01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
film-coated tablets
atorvastatin
Atorvastatin 40 mg 30 coated tablets
film-coated tablets
SKU 96688
Same active ingredient
Other products with atorvastatin
All packagings
Atorvastatin
8
options
· from
$5.37
Selected · this page
40 30 coated tablets
$10.01
Choose another
8 options
- 10 30 coated tablets$5.37
- 10 60 tablets, film-coated$8.23
- 10 90 tablets, film-coated$9.70
- 20 30 coated tablets$8.77
- 20 60 tablets, film-coated$11.11
- 20 90 tablets, film-coated$13.63
- 40 30 coated tablets$10.01
- 40 90 tablets, film-coated$18.49
Tap any option to switch the active packaging — adding to cart applies to whatever is currently selected above.
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Hypercholesterolemia:
• as an adjunct to diet for the reduction of elevated total cholesterol, LDL-C, apo-B, and triglycerides in adults, adolescents, and children aged 10 years and older with primary hypercholesterolemia, including familial hypercholesterolemia (heterozygous form) or combined (mixed) hyperlipidemia (corresponding to type IIa and IIb according to the Fredrickson classification), when the response to diet and other non-pharmacological methods is inadequate;
• for the reduction of elevated total cholesterol and LDL-C in adults with homozygous familial hypercholesterolemia as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheresis) or when such treatments are not available.
Prevention of cardiovascular diseases:
• prevention of cardiovascular events in adult patients at high risk of primary cardiovascular events, as an adjunct to the correction of other risk factors;
• secondary prevention of cardiovascular complications in patients with ischemic heart disease (IHD) aimed at reducing mortality, myocardial infarctions, strokes, recurrent hospitalizations for angina, and the need for revascularization.
Show original (Russian)
Гиперхолестеринемия:
• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип IIа и IIb типа по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточен;
• для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
• профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.
How to use
For oral use, to be taken at any time of the day regardless of meals.
Before starting treatment with Atorvastatin, an attempt should be made to achieve control of hypercholesterolemia through diet, physical exercise, and weight reduction in obese patients, as well as therapy for the underlying condition.
When prescribing the medication, the patient should be advised to follow a standard hypocholesterolemic diet throughout the entire treatment period.
The dosage of the medication ranges from 10 mg to 80 mg once daily and is titrated based on the concentration of LDL-C, treatment goals, and individual response to therapy.
The maximum daily dose is 80 mg.
At the beginning of treatment and/or during dose escalation of Atorvastatin, plasma lipid levels should be monitored every 2-4 weeks, and the dosage should be adjusted accordingly.
Primary hypercholesterolemia and combined (mixed) hyperlipidemia
For most patients, the recommended dose of Atorvastatin is 10 mg once daily; the therapeutic effect manifests within 2 weeks and usually reaches its maximum after 4 weeks. The effect is maintained during long-term treatment.
Homozygous familial hypercholesterolemia
In most cases, 80 mg once daily is prescribed (reducing LDL-C concentration by 18-45%).
Heterozygous familial hypercholesterolemia
The initial dose is 10 mg per day. The dose should be adjusted individually, and the relevance of the dose should be assessed every 4 weeks, with a possible increase to 40 mg per day. Then, either the dose may be increased to the maximum of 80 mg per day, or bile acid sequestrants may be combined with Atorvastatin at a dose of 40 mg per day.
Prevention of cardiovascular diseases
In primary prevention studies, the dose of Atorvastatin was 10 mg/day. Dose escalation may be necessary to achieve LDL-C levels in accordance with current guidelines.
Use in children aged 10 to 18 years with heterozygous familial hypercholesterolemia
The recommended initial dose is 10 mg once daily. The dose may be increased to 20 mg per day depending on clinical effect. Experience with doses greater than 20 mg (equivalent to 0.5 mg/kg) is limited.
The dose of the medication should be titrated based on the goals of hypolipidemic therapy. Dose adjustments should be made at intervals of once every 4 weeks or more.
Liver function impairment
In cases of liver function impairment, the dose of Atorvastatin should be reduced, with regular monitoring of liver transaminase activity: aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT).
Kidney function impairment
Kidney function impairment does not affect the concentration of Atorvastatin in plasma or the degree of reduction of LDL-C by the medication, therefore dose adjustment is not required.
Elderly patients
No differences in therapeutic efficacy and safety of Atorvastatin in elderly patients compared to the general population have been found, and dose adjustment is not required (see the "Pharmacokinetics" section).
Use in combination with other medications
When co-administered with cyclosporine, telaprevir, or the combination of tipranavir/ritonavir, the dose of Atorvastatin should not exceed 10 mg/day (see the "Special Precautions" section).
Caution should be exercised and the lowest effective dose of Atorvastatin should be used when co-administered with HIV protease inhibitors, hepatitis C protease inhibitors (boceprevir), clarithromycin, and itraconazole.
Show original (Russian)
Внутрь, принимать в любое время суток независимо от времени приема пищи.
Перед началом лечения препаратом Аторвастатин следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.
При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.
Доза препарата варьирует от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концентрации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.
Максимальная суточная доза составляет 80 мг.
В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторвастатин необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Аторвастатин составляет 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45%).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг/сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 20 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта. Опыт применения дозы более 20 мг (соответствует дозе 0,5 мг/кг) ограничен.
Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.
Нарушение функции печени
При недостаточности функции печени дозу препарата Аторвастатин необходимо снижать, при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)).
Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП препаратом, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.
Пожилые пациенты
Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Аторвастатин у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено и коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами
При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата Аторвастатин не должна превышать 10 мг/сутки (см. раздел «Особые указания»).
Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом.
Composition
1 tablet contains:
atorvastatin calcium 43.4 mg, which corresponds to the content of atorvastatin 40 mg
Excipients: lactose monohydrate - 121.1 mg, microcrystalline cellulose - 68.2 mg, povidone K25 - 15.7 mg, calcium carbonate - 89 mg, magnesium stearate - 3.7 mg, sodium carboxymethyl starch - 3.2 mg, crospovidone - 3.2 mg, colloidal silicon dioxide - 2.5 mg.
Composition of the film coating: hypromellose - 6.858 mg, titanium dioxide - 1.456 mg, macrogol 400 - 1.226 mg, dimethicone 100 - 0.46 mg.
Round, biconvex tablets coated with a white film. The core is white or almost white in color and has a score line.
Show original (Russian)
1 таблетка содержит:
аторвастатин кальция 43.4 мг, что соответствует содержанию аторвастатина 40 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 121.1 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 68.2 мг, повидон К25 - 15.7 мг, кальция карбонат - 89 мг, магния стеарат - 3.7 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 3.2 мг, кросповидон - 3.2 мг, кремния диоксид коллоидный - 2.5 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза - 6.858 мг, титана диоксид - 1.456 мг, макрогол 400 - 1.226 мг, диметикон 100 - 0.46 мг.
