolism
Tacrolimus is actively metabolized in the liver, primarily by the CYP3A4 isoenzyme of the cytochrome P450 system. Tacrolimus metabolism occurs intensively in the intestinal wall. Several metabolites of tacrolimus have been identified. In vitro experiments have shown that only one of the metabolites has immunosuppressive activity similar to that of tacrolimus. Other metabolites exhibited weak immunosuppressive activity or none at all. Only one of the metabolites of tacrolimus is found in low concentrations in the systemic circulation. Thus, the pharmacological activity is largely independent of the metabolites.
Excretion
Tacrolimus is a substance with low clearance. In healthy individuals, the average total clearance calculated from whole blood concentrations is 2.25 L/hour. In adult patients after liver, kidney, and heart transplantation, clearance values were 4.1 L/hour, 6.7 L/hour, and 3.9 L/hour, respectively. In children with liver transplants, total clearance is approximately twice that of adult patients with liver transplants. Low hematocrit and hypoproteinemia contribute to an increase in the unbound fraction of tacrolimus, accelerating tacrolimus clearance. Glucocorticosteroids used in transplantation may also increase the intensity of metabolism and accelerate tacrolimus clearance.
The half-life of tacrolimus is long and variable. In healthy individuals, the average half-life from whole blood is approximately 43 hours. In adults and children with liver transplants, the half-life averages 11.7 hours and 12.4 hours, respectively, compared to 15.6 hours in adult patients with kidney transplants.
After oral administration of 14C-labeled tacrolimus, the majority of the radioactive label was found in feces, approximately 2% in urine, with about 1% of tacrolimus identified in unchanged form. Therefore, tacrolimus is almost completely metabolized before elimination, with bile being the primary route of elimination.
Show original (Russian)
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловле-ны связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специ-фически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блоки¬рование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo так-ролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, ?-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецепто¬ра интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Всасывание
Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При пероральном приеме препарата Такролимус среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmах) составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20-25 %. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.
Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров.
Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У ста-бильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одно-временном приеме препарата с пищей с умеренным содержанием жиров (34 % калорий). Также отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) (27 %), максимальной концентрации (Сmах) (50 %) и увеличение tmах (173 %) в цельной крови.
После трансплантации почки при приеме препарата сразу после стандартного завтрака влияние пищи на биодоступность такролимуса менее выраженное. Отмечается снижение AUC (на 2-12 %) и Сmах (на 15-38 %) и увеличение tmax (на 38-80 %).
Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.
На фоне терапии препаратом Такролимус при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системного воздействия такролимуса.
Распределение
В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ? 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98,8 %) связана с белками плазмы (сывороточный альбумин,
?-1-кислый гликопротеин).
Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Метаболизм
Такролимус активно метаболизируется в печени, в основном при помощи изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.
Выведение
Такролимус вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых паци¬ентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час,
6,7 л/час и 3,9 л/час, соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Глюкокортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.
После приема внутрь 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивной метки обнаруживалась в кале, примерно 2 % в моче, при этом около 1 % такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.
Properties
- Manufacturer
- Nanopharma Development LLC/Izvarino Pharma LLC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Tacrolimus
- Dosage form
- capsules
- Shipping weight
- 58 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 81576
RU name Такролимус 1 мг 50 шт. капсулы
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.