tablets

Glimperide

3 options

Glimepiride 3 mg 30 tablets

Name: Glimepiride 3 mg 30 tablets - RuPills
SKU: 72644
Price: 10.28 USD
Availability: InStock

SKU 72644

$10.28

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Glimperide

All packagings

Glimperide

3 options · from $10.28

Selected · use button above
Glimepiride 3 mg 30 tablets
Price
$10.28
Option 2 of 3
Glimepiride 4 mg 30 tablets
Price
$11.08
Option 3 of 3
Glimepiride 4 mg 90 tablets
Price
$21.67

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Type 2 diabetes mellitus (in monotherapy or as part of combination therapy with metformin or insulin) in addition to diet, physical activity, and weight loss

Show original (Russian)

Сахарный диабет 2 типа (в монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или инсулином) в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела

How to use

Tablets are taken whole, without chewing, with a sufficient amount of liquid (about 0.5 cup).
Typically, the dose of glimepiride is determined by the target concentration of glucose in the blood. The lowest dose sufficient to achieve the necessary metabolic control should be used.
During treatment with glimepiride, regular monitoring of blood glucose concentration is necessary. Additionally, monitoring of glycated hemoglobin levels is recommended.
The timing of glimepiride administration and the distribution of doses throughout the day is established by the physician, depending on the patient's lifestyle at that time (meal times, amount of physical activity).
Usually, a single daily dose of glimepiride is sufficient.
It is recommended that the entire dose of glimepiride be taken immediately before a full breakfast or, if it was not taken at that time, immediately before the first main meal.
It is very important not to skip meals after taking glimepiride.
As improvement in metabolic control is associated with increased insulin sensitivity, the need for glimepiride may decrease during treatment. To avoid the development of hypoglycemia, it is necessary to timely reduce doses or discontinue glimepiride.
Conditions in which dose adjustment of glimepiride may also be required:
• change in the patient's body weight;
• changes in the patient's lifestyle (changes in diet, meal times, amount of physical activity);
• emergence of other factors that lead to a predisposition to the development of hypoglycemia or hyperglycemia (see the "Contraindications" section).
Initial dose and dose adjustment
The initial dose is 1 mg of glimepiride once daily (the glimepiride preparation in the specified dosage from another manufacturer should be used).
If necessary, the daily dose may be gradually increased (at intervals of 1-2 weeks). It is recommended that dose increases be conducted under regular monitoring of blood glucose concentration and according to the following dose escalation steps: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg (8 mg).
Dose range in patients with well-controlled diabetes
Typically, the daily dose in patients with well-controlled diabetes is 1-4 mg of glimepiride. A daily dose greater than 6 mg is only more effective in a small number of patients.
Duration of treatment
Treatment with glimepiride is usually conducted for a long duration.
Switching a patient from another oral hypoglycemic agent to glimepiride
There is no exact correlation between the doses of glimepiride and other oral hypoglycemic agents. When another oral hypoglycemic agent is replaced with glimepiride, it is recommended that the procedure for its prescription be the same as for the initial prescription of glimepiride, meaning treatment should start with the initial dose of 1 mg (even if the patient is switching to glimepiride from the maximum dose of another oral hypoglycemic agent). Any dose increase should be done gradually, taking into account the response to glimepiride according to the recommendations above.
The strength and duration of the effect of the preceding oral hypoglycemic agent should be considered. A temporary interruption of treatment may be required to avoid any summation of effects that may increase the risk of hypoglycemia.
Use in combination with metformin
In patients with inadequately controlled diabetes, treatment with a combination of these two drugs may be initiated when taking maximum daily doses of either glimepiride or metformin. In this case, the previously conducted treatment with either glimepiride or metformin continues at the same dose, and the additional intake of metformin or glimepiride starts at the minimum dose, which is then titrated according to the target level of metabolic control up to the maximum daily dose. Combination therapy should be initiated under strict medical supervision.
Use in combination with insulin
Patients with inadequately controlled diabetes taking maximum daily doses of glimepiride may be simultaneously prescribed insulin administration. In this case, the prescribed dose of glimepiride remains unchanged. Insulin treatment begins with low doses, which are gradually increased under the control of blood glucose concentration. Combined treatment requires careful medical supervision.
Missed dose, medication errors
Incorrect administration of the medication, such as missing a dose, should never be compensated for by subsequently taking a higher dose.
Actions for patients in case of errors in taking glimepiride (in particular, when missing a dose or missing a meal), or in situations where it is not possible to take the medication, should be discussed in advance between the patient and the physician.
Use in patients with renal impairment
There is limited information on the use of glimepiride in patients with renal insufficiency. Patients with impaired renal function may be more sensitive to the hypoglycemic effect of glimepiride (see the "Pharmacokinetics," "Contraindications" sections).
Use in patients with hepatic impairment
There is limited information on the use of glimepiride in hepatic insufficiency (see the "Contraindications" section).
Use in children
There is insufficient data on the use of glimepiride in children.

