01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
film-coated tablets
Clopidogrel
Clopidogrel Kanon 75 mg 14 coated tablets
film-coated tablets
SKU 83885
Same active ingredient
Other products with Clopidogrel
All packagings
Clopidogrel
3
options
· from
$7.77
-
Selected · use button above
Clopidogrel Kanon 75 mg 14 coated tablets
Price
$7.77
-
Option 2 of 3
Clopidogrel Canon 75 mg 28 coated tablets
Price
$10.57
-
Option 3 of 3
Clopidogrel Kanon 75 mg 90 coated tablets
Price
$24.68
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Prevention of atherothrombotic events in patients with myocardial infarction, ischemic stroke, or diagnosed occlusive disease of peripheral arteries.
Prevention of atherothrombotic events (in combination with acetylsalicylic acid) in patients with acute coronary syndrome:
• without ST-segment elevation (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), including patients who have undergone stenting during percutaneous coronary intervention;
• with ST-segment elevation (acute myocardial infarction) during medical treatment and the possibility of thrombolysis.
Prevention of atherothrombotic and thromboembolic complications, including stroke, in atrial fibrillation (atrial flutter):
• in adult patients with atrial fibrillation (atrial flutter) who have at least one risk factor for vascular complications, cannot take indirect anticoagulants, and have a low risk of bleeding (in combination with acetylsalicylic acid).
Show original (Russian)
Профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.
Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:
• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
• с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
Профлактика атеротромбических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии):
• у взрослых пациентов с Фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
How to use
Clopidogrel should be taken orally, regardless of food intake. Adults and elderly patients with normal CYP2C19 isoenzyme activity
Myocardial infarction, ischemic stroke, and diagnosed occlusive peripheral artery disease
The drug is taken at a dose of 75 mg once daily. In patients with myocardial infarction, treatment can be initiated from the first days up to 35 days after the myocardial infarction, and in patients with ischemic stroke - from 7 days to 6 months after the ischemic stroke.
Acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina, non-Q-wave myocardial infarction)
Clopidogrel treatment should be initiated with a single loading dose of 300 mg, followed by a maintenance dose of 75 mg once daily (in combination with acetylsalicylic acid at doses of 75 mg - 325 mg daily). Since the use of higher doses of acetylsalicylic acid is associated with an increased risk of bleeding, the recommended dose of acetylsalicylic acid for this indication does not exceed 100 mg. The maximum beneficial effect occurs after 3 months of treatment. The optimal duration of treatment for this indication has not been officially defined. Clinical trial results support the rationale for continuing clopidogrel for up to 12 months after the onset of acute coronary syndrome without ST-segment elevation.
Acute coronary syndrome with ST-segment elevation (acute myocardial infarction with ST-segment elevation)
Clopidogrel is prescribed at a dose of 75 mg once daily with an initial single loading dose in combination with acetylsalicylic acid and thrombolytics (or without thrombolytics). Combination therapy should be started as soon as possible after the onset of symptoms and continued for at least 4 weeks. In patients over 75 years of age, clopidogrel treatment should be initiated without the loading dose.
Atrial fibrillation (atrial flutter)
The drug is prescribed at a dose of 75 mg once daily. In combination with clopidogrel, therapy should be initiated and then continued with acetylsalicylic acid at a dose of 75-100 mg daily.
Missed dose
• If less than 12 hours have passed since the missed dose, the missed dose should be taken immediately, and subsequent doses should be taken at the usual time;
• If more than 12 hours have passed since the missed dose, the next dose should be taken at the usual time (do not take a double dose).
Adults and elderly patients with genetically determined reduced CYP2C19 isoenzyme activity
Low CYP2C19 isoenzyme activity is associated with a decrease in the antiplatelet effect of clopidogrel. The use of the drug at higher doses (loading dose of 600 mg, then 150 mg once daily) in patients with low CYP2C19 isoenzyme activity enhances the antiplatelet effect of clopidogrel. However, clinical studies have not established an optimal dosing regimen for clopidogrel in patients with reduced metabolism due to genetically determined low CYP2C19 isoenzyme activity.
Special patient groups
Elderly patients
In elderly volunteers (over 75 years old), no differences in platelet aggregation and bleeding time were found compared to younger volunteers. Dose adjustment in elderly patients is not required.
Children
There is no experience with the drug in children.
Renal impairment
After repeated administration of clopidogrel at a dose of 75 mg daily in patients with severe renal impairment (creatinine clearance 5-15 ml/min), the degree of inhibition of ADP-induced platelet aggregation was 25% lower than in healthy volunteers. However, the degree of prolongation of bleeding time was similar to that of healthy volunteers receiving clopidogrel at a dose of 75 mg daily. The tolerability of the drug was good in all patients.
Liver impairment
After administration of clopidogrel at a dose of 75 mg daily for 10 days in patients with severe liver impairment, the degree of inhibition of ADP-induced platelet aggregation and the average prolongation of bleeding time were comparable to those in healthy volunteers.
Ethnic characteristics
The prevalence of alleles of the CYP2C19 isoenzyme genes associated with intermediate or reduced metabolism varies among different racial/ethnic groups (see the "Pharmacogenetics" section). There is limited literature data to assess the significance of CYP2C19 isoenzyme genotyping on clinical outcomes for patients of Mongoloid race.
