01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
film-coated tablets
Clopidogrel
Clopidogrel 75 mg 28 coated tablets canister
film-coated tablets
SKU 101178
Same active ingredient
Other products with Clopidogrel
All packagings
Clopidogrel
3
options
· from
$0.99
-
Out
Cheapest option
Clopidogrel 75 mg 14 tablets film-coated bottle
Price
$0.99
-
Selected · use button above
Clopidogrel 75 mg 28 coated tablets canister
Price
$11.40
-
Option 3 of 3
Clopidogrel 75 mg 100 tablets film-coated bottle
Price
$31.56
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Secondary prevention of atherothrombotic complications:
• In adult patients after a recent myocardial infarction (from several days to 35 days), a recent ischemic stroke (from 7 days to 6 months), or with diagnosed occlusive disease of the peripheral arteries, the use of clopidogrel reduced the frequency of the composite endpoint, which included recurrent ischemic stroke (fatal or non-fatal), recurrent myocardial infarction (fatal or non-fatal), and other cardiovascular death.
• In adult patients with acute coronary syndrome:
• acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina/myocardial infarction without Q wave), including patients who require medical treatment and patients indicated for percutaneous coronary intervention (with or without stenting) or coronary artery bypass grafting (CABG). The use of clopidogrel reduced the frequency of the composite endpoint, which included cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke, as well as the frequency of the composite endpoint, which included cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, refractory ischemia;
• acute myocardial infarction with ST-segment elevation. The use of clopidogrel reduced all-cause mortality, as well as the frequency of the composite endpoint, which included death, recurrent myocardial infarction, or stroke.
• Prevention of atherothrombotic and thromboembolic complications in adult patients with atrial fibrillation (AF):
It has been shown that in patients with atrial fibrillation at increased risk of vascular complications, therapy with indirect anticoagulants that are vitamin K antagonists (VKAs) is associated with greater clinical benefit compared to the use of acetylsalicylic acid (ASA) alone or the combination of clopidogrel with ASA in terms of reducing the risk of stroke.
In patients with atrial fibrillation (AF) who have at least one risk factor for vascular complications and who cannot take VKAs (for example, in cases of special bleeding risk, the physician's opinion that the patient cannot adequately control INR (international normalized ratio), or in cases of patient refusal of VKA treatment), the use of clopidogrel in combination with ASA is indicated to prevent atherothrombotic and thromboembolic complications, including stroke.
It has been shown that clopidogrel in combination with ASA reduced the frequency of the composite endpoint, which included stroke, myocardial infarction, systemic thromboembolism outside the central nervous system (CNS), or cardiovascular death, primarily due to a reduction in the frequency of stroke (see the "Pharmacodynamics" section).
Show original (Russian)
Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:
• У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда
(с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть.
• У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
• острый коронарный синдром без подъема сегмента SТ (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию;
• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.
• Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией):
Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты (АСК) или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.
Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.
Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне центральной нервной системы (ЦНС) или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).
How to use
Orally. Regardless of food intake.
Recently suffered myocardial infarction, recently suffered stroke, and diagnosed occlusive disease of peripheral arteries.
Recommended dose: 75 mg once daily.
Acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina, non-Q-wave myocardial infarction).
Treatment with clopidogrel should begin with a single loading dose of 300 mg, followed by a maintenance dose of 75 mg once daily. Aspirin (ASA) should be taken concurrently with clopidogrel at a dosage of 75 to 325 mg once daily. In the CURE clinical trial, most patients with acute coronary syndrome also received treatment with heparin.
Acute myocardial infarction with ST-segment elevation.
The recommended daily dose of clopidogrel is 75 mg taken once, in conjunction with ASA, with or without thrombolytics. Clopidogrel can be initiated with or without a loading dose (in the CLARITY study, a loading dose of 300 mg was administered). In patients over 75 years of age, treatment with clopidogrel should begin without a loading dose.
Atrial fibrillation.
Clopidogrel should be taken at a daily dose of 75 mg.
In combination with clopidogrel, ASA should be taken at a dosage of 75-100 mg daily (see the "Pharmacodynamics" section).
Pharmacogenetics (patients with genetically determined reduced activity of the CYP2C19 isoenzyme).
Low activity of the CYP2C19 isoenzyme is associated with a decrease in the antiplatelet effect of clopidogrel. A regimen of higher doses (600 mg as a loading dose, then 150 mg once daily) in patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme increases the antiplatelet effect of clopidogrel (see the "Pharmacokinetics" section, subsection "Pharmacogenetics"). In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme, consideration may be given to the use of higher doses of clopidogrel. The exact dosing regimen for this patient population in clinical studies considering clinical outcomes has not been established.
Missed dose.
If a dose is missed within:
• less than 12 hours after the scheduled time: patients should take the dose immediately and then take the next dose at the usual scheduled time;
• more than 12 hours after the scheduled time: patients should take the next dose at the usual scheduled time and should not double the dose.
Special patient groups.
Pediatric age under 18 years.
The safety and efficacy of the drug in pediatric populations have not been established.
Patients over 75 years.
No dose adjustment is required. In volunteers over 75 years of age, no differences in platelet aggregation and bleeding time were observed compared to younger volunteers.
Patients with renal impairment.
After repeated doses of clopidogrel at 75 mg daily in patients with severe renal impairment (creatinine clearance from 5 to 15 ml/min), inhibition of ADP-induced platelet aggregation (25%) was lower compared to healthy volunteers; however, the prolongation of bleeding time was comparable to that of healthy volunteers receiving clopidogrel at a dosage of 75 mg daily.
Patients with liver impairment.
After daily administration of clopidogrel for 10 days at a daily dose of 75 mg in patients with severe liver impairment, inhibition of ADP-induced platelet aggregation was comparable to that of healthy volunteers. The mean bleeding time was also comparable in both groups.
Patients of various ethnic backgrounds.
The prevalence of alleles of the CYP2C19 isoenzyme genes responsible for intermediate and reduced metabolism of clopidogrel to its active metabolite varies among different ethnic groups (see the "Pharmacokinetics" section, subsection "Pharmacogenetics"). There are only limited data for the Asian population regarding the impact of the CYP2C19 genotype on clinical outcome events.
Gender.
In a small study comparing the pharmacodynamic properties of clopidogrel in men and women, women exhibited less inhibition of ADP-induced platelet aggregation, but there were no differences in bleeding time prolongation. In a large controlled study CAPRIE (clopidogrel versus ASA in patients at risk of ischemic complications), the frequency of clinical outcomes, other side effects, and deviations in clinical-laboratory parameters were the same in both men and women.