Show original (Russian)

Таблетки принимают, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (около 0,5 стакана).
Как правило, доза глимепирида определяется целевой концентрацией глюкозы в крови. Должна применяться наименьшая доза, достаточная для достижения необходимого метаболического контроля.
Во время лечения глимепиридом необходимо регулярно определять концентрацию глюкозы в крови. Кроме этого, рекомендуется контроль за уровнем гликированного гемоглобина.
Время приема глимепирида и распределение доз в течение дня устанавливается врачом, в зависимости от образа жизни пациента в данное время (время приема пищи, количество физических нагрузок).
Обычно достаточно однократного приема глимепирида в течение суток.
Рекомендуется, чтобы вся доза глимепирида принималась непосредственно перед полноценным завтраком или в случае, если она не была принята в это время, непосредственно перед первым основным приемом пищи.
Очень важно после приема глимепирида не пропускать прием пищи.
Так как улучшение метаболического контроля ассоциируется с повышением чувствительности к инсулину, в ходе лечения может снижаться потребность в глимепириде. Для того чтобы избежать развития гипогликемии необходимо своевременно снижать дозы или прекращать прием глимепирида.
Состояния, при которых также может потребоваться коррекция дозы глимепирида:
• изменение массы тела пациента;
• изменения образа жизни пациента (изменение диеты, времени приема пищи, количества физических нагрузок);
• возникновение других факторов, которые приводят к предрасположенности к развитию гипогликемии или гипергликемии (см. раздел «Противопоказания»).
Начальная доза и подбор дозы
Начальная доза составляет 1 мг глимепирида 1 раз в сутки (необходимо применять препарат глимепирида в указанной дозировке другого производителя).
При необходимости суточная доза может быть постепенно (с интервалами в 1-2 недели) увеличена. Рекомендуется увеличение дозы проводить под регулярным контролем концентрации глюкозы в крови и в соответствии со следующим шагом повышения дозы: 1 мг 2 мг 3 мг 4 мг 6 мг ( 8 мг).
Диапазон доз у пациентов с хорошо контролируемым сахарным диабетом
Обычно ежедневная доза у пациентов с хорошо контролируемым сахарным диабетом составляет 1-4 мг глимепирида. Ежедневная доза более 6 мг является более эффективной только у небольшого количества пациентов.
Продолжительность лечения
Лечение глимепиридом обычно проводится длительно.
Перевод пациента с приема другого гипогликемического средства для приема внутрь на прием глимепирида
Не существует точного соотношения между дозами глимепирида и других гипогликемических средств для приема внутрь. Когда другое гипогликемическое средство для приема внутрь заменяется на глимепирид, рекомендуется, чтобы процедура его назначения была такой же, как при первоначальном назначении глимепирида, то есть лечение должно начинаться с начальной дозы 1 мг (даже в том случае, если пациента переводят на глимепирид с максимальной дозы другого гипогликемического препарата для приема внутрь). Любое повышение дозы следует проводить поэтапно с учетом реакции на глимепирид в соответствии с приведенными выше рекомендациями.
Необходимо учитывать силу и продолжительность эффекта предшествующего гипогликемического средства для приема внутрь. Может потребоваться временное прерывание лечения для того, чтобы избежать какой-либо суммации эффектов, которая может увеличить риск развития гипогликемии.
Применение в комбинации с метформином
У пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом при приеме максимальных суточных доз или глимепирида, или метформина может быть начато лечение комбинацией этих двух препаратов. При этом проводившееся ранее лечение или глимепиридом, или метформином продолжается в той же дозе, а дополнительный прием метформина или глимепирида начинают с минимальной дозы, которая затем титруется в зависимости от целевого уровня метаболического контроля вплоть до максимальной суточной дозы. Комбинированная терапия должна начинаться под строгим медицинским наблюдением.
Применение в комбинации с инсулином
Пациентам с недостаточно контролируемым сахарным диабетом при приеме максимальных суточных доз глимепирида может быть одновременно назначено введение инсулина. В этом случае, назначенная пациенту доза глимепирида, остается неизменной. При этом лечение инсулином начинается с низких доз, которые постепенно повышаются под контролем концентрации глюкозы в крови. Комбинированное лечение требует тщательного медицинского наблюдения.
Пропуск приема препарата, ошибки при приеме препарата
Неправильный прием препарата, например, пропуск приема очередной дозы, никогда не должен восполняться путем последующего приема более высокой дозы
Действия пациента при ошибках при приеме глимепирида (в частности, при пропуске приема очередной дозы или при пропуске приема пищи), или в ситуациях, когда нет возможности принять препарат, должны обговариваться пациентом и врачом заблаговременно.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Имеется ограниченное количество информации по использованию глимепирида у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты с нарушенной функцией почек могут быть более чувствительны к гипогликемическому эффекту глимепирида (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания»)
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Имеется ограниченное количество информации по использованию глимепирида при печеночной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»).
Применение у детей
Данных по применению глимепирида у детей недостаточно.

Composition

One tablet contains:
Active ingredient: glimepiride, calculated as 100% substance - 2 mg.
Excipients: lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, yellow quinoline dye [E104]

Round, flat-cylindrical tablets, light yellow in color, with a bevel.

Show original (Russian)

Одна таблетка содержит:
Действующее вещество: глимепирид в пересчете на 100 % вещество ― 2 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, краситель хинолиновый желтый [Е104]

круглые, плоскоцилиндрические таблетки, светло-желтого цвета, с фаской

Contraindications & warnings

• Hypersensitivity to glimepiride, other sulfonylurea derivatives, other sulfanilamide drugs, or other components of the medication;
• Type 1 diabetes mellitus;
• Diabetic ketoacidosis, diabetic precoma, and coma;
• Severe liver function impairment (lack of clinical experience with use);
• Severe kidney function impairment, including in patients on hemodialysis (insufficient clinical experience);
• Rare hereditary diseases, such as galactose intolerance, lactase deficiency, and glucose-galactose malabsorption;
• Pregnancy and breastfeeding;
• Pediatric patients under 18 years of age (insufficient clinical experience)

With caution
• In the first weeks of treatment (increased risk of hypoglycemia).
• In the presence of risk factors for hypoglycemia (dose adjustment of glimepiride or the entire therapy may be required).
• In the case of intercurrent diseases during treatment or changes in patients' lifestyle (changes in diet and meal timing, increased or decreased physical activity).
• In glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency.
• In cases of impaired absorption of food and medications in the gastrointestinal tract (intestinal obstruction, gastric paresis).
If you have any of the listed conditions, consult your doctor before taking the medication.