Gender effects
When comparing the pharmacodynamic properties of clopidogrel in men and women, women exhibited less inhibition of ADP-induced platelet aggregation, but there were no differences in bleeding time prolongation. When comparing clopidogrel with acetylsalicylic acid in patients at risk of ischemic complications, the frequency of clinical outcomes, other side effects, and deviations in clinical-laboratory parameters were the same in both men and women.
Show original (Russian)
Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19
Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий
Препарат принимается по 75 мг 1 раз в сутки. У пациентов с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней по 35 день инфаркта миокарда, а у пациентов с ишемическим инсультом - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы - 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75 мг - 325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не превышает 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 месяца лечения. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема клопидогрела до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)
Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг 1 раз в сутки с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)
Препарат назначают в дозе 75 мг один раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг в сутки.
Пропуск приема очередной дозы
• если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время;
• если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).
Взрослые и пациенты пожилого возраста с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19
Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Применение препарата в более высоких дозах (нагрузочная доза 600 мг, затем 150 мг один раз в сутки) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела. Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.
Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста
У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявлено. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Дети
Отсутствует опыт применения препарата у детей.
Нарушение функции почек
После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 5-15 мл/мин) степень ингибирования аденозиндифосфат-индуцированной агрегации тромбоцитов была ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Переносимость препарата у всех пациентов была хорошей.
Нарушение функции печени
После применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования аденозиндифосфат-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы со здоровыми добровольцами.
Этнические особенности
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. подраздел «Фармакогенетика»). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.
Гендерные эффекты
При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование аденозиндифосфат-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. При сравнении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений частота клинических исходов, других побочных действий и отклонении от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.
Composition
1 film-coated tablet contains:
active ingredient: clopidogrel hydrogen sulfate (bisulfate) 97.875 mg, equivalent to clopidogrel 75 mg;
excipients: pregelatinized corn starch 27 mg, colloidal silicon dioxide 0.72 mg, crospovidone 4.8 mg, anhydrous lactose 60.365 mg, magnesium stearate 1 mg, macrogol (polyethylene glycol 6000) 8 mg, hydrogenated castor oil 3 mg, microcrystalline cellulose 37.24 mg;
film coating composition: Opadry II pink 9 mg, including: hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose) 2.52 mg, lactose monohydrate 3.6 mg, titanium dioxide 2.0484 mg, triacetin 0.72 mg, colorant Red 40 0.108 mg, colorant Indigo Carmine 0.0036 mg.
Tablets are round, biconvex, and coated with a pink film.
Show original (Russian)
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: клопидогрела гидросульфат (бисульфат) 97,875 мг, в пересчете на клопидогрел 75 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный 27 мг, кремния диоксид коллоидный 0,72 мг, кросповидон 4,8 мг, лактоза безводная 60.365 мг, магния стеарат 1 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 6000) 8 мг, масло касторовое гидрогенизированное 3 мг, целлюлоза микрокристаллическая 37,24 мг;
состав пленочной оболочки: Опадрай II розовый 9 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 2,52 мг, лактозы моногидрат 3,6 мг, титана диоксид 2,0484 мг, триацетин 0,72 мг, краситель красный очаровательный 0,108 мг, краситель индигокармин 0,0036 мг.
Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Contraindications & warnings
• Hypersensitivity to the active substance or any excipient of the drug;
• Severe liver failure;
• Active bleeding (including bleeding from peptic ulcers or intracranial hemorrhage);
• Pregnancy and lactation;
• Age under 18 years (efficacy and safety have not been established);
• Lactose intolerance, lactase deficiency, glucose-galactose malabsorption syndrome.
Caution
In cases of moderate liver failure, where there may be a predisposition to bleeding (limited clinical experience). In renal failure (limited clinical experience).
In diseases where there is a predisposition to bleeding (particularly gastrointestinal or intraocular), especially when used concurrently with medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as acetylsalicylic acid [ASA] and non-steroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs], including selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors).
In patients with an increased risk of bleeding: due to trauma, surgical intervention, or other pathological conditions, as well as in patients receiving treatment with ASA, heparin, warfarin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors, and other medications associated with a risk of bleeding, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (see sections "Drug Interactions," "Special Precautions").
When used concurrently with drugs that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme (repaglinide, paclitaxel) (see section "Drug Interactions").
In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme (see section "Pharmacokinetics," subsection "Pharmacogenetics," sections "Dosage and Administration," "Special Precautions").
In patients with a history of allergic and hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (possibility of cross-allergic and hematological reactions, see section "Special Precautions").
In patients with a recent transient ischemic attack or ischemic stroke (when combined with ASA, see section "Special Precautions").
Use during pregnancy and lactation
Pregnancy
The use of Clopidogrel is not recommended during pregnancy due to the lack of clinical data on its use in pregnant women, although animal studies have not revealed any direct or indirect adverse effects on the course of pregnancy, embryonic development, labor, and postnatal development.
Lactation
Studies in rats have shown that clopidogrel and/or its metabolites are excreted in the milk of lactating rats. Data on the excretion of clopidogrel in human breast milk are lacking. During treatment with Clopidogrel, it is recommended to discontinue breastfeeding.
Fertility
Animal studies have not shown any adverse effects of clopidogrel on fertility.
When treating with clopidogrel, especially during the first weeks of treatment and/or after invasive cardiological procedures/surgery, careful monitoring of patients is necessary to exclude signs of bleeding, including hidden bleeding.