Show original (Russian)
Внутрь. Независимо от приема пищи.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий
Рекомендуемая доза ? 75 мг 1 раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг 1 раз в сутки. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Фибрилляция предсердий
Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.
В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75-100 мг ежедневно (см. раздел «Фармакодинамика»).
Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента СYР2С19)
Низкая активность изофермента СYР2С19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг ? нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.
Пропуск дозы
Если пропущен прием препарата в течение:
• менее 12 часов после запланированного времени: пациенты должны принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время;
• более 12 часов после запланированного времени: пациенты должны принять следующую дозу в обычное запланированное время и не должны удваивать дозу.
Особые группы пациентов
Детский возраст до 18 лет
Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.
Пациенты старше 75 лет
Коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной этнической принадлежности
Распространенность аллелей генов изофермента СYР2С19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей азиатской популяции по оценке влияния генотипа изофермента СYР2С19 на клинические результирующие события.
Пол
В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование
АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании САPRIЕ (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы
клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.
Composition
1 tablet contains:
Active ingredient: clopidogrel hydrosulfate - 97.880 mg, calculated as clopidogrel - 75.000 mg.
Excipients: mannitol - 68.500 mg, macrogol-6000 - 34.000 mg, microcrystalline cellulose (MCC-112) - 31.000 mg, low-substituted hydroxypropyl cellulose - 12.900 mg, sodium stearyl fumarate - 3.720 mg.
Coating composition: hypromellose - 4.125 mg, macrogol-4000 - 1.125 mg, iron oxide red dye - 0.075 mg, titanium dioxide - 2.175 mg.
Round biconvex film-coated tablets, ranging in color from pink to pale pink. A cross-section reveals two layers: a core that is white or almost white and a coating.
Show original (Russian)
1 таблетка содержит:
Действующее вещество: клопидогрела гидросульфат - 97,880 мг, в пересчете на клопидогрел - 75,000 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол - 68,500 мг, макрогол-6000 - 34,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-112) - 31,000 мг, гипролоза низкозамещенная - 12,900 мг, натрия стеарилфумарат - 3,720 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза - 4,125 мг, макрогол-4000 - 1,125 мг, краситель железа оксид красный - 0,075 мг, титана диоксид - 2,175 мг.
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до бледно-розового цвета. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого или почти белого цвета и оболочка.
Contraindications & warnings
• hypersensitivity to clopidogrel or any of the excipients in the formulation;
• severe liver insufficiency;
• acute bleeding, such as bleeding from a peptic ulcer or intracranial hemorrhage;
• pregnancy and breastfeeding period (see section "Use during pregnancy and breastfeeding");
• pediatric age under 18 years (safety and efficacy have not been established).
With caution
• in moderate liver insufficiency, where there may be a predisposition to bleeding (limited clinical experience);
• in renal insufficiency (limited clinical experience);
• in diseases where there is a predisposition to bleeding (particularly gastrointestinal or intraocular), especially with the simultaneous use of medications that may cause damage to the gastrointestinal tract (GIT) mucosa (such as ASA and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs));
• in patients with an increased risk of bleeding: due to trauma, surgical intervention, or other pathological conditions, as well as in patients receiving treatment with ASA, heparin, warfarin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, NSAIDs, including selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, and other medications associated with a risk of bleeding, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)
(see section "Interaction with other medications");
• with simultaneous use of medications that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme (repaglinide, paclitaxel) (see section "Interaction with other medications");
• in patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme (see sections "Dosage and administration" and "Pharmacokinetics," subsection "Pharmacogenetics");
• with a history of allergic and hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (possibility of cross-allergic and hematological reactions);
• with a recent transient ischemic attack or ischemic stroke (when combined with ASA, see section "Special instructions").
Use during pregnancy and breastfeeding
Pregnancy
Animal studies have not revealed any direct or indirect adverse effects on the course of pregnancy, embryonic development, labor, or postnatal development. Since results from animal studies cannot always predict human reactions, and due to the lack of controlled clinical studies on the use of clopidogrel in pregnant women, it is recommended as a precaution not to use clopidogrel during pregnancy, except in cases where, in the physician's opinion, its use is critically necessary.
Breastfeeding period
Studies in rats have shown that clopidogrel and/or its metabolites are excreted in breast milk.
It is unknown whether clopidogrel is excreted in human breast milk. Since many medications are excreted in breast milk and there is a risk of potential adverse reactions in a breastfed child, a decision should be made to either discontinue breastfeeding or discontinue the medication, taking into account the necessity of its use for the mother.
When treating with clopidogrel, especially during the first weeks of treatment and/or after invasive cardiological procedures/surgery, careful monitoring of patients is necessary to exclude signs of bleeding, including hidden bleeding.
Bleeding and hematological disorders
Due to the risk of bleeding and adverse reactions related to blood (see "Side Effects" section), if clinical symptoms suspicious for bleeding arise during treatment, a complete blood count should be urgently performed, along with activated partial thromboplastin time (aPTT), platelet count, platelet functional activity tests, and other necessary investigations.
Concurrent use of clopidogrel with warfarin may increase the risk of bleeding (see "Interactions with Other Medicinal Products" section), therefore caution should be exercised when using clopidogrel and warfarin together.
Clopidogrel, like other antiplatelet agents, should be used with caution in patients at increased risk of bleeding due to trauma, surgical interventions, or other pathological conditions, as well as in patients taking acetylsalicylic acid (ASA), NSAIDs (including COX-2 inhibitors), heparin, glycoprotein IIb/IIIa blockers, SSRIs, and strong inducers of the CYP2C19 isoenzyme. If a patient is scheduled for elective surgery and antiplatelet effect is not required, clopidogrel should be discontinued 5-7 days prior to the procedure.
Clopidogrel prolongs bleeding time and should be used with caution in patients with conditions predisposing to bleeding (especially gastrointestinal and intraocular). Medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as ASA, NSAIDs) should be used with caution in patients taking clopidogrel.
Patients should be warned that when taking clopidogrel (alone or in combination with ASA), it may take longer to stop bleeding, and that if they experience unusual bleeding (in terms of location or duration), they should inform their healthcare provider. Before any upcoming surgery and before starting any new medication, patients should inform their doctor (including their dentist) about taking clopidogrel.