Temporary Transition to Insulin Therapy
In special clinical stress conditions, such as trauma, surgical interventions, infections accompanied by fever, there may be a deterioration in metabolic control in patients with diabetes mellitus, and they may require a temporary transition to insulin therapy to maintain adequate metabolic control.
Hypoglycemia
In the first weeks of treatment, the risk of developing hypoglycemia may increase, and therefore, particularly careful monitoring of blood glucose levels is required during this time.
Factors contributing to the development of hypoglycemia include:
• unwillingness or inability of the patient (more often observed in elderly patients) to cooperate with the physician;
• undernutrition, irregular meals, or missed meals;
• dietary changes;
• imbalance between physical activity and carbohydrate intake;
• alcohol consumption, especially in combination with missed meals;
• severe renal impairment;
• severe liver dysfunction (in patients with severe liver dysfunction, a transition to insulin therapy is indicated, at least until metabolic control is achieved);
• overdose of glimepiride;
• certain decompensated endocrine disorders that disrupt carbohydrate metabolism or adrenergic counterregulation in response to hypoglycemia (e.g., certain thyroid disorders and anterior pituitary dysfunction, adrenal cortex insufficiency);
• simultaneous use of certain medications (see the section "Interactions with Other Medications");
• use of glimepiride without indications for its use.
In the presence of the above risk factors for the development of hypoglycemia, dose adjustment of glimepiride or the entire therapy may be required. This also applies to the occurrence of intercurrent diseases during treatment or changes in patients' lifestyles.
Symptoms of hypoglycemia, reflecting the adrenergic counterregulation of the body in response to hypoglycemia (see the section "Side Effects"), may be mild or absent with gradual development of hypoglycemia, in elderly patients, in patients with autonomic nervous system dysfunction, in patients receiving beta-blockers, clonidine, reserpine, guanethidine, or other sympatholytic agents.
Hypoglycemia can be quickly resolved with the immediate intake of rapidly absorbable carbohydrates (glucose or sucrose).
As with other sulfonylurea derivatives, despite the initial successful relief of hypoglycemia, hypoglycemia may recur. Therefore, patients should remain under constant observation.
In cases of severe hypoglycemia, immediate treatment and medical supervision are additionally required, and in some cases, hospitalization of the patient may be necessary.
Patients with Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency
Treatment with sulfonylurea derivatives, including glimepiride, may lead to the development of hemolytic anemia; therefore, special caution should be exercised when prescribing glimepiride to patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, and it is preferable to use hypoglycemic agents that are not sulfonylurea derivatives.
Monitoring Liver Function and Peripheral Blood Picture
During treatment with glimepiride, regular monitoring of liver function and the peripheral blood picture (especially the number of leukocytes and platelets) is required.
Additional Information
Since certain side effects, such as severe hypoglycemia, serious changes in the blood picture, severe allergic reactions, liver failure, may pose a life-threatening risk under certain circumstances, in the event of adverse or severe reactions, the patient must immediately inform their treating physician and must not continue taking the medication without their recommendation.

Show original (Russian)

• Гиперчувствительность к глимепириду, другим производным сульфонилмочевины, другим сульфаниламидным препаратам или к другим компонентам препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;
• тяжелые нарушения функции печени (отсутствие клинического опыта применения);
• тяжелые нарушения функции почек, в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе (недостаточность опыта клинического применения);
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (недостаточность опыта клинического применения)

С осторожностью
• В первые недели лечения (повышенный риск развития гипогликемии).
• При наличии факторов риска для развития гипогликемии (может потребоваться коррекция дозы глимепирида или всей терапии).
• При интеркуррентных заболеваниях во время лечения или при изменении образа жизни пациентов (изменение диеты и времени приема пищи, увеличение или уменьшение физической активности).
• При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
• При нарушениях всасывания пищи и лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте (кишечная непроходимость, парез желудка).
Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом

Временный перевод на инсулинотерапию
В особых клинических стрессовых состояниях, таких как травма, хирургические вмешательства, инфекции, протекающие с фебрильной температурой, возможно ухудшение метаболического контроля у пациентов с сахарным диабетом, и им может потребоваться временный перевод на инсулинотерапию для поддержания адекватного метаболического контроля.
Гипогликемия
В первые недели лечения может возрастать риск развития гипогликемии и поэтому в это время требуется особенно тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
К факторам, способствующим развитию гипогликемии, относятся:
• нежелание или неспособность пациента (более часто наблюдающаяся у пациентов пожилого возраста) к сотрудничеству с врачом;
• недоедание, нерегулярный прием пищи или пропуски приема пищи;
• изменение диеты;
• дисбаланс между физическими нагрузками и потреблением углеводов;
• употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
• тяжелые нарушения функции почек;
• тяжелые нарушения функции печени (у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени показан перевод на инсулинотерапию, по крайней мере, до достижения метаболического контроля);
• передозировка глимепирида;
• некоторые декомпенсированные эндокринные расстройства, нарушающие углеводный обмен или адренергическую контррегуляцию в ответ на гипогликемию (например, некоторые нарушения функции щитовидной железы и переднего отдела гипофиза, недостаточность коры надпочечников);
• одновременный прием некоторых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• прием глимепирида при отсутствии показаний к его приему.
В случае наличия вышеперечисленных факторов риска для развития гипогликемии может потребоваться коррекция дозы глимепирида или всей терапии. Это также относится к возникновению интеркуррентных заболеваний во время лечения или изменению образа жизни пациентов.
Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию организма в ответ на гипогликемию (см. раздел «Побочное действие»), могут быть слабо выраженными или отсутствовать при постепенном развитии гипогликемии, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с дисфункцией вегетативной нервной системы, у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин, гуанетидин или другие симпатолитические средства.
Гипогликемия может быть быстро устранена при немедленном приеме быстро усваивающихся углеводов (глюкозы или сахарозы).
Как и при приеме других производных сульфонилмочевины, несмотря на первоначальное успешное купирование гипогликемии, гипогликемия может возобновиться. Поэтому пациенты должны оставаться под постоянным наблюдением.
При тяжелой гипогликемии дополнительно требуется немедленное лечение и наблюдение врача, а в некоторых случаях - госпитализация пациента.
Пациенты с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Лечение производными сульфонилмочевины, к которым относится и глимепирид, может привести к развитию гемолитической анемии, поэтому у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы следует соблюдать особую осторожность при назначении глимепирида и лучше применять гипогликемические средства, не являющиеся производными сульфонилмочевины.
Контроль функции печени и картины периферической крови
Во время лечения глимепиридом требуется проведение регулярного контроля функции печени и картины периферической крови (особенно количества лейкоцитов и тромбоцитов).
Дополнительная информация
Поскольку отдельные побочные действия, такие как тяжелая гипогликемия, серьезные изменения картины крови, тяжелые аллергические реакции, печеночная недостаточность, могут при определенных обстоятельствах представлять собой угрозу для жизни, в случае развития нежелательных или тяжелых реакций пациенту необходимо сразу же информировать о них лечащего врача и ни в коем случае не продолжать прием препарата без его рекомендации

Side effects, overdose & interactions

The side effects listed below are presented according to the following frequency gradations: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100, but < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000, but < 1/100); rare (≥ 1/10,000, but < 1/1,000); very rare (< 1/10,000); frequency unknown (impossible to assess based on available data).Disorders of the blood and lymphatic system Rare: thrombocytopenia. Frequency unknown: leukopenia, hemolytic anemia, erythrocytopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, and pancytopenia; post-marketing use of glimepiride has reported cases of severe thrombocytopenia with platelet counts below 10,000/μL and thrombocytopenic purpura.Disorders of the immune system Rare: allergic and pseudoallergic reactions such as itching, urticaria, skin rash. These reactions are almost always mild but can progress to severe reactions with shortness of breath, a sharp drop in blood pressure, which may sometimes progress to anaphylactic shock. If urticaria occurs, seek medical attention immediately. Cross-reactivity with other sulfonylurea derivatives, sulfonamides, or similar substances is possible. Frequency unknown: allergic vasculitis.Disorders of metabolism and nutrition Hypoglycemia Due to the hypoglycemic action of glimepiride, hypoglycemia may rarely develop, which, as with other sulfonylurea derivatives, can be prolonged. Symptoms of hypoglycemia include: headache, acute hunger, nausea, vomiting, fatigue, drowsiness, sleep disturbances, anxiety, aggression, impaired