Due to the risk of bleeding and adverse effects related to blood (see "Side Effects" section), if clinical symptoms suspicious for bleeding occur during treatment, a complete blood count should be urgently performed, along with APTT, platelet count, platelet functional activity tests, and other necessary investigations. Clopidogrel, like other antiplatelet agents, should be used with caution in patients at increased risk of bleeding due to trauma, surgical procedures, or other pathological conditions, as well as in patients taking ASA, NSAIDs, including COX-2 inhibitors, heparin, or glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, SSRIs, and thrombolytic agents. The combined use of clopidogrel with warfarin may increase the risk of bleeding (see "Interactions with Other Medicinal Products" section), therefore caution should be exercised when using clopidogrel and warfarin together.
If a patient is scheduled for elective surgery and there is no need for antiplatelet effect, clopidogrel should be discontinued 5-7 days prior to the procedure. Clopidogrel prolongs bleeding time and should be used with caution in patients with conditions predisposing to bleeding (especially gastrointestinal and intraocular). Medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as ASA, NSAIDs) should be used with caution in patients taking clopidogrel.
Patients should be warned that when taking clopidogrel (alone or in combination with ASA), it may take longer to stop bleeding, and that if they experience unusual bleeding (in terms of location or duration), they should inform their healthcare provider. Before any upcoming surgery and before starting any new medication, patients should inform their doctor (including the dentist) about taking clopidogrel. Very rarely, after the use of clopidogrel (sometimes even for a short duration), cases of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) have been reported, characterized by thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia, accompanied by neurological disorders, renal dysfunction, and fever. TTP is a potentially life-threatening condition requiring immediate treatment, including plasmapheresis. It has been shown that in patients with a recent transient ischemic attack or stroke, who are at high risk of recurrent ischemic complications, the combination of ASA and clopidogrel increases the incidence of major bleeding. Therefore, such combination therapy should be conducted with caution and only if there is proven clinical benefit from its use. Cases of acquired hemophilia have been reported with clopidogrel use. In the case of confirmed isolated prolongation of activated partial thromboplastin time (aPTT), with or without bleeding, the possibility of acquired hemophilia should be considered. Patients with a confirmed diagnosis of acquired hemophilia should be monitored and treated by specialists in this condition and discontinue clopidogrel.
In patients with low CYP2C19 isoenzyme activity, the use of clopidogrel at recommended doses results in less active clopidogrel metabolite formation and a weaker antiplatelet effect, which may lead to a higher frequency of cardiovascular complications when taking the usually recommended doses of clopidogrel in acute coronary syndrome or percutaneous coronary intervention compared to patients with normal CYP2C19 isoenzyme activity. There are tests available to determine CYP2C19 genotype, which can be used to assist in selecting a therapeutic strategy. The consideration of using higher doses of clopidogrel in patients with low CYP2C19 activity is under discussion (see "Pharmacokinetics" section, "Pharmacogenetics" subsection, "Caution" sections, "Dosage and Administration").
Patients should be asked about any previous allergic and/or hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel), as cross-reactive allergic and/or hematological reactions between thienopyridines have been reported (see "Side Effects" section). Thienopyridines can cause moderate to severe allergic reactions (such as rash, angioedema) or hematological reactions (such as thrombocytopenia and neutropenia). Patients who have previously experienced allergic and/or hematological reactions to one thienopyridine may be at increased risk of similar reactions to another thienopyridine. Monitoring for cross-reactive allergic and/or hematological reactions is recommended.
During treatment, liver function should be monitored. In cases of severe liver impairment, the risk of developing hemorrhagic diathesis should be considered.
The use of clopidogrel is not recommended in acute stroke within 7 days (as there is no data on its use in this condition).
Since clopidogrel contains lactose as an excipient, it should not be taken by patients with rare hereditary lactose intolerance, lactase deficiency, and glucose-galactose malabsorption syndrome (see "Contraindications" section).
Effects on the ability to drive and operate machinery: Due to the possibility of dizziness when taking clopidogrel, caution should be exercised when driving vehicles and engaging in other potentially dangerous activities that require increased attention and quick psychomotor reactions.
Show original (Russian)
• Повышенная чувствительность к активному или любому вспомогательному компоненту препарата;
• Тяжелая печеночная недостаточность;
• Активное кровотечение (в том числе кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
• Беременность и период лактации;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью
При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения). При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).
При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как ацетилсалициловая кислота [АСК] и нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП], в том числе, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)).
У пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).
При одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
При указаниях анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»).
При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Применение препарата Клопидогрел не рекомендуется при беременности из-за отсутствия клинических данных по его применению беременными, хотя исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых нежелательных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскрстируются с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении клопидогрела в грудное молоко отсутствуют. В период терапии препаратом Клопидогрел, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Фертильность
В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятное влияние клопидогрела на фертильность.
При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Клопидогрел, так же, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе, ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС и тромболитические препараты. Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.
Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела. Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии.
Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов, с низкой активностью CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»).
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»), Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Поскольку препарат Клопидогрел содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, его не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции (см. раздел «Противопоказания»).