Recent ischemic stroke
It has been shown that in patients with a recent transient ischemic attack or stroke who are at high risk of recurrent ischemic complications, the combination of ASA and clopidogrel increases the incidence of major bleeding. Therefore, such combination therapy should be conducted with caution and only if there is proven clinical benefit from its use. Clopidogrel is not recommended in acute stroke within less than 7 days (as there is no data on its use in this condition).
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
Very rarely, after the use of clopidogrel (sometimes even for a short duration), cases of TTP have been reported, characterized by thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia, accompanied by neurological disorders, renal dysfunction, and fever. TTP is a potentially life-threatening condition requiring immediate treatment, including plasmapheresis.
Acquired hemophilia
Cases of acquired hemophilia have been reported with clopidogrel use. In the case of confirmed isolated prolongation of aPTT, accompanied or not accompanied by bleeding, the possibility of acquired hemophilia should be considered. Patients with a confirmed diagnosis of acquired hemophilia should be monitored and treated by specialists in this condition and discontinue clopidogrel.
Functional activity of the CYP2C19 isoenzyme
In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme, the use of clopidogrel at recommended doses results in less active metabolite formation and weaker antiplatelet effect, which may lead to a higher frequency of cardiovascular complications when using the usually recommended doses of clopidogrel in acute coronary syndrome or percutaneous coronary intervention compared to patients with normal CYP2C19 activity.
It is expected that the use of drugs that induce CYP2C19 activity may lead to increased concentrations of the active metabolite of clopidogrel and increase the risk of bleeding. As a precaution, the concurrent use of strong CYP2C19 inducers and clopidogrel is not recommended.
There are tests available to determine the CYP2C19 genotype, which can be used to assist in selecting a therapeutic strategy. Consideration should be given to using higher doses of clopidogrel in patients with low CYP2C19 activity (see "Dosage and Administration" and "Pharmacokinetics" sections, subsection "Pharmacogenetics").
Cross-allergic and/or hematological reactions between thienopyridines
Patients should be questioned about any previous allergic and/or hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel), as cross-allergic and/or hematological reactions between thienopyridines have been reported (see "Side Effects" section). Thienopyridines can cause moderate to severe allergic reactions (such as skin rash, angioedema) or hematological reactions (such as thrombocytopenia and neutropenia). Patients who have previously experienced allergic and/or hematological reactions to one thienopyridine may be at increased risk of similar reactions to another thienopyridine. Monitoring for cross-allergic and/or hematological reactions is recommended.
Renal insufficiency
Experience with clopidogrel in patients with severe renal insufficiency is limited. Therefore, clopidogrel should be used with caution in this patient group.
Hepatic insufficiency
There is limited experience with clopidogrel in patients with severe liver disease, who may be predisposed to bleeding diathesis. Therefore, clopidogrel should be used with caution in this patient group.
Excipients
This product contains less than 1 mmol (23 mg) of sodium per tablet, essentially sodium-free.
Effect on the ability to drive vehicles and operate machinery
Clopidogrel does not have a significant effect on the abilities necessary for driving a car or engaging in other potentially dangerous activities.
Show original (Russian)
• повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью
• при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
• при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
• при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности, при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (таких как АСК и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП));
• у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента СYР2С8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика);
• при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций);
• при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.
При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого.
Кровотечения и гематологические нарушения
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных реакций со стороны крови
(см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и варфарина.
Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, блокаторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и мощные индукторы изофермента СYР2С19. Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Недавно перенесенный ишемический инсульт
Показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения. Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
Функциональная активность изофермента CYP2C19
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.
Ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность изофермента CYP2C19, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.
Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью CYP2C19 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»).
Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
Почечная недостаточность
Опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у этой группы пациентов.
Печеночная недостаточность
Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, которые могут быть предрасположены к развитию геморрагического диатеза. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у данной группы пациентов.
Вспомогательные вещества
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть по сути не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.
Side effects, overdose & interactions
Safety Profile Summary
The safety of clopidogrel has been studied in over 44,000 patients, including more than 12,000 patients treated for one year or more. Overall, the tolerability of clopidogrel at a dose of 75 mg per day in the CAPRIE study was comparable to the tolerability of ASA at a dose of 325 mg per day, regardless of the patients' age, sex, and race. Below are clinically significant adverse reactions observed in five large clinical studies: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, and ACTIVE-A.
Bleeding is the most frequently reported reaction in both clinical studies and post-marketing use. Most reports of bleeding occurred during the first month of treatment.
In the CAPRIE clinical study, the overall rate of all bleeding events in patients taking clopidogrel and those taking ASA was 9.3%. The rate of severe bleeding with clopidogrel and ASA was comparable: 1.4% and 1.6%, respectively.
Overall, the rate of gastrointestinal bleeding in patients taking clopidogrel and those taking ASA was 2.0% and 2.7%.
The overall rate of bleeding at other sites with clopidogrel compared to ASA was higher (7.3% vs. 6.5%, respectively). However, the rate of severe bleeding with clopidogrel and ASA was comparable (0.6% vs. 0.4%, respectively). The most frequently reported types of bleeding included purpura/bruising and nasal bleeding. Less frequently reported were hematomas, hematuria, and ocular hemorrhages (mainly conjunctival). The rate of intracranial hemorrhages with clopidogrel and ASA was comparable (0.4% vs. 0.5%, respectively).
In the CURE clinical study, patients taking clopidogrel + ASA compared to those taking placebo + ASA had an increased rate of major bleeding (3.7% vs. 2.7%) and minor bleeding (5.1% vs. 2.4%). The main sources of major bleeding were the gastrointestinal tract and arterial puncture sites. The rate of life-threatening bleeding in patients taking clopidogrel + ASA compared to those taking placebo + ASA did not differ significantly (2.2% and 1.8%, respectively), and the rate of fatal bleeding was the same (0.2% in both treatment groups).
The rate of non-life-threatening major bleeding was significantly higher in patients taking clopidogrel + ASA compared to those taking placebo + ASA (1.6% and 1%, respectively), but the rate of intracranial hemorrhages was the same (0.1% in both treatment groups).
The rate of major bleeding in the clopidogrel + ASA group depended on the dose of ASA, as did the rate of major bleeding in the placebo + ASA group.