concentration and psychomotor reaction speed, depression, confusion, speech disturbances, aphasia, visual disturbances, tremor, paresis, sensory disturbances, dizziness, loss of self-control, helplessness, delirium, cerebral seizures, somnolence, or loss of consciousness up to coma, shallow breathing, bradycardia. Additionally, manifestations of adrenergic counterregulation in response to hypoglycemia may occur, such as: increased sweating, cold and clammy skin, heightened anxiety, tachycardia, increased blood pressure, angina, palpitations, and arrhythmias. The clinical picture of severe hypoglycemia may resemble a stroke. Symptoms of hypoglycemia almost always resolve after its correction.Weight gain Weight gain may occur with glimepiride, as with other sulfonylurea derivatives (frequency unknown).Disorders of the eye During treatment (especially at the beginning), transient visual disturbances may occur due to changes in blood glucose concentration. These are caused by temporary changes in lens swelling, dependent on blood glucose concentration, and thus changes in the refractive index of the lens.Gastrointestinal disorders Rare: nausea, vomiting, feeling of heaviness or fullness in the epigastric region, abdominal pain, diarrhea. Frequency unknown: dysgeusia (taste disturbances).Disorders of the liver and biliary tract Very rare: hepatitis, increased activity of "liver" enzymes and/or cholestasis and jaundice, which may progress to life-threatening liver failure but may reverse upon discontinuation of the drug.Disorders of the skin and subcutaneous tissue Frequency unknown: alopecia, photosensitization.Laboratory and instrumental data Frequency unknown: hyponatremia.Symptoms Acute overdose, as well as prolonged treatment with excessively high doses of glimepiride, may lead to the development of severe life-threatening hypoglycemia. Treatment In case of overdose, it is essential to seek medical attention immediately. Hypoglycemia can almost always be rapidly managed by the immediate intake of carbohydrates (glucose or a piece of sugar, sweet fruit juice, or tea). Therefore, the patient should always carry at least 20 g of glucose (4 sugar cubes). Sugar substitutes are ineffective in treating hypoglycemia. Until the doctor determines that the patient is out of danger, the patient requires careful medical supervision. It should be noted that hypoglycemia may recur after the initial restoration of blood glucose levels. If a patient with diabetes is treated by different doctors (for example, during hospitalization after an accident, or when ill on weekends), they must inform them about their condition and previous treatment. Hospitalization may sometimes be required, even as a precaution. Significant overdoseDrugs that are inducers and inhibitors of the CYP2C9 isoenzyme Glimpiride is metabolized by cytochrome P4502C9 (CYP2C9), which should be considered when used concurrently with inducers (e.g., rifampicin) or inhibitors (e.g., fluconazole) of CYP2C9.Drugs that enhance the hypoglycemic effect of glimepiride Enhancement of the hypoglycemic effect and, in some cases, the possible development of hypoglycemia may occur when combined with the following medications: insulin and other oral hypoglycemic agents, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, anabolic steroids and male sex hormones, chloramphenicol, coumarin derivatives, cyclophosphamide, disopyramide, fenfluramine, pheniramidol, fibrates, fluoxetine, guanethidine, ifosfamide, monoamine oxidase inhibitors (MAO), fluconazole, miconazole, para-aminosalicylic acid, pentoxifylline (high parenteral doses), phenylbutazone, azapropazone, oxyphenbutazone, probenecid, quinolones, salicylates, sulfinpyrazone, clarithromycin, sulfonamides, tetracyclines, tritokvalin, trofosfamide.Drugs that weaken the hypoglycemic effect of glimepiride Weakening of the hypoglycemic effect and the associated increase in blood glucose concentration may occur when combined with the following medications: acetazolamide, barbiturates, glucocorticoids, diazoxide, diuretics, epinephrine (adrenaline) and other sympathomimetic agents, glucagon, laxatives (with prolonged use), nicotinic acid (in high doses), estrogens and progestogens, phenothiazines, phenytoin, rifampicin, thyroid hormones.H2-histamine receptor blockers, beta-blockers, clonidine, reserpine H2-histamine receptor blockers, beta-blockers, clonidine, and reserpine can both enhance and weaken the hypoglycemic effect of glimepiride.Beta-blockers, clonidine, guanethidine, and reserpine Under the influence of sympatholytic agents such as beta-blockers, clonidine, guanethidine, and reserpine, signs of adrenergic counterregulation in response to hypoglycemia may be reduced or absent.Coumarin derivatives While taking glimepiride, there may be an enhancement or weakening of the action of coumarin derivatives.Ethanol (alcohol) Single or chronic alcohol consumption may both enhance and weaken the hypoglycemic effect of glimepiride.Bile acid sequestrants Colesevelam binds to glimepiride and reduces the absorption of glimepiride from the gastrointestinal tract. If glimepiride is taken at least 4 hours before colesevelam, no interaction is observed. Therefore, glimepiride should be taken at least 4 hours before colesevelam. You should inform your doctor about all medications you are taking.