Влияние на способность управлять транспортным средством, другими механизмами
В связи с возможностью возникновения головокружения при приеме клопидогрела следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Side effects, overdose & interactions
Data obtained from clinical studies
The safety of clopidogrel has been studied in more than 44,000 patients, including over 12,000 patients treated for one year or more. Overall, the tolerability of clopidogrel at a dose of 75 mg/day in the CAPRIE study was comparable to the tolerability of ASA at a dose of 325 mg/day, regardless of the patients' age, sex, and race. Below are clinically significant adverse effects observed in five large clinical studies: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, and ACTIVE A.
Bleeding and hemorrhages Comparison of clopidogrel monotherapy and ASA
In the CAPRIE clinical study, the overall rate of all bleeding events in patients taking clopidogrel and those taking ASA was 9.3%. The rate of major bleeding with clopidogrel and ASA was comparable: 1.4% and 1.6%, respectively.
Overall, the incidence of gastrointestinal bleeding in patients taking clopidogrel and those taking ASA was (2.0% and 2.7%, respectively), including the rate of gastrointestinal bleeding requiring hospitalization, which was (0.7% and 1.1%, respectively).
The overall rate of bleeding at other sites with clopidogrel compared to ASA was higher (7.3% vs. 6.5%, respectively). However, the rate of major bleeding with clopidogrel and ASA was comparable (0.6% vs. 0.4%, respectively). The most frequently reported bleeding events included: purpura/bruising, nasal bleeding. Less frequently reported were hematomas, hematuria, and ocular hemorrhages (mainly conjunctival).
The rate of intracranial hemorrhages with clopidogrel and ASA was comparable (0.4% vs. 0.5%, respectively).
Comparison of clopidogrel + ASA combination therapy and placebo + ASA
In the CURE clinical study, patients taking clopidogrel + ASA compared to those taking placebo + ASA showed an increased rate of major bleeding (3.7% vs. 2.7%) and minor bleeding (5.1% vs. 2.4%). The main sources of major bleeding were the gastrointestinal tract and arterial puncture sites.
The rate of life-threatening bleeding in patients taking clopidogrel + ASA compared to those taking placebo + ASA did not differ significantly (2.2% and 1.8%, respectively), and the rate of fatal bleeding was the same (0.2% in both treatment groups).
The rate of non-life-threatening major bleeding was significantly higher in patients taking clopidogrel + ASA compared to those taking placebo + ASA (1.6% and 1%, respectively), but the rate of intracranial hemorrhages was the same (0.1% in both treatment groups).
The rate of major bleeding in the clopidogrel + ASA group depended on the ASA dose ( 200 mg: 4.9%), as did the rate of major bleeding in the placebo + ASA group ( 200 mg: 4.0%).
In patients who discontinued antiplatelet therapy more than 5 days before coronary artery bypass grafting, there was no increase in the incidence of major bleeding within 7 days after the procedure (4.4% in the clopidogrel + ASA group and 5.3% in the placebo + ASA group). In patients who continued antiplatelet therapy in the last five days before coronary artery bypass grafting, the rate of these events after the procedure was 9.6% (in the clopidogrel + ASA group) and 6.3% (in the placebo + ASA group).
In the CLARITY clinical study, the rate of major bleeding (defined as intracranial bleeding or bleeding with a decrease in hemoglobin > 5 g/dL) in both groups (clopidogrel + ASA and placebo + ASA) was comparable in both treatment groups (1.3% vs. 1.1% in the clopidogrel + ASA group and the placebo + ASA group, respectively). It was the same in subgroups of patients divided by baseline characteristics and types of fibrinolytic therapy or heparin therapy. The rate of fatal bleeding (0.8% vs. 0.6%) and intracranial hemorrhages (0.5% vs. 0.7%) with clopidogrel + ASA and placebo + ASA treatment, respectively, was low and comparable in both treatment groups.
In the COMMIT clinical study, the overall rate of non-cerebral major bleeding or cerebral bleeding was low and the same (0.6% in the clopidogrel + ASA group and 0.5% in the placebo + ASA group).
In the ACTIVE-A clinical study, the rate of major bleeding in the clopidogrel + ASA group was higher than in the placebo + ASA group (6.7% vs. 4.3%, respectively). Major bleeding was mainly extracranial in both groups (5.3% vs. 3.5%), primarily from the gastrointestinal tract (3.5% vs. 1.8%). In the clopidogrel + ASA group, there were more intracranial hemorrhages compared to the placebo + ASA group (1.4% vs. 0.8%, respectively). There were no statistically significant differences between these treatment groups in the rates of fatal bleeding (1.1% vs. 0.7%) and hemorrhagic stroke (0.8% vs. 0.6%).
Blood disorders
In the CAPRIE study, severe neutropenia ( 1% and 0.1% and 0.01% and < 0.1%;
very rare < 0.01%;
frequency unknown - it is not possible to determine the frequency of the adverse reaction based on available data.
Nervous system disorders
Uncommon: headache, dizziness, paresthesia.
Rare: vertigo.
Gastrointestinal disorders
Common: dyspepsia, abdominal pain, diarrhea.
Uncommon: nausea, gastritis, bloating, constipation, vomiting, gastric ulcer, duodenal ulcer.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Uncommon: rash, itching.
Blood and lymphatic system disorders
Uncommon: increased bleeding time, decreased platelet count in peripheral blood; leukopenia, decreased neutrophil count in peripheral blood, eosinophilia.