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета, имеют риску.
Contraindications & warnings
• Increased sensitivity to any component of the drug;
• active liver disease or an increase in the activity of "liver" transaminases in the plasma of unclear origin more than 3 times above the upper limit of normal;
• pregnancy;
• breastfeeding period;
• women of childbearing age not using adequate contraceptive methods;
• age under 18 years (insufficient clinical data on the efficacy and safety of the drug in this age group), except for heterozygous familial hypercholesterolemia (use is contraindicated in children under 10 years of age);
• simultaneous use with fusidic acid;
• lactose intolerance, congenital lactase deficiency, glucose-galactose malabsorption.
With caution
Alcohol abuse, history of liver disease, muscle system diseases (history of use of other representatives of the HMG-CoA reductase inhibitors), severe disturbances in water-electrolyte balance, endocrine (hypothyroidism) and metabolic disorders, severe acute infections (sepsis), arterial hypotension, diabetes mellitus, uncontrolled epilepsy, extensive surgical interventions, injuries, use in patients with risk factors for the development of rhabdomyolysis (severe infections, decreased blood pressure, extensive surgical interventions, trauma, metabolic, endocrine, or significant water-electrolyte disorders), age over 70 years, simultaneous use with other medications that may increase the concentration of atorvastatin in the plasma.
Use during pregnancy and breastfeeding
Pregnancy
Atorvastatin is contraindicated for use during pregnancy and breastfeeding.
Women of reproductive age during treatment should use adequate and reliable methods of contraception.
Atorvastatin may be used in women of reproductive age only if the likelihood of pregnancy is very low, and the patient is informed of the potential risks of treatment to the fetus.
If pregnancy is established during therapy, the drug should be immediately discontinued, and the patient warned of the potential risk to the fetus.
Atorvastatin crosses the placenta and reaches the fetus's liver at levels equivalent to those in the mother's plasma. Since cholesterol and substances synthesized from cholesterol are important for fetal development, the potential risk of HMG-CoA reductase inhibition outweighs the benefits of using the drug during pregnancy.
Rare reports of congenital anomalies in the fetus after in utero exposure to HMG-CoA reductase inhibitors have been registered. Animal studies have shown reproductive toxicity.
Breastfeeding period
It is unknown whether atorvastatin is excreted in breast milk; however, studies in rats have shown that atorvastatin penetrates into the breast milk of nursing animals (the concentration in breast milk reaches 50% of the concentration of the drug in plasma). Considering the possibility of adverse effects in breastfed infants, if the drug is necessary during lactation, the issue of discontinuing breastfeeding should be resolved.
Liver Effects
As with other hypolipidemic agents of this class, the use of Atorvastatin has been associated with a moderate increase (more than three times the upper limit of normal) in the activity of liver transaminases AST and ALT. Persistent elevation of serum liver transaminase activity (more than three times the upper limit of normal) was observed in 0.7% of patients receiving Atorvastatin. The frequency of such changes with the use of the drug at doses of 10 mg, 20 mg, 40 mg, and 80 mg was 0.2%, 0.2%, 0.6%, and 2.3%, respectively. The increase in liver transaminase activity was usually not accompanied by jaundice or other clinical manifestations. Upon reducing the dose of Atorvastatin or temporarily or completely discontinuing the drug, the activity of liver transaminases returned to baseline levels. Most patients continued to take Atorvastatin at a reduced dose without any clinical consequences.
Liver function tests should be monitored before starting therapy, at 6 weeks, and at 12 weeks after starting Atorvastatin or after increasing its dose. Liver function should also be monitored if clinical signs of liver damage appear. In case of elevated liver transaminase activity, ALT and AST should be monitored until normalization occurs. If the elevation of AST or ALT exceeds three times the upper limit of normal, it is recommended to reduce the dose or discontinue Atorvastatin (see "Side Effects" section).
Atorvastatin should be used with caution in patients who consume significant amounts of alcohol and/or have a history of liver disease. Active liver disease or persistently elevated liver transaminase activity of unclear origin is a contraindication for the use of Atorvastatin (see "Contraindications" section).
Effects on Skeletal Muscles
Myalgia has been reported in patients receiving Atorvastatin (see "Side Effects" section). The diagnosis of myopathy should be considered in patients with diffuse myalgia, muscle tenderness or weakness, and/or a significant increase in CK activity (more than ten times the upper limit of normal). Therapy with Atorvastatin should be discontinued in cases of significant elevation of CK activity, confirmed myopathy, or suspicion of its development. The risk of myopathy during treatment with drugs of this class increased with the concomitant use of potent CYP3A4 inhibitors (e.g., cyclosporine, telithromycin, clarithromycin, delavirdine, stiripentol, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, and HIV protease inhibitors including ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.), gemfibrozil or other fibrates, boceprevir, erythromycin, nicotinic acid in lipid-lowering doses (more than 1 g/day), ezetimibe, azole antifungals, colchicine, telaprevir, boceprevir, or the combination of tipranavir/ritonavir. Many of these drugs inhibit metabolism mediated by the CYP3A4 isoenzyme and/or drug transport. It is known that CYP3A4 is the main liver isoenzyme involved in the biotransformation of atorvastatin. When using Atorvastatin in combination with fibrates, erythromycin, immunosuppressants, azole antifungals, or nicotinic acid in lipid-lowering doses (more than 1 g/day), the physician should carefully weigh the expected benefits of treatment against the potential risks. Patients should be regularly monitored for muscle pain or weakness, especially during the first months of therapy and during dose increases of any of the mentioned agents. If combination therapy is necessary, consideration should be given to using lower initial and maintenance doses of the aforementioned agents. The simultaneous use of atorvastatin and fusidic acid is not recommended; therefore, during treatment with fusidic acid, temporary discontinuation of atorvastatin is advised. In such situations, periodic monitoring of CK activity may be recommended, although such monitoring does not prevent the development of severe myopathy (see "Interactions with Other Drugs" section).
Before Starting Treatment
Atorvastatin should be prescribed with caution to patients with factors predisposing to the development of rhabdomyolysis. CK activity should be monitored in the following cases before starting atorvastatin therapy:
• renal impairment;
• hypothyroidism;
• personal or family history of hereditary muscle disorders;
• previous toxic effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) or fibrates on muscle tissue;
• history of liver disease and/or patients consuming significant amounts of alcohol;
• patients over 70 years of age should have the necessity of CK monitoring assessed, considering that these patients already have factors predisposing to the development of rhabdomyolysis;
• situations where an increase in atorvastatin plasma concentration is expected, such as interactions with other drugs (see "Interactions with Other Drugs" section).