In patients who discontinued clopidogrel + ASA therapy more than 5 days before coronary artery bypass grafting, there was no increase in the incidence of major bleeding within 7 days after the procedure. In patients who continued antiplatelet therapy in the last five days before coronary artery bypass grafting, the rate of these events after the procedure was 9.6% (in the clopidogrel + ASA group) and 6.3% (in the placebo + ASA group).
In the CLARITY clinical study, the rate of major bleeding in both groups (clopidogrel + ASA and placebo + ASA) was comparable (1.3% vs. 1.1% in the clopidogrel + ASA group and the placebo + ASA group, respectively). It was the same in subgroups of patients divided by baseline characteristics and types of fibrinolytic therapy or heparin therapy.
The rate of fatal bleeding (0.8% vs. 0.6%) and intracranial hemorrhages (0.5% vs. 0.7%) with clopidogrel + ASA and placebo + ASA treatment, respectively, was low and comparable in both treatment groups.
In the COMMIT clinical study, the overall rate of non-cerebral major bleeding or cerebral bleeding was low and the same (0.6% in the clopidogrel + ASA group and 0.5% in the placebo + ASA group).
In the ACTIVE-A clinical study, the rate of major bleeding in the clopidogrel + ASA group was higher than in the placebo + ASA group (6.7% vs. 4.3%, respectively). Major bleeding was mainly extracranial in both groups (5.3% vs. 3.5%), primarily from the gastrointestinal tract (3.5% vs. 1.8%). In the clopidogrel + ASA group, there were more intracranial hemorrhages compared to the placebo + ASA group (1.4% vs. 0.8%, respectively). There were no statistically significant differences between these treatment groups in the rates of fatal bleeding (1.1% vs. 0.7%) and hemorrhagic stroke (0.8% vs. 0.6%).
Summary Table of Adverse Reactions
Adverse reactions that occurred during clinical studies or were reported spontaneously are presented in the table below. Their frequency is defined using the following conventions: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1000 to < 1/100); rare (≥ 1/10000 to < 1/1000); very rare (< 1/10000); frequency unknown (cannot be estimated from the available data).
In each system-organ class, adverse reactions are listed in order of decreasing severity.
System-Organ Class Common Uncommon Rare Very Rare
Frequency Unknown*
Blood and Lymphatic System Disorders Thrombocytopenia Leukopenia Eosinophilia Neutropenia, including severe neutropenia Thrombotic thrombocytopenic purpura Aplastic anemia Pancytopenia Agranulocytosis Severe thrombocytopenia Acquired hemophilia A Granulocytopenia Anemia
Immune System Disorders Anaphylactoid reactions Serum sickness Cross-reactive allergic and hematological reactions with other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel)* (see section "Special Precautions") Autoimmune insulin syndrome (may lead to severe hypoglycemia, especially in patients with HLA DRA4 serotype)*
Psychiatric Disorders Altered consciousness Hallucinations
Nervous System Disorders Intracranial hemorrhages (in some cases with fatal outcome) Headache Dizziness Paresthesia Taste disturbances Ageusia
Eye Disorders Ocular hemorrhages (conjunctival, in tissue and retina)
Ear and Labyrinth Disorders Vertigo
Cardiac Disorders Kounis syndrome (vasospastic allergic angina/allergic myocardial infarction), caused by hypersensitivity reaction to clopidogrel*
Vascular Disorders Hematoma Cases of serious bleeding Bleeding from postoperative wounds Vasculitis Arterial hypotension
Respiratory System, Thoracic Organs, and Mediastinal Disorders Nasal bleeding Bleeding from the respiratory tract (hemoptysis, pulmonary bleeding) Bronchospasm Interstitial pneumonia Eosinophilic pneumonia
Gastrointestinal Disorders Gastrointestinal bleeding Diarrhea Abdominal pain Dyspepsia Gastric ulcer Duodenal ulcer Gastritis Nausea Vomiting Constipation Flatulence Retroperitoneal bleeding Gastrointestinal and retroperitoneal bleeding with fatal outcome Pancreatitis Colitis (including ulcerative or lymphocytic colitis) Stomatitis
Liver and Biliary Tract Disorders Acute liver failure Hepatitis (non-infectious) Abnormal laboratory indicators of liver function
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Bruising Skin rash Pruritus Skin hemorrhage (purpura) Bullous dermatitis (toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme, acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)) Angioedema Drug hypersensitivity syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic manifestations (DRESS syndrome) Erythematous rash Exfoliative rash Urticaria Eczema Lichen planus
Musculoskeletal, Connective Tissue Disorders Skeletal muscle bleeding (hemarthrosis) Arthritis Arthralgia Myalgia
Kidney and Urinary Tract Disorders Hematuria Glomerulonephritis Increased serum creatinine concentration
Reproductive System and Breast Disorders Gynecomastia
General Disorders and Administration Site Reactions Injection site bleeding Fever
Laboratory and Instrumental Data Increased bleeding time Decreased neutrophil count Decreased platelet count
Description of Individual Adverse Reactions
Neutropenia
In the CAPRIE study, severe neutropenia (< 0.45 × 10^9/L) was observed in 4 patients (0.04%) taking clopidogrel and in 2 patients (0.02%) taking ASA.
In two of 9599 patients taking clopidogrel, there was a complete absence of neutrophils in peripheral blood, which was not observed in any of the 9586 patients taking ASA. Although the risk of myelotoxicity with clopidogrel is quite low, if a patient taking clopidogrel develops a fever or other signs of infection, the patient should be evaluated for possible neutropenia.
Aplastic Anemia
A case of aplastic anemia was observed during treatment with clopidogrel.
Thrombocytopenia
The incidence of severe thrombocytopenia (< 80 × 10^9/L) was 0.2% in patients taking clopidogrel and 0.1% in patients taking ASA, with very rare cases of platelet counts ≤ 30 × 10^9/L reported.
In the CURE and CLARITY studies, a comparable number of patients with thrombocytopenia or neutropenia was observed in both treatment groups.Symptoms
Overdose of clopidogrel may lead to an increased bleeding time with subsequent complications in the form of bleeding development.
Treatment
In the event of bleeding, appropriate therapeutic measures are required. The antidote for clopidogrel has not been established. If rapid correction of prolonged bleeding time is necessary, platelet mass transfusion is recommended.Drug interactions associated with the risk of bleeding
There is an increased risk of bleeding due to their potential additive effect with clopidogrel. Treatment should be conducted with caution. Oral anticoagulants (e.g., warfarin)
The simultaneous use of clopidogrel and oral anticoagulants is not recommended, as this combination may enhance bleeding. Although the intake of clopidogrel 75 mg per day did not alter the pharmacokinetics of warfarin (a substrate of the CYP2C9 isoenzyme) or INR in patients receiving long-term warfarin treatment, the concurrent use of clopidogrel increases the risk of bleeding due to its independent additional effect on blood coagulation. Therefore, caution should be exercised when taking warfarin and clopidogrel together.
Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors
Due to the possibility of pharmacodynamic interaction between clopidogrel and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, their simultaneous use requires caution, especially in patients at increased risk of bleeding (in cases of trauma and surgical interventions or other pathological conditions) (see "Special Precautions" section).
Acetylsalicylic acid
ASA does not alter the inhibitory effect of clopidogrel on ADP-induced platelet aggregation, but clopidogrel potentiates the effect of ASA on collagen-induced platelet aggregation. However, the simultaneous intake of ASA 500 mg twice a day for one day with clopidogrel did not cause a significant increase in bleeding time induced by clopidogrel. Caution should be exercised when taking clopidogrel and ASA together, as there may be a pharmacodynamic interaction between them that increases the risk of bleeding. Nevertheless, in clinical studies, patients received combined therapy with clopidogrel and ASA (75-325 mg once daily) for up to one year.
Heparin
According to a clinical study involving healthy volunteers, no change in the dose of heparin was required when taking clopidogrel, and its anticoagulant effect was not altered. The simultaneous use of heparin did not change the antiplatelet effect of clopidogrel. A pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin may increase the risk of bleeding. Caution should be exercised with concurrent use.
Thrombolytics
The safety of simultaneous use of clopidogrel, fibrin-specific or non-specific thrombolytic agents, and heparin was studied in patients with acute myocardial infarction. The frequency of clinically significant bleeding was similar to that observed with the combined use of thrombolytic agents and heparin with ASA.Non-steroidal anti-inflammatory drugs
In a clinical study involving healthy volunteers, the combined use of clopidogrel and naproxen increased hidden gastrointestinal blood loss. However, due to the lack of studies on the interaction of clopidogrel with other NSAIDs, it is currently unknown whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding when taking clopidogrel with other NSAIDs. Therefore, caution should be exercised when using NSAIDs, including COX-2 inhibitors, with clopidogrel (see "Special Precautions" section).
Selective serotonin reuptake inhibitors
Since SSRIs affect platelet activation and increase the risk of bleeding, caution should be exercised with concurrent use.
Inducers of the CYP2C19 isoenzyme
Since clopidogrel is metabolized to its active metabolite partially by the CYP2C19 isoenzyme, it is expected that the use of drugs that induce the activity of this isoenzyme may lead to an increase in the concentration of the active metabolite of clopidogrel.
Rifampicin, a potent inducer of the CYP2C19 isoenzyme, when used simultaneously with clopidogrel, leads to both an increase in the concentration of the active metabolite of clopidogrel and inhibition of platelets, which may increase the risk of bleeding. As a precaution, the simultaneous use of potent inducers of the CYP2C19 isoenzyme and clopidogrel is not recommended.
Inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme
Since clopidogrel is metabolized to its active metabolite partially by the CYP2C19 isoenzyme, the use of drugs that inhibit this isoenzyme may lead to a decrease in the formation of the active metabolite of clopidogrel. The clinical significance of this interaction has not been established. As a precaution, the simultaneous use of clopidogrel and potent or moderate inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme should be avoided. Potent and moderate inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme include omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine, chloramphenicol.
Proton pump inhibitors
The simultaneous use of proton pump inhibitors that are potent or moderate inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme (e.g., omeprazole, esomeprazole) with clopidogrel should be avoided (see "Special Precautions" and "Pharmacokinetics" sections, subsection "Pharmacogenetics"). If proton pump inhibitors must be taken simultaneously with clopidogrel, a proton pump inhibitor with the least inhibition of the CYP2C19 isoenzyme, such as pantoprazole and lansoprazole, should be used.
A number of clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concurrently used drugs to investigate possible pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, which showed that:
• the simultaneous use of clopidogrel with atenolol and/or nifedipine did not show clinically significant pharmacodynamic interaction;
• the simultaneous use of phenobarbital and estrogens did not have a significant effect on the pharmacodynamics of clopidogrel;
• the pharmacokinetic parameters of digoxin and theophylline were not altered when used simultaneously with clopidogrel;
• there is no evidence that other drugs that reduce stomach acidity, such as H2-receptor blockers or antacids, interfere with the antiplatelet activity of clopidogrel; antacid agents do not reduce the absorption of clopidogrel;
• phenytoin and tolbutamide can be safely used simultaneously with clopidogrel (CAPRIE study). It is unlikely that clopidogrel can affect the metabolism of other drugs, such as phenytoin and tolbutamide, as well as NSAIDs that are metabolized by the CYP2C9 isoenzyme of cytochrome P450;
• ACE inhibitors, diuretics, beta-blockers, "slow" calcium channel blockers, hypolipidemic agents, coronary vasodilators, hypoglycemic agents (including insulin), antiepileptic agents, hormone replacement therapy, and glycoprotein IIb/IIIa blockers: no clinically significant adverse interactions were found in clinical studies.
Drugs that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme
Clopidogrel has been shown to increase the systemic exposure of repaglinide in healthy volunteers. In vitro studies have shown that the increase in systemic exposure of repaglinide is a result of the inhibition of the CYP2C8 isoenzyme by the glucuronide metabolite of clopidogrel. Caution should be exercised when using clopidogrel simultaneously with drugs metabolized by the CYP2C8 isoenzyme (e.g., repaglinide, paclitaxel) due to the risk of increased plasma concentrations.
Opioid agonists
As with other oral P2Y12 inhibitors, the simultaneous use of opioid agonists may delay and reduce the absorption of clopidogrel, likely due to delayed gastric emptying. The clinical significance of this interaction is unknown. Consideration should be given to administering a parenteral antiplatelet agent to patients with acute coronary syndrome requiring simultaneous use of morphine or other opioid agonists.
Show original (Russian)
Резюме профиля безопасности
Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг в сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.
Кровотечение является наиболее частой реакцией, о которой сообщалось как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном применении. Чаще всего сообщалось о кровотечениях в течение первого месяца лечения.
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 % и 2,7 %.
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно).
В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 % по сравнению с 2,7 %) и малых кровотечений (5,1 % по сравнению с 2,4 %). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий. Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК, как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК.