Post-marketing experience with the drug
Blood and lymphatic system disorders
Frequency unknown: cases of serious bleeding, predominantly subcutaneous, musculoskeletal, ocular hemorrhages (conjunctival, in the tissue and retina of the eye), bleeding from the respiratory tract (hemoptysis, pulmonary hemorrhage), nasal bleeding, hematuria, and bleeding from postoperative wounds, and cases of bleeding with fatal outcomes (especially intracranial hemorrhages, gastrointestinal bleeding, and retroperitoneal hemorrhages); agranulocytosis, granulocytopenia, aplastic anemia/pancytopenia, thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), acquired hemophilia A.
Immune system disorders
Frequency unknown: anaphylactoid reactions, serum sickness; cross-allergic and hematological reactions with other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (see "Special Instructions" section).
Psychiatric disorders
Frequency unknown: confusion, hallucinations.
Nervous system disorders
Frequency unknown: taste disturbances.
Vascular disorders
Frequency unknown: vasculitis, decreased blood pressure.
Respiratory system, thoracic organs, and mediastinum disorders
Frequency unknown: bronchospasm, interstitial pneumonia, eosinophilic pneumonia.
Gastrointestinal disorders
Frequency unknown: colitis (including ulcerative colitis or lymphocytic colitis), pancreatitis, stomatitis.
Liver and biliary tract disorders
Frequency unknown: hepatitis (non-infectious), acute liver failure.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Frequency unknown: maculopapular erythematous or exfoliative rash, urticaria, itching, angioedema, bullous dermatitis (erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis), acute generalized exanthematous pustulosis, drug hypersensitivity syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic manifestations (DRESS syndrome), eczema, lichen planus.
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Frequency unknown: arthralgia (joint pain), arthritis, myalgia.
Renal and urinary tract disorders
Frequency unknown: glomerulonephritis.
Reproductive system and breast disorders
Frequency unknown: gynecomastia.
General disorders and administration site conditions
Frequency unknown: fever.
Laboratory and instrumental data
Frequency unknown: abnormal laboratory indicators of liver function, increased serum creatinine concentration.Symptoms: Overdose of clopidogrel may lead to prolonged bleeding time and hemorrhagic complications. Upon detection of bleeding, appropriate treatment should be administered.
Treatment: No antidotes for the pharmacological activity of clopidogrel have been identified. If rapid correction of prolonged bleeding time is necessary, platelet mass transfusion is recommended.With medicinal products whose use is associated with the risk of bleeding
There is an increased risk of bleeding due to their potential additive effect with clopidogrel. The simultaneous use of medicinal products associated with the risk of bleeding with clopidogrel should be conducted with caution.
With warfarin
Although the intake of clopidogrel 75 mg/day did not change the pharmacokinetics of warfarin (substrate of the CYP2C9 isoenzyme) or INR (International Normalized Ratio) in patients receiving long-term warfarin treatment, the simultaneous intake of clopidogrel increases the risk of bleeding due to its independent additional effect on blood coagulation. Therefore, caution should be exercised when taking warfarin and clopidogrel together.
With IIb/IIIa receptor blockers
Due to the possibility of pharmacodynamic interaction between clopidogrel and IIb/IIIa receptor blockers, their combined use requires caution, especially in patients with an increased risk of bleeding (in cases of trauma and surgical interventions or other pathological conditions) (see the "Special Instructions" section).
With acetylsalicylic acid (ASA)
ASA does not change the ADP-induced platelet aggregation inhibitory effect of clopidogrel, but clopidogrel potentiates the effect of ASA on collagen-induced platelet aggregation. However, simultaneous intake of ASA 500 mg twice a day for one day with clopidogrel did not cause a significant increase in the bleeding time induced by clopidogrel. Since there may be a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and ASA that leads to an increased risk of bleeding, caution should be exercised when using them together. Nevertheless, in clinical studies, patients received combined therapy with clopidogrel and ASA (75-325 mg once daily) for up to one year.
With heparin
According to a clinical study involving healthy individuals, no change in the dose of heparin was required when taking clopidogrel, and its anticoagulant effect was not altered. The simultaneous use of heparin did not change the antiplatelet effect of clopidogrel. There may be a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin that could increase the risk of bleeding, so caution is required when using clopidogrel and heparin together.
With thrombolytics
The safety of the combined use of clopidogrel, fibrin-specific or non-specific thrombolytic agents, and heparin was studied in patients with acute myocardial infarction. The frequency of clinically significant bleeding was similar to that observed with the combined use of thrombolytic agents and heparin with ASA.
With non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
In a clinical study involving healthy volunteers, the combined use of clopidogrel and naproxen increased hidden gastrointestinal blood loss. However, due to the lack of studies on the interaction of clopidogrel with other NSAIDs, it is currently unknown whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding when taking clopidogrel with other NSAIDs. Therefore, the use of NSAIDs, including COX-2 inhibitors, in combination with clopidogrel should be conducted with caution (see the "Special Instructions" section).
With selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)
Since SSRIs disrupt platelet activation and increase the risk of bleeding, the simultaneous use of SSRIs with clopidogrel should be conducted with caution.