In such cases, the risk/benefit ratio should be evaluated, and medical supervision of the patient's condition should be conducted. If there is a significant increase in CK activity (more than five times the upper limit of normal), atorvastatin therapy should not be initiated.
Rare cases of rhabdomyolysis with acute renal failure due to myoglobinuria have been reported with the use of Atorvastatin, as with other HMG-CoA reductase inhibitors. A prior history of renal impairment may be a risk factor for the development of rhabdomyolysis. Such patients should be monitored more closely for skeletal muscle system status. If symptoms of possible myopathy appear or if there are risk factors for renal failure against the background of rhabdomyolysis (e.g., severe acute infection, arterial hypotension, extensive surgical intervention, trauma, metabolic, endocrine, and water-electrolyte disorders, uncontrolled seizures), therapy with Atorvastatin should be temporarily discontinued or completely stopped.
Attention! Patients should be advised to seek medical attention immediately if they experience unexplained muscle pain or weakness, especially if accompanied by malaise or fever.
Stroke Prevention through Active Cholesterol Reduction (SPARCL)
In a retrospective analysis of stroke subtypes in patients without CAD who recently experienced a stroke or transient ischemic attack, those initially receiving Atorvastatin at a dose of 80 mg had a higher incidence of hemorrhagic stroke compared to patients receiving placebo. The increased risk was particularly evident in patients with a history of hemorrhagic stroke or lacunar infarction at the beginning of the study. In this group of patients, the benefit/risk ratio for taking atorvastatin at a dose of 80 mg is not well defined; therefore, before starting therapy, the potential risk of hemorrhagic stroke in such patients should be carefully assessed.
After a special analysis of a clinical study involving 4,731 patients without CAD who had experienced a stroke or transient ischemic attack (TIA) within the previous 6 months and were prescribed atorvastatin 80 mg/day, a higher frequency of hemorrhagic strokes was found in the atorvastatin 80 mg group compared to the placebo group (55 in the atorvastatin group versus 33 in the placebo group). Patients with hemorrhagic stroke at the time of study enrollment had a higher risk for recurrent hemorrhagic stroke (7 in the atorvastatin group versus 2 in the placebo group). However, patients receiving atorvastatin 80 mg/day had fewer strokes of any type (265 versus 311) and fewer cardiovascular events (123 versus 204).
Diabetes Mellitus
Some data suggest that HMG-CoA reductase inhibitors (statins), as a class, may lead to increased plasma glucose levels, and in some patients at high risk for developing diabetes, a state of hyperglycemia may develop that requires correction as in diabetes mellitus. However, this risk does not outweigh the benefits of therapy with HMG-CoA reductase inhibitors (statins) in terms of vascular risks, and therefore it should not be a reason for discontinuing therapy. Patients at risk (fasting blood glucose levels from 5.6 to 6.9 mmol/L, body mass index > 30 kg/m², elevated plasma triglyceride levels, hypertension) should be under medical supervision, including monitoring of biochemical blood parameters, according to local guidelines.
Interstitial Lung Disease
During therapy with some HMG-CoA reductase inhibitors (statins), particularly with long-term therapy, isolated cases of interstitial lung disease have been reported. Symptoms may include dyspnea, non-productive cough, and deterioration of general condition (fatigue, weight loss, and fever). If interstitial lung disease is suspected in a patient, atorvastatin therapy should be discontinued.
Endocrine Function
The use of HMG-CoA reductase inhibitors (statins), including atorvastatin, has been associated with cases of increased glycosylated hemoglobin (HbA1c) and fasting plasma glucose levels. However, the risk of hyperglycemia is lower than the reduction in the risk of vascular complications associated with the use of HMG-CoA reductase inhibitors (statins).
Effects on the Ability to Drive Vehicles and Operate Machinery
No adverse effects of Atorvastatin on the ability to drive vehicles or operate machinery have been identified. However, it is known that Atorvastatin may cause dizziness and drowsiness, and therefore caution should be exercised when performing tasks that require increased attention and when driving vehicles.
Show original (Russian)
• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет);
• одновременное применение с фузидовой кислотой;
• непереносимость лактозы, врожденный дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, заболевания мышечной системы (в анамнезе от применения других представителей группы ГМГ-КоА-редуктазы ингибиторов), тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, эндокринные (гипотиреоз) и метаболические нарушения, тяжелые острые инфекции (сепсис), артериальная гипотензия, сахарный диабет, неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы, применение у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (тяжелые инфекции, снижение артериального давления (АД), обширные оперативные вмешательства, травма, метаболические, эндокринные или выраженные водно-электролитные нарушения), возраст старше 70 лет, одновременное применение с другими лекарственными средствами, которые могут повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови.
Применение при беременности и период грудного вскармливания
Беременность
Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными и надёжными методами контрацепции.
Аторвастатин можно применять у женщин репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.
В случае установления беременности в процессе терапии, прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентки предупреждены о потенциальном риске для плода.
Аторвастатин проходит через плаценту и достигает в печени плода уровня, эквивалентного уровню в плазме крови матери. Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности.
Зарегистрированы редкие сообщения о случаях развития врожденных аномалий у плода после внутриутробного воздействия ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. В исследования на животных получены данные о репродуктивной токсичности.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком, однако в опытах на крысах установлено, что аторвастатин проникает в грудное молоко кормящих животных (концентрация в грудном молоке достигает 50 % от концентрации препарата в плазме крови). Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Влияние на печень
Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при применении препарата Аторвастатин отмечали умеренное повышение (более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы) активности «печеночных» трансаминаз АСТ и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших препарат Аторвастатин. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3%, соответственно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы препарата Аторвастатин, временной или полной отмене препарата активность «печеночных» трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препарата Аторвастатин в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.
До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Аторвастатин или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени.
Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности «печеночных» трансаминаз, АЛТ и АСТ следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Аторвастатин (см. раздел «Побочное действие»).
Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность «печеночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Аторвастатин (см. раздел «Противопоказания»).
Действие на скелетные мышцы
У пациентов, получавших Аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом Аторвастатин следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или подозрения на ее развитие. Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышался при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.), гемфиброзила или других фибратов, боцепревира, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), эзетемиба, азольных противогрибковых средств, колхицина, телапревира, боцепревира или комбинация типранавир/ритонавир. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя Аторвастатин в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств. Не рекомендуется одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях до начала началом терапии аторвастатином:
• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
• уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
• заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах;
• у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
• ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
В таких случаях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента. В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы), не следует начинать терапию аторвастатином).
При применении препарата Аторвастатин, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом Аторвастатин следует временно прекратить или полностью отменить.
Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации холестерина (SPARCL)
В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, на начальном этапе, получавших Аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов соотношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе 80 мг, достаточно не определено, в связи с этим перед началом терапии следует тщательно оценить возможный риск развития геморрагического инсульта у таких пациентов.
После специального анализа клинического исследования с участием 4 731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2 в группе плацебо). Однако, у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).
Сахарный диабет
Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индексом массы тела > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.
Интерстициальное заболевание легких
На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.
Эндокринная функция
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (HbA1с) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Неблагоприятное влияние Аторвастатина на способность управлять транспортными средствами, механизмами не выявлено. Однако, известно, что препарат Аторвастатин может вызывать головокружение и сонливость, в результате чего в период его применения необходимо проявлять осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания и при управлении транспортными средствами.
Side effects, overdose & interactions
Atorvastatin is generally well tolerated; adverse reactions are usually mild and transient. The following frequency classification was used to describe the occurrence of undesirable reactions: common - ≥ 1/100 to < 1/10, uncommon - ≥ 1/1000 to < 1/100, rare - ≥ 1/10000 to 30 kg/m², elevated triglyceride levels, history of hypertension).
Psychiatric disorders
Uncommon - "nightmare" dreams, insomnia;
frequency unknown - depression.
Nervous system disorders
Common - headache; uncommon - dizziness, paresthesia, hypesthesia, taste disturbance, amnesia;
rare - peripheral neuropathy;
frequency unknown - memory loss or decline.
Eye disorders
Uncommon - appearance of a "veil" before the eyes;
rare - vision impairment.
Ear and labyrinth disorders
Uncommon - tinnitus;
very rare - hearing loss.
Respiratory system, thoracic organs, and mediastinal disorders
Common - sore throat, nosebleed;
frequency unknown - isolated cases of interstitial lung disease (usually with prolonged use).
Gastrointestinal disorders
Common - constipation, flatulence, dyspepsia, nausea, diarrhea;
uncommon - vomiting, abdominal pain, belching, pancreatitis, abdominal discomfort.
Liver and biliary tract disorders
Uncommon - hepatitis; rare - cholestasis;
very rare - liver failure.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Uncommon - urticaria, pruritus, skin rash, alopecia;
rare - angioedema, bullous rash, polymorphic exudative erythema (including Stevens-Johnson syndrome), toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome).
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Common - myalgia, arthralgia, limb pain, muscle cramps, joint swelling, back pain, musculoskeletal pain;
uncommon - neck pain, muscle weakness;
rare - myopathy, myositis, rhabdomyolysis, tendinopathy (in some cases with tendon rupture);
frequency unknown - immune-mediated necrotizing myopathy.
Reproductive system and breast disorders
Uncommon - impotence;
very rare - gynecomastia.
General disorders and administration site conditions
Uncommon - malaise, asthenic syndrome, chest pain, peripheral edema, increased fatigue, fever.
Laboratory and instrumental data
Common - abnormal liver test results (AST and ALT), increased serum creatine phosphokinase (CPK) activity;
uncommon - leukocyturia;
frequency unknown - increased concentration of glycosylated hemoglobin (HbA1c).
Children
Adverse reactions associated with the use of Atorvastatin did not differ in quantity from reactions observed with placebo. The most common reactions, regardless of monitoring frequency, were infections.
There is no specific antidote for the treatment of atorvastatin overdose. In case of overdose, symptomatic treatment should be administered as needed. Liver function tests should be conducted, and creatine phosphokinase (CPK) activity should be monitored. Since the drug is highly bound to plasma proteins, hemodialysis is ineffective.
During treatment with HMG-CoA reductase inhibitors, the simultaneous use of cyclosporine, fibrates, nicotinic acid in lipid-lowering doses (more than 1 g/day), or CYP3A4 isoenzyme inhibitors (e.g., erythromycin, clarithromycin, antifungal agents - azole derivatives) increases the risk of myopathy (see the "Special Instructions" section).
CYP3A4 Isoenzyme Inhibitors
Since atorvastatin is metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, concomitant use of atorvastatin with CYP3A4 isoenzyme inhibitors may lead to increased plasma concentrations of atorvastatin. The degree of interaction and potentiation effect is determined by the variability of the impact on the CYP3A4 isoenzyme.
It has been established that potent CYP3A4 isoenzyme inhibitors lead to a significant increase in atorvastatin plasma concentrations. Whenever possible, concomitant use of potent CYP3A4 isoenzyme inhibitors (e.g., cyclosporine, telithromycin, clarithromycin, delavirdine, stiripentol, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, and HIV protease inhibitors, including ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) should be avoided. If the simultaneous use of these drugs is necessary, consideration should be given to starting therapy with the minimum dose, and the possibility of reducing the maximum dose of atorvastatin should be evaluated.
Moderate CYP3A4 isoenzyme inhibitors (e.g., erythromycin, diltiazem, verapamil, and fluconazole) may lead to increased plasma concentrations of atorvastatin. The concomitant use of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and erythromycin has been associated with an increased risk of developing myopathy. Interaction studies of amiodarone or verapamil with atorvastatin have not been conducted. Both amiodarone and verapamil are known to inhibit the activity of the CYP3A4 isoenzyme, and concomitant use of these drugs with atorvastatin may lead to increased atorvastatin exposure. Therefore, it is recommended to reduce the maximum dose of atorvastatin and conduct appropriate monitoring of the patient's condition when used concurrently with moderate CYP3A4 isoenzyme inhibitors. Monitoring should be performed after the initiation of therapy and upon changes in the dose of the inhibitor.
OATP1B1 Transport Protein Inhibitors
Atorvastatin and its metabolites are substrates of the OATP1B1 transport protein. OATP1B1 inhibitors (e.g., cyclosporine) may increase the bioavailability of atorvastatin. For instance, concomitant use of atorvastatin at a dose of 10 mg and cyclosporine at a dose of 5.2 mg/kg/day leads to a 7.7-fold increase in atorvastatin plasma concentrations (see the "Dosage and Administration" section). The effect of inhibiting hepatic uptake transporters on atorvastatin concentrations in hepatocytes is unknown. If it is not possible to avoid the simultaneous use of such drugs, dose reduction and monitoring of therapy effectiveness are recommended.
Gemfibrozil/Fibrates
The use of fibrates in monotherapy has been associated with adverse reactions, including rhabdomyolysis, affecting the skeletal muscle system. The risk of such reactions increases with the concomitant use of fibrates and atorvastatin. If the simultaneous use of these drugs cannot be avoided, the minimum effective dose of atorvastatin should be used, and regular monitoring of patient status should be conducted.