У пациентов, прекративших терапию клопидогрелом + АСК более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства. У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3 % (в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой
(1,3 % против 1,1 % в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе клопидогрел + АСК и 0,5 % в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5 % против
1,8 %). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %).
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции, которые возникли во время клинических исследований или о которых сообщалось спонтанно, представлены в таблице ниже. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (больше или равно 1/10); часто (больше или равно 1/100 до < 1/10); нечасто (больше или равно 1/1000 до < 1/100); редко (больше или равно 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
В каждом системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Системно-органный класс Часто Нечасто Редко Очень редко
Частота неизвестна*
Нарушения со
стороны крови и лимфатической
системы Тромбоцитопения
Лейкопения
Эозинофилия Нейтропения,
включая
тяжелую
нейтропению Тромботическая
тромбоцитопе-
ническая пурпура
Апластическая
анемия
Панцитопения
Агранулоцитоз
Тяжелая
тромбоцитопения
Приобретенная гемофилия А
Гранулоцитопения
Анемия
Нарушения со
стороны
иммунной
системы Анафилактоидные
реакции
Сывороточная
болезнь
Перекрестные аллергические и
гематологические
реакции с другими
тиенопиридинами (такими как
тиклопидин, прасугрел)*
(см. раздел «Особые указания»)
Аутоиммунный инсулиновый синдром (может
приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA
DRA4
серотипом)*
Психические нарушения Спутанность
сознания
Галлюцинации
Нарушения со
стороны нервной
системы Внутричерепные кровоизлияния (в некоторых случаях с
летальным
исходом)
Головная боль
Головокружение
Парестезия Нарушения вкусового восприятия
Агевзия
Нарушения со
стороны органа
зрения Глазные
кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза)
Нарушения со
стороны органа
слуха и
лабиринта Вертиго
Нарушения со
стороны сердца Синдром Коуниса
(вазоспастическая
аллергическая
стенокардия/аллерги-ческий инфаркт
миокарда),
обусловленный
реакцией
гиперчувствительности на клопидогрел*
Нарушения со
стороны сосудов Гематома Случаи серьезных
кровотечений Кровотечения из
послеоперационных
ран
Васкулит
Артериальная гипотензия
Нарушения со
стороны
дыхательной
системы, органов грудной
клетки и
средостения Носовое
кровотечение Кровотечение из
дыхательных путей (кровохарканье,
легочное
кровотечение)
Бронхоспазм
Интерстициальная
пневмония
Эозинофильная
пневмония
Желудочно-
кишечные
нарушения Желудочно-
кишечные
кровотечения
Диарея
Боль в животе Диспепсия Язва желудка
Язва
двенадцатиперстной кишки
Гастрит
Тошнота
Рвота
Запор
Метеоризм Забрюшинные
кровотечения Желудочно-
кишечные и
забрюшинные кровотечения с
летальным исходом
Панкреатит
Колит (включая
язвенный или лимфоцитарный
колит)
Стоматит
Нарушения со
стороны печени
и
желчевыводящих
путей Острая печеночная
недостаточность
Гепатит (не
инфекционный)
Отклонение от нормы лабораторных
показателей
функционального
состояния печени
Нарушения со
стороны кожи и
подкожных
тканей Кровоподтеки Кожная сыпь Кожный зуд
Кожное
кровоизлияние
(пурпура) Буллезный дерматит
(токсический
эпидермальный
некролиз, синдром
Стивенса-Джонсона,
многоформная
эритема, острый
генерализованный
экзантематозный
пустулез (АGЕР))
Ангионевротический отек
Синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией
и системными проявлениями (DRESS-синдром)
Эритематозная сыпь Эксфолиативная сыпь
Крапивница
Экзема
Плоский лишай
Нарушения со
стороны
мышечной,
скелетной и
соединительной
ткани Скелетно-мышечные
кровотечения
(гемартроз)
Артрит
Артралгия
Миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Гематурия Гломерулонефрит
Повышение
концентрации
креатинина в крови
Нарушения со
стороны
репродуктивной
системы и
молочных желез Гинекомастия
Общие
нарушения и
реакции в месте
введения Кровотечения в месте
инъекции Лихорадка
Лабораторные и инструментальные данные Увеличение
времени
кровотечения
Снижение числа
нейтрофилов
Снижение
количества
тромбоцитов
Описание отдельных нежелательных реакций
Нейтропения
В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (< 0,45 ? 109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.
Апластическая анемия
При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.
Тромбоцитопения
Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80 ? 109/л) составила 0,2 % у пациентов, принимавших клопидогрел и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ? 30 ? 109/л.
В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.Симптомы
Передозировка клопидогрелом может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Лечение
При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения
Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью. Пероральные антикоагулянты (например, варфарин)
Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Хотя прием клопидогрела 75 мг в сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.
Блокаторы гликопротеина IIb/IIIa
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами гликопротеина IIb/IIIa, их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).
Ацетилсалициловая кислота
АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на
коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. При одновременном приеме клопидогрела и АСК следует соблюдать осторожность, так как между ними возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) до одного года.
Гепарин
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантное действие клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность.
Тромболитики
Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.Нестероидные противовоспалительные препараты
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелом следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Так как СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, то при одновременном применении следует соблюдать осторожность.
Индукторы изофермента CYP2C19
Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела.
Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.
Ингибиторы изофермента СYР2С19
Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента СYР2С19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента СYР2С19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента СYР2С19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы
Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента СYР2С19 (например, омепразола, эзомепразола) (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента СYР2С19, такой как пантопразол и лансопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:
• при одновременном применении кпопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
• одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;
• доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет; антацидные средства не снижают абсорбцию клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 цитохрома Р450;
• ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы гликопротеина IIb/IIIa: в клинических исследованиях клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8
Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.
Опиоидные агонисты
Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.
Pharmacology
Clopidogrel is a prodrug, one of the active metabolites of which is an inhibitor of platelet aggregation. To form the active metabolite that suppresses platelet aggregation, clopidogrel must be metabolized by cytochrome P450 (CYP450) isoenzymes. The active metabolite of clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to the P2Y12 receptor on platelets and the subsequent ADP-mediated activation of the GPIIb/IIIa complex, leading to the suppression of platelet aggregation. Due to irreversible binding, platelets remain unresponsive to ADP stimulation for their entire lifespan (approximately 7-10 days), and the restoration of normal platelet function occurs at a rate corresponding to the rate of platelet turnover.