With other concomitant therapy
With strong and moderate inhibitors of the CYP2C9 isoenzyme
Since clopidogrel is metabolized to its active metabolite partially by the CYP2C19 isoenzyme, the use of drugs that inhibit this isoenzyme may lead to a decrease in the formation of the active metabolite of clopidogrel. The clinical significance of this interaction has not been established. As a precaution, the simultaneous use of clopidogrel and strong or moderate inhibitors of the CYP2C9 isoenzyme should be avoided. Strong and moderate inhibitors of the CYP2C9 isoenzyme include omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine, chloramphenicol. The simultaneous use of proton pump inhibitors that are strong or moderate inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme (such as omeprazole, esomeprazole) should be avoided with clopidogrel (see the "Pharmacokinetics, subsection, Pharmacogenetics" section, "Special Instructions" section). If proton pump inhibitors must be taken simultaneously with clopidogrel, a proton pump inhibitor with the least inhibition of the CYP2C19 isoenzyme, such as pantoprazole and lansoprazole, should be used.
A number of clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concomitantly used drugs to study possible pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, which showed that:• the use of clopidogrel in combination with atenolol, nifedipine, or both of these drugs taken simultaneously did not show clinically significant pharmacodynamic interaction;• the simultaneous use of phenobarbital and estrogens did not have a significant effect on the pharmacodynamics of clopidogrel;• the pharmacokinetic parameters of digoxin and theophylline were not changed when used in combination with clopidogrel;• antacids did not reduce the absorption of clopidogrel;• phenytoin and tolbutamide can be safely used simultaneously with clopidogrel (CAPRIE study); it is unlikely that clopidogrel can affect the metabolism of other drugs such as phenytoin and tolbutamide, as well as NSAIDs that are metabolized by the CYP2C9 isoenzyme of the cytochrome P450 family;• ACE inhibitors, diuretics, beta-blockers, slow calcium channel blockers, hypolipidemic agents, coronary vasodilators, hypoglycemic agents (including insulin), antiepileptic agents, hormone replacement therapy, and GPIIb/IIIa receptor blockers: no clinically significant adverse interactions were found in clinical studies.
With medicinal products that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme
It has been shown that clopidogrel increased the systemic exposure of repaglinide in healthy volunteers. In vitro studies have shown that the increase in systemic exposure of repaglinide is a result of the inhibition of the CYP2C8 isoenzyme by the glucuronide metabolite of clopidogrel. Caution should be exercised when using clopidogrel and medicinal products primarily eliminated from the body through metabolism by the CYP2C8 isoenzyme (e.g., repaglinide, paclitaxel) due to the risk of increased plasma concentrations.
Show original (Russian)
Данные, полученные в клинических исследованиях
Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/ сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А.
Кровотечения и кровоизлияния Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4% и 1,6%, соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла (2,0% и 2,7 %, соответственно), в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла (0,7% и 1,1%, соответственно).
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3% против 6,5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6% или 0,4%, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4% или 0,5%, соответственно).
Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7% против 2,7%), и малых кровотечений (5,1% против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2% и 1,8%, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6% и 1%, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК ( 200 мг: 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК ( 200 мг: 4,0%).
У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3% (в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина > 5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3% против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии. Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7% против 4,3%, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8%, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8% против 0,6%).
Нарушения со стороны крови
В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения ( 1% и 0,1 % и 0,01 % и < 0,1 %;
очень редко < 0,01%;
частота неизвестна - определить частоту возникновения нежелательной реакции по имеющимся данным не представляется возможным.
Нарушения со стороны нервной системы Нечасто: головная боль, головокружение, парестезия.
Редко: вертиго.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: диспепсия, абдоминальные боли, диарея.
Нечасто: тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто: сыпь, зуд.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.
Постмаркетинговый опыт применения препарата
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Частота неизвестна: случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний
(конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел) (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения психики
Частота неизвестна: спутанность сознания, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы
Частота неизвестна: нарушения вкусового восприятия.
Нарушения со стороны сосудов
Частота неизвестна: васкулит, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Частота неизвестна: бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частота неизвестна: колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частота неизвестна: гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частота неизвестна: макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS - синдром), экзема, плоский лишай.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Частота неизвестна: артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: гломерулонефрит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Частота неизвестна: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения Частота неизвестна: лихорадка.
Лабораторные и инструментсыъные данные
Частота неизвестна: отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.Симптомы: передозировка клопидогрелом может привести к удлинению времени кровотечения и геморрагическим осложнениям. При обнаружении кровотечения должно быть применено соответствующее лечение.
Лечение: не обнаружено антидотов фармацевтической активности клопидогрела. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.С лекарственными средствами, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения
Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Одновременное с клопидогрелом применение лекарственных препаратов, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.
С варфарином
Хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или МНО (Международное нормализированное отношение) у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.
С блокаторами IIb/IIIа-рецепторов
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIа-рецепторов, их совместное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).
С ацетилсалициловой кислотой (АСК)
АСК не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Так как между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Гем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг один раз в сутки) до одного года.
С гепарином
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение клопидогрела и гепарина требует осторожности.
С тромболитиками
Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.
С нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом, следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).
С селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.
С другой одновременно проводимой терапией С сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола) (см. раздел «Фармакокинетика, подраздел, Фармакогенетика», раздел «Особые указания»). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол и лантопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:• при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;• одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;• антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE); Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома Р450;• ингибиторы АПФ, мочегонные, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
С лекарственными средствами, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8
Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.
Pharmacology
Clopidogrel is a specific and active inhibitor of platelet aggregation; it exerts a coronary dilating effect. It selectively reduces the binding of ADP to receptors on platelets and the activation of GPI Ib/IIIa receptors under the influence of ADP, weakening platelet aggregation.