Ezetimibe
The use of ezetimibe is associated with the development of adverse reactions, including rhabdomyolysis, affecting the skeletal muscle system. The risk of such reactions increases with the concomitant use of ezetimibe and atorvastatin. Careful monitoring is recommended for such patients.
Erythromycin/Clarithromycin
Concomitant use of atorvastatin and erythromycin (500 mg 4 times a day) or clarithromycin (500 mg twice a day), CYP3A4 isoenzyme inhibitors, has been associated with increased plasma concentrations of atorvastatin (see the "Special Instructions" section).
Protease Inhibitors
Concomitant use of atorvastatin with protease inhibitors, known as CYP3A4 isoenzyme inhibitors, is associated with increased plasma concentrations of atorvastatin.
Diltiazem
Concomitant use of atorvastatin at a dose of 40 mg with diltiazem at a dose of 240 mg leads to increased plasma concentrations of atorvastatin.
Cimetidine
No clinically significant interaction between atorvastatin and cimetidine has been found.
Itraconazole
Concomitant use of atorvastatin at doses of 20 mg to 40 mg and itraconazole at a dose of 200 mg has led to an increase in the AUC of atorvastatin.
Grapefruit Juice
Since grapefruit juice contains one or more components that inhibit the CYP3A4 isoenzyme, excessive consumption (more than 1.2 liters per day) may cause an increase in atorvastatin plasma concentrations.
CYP3A4 Isoenzyme Inducers
Concomitant use of atorvastatin with CYP3A4 isoenzyme inducers (e.g., efavirenz, rifampicin, or St. John's Wort preparations) may lead to decreased plasma concentrations of atorvastatin. Due to the dual mechanism of interaction with rifampicin (a CYP3A4 isoenzyme inducer and an inhibitor of the hepatic uptake transporter OATP1B1), concomitant use of atorvastatin and rifampicin is recommended, as delayed administration of atorvastatin after rifampicin leads to a significant decrease in atorvastatin plasma concentrations.
However, the effect of rifampicin on atorvastatin concentrations in hepatocytes is unknown, and if simultaneous use cannot be avoided, the effectiveness of such a combination should be carefully monitored during therapy.
Antacids
Concomitant oral administration of a suspension containing magnesium hydroxide and aluminum hydroxide reduced atorvastatin plasma concentrations by approximately 35%, but the degree of reduction in LDL-C concentration remained unchanged.
Phenazone
Atorvastatin does not affect the pharmacokinetics of phenazone; therefore, interaction with other drugs metabolized by the same cytochrome isoenzymes is not expected.
Colestipol
Concomitant use of colestipol reduced atorvastatin plasma concentrations by approximately 25%; however, the hypolipidemic effect of the combination of atorvastatin and colestipol exceeded that of each drug alone.
Digoxin
With repeated administration of digoxin and atorvastatin at a dose of 10 mg, steady-state digoxin plasma concentrations did not change. However, when digoxin was used in combination with atorvastatin at a dose of 80 mg/day, digoxin concentration increased by approximately 20%. Patients receiving digoxin in combination with atorvastatin require appropriate monitoring.
Azithromycin
Concomitant use of atorvastatin at a dose of 10 mg once daily and azithromycin at a dose of 500 mg once daily did not change atorvastatin plasma concentrations.
Oral Contraceptives
Concomitant use of atorvastatin and oral contraceptives containing norethisterone and ethinylestradiol resulted in a significant increase in the AUC of norethisterone and ethinylestradiol by approximately 30% and 20%, respectively. This effect should be considered when choosing an oral contraceptive for a woman taking atorvastatin.
Terfenadine
Concomitant use of atorvastatin and terfenadine did not reveal clinically significant changes in the pharmacokinetics of terfenadine.
Warfarin
In a clinical study of patients regularly receiving warfarin therapy, concomitant use of atorvastatin at a dose of 80 mg per day led to a slight increase in prothrombin time of approximately 1.7 seconds during the first 4 days of therapy. The indicator returned to normal within 15 days of atorvastatin therapy. Although significant interactions affecting anticoagulant function were noted only in rare cases, prothrombin time should be determined before starting atorvastatin therapy in patients receiving coumarin anticoagulants and frequently during therapy to prevent significant changes in prothrombin time. Once stable prothrombin time figures are noted, monitoring can be conducted as recommended for patients receiving coumarin anticoagulants. When changing the dose of atorvastatin or discontinuing therapy, prothrombin time monitoring should be performed according to the same principles described above. Atorvastatin therapy has not been associated with the development of bleeding or changes in prothrombin time in patients not receiving anticoagulant treatment.
Colchicine
Although studies on the concomitant use of colchicine and atorvastatin have not been conducted, there are reports of the development of myopathy with this combination. Caution should be exercised when atorvastatin is used concurrently with colchicine.
Amlodipine
Concomitant use of atorvastatin at a dose of 80 mg and amlodipine at a dose of 10 mg did not change the pharmacokinetics of atorvastatin at steady state.
Fusidic Acid
During post-marketing studies, cases of rhabdomyolysis were reported in patients taking statins, including atorvastatin and fusidic acid, simultaneously. The mechanism of this interaction is unknown. In patients for whom the use of fusidic acid is deemed necessary, statin therapy should be discontinued for the entire duration of fusidic acid use. Statin therapy may be resumed 7 days after the last dose of fusidic acid. In exceptional cases where prolonged systemic therapy with fusidic acid is necessary, such as for the treatment of severe infections, the need for concomitant use of atorvastatin and fusidic acid should be considered on a case-by-case basis and under strict medical supervision. The patient should seek medical attention immediately if symptoms of muscle weakness, tenderness, or pain occur.
Other Concomitant Therapy
In clinical studies, atorvastatin has been used in combination with antihypertensive agents and estrogens as part of hormone replacement therapy. No signs of clinically significant adverse interactions have been noted; interaction studies with specific drugs have not been conducted.
Additionally, an increase in atorvastatin concentration has been noted with concomitant use of HIV protease inhibitors (combinations of lopinavir and ritonavir, saquinavir and ritonavir, darunavir and ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir with ritonavir, and nelfinavir), hepatitis C protease inhibitors (boceprevir), clarithromycin, and itraconazole. Caution should be exercised with the concomitant use of these drugs, and the lowest effective dose of atorvastatin should be used.