Platelet aggregation induced by agonists other than ADP is also inhibited due to the blockade of enhanced platelet activation by released ADP. Since the formation of the active metabolite occurs through CYP450 isoenzymes, some of which may exhibit polymorphism or be inhibited by other drugs, not all patients may achieve adequate inhibition of platelet aggregation.
With daily administration of clopidogrel at a dosage of 75 mg, significant suppression of ADP-induced platelet aggregation is observed from the first day of treatment, gradually increasing over 3-7 days and then reaching a steady state (equilibrium). At equilibrium, platelet aggregation is suppressed by an average of 40-60%. After discontinuation of clopidogrel, platelet aggregation and bleeding time gradually return to baseline levels, on average, within 5 days.
In the ACTIVE-A clinical study, it was shown that in patients with atrial fibrillation who had at least one risk factor for vascular complications but were unable to take indirect anticoagulants, clopidogrel in combination with aspirin (compared to aspirin alone) reduced the frequency of combined stroke, myocardial infarction, systemic thromboembolism outside the CNS, or vascular death, primarily due to a reduction in the risk of stroke. The efficacy of clopidogrel in combination with aspirin was evident early and persisted for up to 5 years. The reduction in the risk of major vascular complications in the group of patients taking clopidogrel in combination with aspirin was mainly due to a greater reduction in the frequency of strokes. The risk of stroke of any severity when taking clopidogrel in combination with aspirin was reduced, and there was also a trend towards a decrease in the frequency of myocardial infarction in the group receiving clopidogrel in combination with aspirin, but no differences were observed in the frequency of thromboembolic events outside the CNS or vascular death. Additionally, the use of clopidogrel in combination with aspirin reduced the total number of days of hospitalization for cardiovascular reasons.
De-escalation of therapy
The transition from therapy with a potent P2Y12 receptor inhibitor to treatment with clopidogrel in combination with aspirin after the acute phase of acute myocardial infarction (AMI) was studied in two randomized investigator-initiated clinical trials (TOPIC and TROPICAL-ACS).
In the randomized open-label clinical trial TOPIC, patients who had experienced AMI and underwent percutaneous coronary intervention (PCI) participated. Patients receiving aspirin and one of the more potent P2Y12 receptor inhibitors who did not experience adverse events within one month were either switched to therapy with a fixed combination of aspirin and clopidogrel (de-escalation of dual antiplatelet therapy (DAPT)) or continued on their previously prescribed medications (unchanged DAPT).
Events included in the combined primary endpoint (death from cardiovascular complications (CVD), stroke, urgent revascularization, and type 2 or more severe bleeding according to the BARC scale (Bleeding Academic Research Consortium)) were recorded in 43 out of 322 patients (13.4%) in the DAPT de-escalation group and 85 out of 323 patients (26.3%) in the unchanged DAPT group (p 46 units were switched back to prasugrel therapy, which they received for 11.5 months. Patients with HPR < 46 units continued treatment with clopidogrel at a dose of 75 mg/day for 11.5 months. Thus, in the managed switch therapy group, patients received either prasugrel (40%) or clopidogrel (60%). All patients received aspirin, and follow-up continued for one year.The primary endpoint included a combination of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, and type 2 or more severe bleeding according to the BARC scale. The study demonstrated no differences between groups in the primary endpoint based on the criterion of non-inferiority. Managed switch therapy did not lead to an increased risk of ischemic complications (2.5% in the de-escalation group and 3.2% in the control group), nor to the frequency of type 2 or more bleeding according to the BARC scale.Absorption Upon single and repeated oral administration at a dosage of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed. The average maximum concentration (Cmax) of unchanged clopidogrel in plasma (approximately 2.2-2.5 ng/ml after a single oral dose of 75 mg) is reached approximately 45 minutes after taking the drug. According to the excretion data of clopidogrel metabolites through the kidneys, its absorption is approximately 50%. Distribution In vitro, clopidogrel and its main circulating inactive metabolite reversibly bind to plasma proteins (98% and 94%, respectively), and this binding is unsaturable up to a concentration of 100 mg/ml. Biotransformation Clopidogrel is extensively metabolized in the liver. In vitro and in vivo, clopidogrel is metabolized via two pathways: the first is mediated by esterases and leads to the hydrolysis of clopidogrel to form an inactive carboxylic acid derivative (85% of circulating metabolites); the second pathway is mediated by cytochrome P450 isoenzymes. Initially, clopidogrel is metabolized to 2-oxo-clopidogrel, which is an intermediate metabolite. Subsequent metabolism of 2-oxo-clopidogrel results in the formation of the active metabolite of clopidogrel - the thiol derivative of clopidogrel. In vitro, this active metabolite is primarily formed by the isoenzyme CYP2C19, but some other isoenzymes, including CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4, also contribute to its formation. The active thiol metabolite of clopidogrel, isolated in in vitro studies, rapidly and irreversibly binds to platelet receptors, thereby blocking platelet aggregation. Cmax of the active metabolite of clopidogrel after a single loading dose of 300 mg is twice that after 4 days of taking a maintenance dose of clopidogrel 75 mg. Cmax is reached approximately within 30-60 minutes. Elimination Within 120 hours after oral administration of 14C-labeled clopidogrel, about 50% of radioactivity is excreted through the kidneys and approximately 46% is excreted through the intestines. After a single oral dose of 75 mg, the half-life (T1/2) of clopidogrel is approximately 6 hours. After a single dose and repeated doses of clopidogrel, the T1/2 of its main circulating inactive metabolite is 8 hours. Pharmacogenetics The active metabolite and the intermediate metabolite - 2-oxo-clopidogrel - are formed by the isoenzyme CYP2C19. The pharmacokinetics and antiplatelet action of the active metabolite of clopidogrel, when studying platelet aggregation ex vivo, vary depending on the genotype of the isoenzyme CYP2C19. The CYP2C191 allele corresponds to fully functional metabolism, while the CYP2C192 and CYP2C193 alleles are non-functional. The CYP2C192 and CYP2C193 alleles are responsible for reduced metabolism in the majority of individuals of European descent (85%) and the Asian population (99%). Other alleles associated with the absence or reduction of metabolism are less common and include, but are not limited to, the CYP2C194, *5, *6, *7, and *8 alleles. Patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19 must possess two of the aforementioned loss-of-function alleles. Published frequencies of phenotypes of patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19 in individuals of European descent are 2%, in individuals of African descent - 4%, and in the Asian population - 14%. There are specific tests to determine the patient's genotype of the isoenzyme CYP2C19. According to a crossover study (40 volunteers) involving volunteers with very high, high, intermediate, and low activity of the isoenzyme CYP2C19, no significant differences in the exposure of the active metabolite and in the average values of ADP-induced platelet aggregation inhibition (IAI) were found among volunteers with very high, high, and intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19. In volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19, the exposure of the active metabolite was reduced by 63-71% compared to volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19. When using a treatment regimen of 300 mg loading dose/75 mg maintenance dose (300 mg/75 mg), in volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19, the antiplatelet effect was reduced with average IAI values of 24% (after 24 hours) and 37% (on day 5 of the study) compared to IAI values of 39% (after 24 hours) and 58% (on day 5 of the study) in volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19 and 37% (after 24 hours) and 