film-coated tablets

Clopidogrel

Clopidogrel-SZ 75 mg 90 coated tablets

Name: Clopidogrel-SZ 75 mg 90 coated tablets - RuPills
SKU: 92303
Price: 25.46 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 92303

$25.46

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Clopidogrel

All packagings

Clopidogrel-SZ 75 mg 28 coated tablets

2 options · from $11.62

Cheapest option
Clopidogrel-SZ 75 mg 28 coated tablets
Price
$11.62
Selected · use button above
Clopidogrel-SZ 75 mg 90 coated tablets
Price
$25.46

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Secondary prevention of atherothrombotic complications:

• in adult patients with myocardial infarction (from several days to 35 days old), with ischemic stroke (from 7 days to 6 months old) or diagnosed occlusive disease of peripheral arteries.

• in adult patients with acute coronary syndrome:
• without ST-segment elevation (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), including patients who have undergone stenting during percutaneous coronary intervention (in combination with acetylsalicylic acid);
• with ST-segment elevation (acute myocardial infarction) during medical treatment and the possibility of thrombolytic therapy in combination with acetylsalicylic acid.
Prevention of atherothrombotic and thromboembolic complications, including stroke, in atrial fibrillation (atrial flutter):

• in adult patients with atrial fibrillation (atrial flutter) who have at least one risk factor for vascular complications, cannot take indirect anticoagulants, and have a low risk of bleeding (in combination with acetylsalicylic acid).

Show original (Russian)

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:

• у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких суток до 35 дней), с ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

• у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
• с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии):

• у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

How to use

Clopidogrel-SZ should be taken orally, regardless of food intake.
Adults and elderly patients with normal CYP2C19 isoenzyme activity
Myocardial infarction, ischemic stroke, and diagnosed occlusive peripheral artery disease
Clopidogrel-SZ is taken at a dose of 75 mg (1 tablet) once daily.
Acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina, non-Q-wave myocardial infarction)
Treatment with Clopidogrel-SZ should begin with a single loading dose of 300 mg, followed by a maintenance dose of 75 mg once daily (in combination with acetylsalicylic acid as an antiplatelet agent at doses of 75-325 mg per day). Since the use of higher doses of acetylsalicylic acid is associated with an increased risk of bleeding, the recommended dose of acetylsalicylic acid for this indication should not exceed 100 mg. The optimal duration of treatment is not officially defined. Clinical trial data support treatment for up to 12 months, with maximum therapeutic effect observed by the third month of treatment.
Acute coronary syndrome with ST-segment elevation (acute ST-elevation myocardial infarction)
Clopidogrel-SZ should be taken once daily at a dose of 75 mg, with an initial single loading dose of 300 mg of clopidogrel in combination with acetylsalicylic acid, with or without thrombolytics. In patients over 75 years of age, treatment with clopidogrel should begin without the loading dose. Combination therapy should be initiated as soon as possible after symptom onset and continued for at least four weeks. The efficacy of the clopidogrel and acetylsalicylic acid combination beyond four weeks for this indication has not been studied.
Atrial fibrillation (atrial flutter)
Clopidogrel-SZ is prescribed at a dose of 75 mg once daily. Therapy should be initiated in combination with clopidogrel and then continued with acetylsalicylic acid at a dose of 75-100 mg per day.
Missed dose:
- If less than 12 hours have passed since the missed dose, the missed dose should be taken immediately, and the next dose should be taken at the usual time.
- If more than 12 hours have passed since the missed dose, the patient should take the next dose at the usual time (do not take a double dose).
Patients with genetically determined reduced CYP2C19 isoenzyme function
Low CYP2C19 isoenzyme activity is associated with reduced antiplatelet effect of clopidogrel. A regimen of higher doses (600 mg - loading dose, then 150 mg once daily) in patients with low CYP2C19 isoenzyme activity enhances the antiplatelet effect of clopidogrel (see "Pharmacokinetics" section). However, clinical studies have not established an optimal dosing regimen for clopidogrel in patients with reduced metabolism due to genetically determined low CYP2C19 isoenzyme activity.
Special patient groups
Elderly patients
In elderly volunteers (over 75 years) compared to younger volunteers, no differences in platelet aggregation and bleeding time were observed. Dose adjustment in elderly patients is not required.
Children
There is no experience with the use of the drug in children.
Patients with renal impairment
After repeated doses of Clopidogrel-SZ at 75 mg/day in patients with severe renal impairment (creatinine clearance of 5 to 15 ml/min), ADP-induced platelet aggregation inhibition (25%) was lower compared to healthy volunteers; however, the bleeding time was similar to that of healthy volunteers receiving Clopidogrel-SZ at a dose of 75 mg per day. Additionally, all patients had good tolerability of the drug.
Patients with liver impairment
After daily administration of Clopidogrel-SZ at a dose of 75 mg for 10 days in patients with severe liver impairment, ADP-induced platelet aggregation inhibition was similar to that of healthy volunteers. The average bleeding time was also comparable in both groups.
Patients of different ethnic backgrounds
The prevalence of alleles of the CYP2C19 isoenzyme genes responsible for intermediate and reduced metabolism of clopidogrel to its active metabolite varies among different ethnic groups (see "Pharmacokinetics" section). There is limited data for individuals of Mongoloid race regarding the impact of CYP2C19 isoenzyme genotype on clinical outcome events.
Male and female patients
When comparing the pharmacodynamic properties of clopidogrel in men and women, women exhibited less inhibition of ADP-induced platelet aggregation, but there were no differences in bleeding time. When comparing clopidogrel with acetylsalicylic acid in patients at risk of ischemic complications, the frequency of clinical outcomes, other side effects, and deviations in clinical-laboratory parameters were similar in both men and women.