Show original (Russian)
Аторвастатин обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие. Для описания частоты нежелательных реакций использовалась следующая градация частоты развития нежелательных реакций: часто - ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто - ≥ 1/1000 до < 1/100, редко - ≥ 1/10000 до 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Нарушения психики
Нечасто - «кошмарные» сновидения, бессонница;
частота неизвестна - депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия;
редко - периферическая нейропатия;
частота неизвестна - потеря или снижение памяти.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто - возникновение «пелены» перед глазами;
редко - нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто - шум в ушах;
очень редко - потеря слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто - боль в горле, носовое кровотечение;
частота неизвестна - единичные случаи интерстициального заболевания лёгких (обычно при длительном применении).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея;
нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто - гепатит; редко - холестаз;
очень редко - печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто - крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, алопеция;
редко - ангионевротический отёк, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли;
нечасто - боль в шее, мышечная слабость;
редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия);
частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто - импотенция;
очень редко - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто - отклонения от нормы результатов «печеночных» тестов (АСТ и АЛТ), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК);
нечасто - лейкоцитурия;
частота неизвестна - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1с).
Дети
Побочные реакции, связанные с приемом препарата Аторвастатин, по количеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.
Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Аторвастатин нет.
В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.
Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) или ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом СYРЗА4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента СYРЗА4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент СYРЗА4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента СYРЗА4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента СYРЗА4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.
Умеренные ингибиторы изофермента СYРЗА4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента СYРЗА4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.
Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза (см раздел «Способ применения и дозы»). Влияние угнетения функции транспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.
Гемфиброзил/фибраты
На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе, рабдомиолиз, касающийся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.
Эзетимиб
Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск развития таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента СYРЗА4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента СYРЗА4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазем
Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения АUС аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент СYРЗА4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Индукторы изофермента СYРЗА4
Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента СYРЗА4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента СYРЗА4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Однако, влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.
Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.
Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой и каждого препарата в отдельности.
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут. концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение АUС норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Варфарин
В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить также, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.
Колхицин
Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.
Амлодипин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.
Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинафир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.
Pharmacology
Atorvastatin is a selective competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, a key enzyme that converts 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA into mevalonate, a precursor of steroids, including cholesterol. It is a synthetic hypolipidemic agent.
In patients with homozygous and heterozygous familial hypercholesterolemia, non-familial forms of hypercholesterolemia, and mixed dyslipidemia, atorvastatin reduces plasma concentrations of total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and apolipoprotein B (apo-B), as well as very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) and triglycerides (TG), while increasing high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels.
Atorvastatin lowers plasma concentrations of cholesterol and LDL-C by inhibiting HMG-CoA reductase and cholesterol synthesis in the liver, and by increasing the number of hepatic LDL receptors on cell surfaces, leading to enhanced uptake and catabolism of LDL-C.
Atorvastatin reduces the formation of LDL-C and the number of LDL particles, causes a pronounced and sustained increase in LDL receptor activity combined with favorable qualitative changes in LDL particles, and decreases LDL-C concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolemia resistant to other hypolipidemic therapies.
Atorvastatin at doses ranging from 10 mg to 80 mg reduces total cholesterol by 30-46%, LDL-C by 41-61%, apo-B by 34-50%, and TG by 14-33%. The therapeutic results are similar in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia, non-familial forms of hypercholesterolemia, and mixed hyperlipidemia, including patients with type 2 diabetes.
In patients with isolated hypertriglyceridemia, atorvastatin reduces total cholesterol, LDL-C, VLDL-C, apo-B, and TG, while increasing intermediate-density lipoprotein cholesterol (IDL-C) levels.
In patients with type IIa and IIb hyperlipoproteinemia according to the Fredrickson classification, the average increase in HDL-C levels during atorvastatin treatment (10-80 mg) compared to baseline is 5.1-8.7% and is independent of the dose. There is a significant dose-dependent reduction in the ratios: total cholesterol/HDL-C and LDL-C/HDL-C by 29-44% and 37-55%, respectively.
Atorvastatin at a dose of 80 mg significantly reduces the risk of ischemic complications and mortality by 16% after a 16-week course, and the risk of re-hospitalization due to angina accompanied by signs of myocardial ischemia by 26%.
In patients with various baseline LDL-C concentrations, atorvastatin reduces the risk of ischemic complications and mortality (in patients with non-Q-wave myocardial infarction and unstable angina in men, women, and patients younger and older than 65 years).
The reduction in plasma LDL-C levels correlates better with the dose of atorvastatin than with its plasma concentration. The dose is adjusted based on the therapeutic effect.
The therapeutic effect is achieved within 2 weeks after the initiation of therapy, reaches its maximum at 4 weeks, and is maintained throughout the treatment period.
Absorption
Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration. The time to reach its maximum plasma concentration (TCmax) is 1-2 hours. In women, the maximum concentration of atorvastatin (Cmax) is 20% higher, and the area under the concentration-time curve (AUC) is 10% lower than in men. The extent of absorption and plasma concentration increase proportionally with the dose. The bioavailability of atorvastatin in tablet form is 95-99% compared to atorvastatin in solution form. The absolute bioavailability is approximately 14%, and the systemic bioavailability of the inhibitory activity against HMG-CoA reductase is about 30%. The low systemic bioavailability is due to presystemic metabolism in the gastrointestinal tract mucosa and/or during first-pass through the liver. Food intake slightly reduces the rate and extent of absorption of the drug (by 25% and 9%, respectively), however, the reduction in LDL cholesterol is similar to that observed with atorvastatin taken on an empty stomach.
Although the plasma concentration of atorvastatin is lower when taken in the evening (Cmax and AUC are approximately 30% lower) than when taken in the morning, the reduction in LDL cholesterol is independent of the time of day the drug is taken.
Distribution
The average volume of distribution of atorvastatin is approximately 381 L, with a plasma protein binding of at least 98%. The ratio of concentration in erythrocytes to plasma is about 0.25, indicating that atorvastatin poorly penetrates erythrocytes.
Metabolism
Atorvastatin is extensively metabolized to form ortho- and para-hydroxylated derivatives and various beta-oxidation products. In vitro, ortho- and para-hydroxylated metabolites exhibit inhibitory effects on HMG-CoA reductase comparable to that of atorvastatin. Approximately 70% of the reduction in HMG-CoA reductase activity is due to the action of active circulating metabolites. In vitro studies suggest that the CYP3A4 isoenzyme in the liver plays an important role in the metabolism of atorvastatin. This is supported by the increased plasma concentration of atorvastatin when taken concurrently with erythromycin, which is an inhibitor of this isoenzyme. In vitro studies have also shown that atorvastatin is a weak inhibitor of the CYP3A4 isoenzyme. Atorvastatin does not have a clinically significant effect on the plasma concentration of terfenadine, which is primarily metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, thus its substantial impact on the pharmacokinetics of other CYP3A4 substrates is unlikely (see the section "Interaction with Other Drugs").