60% (on day 5 of the study) in volunteers with intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19. When volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 received the drug according to the treatment regimen of 600 mg loading dose/150 mg maintenance dose (600 mg/150 mg), the exposure of the active metabolite was higher than with the treatment regimen of 300 mg/75 mg. Additionally, IAI was 32% (after 24 hours) and 61% (on day 5 of the study), which was greater than that in volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 receiving treatment with the regimen of 300 mg/75 mg, and was similar to that in groups of patients with higher CYP2C19 metabolic intensity receiving treatment with the regimen of 300 mg/75 mg. However, in studies considering clinical outcomes, the dosing regimen of clopidogrel for this group of patients (patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19) has not yet been established. Similarly to the results of this study, a meta-analysis of six studies, which included data from 335 volunteers receiving clopidogrel and achieving steady-state concentration, showed that compared to volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19, volunteers with intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19 had a 28% reduction in exposure to the active metabolite, while volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 had a 72% reduction, while IAI was reduced with differences in IAI of 5.9% and 21.4%, respectively. No assessment of the impact of the CYP2C19 genotype on clinical outcomes in patients receiving clopidogrel has been conducted in prospective randomized controlled trials. However, there are several retrospective analyses available. Genotyping results have been obtained in the following clinical studies: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38, and ACTIVE-A, as well as in several published cohort studies. In the TRITON-TIMI 38 study and three cohort studies (Collet, Sibbing, Giusti), patients in the combined group with intermediate or low activity of the isoenzyme CYP2C19 had a higher frequency of cardiovascular complications (death, myocardial infarction, and stroke) or stent thrombosis compared to those with high activity of the isoenzyme CYP2C19. In the CHARISMA study and one cohort study (Simon), an increase in the frequency of cardiovascular complications was observed only in patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19 (when compared to patients with high activity of the isoenzyme CYP2C19). In the CURE, CLARITY, ACTIVE-A studies, and one of the cohort studies (Trenk), no increase in the frequency of cardiovascular complications was observed depending on the intensity of CYP2C19 metabolism. Special patient groups The pharmacokinetics of the active metabolite of clopidogrel in special patient groups have not been studied. Elderly patients (over 75 years) In volunteers over 75 years of age, no differences in platelet aggregation and bleeding time were found compared to younger volunteers. Dose adjustment is not required. Children (under 18 years) Clinical data are lacking. Patients with renal impairment After repeated doses of clopidogrel at a dosage of 75 mg/day in patients with severe renal impairment (creatinine clearance from 5 ml/min to 15 ml/min), ADP-induced platelet aggregation inhibition was lower (by 25%) compared to that in healthy volunteers; however, the prolongation of bleeding time was similar to that in healthy volunteers receiving clopidogrel at a dosage of 75 mg per day. Patients with liver impairment There were no significant differences in the degree of ADP-induced platelet aggregation inhibition after daily administration of clopidogrel at a daily dose of 75 mg for 10 days in patients with severe liver impairment compared to healthy volunteers. The average bleeding time was also comparable in both groups. Ethnicity The prevalence of CYP2C19 isoenzyme gene alleles that cause intermediate and low activity of this isoenzyme varies among different racial groups. There is limited literature data on their prevalence in the Asian population, which does not allow for the assessment of the significance of CYP2C19 genotyping for the development of ischemic complications in them.
Show original (Russian)
Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (СYР450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с Р2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.
В ходе клинического исследования ACTIVE-A показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.
Деэскалация терапии
Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).
В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов Р2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизменная ДАТ).
События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследовательского академического консорциума по кровотечениям)), через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4 %) в группе деэскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3 %) в группе неизменной ДАТ
(р 46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 месяцев. Пациенты с ВРТ < 46 единиц продолжили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе управляемой замены терапии пациенты получали или прасугрел (40 %) или клопидогрел (60 %). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.
Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5 % в группе деэскалации и 3,2 % в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC.Абсорбция
При однократном и повторном приеме внутрь в дозировке 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.
Среднее значение максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела через почки его абсорбция составляет приблизительно 50 %.
Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Биотрансформация
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.
Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Сmах активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmах достигается приблизительно в течение 30-60 мин.
Элиминация
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46 % радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозировки в 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.
Фармакогенетика
С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов
ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C191 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной расы (85 %) и азиатской популяции (99 %). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, аллелями генов CYP2C194, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 у пациентов европеоидной расы составляют 2 %, у пациентов негроидной расы - 4 % и у представителей азиатской популяции - 14 %. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71 % по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 %
(на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения
300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.
Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на
72 %, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 % и 21,4 %, соответственно.
Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, a также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.
В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).
В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.
Особые группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.
Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет)
У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.
Дети (возраст до 18 лет)
Клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование
АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке
75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение
10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Расовая принадлежность
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей азиатской популяции, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.
Properties
- Manufacturer
- OZON LLC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Clopidogrel
- Drug group
- Antithrombotic agents
- antiplatelet agents, excluding heparin
- Dosage form
- film-coated tablets
- Strength
- 75 mg
- Shipping weight
- 27 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 101178
RU name Клопидогрел 75 мг 28 шт. банка таблетки, покрытые пленочной оболочкой
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
More from Antithrombotic agents
See all →
2
5
Thrombestin 50 mg 100 pcs. enteric-coated tablets
Acetylsalicylic acid · enteric-coated tablets
from
$1.99
2
Ticagrelor-Vertex 90 mg 168 pcs blister film-coated tablets
Ticagrelor · film-coated tablets
from
$92.16
2
2
3