Show original (Russian)

Указанные ниже побочные действия представлены в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Редко: тромбоцитопения. Частота неизвестна: лейкопения, гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения; при пострегистрационном применении глимепирида сообщалось о случаях тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов менее 10000/мкл и тромбоцитопенической пурпуре. Нарушения со стороны иммунной системы Редко: аллергические и псевдоаллергические реакции, такие как зуд, крапивница, кожная сыпь. Такие реакции почти всегда носят легкую форму, однако могут перейти в тяжелые реакции с отдышкой, резким снижением артериального давления, которые иногда прогрессируют вплоть до анафилактического шока. При появлении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможна перекрестная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами или подобными им веществами. Частота неизвестна ― аллергический васкулит. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гипогликемия В результате гипогликемического действия препарата глимепирида редко может развиться гипогликемия, которая, как и при применении других производных сульфонилмочевины, может быть продолжительной. Симптомами гипогликемии являются: головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, чувство усталости, сонливость, нарушения сна, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушения речи, афазия, нарушения зрения, тремор, парез, нарушения чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, беспомощность, делирий, церебральные судороги, сомноленция или потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание, брадикардия. Кроме этого, могут возникать проявления адренергической контррегуляции в ответ на развитие гипогликемии, такие как: повышенное потоотделение, холодные и влажные кожные покровы, повышенная тревожность, тахикардия, повышение артериального давления, стенокардия, ощущение сердцебиения и нарушения сердечного ритма. Клиническая картина тяжелой гипогликемии может быть похожа на инсульт. Симптомы гипогликемии почти всегда исчезают после ее устранения. Увеличение массы тела При приеме глимепирида, как и других производных сульфонилмочевины, возможно увеличение массы тела (частота неизвестна). Нарушения со стороны органа зрения Во время лечения (особенно в его начале) могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением концентрации глюкозы в крови. Их причиной является временное изменение набухания хрусталика, зависящее от концентрации глюкозы в крови, и за счет этого изменение показателя преломления хрусталика. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Редко: тошнота, рвота, ощущение тяжести или переполнения в области эпигастрия, боли в животе, диарея. Частота неизвестна: дисгевзия (нарушения вкуса). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко: гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессировать до угрожающей жизни печеночной недостаточности, но могут подвергнуться обратному развитию при отмене препарата. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: алопеция, фотосенсибилизация. Лабораторные и инструментальные данные Частота неизвестна: гипонатриемия.Симптомы Острая передозировка, а также длительное лечение слишком высокими дозами глимепирида может приводить к развитию тяжелой угрожающей жизни гипогликемии. Лечение При передозировке необходимо немедленно обратиться к врачу. Гипогликемия почти всегда может быть быстро купирована немедленным приемом углеводов (глюкозы или кусочка сахара, сладкого фруктового сока или чая). В связи с этим пациент должен всегда иметь при себе не менее 20 г глюкозы (4 кусочка сахара). Сахарозаменители неэффективны при лечении гипогликемии. До того момента, пока врач не решит, что пациент находится вне опасности, пациенту необходимо тщательное медицинское наблюдение. Следует помнить, что гипогликемия может возобновиться после первоначального восстановления концентрации глюкозы в крови. Если пациента с сахарным диабетом лечат разные врачи (например, во время пребывания в стационаре после несчастного случая, при заболевании в выходные дни), он должен обязательно сообщить им о своем заболевании и о предшествующем лечении. Иногда может потребоваться госпитализация пациента, хотя бы даже в качестве меры предосторожности. Значительная передозировка и тяжелая реакция с такими проявлениями, как потеря сознания или другие серьезные неврологические нарушения являются неотложными медицинскими состояниями и требуют немедленного лечения и госпитализации. В случае бессознательного состояния пациента необходимо внутривенное введение концентрированного раствора декстрозы (глюкозы) (для взрослых, начиная с 40 мл 20 % раствора). В качестве альтернативы взрослым возможно внутривенное, подкожное или внутримышечное введение глюкагона, например, в дозе 0,5–1 мг. При лечении гипогликемии вследствие случайного приема глимепирида младенцами или детьми младшего возраста, доза вводимой декстрозы должна тщательно корректироваться с точки зрения возможности возникновения опасной гипергликемии и введение декстрозы должно проводиться под постоянным контролем концентрации глюкозы в крови. При передозировке глимепирида может потребоваться проведение промывания желудка и прием активированного угля. После быстрого восстановления концентрации глюкозы в крови обязательно необходимо проведение внутривенной инфузии раствора декстрозы в более низкой концентрации для предотвращения возобновления гипогликемии. Концентрация глюкозы в крови у таких пациентов должна постоянно контролироваться в течение 24 ч. В тяжелых случаях с затяжным течением гипогликемии опасность снижения концентрации глюкозы в крови до гипогликемического уровня может сохраняться в течение нескольких дней.Лекарственные средства, являющиеся индукторами и ингибиторами изофермента СYР2С9 Глимепирид метаболизируется цитохромом Р4502С9 (CYP2C9), что должно учитываться при его одновременном применении с индукторами (например, рифампицин) или ингибиторами (например, флуконазол) CYP2С9. Лекарственные средства, усиливающие гипогликемическое действие глимепирида Усиление гипогликемического действия и в некоторых случаях связанное с этим возможное развитие гипогликемии может наблюдаться при сочетании со следующими препаратами: инсулин и другие гипогликемические средства для приема внутрь, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), анаболические стероиды и мужские половые гормоны, хлорамфеникол, производные кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), флуконазол, миконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (высокие парентеральные дозы), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоны, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламиды, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид. Лекарственные средства, ослабляющие гипогликемическое действие глимепирида Ослабление гипогликемического действия и связанное с этим повышение концентрации глюкозы в крови может наблюдаться при сочетании со следующими препаратами: ацетазоламид, барбитураты, глюкокортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) и другие симпатомиметические средства, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы. Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, бета-адреноблокаторы, клонидин и резерпин способны как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида. Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин Под влиянием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции в ответ на гипогликемию могут уменьшаться или отсутствовать Производные кумарина На фоне приема глимепирида может наблюдаться усиление или ослабление действия производных кумарина. Этанол (алкоголь) Однократное или хроническое употребление алкоголя может как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида. Секвестранты желчных кислот Колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. В случае применения глимепирида, по крайней мере, за 4 ч до приема колесевелама, никакого взаимодействия не наблюдается. Поэтому глимепирид необходимо принимать, по крайней мере, за 4 ч до приема колесевелама. Следует сообщить врачу обо всех препаратах, которые вы принимаете

Pharmacology

Glimipiride reduces blood glucose concentration primarily by stimulating insulin release from pancreatic beta cells. Its effect is mainly associated with improving the ability of pancreatic beta cells to respond to physiological stimulation by glucose. Compared to glibenclamide, the intake of low doses of glimepiride results in the release of a smaller amount of insulin while achieving approximately the same reduction in blood glucose concentration. This fact suggests the presence of extra-pancreatic hypoglycemic effects of glimepiride (increased tissue sensitivity to insulin and insulin-mimetic effect).

Insulin Secretion
Like all other sulfonylurea derivatives, glimepiride regulates insulin secretion by interacting with ATP-sensitive potassium channels on the membranes of beta cells. Unlike other sulfonylurea derivatives, glimepiride selectively binds to a 65 kilodalton (kDa) protein located in the membranes of pancreatic beta cells. This interaction of glimepiride with its binding protein regulates the opening or closing of ATP-sensitive potassium channels.
Glimepiride closes potassium channels. This causes depolarization of beta cells and leads to the opening of voltage-sensitive calcium channels and the influx of calcium into the cell. As a result, the increase in intracellular calcium concentration activates insulin secretion via exocytosis.
Glimepiride binds and releases from its binding protein much faster and more frequently than glibenclamide. It is suggested that this property of high turnover of glimepiride with its binding protein accounts for its pronounced effect of sensitizing beta cells to glucose and protecting them from desensitization and premature exhaustion.

Effect on Tissue Sensitivity to Insulin
Glimepiride enhances the effects of insulin on glucose uptake by peripheral tissues.

Insulin-Mimetic Effect
Glimepiride exhibits effects similar to those of insulin on glucose uptake by peripheral tissues and glucose output from the liver. Glucose uptake by peripheral tissues occurs through its transport into muscle cells and adipocytes. Glimepiride directly increases the number of glucose transporter molecules in the plasma membranes of muscle cells and adipocytes. The increased influx of glucose into cells leads to the activation of phosphatidylinositol-specific phospholipase C. As a result, the intracellular calcium concentration decreases, causing a reduction in protein kinase A activity, which in turn stimulates glucose metabolism. Glimepiride inhibits glucose output from the liver by increasing the concentration of fructose-2,6-bisphosphate, which inhibits gluconeogenesis.