Excretion
Atorvastatin and its metabolites are primarily excreted in bile after hepatic and/or extrahepatic metabolism (atorvastatin does not undergo significant enterohepatic recirculation). The half-life (T1/2) is approximately 14 hours, with the inhibitory effect of the drug on HMG-CoA reductase being approximately 70% determined by the activity of circulating metabolites and lasting about 20-30 hours due to their presence. Less than 2% of the administered dose is found in urine after oral administration.
Special Patient Groups
Elderly Patients
Plasma concentrations of atorvastatin in patients over 65 years are higher (Cmax approximately 40%, AUC approximately 30%) than in younger adult patients. No differences in the efficacy and safety of the drug, or in achieving the goals of lipid-lowering therapy in elderly patients compared to the general population have been identified.
Children
In an 8-week open-label study, children (aged 6-17 years) with heterozygous familial hypercholesterolemia and baseline LDL cholesterol concentration ≥ 4 mmol/L received atorvastatin therapy in the form of chewable tablets of 5 mg or 10 mg or coated tablets of 10 mg or 20 mg once daily, respectively. The only significant covariate in the pharmacokinetic model of the atorvastatin-treated population was body weight. The apparent clearance of atorvastatin in children was not different from that in adult patients when allometrically measured by body weight. A consistent reduction in LDL-C and total cholesterol was observed within the range of atorvastatin and o-hydroxyatorvastatin.
Renal Impairment
Renal impairment does not affect the plasma concentration of atorvastatin or its effect on lipid metabolism parameters, therefore, dose adjustment in patients with renal impairment is not required.
Atorvastatin is not removed during hemodialysis due to its extensive binding to plasma proteins.
Studies on the use of atorvastatin in patients with end-stage renal disease have not been conducted.
Hepatic Impairment
The concentration of the drug significantly increases (Cmax approximately 16 times, AUC approximately 11 times) in patients with alcoholic liver cirrhosis (Child-Pugh class B).
Genetic Polymorphism
Polymorphism of the SLCO1B1 gene, which encodes OATP1B1, affects the pharmacokinetics of drugs metabolized in the liver. HMG-CoA reductase inhibitors, including atorvastatin, bind to the transport protein OATP1B1, which is involved in the uptake of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) by hepatocytes. In carriers of the SLCO1B1 c.521CC genotype, the plasma concentration of atorvastatin (AUC) is increased 2.4 times compared to carriers of the SLCO1B1 c.521TT genotype, which may increase the risk of myopathy, including rhabdomyolysis.
Interaction with Other Drugs
Table 1.
Effect of concomitant drug administration on the pharmacokinetics of atorvastatin
Concomitant drug administration and dosing regimen Atorvastatin
Dose (mg) Change in AUC1 Change in Cmax1
2Cyclosporine 5.2 mg/kg/day, stable dose 10 mg daily for 28 days ↑ 8.7 times ↑ 10.7 times
2Tipranavir 500 mg twice daily / ritonavir 200 mg twice daily, 7 days 10 mg once daily ↑ 9.4 times ↑ 8.6 times
2Telaprevir 750 mg every 8 hours, 10 days 20 mg once daily ↑ 7.88 times ↑ 10.6 times
Boceprevir 800 mg three times daily, 7 days 40 mg once daily ↑ 2.30 times ↑ 2.66 times
Lopinavir 400 mg twice daily / ritonavir 100 mg twice daily, for 14 days 20 mg once daily for 4 days ↑ 5.9 times ↑ 4.7 times
2.6Saquinavir 400 mg twice daily / ritonavir 400 mg twice daily, 15 days 40 mg daily for 4 days ↑ 3.9 times ↑ 4.3 times
2Clarithromycin 500 mg twice daily, 9 days 80 mg once daily for 8 days ↑ 4.4 times ↑ 5.4 times
2Darunavir 300 mg three times daily for 4 days 10 mg once daily for 4 days ↑ 3.4 times ↑ 2.25 times
2Itraconazole 200 mg once daily for 4 days 40 mg once daily ↑ 3.3 times ↑ 20%
2Fosamprenavir 700 mg twice daily / ritonavir 100 mg twice daily, 14 days 10 mg once daily for 4 days ↑ 2.53 times ↑ 2.84 times
2Fosamprenavir 1400 mg twice daily, 14 days 10 mg once daily for 4 days ↑ 2.3 times ↑ 4.04 times
2Nelfinavir 1250 mg twice daily, 14 days 10 mg once daily for 28 days ↑ 74% ↑ 2.2 times
2Grapefruit juice, 240 ml once daily3 40 mg once daily ↑ 37% ↑ 16%
Diltiazem 240 mg once daily, 28 days 40 mg once daily ↑ 51% No change
Erythromycin 500 mg four times daily, 7 days 10 mg once daily ↑ 33% ↑ 38%
Amlodipine 10 mg, single dose 80 mg once daily ↑ 15% ↑ 12%
Cimetidine 300 mg four times daily, 2 weeks 10 mg once daily for 2 weeks ↓ less than 1% ↓ 11%
Cholestipol 10 mg twice daily, 28 weeks 40 mg once daily for 28 weeks Not determined ↓ 11%4
Maalox TC® 30 ml once daily, 17 days 10 mg once daily for 15 days ↓ 33% ↓ 34%
Efavirenz 600 mg once daily, for 14 days 10 mg for 3 days ↓ 0.41 ↓ 0.01
Rifampicin 600 mg once daily, 7 days (concomitant administration)5 40 mg once daily ↑ 30% ↑ 2.7 times
Rifampicin 600 mg once daily, 5 days (separate administration)5 40 mg once daily ↓ 80% ↓ 40%
Gemfibrozil 600 mg twice daily, 7 days 40 mg once daily ↑ 35% ↓ less than 1%
Fenofibrate 160 mg daily, 7 days 40 mg once daily ↑ 3% ↑ 2%
1Data presented as x-fold change indicate a simple ratio between concurrent administration and monotherapy with atorvastatin (i.e., 1 time = no change). Data indicated in % represent % differences in monotherapy with atorvastatin (i.e., 0% = no change).
2 See sections "Interaction with Other Drugs" and "Special Precautions".
3 A more pronounced increase in AUC (up to 2.5 times) and/or Cmax (up to 71%) was noted with excessive grapefruit juice consumption.
4 A single sample was taken 8-16 hours after administration.
5 Due to the dual mechanism of interaction with rifampicin, concomitant administration of atorvastatin with rifampicin is recommended, as delayed administration of atorvastatin after rifampicin leads to a significant reduction in atorvastatin plasma concentration.
6 The doses of saquinavir and ritonavir used in this study are not used in clinical practice. The increase in systemic exposure to atorvastatin in clinical use is likely to be higher than in this study. Therefore, caution should be exercised and the minimum possible dose should be used.