It decreases platelet aggregation induced by other agonists, preventing their activation by released ADP, and does not affect phosphodiesterase (PDE) activity. It irreversibly binds to ADP receptors on platelets, which remain unresponsive to ADP stimulation throughout their lifespan (approximately 7 days).
Inhibition of platelet aggregation is observed 2 hours after administration of an initial dose of 400 mg (40% inhibition). Maximum effect (60% suppression of aggregation) develops after 4-7 days of continuous administration at a dose of 50-100 mg/day. The anti-aggregant effect persists for the entire lifespan of the platelets (7-10 days).
In the presence of atherosclerotic vascular lesions, it prevents the development of atherothrombosis regardless of the localization of the vascular process (cerebrovascular, cardiovascular, or peripheral lesions).
Absorption
After a single and repeated oral administration of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed. The average maximum concentration (Cmax) of unchanged clopidogrel in plasma (approximately 2.2-2.5 ng/ml after a single oral dose of 75 mg) is reached approximately 45 minutes after taking the drug. According to the excretion data of clopidogrel metabolites in urine, its absorption is approximately 50%.
Distribution
In vitro, clopidogrel and its main circulating inactive metabolite reversibly bind to plasma proteins (98% and 94%, respectively), and this binding is unsaturated up to a concentration of 100 mg/ml.
Metabolism
Clopidogrel is extensively metabolized in the liver. In vitro and in vivo, clopidogrel is metabolized via two pathways: the first, mediated by esterases, leads to the hydrolysis of clopidogrel to form an inactive carboxylic acid derivative (85% of circulating metabolites), while the second pathway is mediated by cytochrome P450 isoenzymes. Initially, clopidogrel is metabolized to 2-oxo-clopidogrel, which is an intermediate metabolite. Subsequent metabolism of 2-oxo-clopidogrel results in the formation of the active metabolite of clopidogrel - the thiol derivative of clopidogrel. In vitro, this active metabolite is primarily formed by the isoenzyme CYP2C19, but some other isoenzymes, including CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4, also contribute to its formation. The active thiol metabolite of clopidogrel, isolated in in vitro studies, rapidly and irreversibly binds to platelet receptors, thereby blocking platelet aggregation. The maximum concentration of the active metabolite of clopidogrel (Cmax) after a single loading dose of 300 mg is twice that after 4 days of taking a maintenance dose of clopidogrel 75 mg. Cmax is reached within approximately 30-60 minutes.
Excretion
Within 120 hours after oral administration of 14C-labeled clopidogrel, about 50% of the radioactivity is excreted through the kidneys in urine, and approximately 46% of the radioactivity is eliminated through the intestines in feces. After a single oral dose of 75 mg, the half-life (T1/2) of clopidogrel is approximately 6 hours. After a single dose and repeated doses of clopidogrel, the half-life (T1/2) of its main circulating inactive metabolite is 8 hours. The concentrations of metabolites excreted by the kidneys are 50%.
The concentration of the main metabolite in plasma after taking 75 mg/day is lower in patients with severe kidney disease (creatinine clearance (CC) 5-15 ml/min) compared to patients with moderate kidney disease (CC from 30 to 60 ml/min) and healthy individuals.
Pharmacogenetics
The active metabolite and the intermediate metabolite - 2-oxo-clopidogrel are formed by the isoenzyme CYP2C19. The pharmacokinetics and antiplatelet effect of the active metabolite of clopidogrel, when studying platelet aggregation ex vivo, vary depending on the genotype of the isoenzyme CYP2C19. The CYP2C19*1 allele corresponds to fully functional metabolism, while the CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles are non-functional. The CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles are responsible for reduced metabolism in the majority of individuals of European (85%) and Mongoloid descent (99%). Other alleles associated with the absence or reduction of metabolism are less common and include, but are not limited to, the CYP2C19*4, *5, *6, *7, and *8 alleles. Patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19 must possess two of the aforementioned loss-of-function alleles. Published frequencies of phenotypes with low activity of the isoenzyme CYP2C19 are 2% in individuals of European descent, 4% in individuals of African descent, and 14% in Chinese individuals.
There are specific tests to determine the patient's genotype of the isoenzyme CYP2C19.
According to a crossover study (40 volunteers) that included individuals with very high, high, intermediate, and low activity of the isoenzyme CYP2C19, no significant differences in the exposure of the active metabolite and the average values of ADP-induced platelet aggregation inhibition (IAI) were found among volunteers with very high, high, and intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19. In volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19, the exposure of the active metabolite was reduced by 63-71% compared to individuals with high activity of the isoenzyme CYP2C19. When using a treatment regimen of 300 mg loading dose/75 mg maintenance dose (300 mg/75 mg), in volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19, the antiplatelet effect was reduced with average IAI values of 24% (after 24 hours) and 37% (on day 5 of treatment) compared to IAI values of 39% (after 24 hours) and 58% (on day 5 of treatment) in volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19 and 37% (after 24 hours) and 60% (on day 5 of treatment) in volunteers with intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19.
When volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 received a treatment regimen of 600 mg loading dose/150 mg maintenance dose (600 mg/150 mg), the exposure of the active metabolite was higher than with the treatment regimen of 300 mg/75 mg. Additionally, the IAI was 32% (after 24 hours) and 61% (on day 5 of treatment), which was greater than that in individuals with low activity of the isoenzyme CYP2C19 receiving the treatment regimen of 300 mg/75 mg, and was similar to that in groups of patients with higher CYP2C19 metabolic intensity receiving the treatment regimen of 300 mg/75 mg. However, in studies considering clinical outcomes, the dosing regimen of clopidogrel for this group of patients (patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19) has not yet been established.
Similarly to the results of this study, a meta-analysis of six studies involving 335 volunteers receiving clopidogrel and achieving steady-state concentration showed that compared to volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19, volunteers with intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19 had a 28% reduction in exposure to the active metabolite, while volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 had a 72% reduction, while IAI was reduced with differences in IAI of 5.9% and 21.4%, respectively.
No assessments of the impact of the CYP2C19 genotype on clinical outcomes in patients receiving clopidogrel have been conducted in prospective, randomized, controlled studies. However, several retrospective analyses are currently available. Genotyping results are available in the following clinical studies: CURE, CHARISMA, CLARITY-PM1 28, TRITON-TIMI 38, and ACTIVE-A, as well as in several published cohort studies.
In the TRITON-TIMI 38 study and three cohort studies (Collet, Sibbing, Giusti), patients in the combined group with intermediate or low activity of the isoenzyme CYP2C19 had a higher frequency of cardiovascular complications (death, myocardial infarction, and stroke) or stent thrombosis compared to those with high activity of the isoenzyme CYP2C19.
In the CHARISMA study and one cohort study (Simon), an increased frequency of cardiovascular complications was observed only in patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19 (when compared to patients with high activity of the isoenzyme CYP2C19).
In the CURE, CLARITY, ACTIVE-A studies, and one of the cohort studies (Trenk), no increase in the frequency of cardiovascular complications was observed depending on the intensity of CYP2C19 metabolism.
Specific Patient Groups
The pharmacokinetics of the active metabolite of clopidogrel in these patient groups have not been studied.
Elderly Patients
In elderly volunteers (over 75 years old), no differences in platelet aggregation and bleeding time were observed compared to younger volunteers. No dose adjustment is required for elderly individuals.
Children
Data are unavailable.
Patients with Renal Impairment
After repeated doses of clopidogrel at 75 mg/day in patients with severe renal impairment (creatinine clearance from 5 ml/min to 15 ml/min), ADP-induced platelet aggregation inhibition was lower (by 25%) compared to that in healthy volunteers; however, the prolongation of bleeding time was similar to that in healthy volunteers receiving clopidogrel at a dose of 75 mg per day.
Patients with Hepatic Impairment
After daily administration of clopidogrel at a dose of 75 mg for 10 days in patients with severe hepatic impairment, ADP-induced platelet aggregation inhibition was similar to that in healthy volunteers. The average bleeding time was also comparable in both groups.
Ethnic Background
The prevalence of CYP2C19 isoenzyme gene alleles that cause intermediate and low activity of this isoenzyme varies among different racial groups. Limited literature data on their prevalence in individuals of Mongoloid descent does not allow for an assessment of the significance of CYP2C19 genotyping for the development of ischemic complications in this population.
Show original (Russian)
Клопидогрел специфический и активный ингибитор агрегации тромбоцитов; оказывает коронародилатирующее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPI Ib/IIIa под действием АДФ, ослабляя агрегацию тромбоцитов.
Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).
Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней).
При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).
Всасывание
При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние значение максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу его абсорбция составляет примерно 50%.
Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98% и 94%, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, их агрегацию тромбоцитов. Максимальная концентрация активного метаболита клопидогрела (Сmах) после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmах достигается в течение приблизительно 30-60 мин.
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется через почки с мочой и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник с каловыми массами. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела период полувыведения (Т1/2) его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов -50%.
Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина (КК) -5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.
Фирмакогенетика
С помощью изофермента CYP2C19 образуются, как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C191 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C194, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%.
Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) в которое входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с лицами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день лечения) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19h37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день лечения) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5 день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента С YP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C 19-метаболизма, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.
Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5,9% и 21,4%, соответственно.
Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-ПМ1 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3- х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.
В исследовании CEIARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).
В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечнососудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C 19-метаболизма.
Отдельные группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов не изучалась.
Пациенты пожилого возраста
У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы у лиц пожилого возраста.
Дети
Данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Расовая принадлежность
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.
Properties
- Manufacturer
- Canonpharma Production JSC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Clopidogrel
- Drug group
- Antiplatelet agent
- Dosage form
- film-coated tablets
- Strength
- 75 mg
- Shipping weight
- 18 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 83885
RU name Клопидогрел Канон 75 мг 14 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
More from Antiplatelet agent
See all →
2
Acekardol 100 mg 30 coated enteric tablets
Acetylsalicylic acid · enteric-coated film-coated tablets
from
$1.56
3
4
2
Thrombo Ass 50 mg 100 coated tablets, enteric-coated
Acetylsalicylic acid · enteric-coated film-coated tablets
from
$2.94
Acetylsalicylic acid Cardio 100 mg 30 enteric-coated tablets
Acetylsalicylic acid · enteric-coated film-coated tablets
$3.96
3
Thrombo Ass 100 mg 28 enteric-coated tablets
Acetylsalicylic acid · enteric-coated film-coated tablets
from
$0.99