Effect on Platelet Aggregation
Glimepiride reduces platelet aggregation in vitro and in vivo. This effect appears to be related to the selective inhibition of cyclooxygenase, which is responsible for the formation of thromboxane A, an important endogenous factor in platelet aggregation.

Anti-Atherogenic Action of the Drug
Glimepiride helps normalize lipid levels and reduces the content of malondialdehyde in the blood, leading to a significant decrease in lipid peroxidation. In animals, glimepiride leads to a significant reduction in the formation of atherosclerotic plaques.

Reduction of Oxidative Stress Severity
Reduction of oxidative stress severity, which is constantly present in patients with type 2 diabetes. Glimepiride increases the levels of endogenous α-tocopherol, catalase activity, glutathione peroxidase, and superoxide dismutase.

Cardiovascular Effects
Through ATP-sensitive potassium channels (see above), sulfonylurea derivatives also affect the cardiovascular system. Compared to traditional sulfonylurea derivatives, glimepiride has a significantly lesser effect on the cardiovascular system, which may be explained by the specific nature of its interaction with the binding protein of ATP-sensitive potassium channels.
In healthy volunteers, the minimum effective dose of glimepiride is 0.6 mg. The effect of glimepiride is dose-dependent and reproducible. The physiological response to physical exertion (reduction in insulin secretion) remains intact with glimepiride administration.
There are no significant differences in effect whether the drug is taken 30 minutes before a meal or immediately before a meal. In patients with diabetes, sufficient metabolic control can be achieved within 24 hours with a single dose of the drug. Moreover, in a clinical study, sufficient metabolic control was also achieved in 12 out of 16 patients with renal insufficiency (creatinine clearance 4-79 ml/min).

Combination Therapy with Metformin
In patients with insufficient metabolic control while using the maximum dose of glimepiride, combination therapy with glimepiride and metformin may be initiated. In two studies, combined therapy demonstrated improved metabolic control compared to treatment with each of these drugs separately.

Combination Therapy with Insulin
In patients with insufficient metabolic control while using maximum doses of glimepiride, simultaneous therapy with insulin may be initiated. According to the results of two studies, this combination achieves the same improvement in metabolic control as using insulin alone; however, lower doses of insulin are required with combination therapy.

Children
Long-term data on efficacy and safety in the pediatric population are lacking.

Absorption
With repeated administration of glimepiride at a daily dose of 4 mg, the maximum concentration in the serum (Cmax) is reached approximately 2.5 hours after intake and is 309 ng/ml. There is a linear relationship between the dose and the maximum plasma concentration of glimepiride (Cmax), as well as between the dose and the area under the concentration-time curve (AUC). When taken orally, the absolute bioavailability of glimepiride is complete. Food intake does not significantly affect absorption, except for a slight delay in its rate.

Distribution
Glimepiride is characterized by a very low volume of distribution (approximately 8.8 L), roughly equal to the volume of distribution of albumin, a high degree of binding to plasma proteins (over 99%), and low clearance (approximately 48 ml/min).

Elimination
The average half-life, determined from serum concentrations under conditions of repeated administration, is approximately 5-8 hours. After high doses, a slight increase in half-life periods is observed.
After a single oral dose of glimepiride, 58% of the dose is excreted by the kidneys and 35% of the dose is excreted through the intestines. Unchanged glimepiride is not detected in urine.
Two metabolites formed as a result of liver metabolism (mainly via CYP2C9) were identified in urine and feces; one was a hydroxyl derivative, and the other was a carboxy derivative. After oral administration of glimepiride, the terminal half-lives of these metabolites were 3-6 hours and 5-6 hours, respectively. Glimepiride crosses the placental barrier. In animals, glimepiride is excreted in breast milk.
Comparison of single and multiple doses of glimepiride did not reveal significant differences in pharmacokinetic parameters, and there is very low variability between different patients. Significant accumulation of the drug is absent.

Pharmacokinetics in special patient groups
Sex and age
Pharmacokinetic parameters are similar in patients of different sexes and various age groups.
Renal function impairment
In patients with renal function impairment (with low creatinine clearance), there is a tendency for increased clearance of glimepiride and decreased average concentrations in the serum, which is likely due to faster elimination of the drug as a result of lower binding to protein. Thus, this category of patients does not have an additional risk of drug accumulation.

Show original (Russian)