Table 2
Effect of concomitant administration of atorvastatin on the pharmacokinetics of drugs
Atorvastatin Concomitant drug administration and dosing regimen
Drug/dose (mg) Change in AUC Change in Cmax
80 mg once daily for 15 days Phenazone (Antipyrine) 600 mg once daily ↑ 3% ↓ 11%
80 mg once daily for 14 days 2Digoxin 0.25 mg once daily, 20 days ↑ 15% ↑ 20%
40 mg once daily for 22 days Oral contraceptives once daily, daily, 2 months
-norethisterone 1 mg
• ethinylestradiol 35 mcg
• ↑ 28%
• ↑ 19%
• ↑ 23%
• ↑ 30%
10 mg once daily Tipranavir 500 mg twice daily / ritonavir 200 mg twice daily, 7 days No change No change
10 mg once daily for 4 days Fosamprenavir 1400 mg twice daily, 14 days ↓ 27% ↓ 18%
10 mg once daily for 4 days Fosamprenavir 700 mg twice daily / ritonavir 100 mg twice daily, 14 days No change No change
2 See sections "Interaction with Other Drugs" and "Special Precautions"
Show original (Russian)
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (JIПВП).
Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и холестерина-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП па поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма холестерина-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование холестерина-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию холестерина-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, холестерина-ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, холестерина-ЛПНП, холестерина-ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации холестерина-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ холестерин-ЛПВП и холестерин-ЛПНП/ холестерин-ЛПВП на 29-44% и 37-55%, соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26%.
У пациентов с различными исходными концентрациями холестерина-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови холестерина-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта.
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь. Время достижения его максимальной концентрации в плазме крови (TCmах) составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmах) на 20% выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение холестерина-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина натощак.
Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC, примерно, на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации холестерина-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л, связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (Сmах примерно на 40%, АUС примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.
Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось.
Недостаточность функции печени
Концентрация препарата значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, АUС примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью).
Генетический полиморфизм
Полиморфизм гена SLCO1B1, кодирующего OATP1B1, влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, аторвастатин, связывается с транспортным белком OATP1B1, участвующим в захвате ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) гепатоцитами. У носителей генотипа SLCO1B1 с.521СС концентрация аторвастатина в плазме крови (AUC) увеличена в 2,4 раза по сравнению с носителями генотипа SLCO1B1 с.521ТТ, что может повышать риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Таблица 1.
Влияние одновременного применения лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина
Одновременное применение лекарственных препаратов и режим дозирования Аторвастатин
Доза (мг) Изменение AUC1 Изменение Cmax1
2Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг в сутки в течение 28 дней ↑ в 8,7 раза ↑ в 10,7 раза
2Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки ↑ в 9,4 раза ↑ в 8,6 раза
2Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг 1 раз в сутки ↑ в 7,88 раза ↑ в 10,6 раза
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ в 2,30 раза ↑ в 2,66 раза
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней ↑ в 5,9 раз ↑ в 4,7 раз
2,6Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки / ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней 40 мг в сутки в течение 4-х дней ↑ в 3,9 раза ↑ в 4,3 раза
2Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней ↑ в 4,4 раза ↑ в 5,4 раза
2Дарунавир 300 мг 3 раза в сутки в течение 4-х дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ↑ в 3,4 раза ↑ 2,25 раза
2Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ в 3,3 раза ↑ на 20 %
2Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней ↑ в 2,53 раза ↑ в 2,84 раза
2Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней ↑ в 2,3 раза ↑ в 4,04 раза
2Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней ↑ на 74% ↑ в 2,2 раза
2Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки3 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 37% ↑ на 16%
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 51% Без изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки ↑ на 33% ↑ на 38%
Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг 1 раз в сутки ↑ на 15% ↑ на 12%
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель ↓ менее чем на 1% ↓ на 11%
Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, 28 недель 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель Не определялась ↓ на 11%4
Маалокс ТС® 30 мл 1 раз в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней ↓ на 33% ↓ на 34%
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг в течение 3 дней ↓ на 0,41 ↓ 0,01
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (одновременное применение)5 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 30% ↑ в 2,7 раз
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (раздельное применение)5 40 мг 1 раз в сутки ↓ на 80% ↓ на 40%
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 35% ↓ менее чем на 1%
Фенофибрат 160 мг ежедневно, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 3% ↑ на 2%
1Данные, представленные в виде х-кратного измерения, указывают на простое соотношение между временным применением и монотерапией аторвастатином (т.е. в 1 раз = без изменений). Данные, указанные в %, указывают на % различий при монотерапии аторвастатина (т.е. 0 % = без изменений).
2 См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания».
3 Более выраженное повышение AUC (вплоть до 2,5 раз) и/или Cmax (до 71 %) отмечалось на фоне чрезмерного употребления грейпфрутового сока.
4 Единичная проба/образец была взята через 8-16 часов после приема.
5 В связи с двойным механизмом взаимодействия с рифампицином рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, так как отсроченный/задержанный прием аторвастатина после приема рифампицина ведет к значительному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.
6 Дозы саквинавира и ритонавира, применяемые в данном исследовании, не используются в клинической практике. Повышение системной экспозиции аторвастатина при клиническом применении, скорее всего, будет выше, чем в данном исследовании. Поэтому следует соблюдать осторожность и применять минимально возможную дозу.
Таблица 2
Влияние одновременного применения аторвастатина на фармакокинетику лекарственных препаратов
Аторвастатин Одновременное применение лекарственных препаратов и режим дозирования
Лекарственный препарат/доза (мг) Изменение AUC Изменение Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Феназон (Антипирин) 600 мг 1 раз в сутки ↑ на 3% ↓ на 11%
80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней 2Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней ↑ на 15% ↑ на 20%
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, ежедневно, 2 месяца
-норэтистерон 1 мг
• этинилэстрадиол 35 мкг
• ↑ на 28%
• ↑ на 19%
• ↑ на 23%
• ↑ на 30%
10 мг 1 раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней Без изменений Без изменений
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней ↓ на 27% ↓ на 18%
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней Без изменений Без изменений
2 См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»
Properties
- Manufacturer
- Pranafarm LLC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- atorvastatin
- Dosage form
- film-coated tablets
- Shipping weight
- 28 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 96688
RU name Аторвастатин 40 мг 30 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
Related medicines
Browse catalog →
4
3
Atorvastatin Avexima 20 mg 30 coated tablets
atorvastatin · film-coated tablets
from
$3.28
5
Atorvastatin Velfarm 20 mg 30 tablets coated in film blister
atorvastatin · film-coated tablets
from
$0.99
10
7
Rosuvastatin 20 mg 90 tablets, film-coated
Rosuvastatin · film-coated tablets
from
$2.99
6