Глимепирид снижает концентрацию глюкозы в крови, главным образом за счет стимуляции высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Его эффект преимущественно связан с улучшением способности бета-клеток поджелудочной железы реагировать на физиологическую стимуляцию глюкозой. По сравнению с глибенкламидом прием низких доз глимепирида вызывает высвобождение меньшего количества инсулина при достижении приблизительно одинакового снижения концентрации глюкозы в крови. Этот факт свидетельствует в пользу наличия у глимепирида экстрапанкреатических гипогликемических эффектов (повышение чувствительности тканей к инсулину и инсулиномиметический эффект)
Секреция инсулина
Как и все другие производные сульфонилмочевины, глимепирид регулирует секрецию инсулина за счет взаимодействия с АТФ-чувствительными калиевыми каналами на мембранах бета-клеток. В отличие от других производных сульфонилмочевины глимепирид избирательно связывается с белком с молекулярной массой 65 килодальтон (kDa), находящимся в мембранах бета-клеток поджелудочной железы. Это взаимодействие глимепирида со связывающимся с ним белком регулирует открытие или закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов.
Глимепирид закрывает калиевые каналы. Это вызывает деполяризацию бета-клеток и приводит к открытию вольтаж-чувствительных кальциевых каналов и поступлению кальция внутрь клетки. В итоге повышение внутриклеточной концентрации кальция активирует секрецию инсулина путем экзоцитоза.
Глимепирид гораздо быстрее и, соответственно, чаще вступает в связь и высвобождается из связи со связывающимся с ним белком, чем глибенкламид. Предполагается, что это свойство высокой скорости обмена глимепирида со связывающимся с ним белком обуславливает его выраженный эффект сенсибилизации бета-клеток к глюкозе и их защиту от десенсибилизации и преждевременного истощения.
Эффект повышения чувствительности тканей к инсулину
Глимепирид усиливает эффекты инсулина на поглощение глюкозы периферическими тканями.
Инсулиномиметический эффект
Глимепирид обладает эффектами, подобными эффектам инсулина на поглощение глюкозы периферическими тканями и выход глюкозы из печени. Поглощение глюкозы периферическими тканями осуществляется путем ее транспорта внутрь мышечных клеток и адипоцитов. Глимепирид непосредственно увеличивает количество транспортирующих глюкозу молекул в плазменных мембранах мышечных клеток и адипоцитов. Повышение поступления внутрь клеток глюкозы приводит к активации гликозилфосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С. В результате этого внутриклеточная концентрация кальция снижается, вызывая уменьшение активности протеинкиназы А, что в свою очередь приводит к стимуляции метаболизма глюкозы. Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени за счет увеличения концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата, который ингибирует глюконеогенез.
Влияние на агрегацию тромбоцитов
Глимепирид уменьшает агрегацию тромбоцитов in vitro и in vivo. Этот эффект, по-видимому, связан с селективным ингибированием циклооксигеназы, которая отвечает за образование тромбоксана А, важного эндогенного фактора агрегации тромбоцитов.
Антиатерогенное действие препарата
Глимепирид способствует нормализации содержания липидов, снижает содержание малонового альдегида в крови, что ведет к значительному снижению перикисного окисления липидов. У животных глимепирид приводит к значимому уменьшению образования атеросклеротических бляшек.
Снижение выраженности окислительного стресса
Снижение выраженности окислительного стресса, который постоянно присутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Глимепирид повышает содержание эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы.
Сердечно-сосудистые эффекты
Через АТФ-чувствительные калиевые каналы (см. выше), производные сульфонилмочевины также оказывают воздействие на сердечно-сосудистую систему. По сравнению с традиционными производными сульфонилмочевины, глимепирид оказывает достоверно меньший эффект на сердечно-сосудистую систему, что может объясняться специфической природой его взаимодействия со связывающимся с ним белком АТФ-чувствительных калиевых каналов.
У здоровых добровольцев минимальная эффективная доза глимепирида составляет 0,6 мг. Эффект глимепирида является дозозависимым и воспроизводимым. Физиологическая реакция на физическую нагрузку (снижение секреции инсулина) при приеме глимепирида сохраняется.
Отсутствуют достоверные различия в эффекте в зависимости от того, был принят препарат за 30 минут до еды или непосредственно перед едой. У пациентов с сахарным диабетом можно достигать достаточного метаболического контроля в течение 24 ч при однократном приеме препарата. Более того, в клиническом исследовании у 12 из 16 пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 4-79 мл/мин) также был достигнут достаточный метаболический контроль.
Комбинированная терапия с метформином
У пациентов с недостаточным метаболическим контролем при применении максимальной дозы глимепирида, может быть начата комбинированная терапия глимепиридом и метформином. В двух исследованиях при проведении комбинированной терапии было доказано улучшение метаболического контроля по сравнению с таковым при лечении каждым из этих препаратов в отдельности.
Комбинированная терапия с инсулином
У пациентов с недостаточным метаболическим контролем при применении максимальных доз глимепирида может быть начата одновременная терапия инсулином. По результатам двух исследований при применении этой комбинации достигается такое же улучшение метаболического контроля, как и при применении только одного инсулина; однако, при комбинированной терапии требуется более низкая доза инсулина.
Дети
Долгосрочные данные по эффективности и безопасности в популяции пациентов детского возраста отсутствуют.

Всасывание
При многократном приеме глимепирида в суточной дозе 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmах) достигается примерно через 2,5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и максимальной плазменной концентрацией глимепирида (Сmах), а также между дозой и площадью под кривой «концентрация - время» (AUC). При приеме внутрь глимепирида его абсолютная биодоступность является полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию, за исключением незначительного замедления ее скорости.
Распределение
Для глимепирида характерен очень низкий объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99 %) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).
Выведение
Средний период полувыведения, определяемый по сывороточным концентрациям в условиях многократного приема препарата, составляет приблизительно 5-8 ч. После приема высоких доз, отмечается незначительное увеличение периодов полувыведения.
После однократного приема глимепирида внутрь 58 % дозы выводится почками и 35 % дозы - через кишечник. Неизмененный глимепирид в моче не обнаруживается.
В моче и кале были выявлены два метаболита, образующиеся в результате метаболизма в печени (главным образом с помощью CYP2C9), один из них являлся гидроксипроизводным, а другой - карбоксипроизводным. После приема внутрь глимепирида терминальный период полувыведения этих метаболитов составлял 3-6 ч и 5-6 ч, соответственно. Глимепирид проникает через плацентарный барьер. У животных глимепирид выделяется с грудным молоком.
Сравнение однократного и многократного приема глимепирида не выявило достоверных различий в фармакокинетических показателях, и наблюдается их очень низкая вариабельность между разными пациентами. Значимое накопление препарата отсутствует.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол и возраст
Фармакокинетические параметры сходны у пациентов разного пола и различных возрастных групп.
Нарушения функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдается тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания его с белком. Таким образом, у данной категории пациентов отсутствует дополнительный риск кумуляции препарата