Show original (Russian)

Клопидогрел-СЗ следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19
Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий
Препарат Клопидогрел-СЗ принимается в дозе 75 мг (1 таблетка) один раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение препаратом Клопидогрел-СЗ должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, а максимальный терапевтический эффект наблюдается к третьему месяцу лечения.
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)
Препарат Клопидогрел-СЗ следует принимать однократно в сутки в дозе 75 мг с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов, и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась.
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)
Препарат Клопидогрел-СЗ назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг в сутки.
Пропуск приема очередной дозы.

• Если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующую дозу принимать в обычное время.

• Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).
Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2CJ9
Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19. Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявлено. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Дети
Отсутствует опыт применения препарата у детей.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов препарата Клопидогрел-СЗ в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших Клопидогрел-СЗ в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.
Пациенты с нарушением функции печени
После ежедневного в течение 10 дней приема Клопидогрела-СЗ в дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной этнической принадлежности
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакокинетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.
Пациенты женского и мужского пола
При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. При сравнении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнении частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.

Composition

1 film-coated tablet contains:
active ingredient: clopidogrel hydrosulfate equivalent to clopidogrel or clopidogrel bisulfate equivalent to clopidogrel - 75 mg
excipients (core): lactose monohydrate (milk sugar) - 38.4 mg, microcrystalline cellulose - 129.48 mg, sodium croscarmellose (primellose) - 12.0 mg, colloidal silicon dioxide (aerosil) - 3.12 mg, sodium stearyl fumarate - 2.0 mg
excipients (coating): Opadry II - 8 mg (partially hydrolyzed polyvinyl alcohol - 3.52 mg, talc - 1.6 mg, titanium dioxide E 171 - 1.5336 mg, macrogol (polyethylene glycol 3350) - 0.988 mg, soy lecithin E 322 - 0.28 mg, aluminum lake based on dye azorubine - 0.0408 mg, aluminum lake based on dye carmine [Ponceau 4R] - 0.0328 mg, aluminum lake based on dye indigo carmine - 0.0048 mg).

Round, biconvex film-coated tablets, ranging in color from pink to dark pink.

Show original (Russian)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество: клопидогрела гидросульфат в пересчете на клопидогрел или клопидогрела бисульфат в пересчете на клопидогрел - 75 мг
вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) - 38.4 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 129,48 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 12,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 3,12 мг, натрия стеарил- фумарат-2,0 мг
вспомогательные вещества (оболочка): Опадрай II - 8 мг (спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 3,52 мг, тальк - 1,6 мг, титана диоксид Е 171 - 1,5336 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) - 0,988 мг, лецитин соевый Е 322 - 0,28 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин - 0,0408 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R] - 0,0328 мг, алюминиевый лак на основе красителя индигокармин - 0,0048 мг).

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета.

Contraindications & warnings

Increased sensitivity to clopidogrel or any of the excipients of the drug.

• Severe liver failure.

• Acute bleeding, such as bleeding from a peptic ulcer or intracranial hemorrhage.

• Rare hereditary lactose intolerance, lactase deficiency, and glucose-galactose malabsorption.

• Pregnancy and breastfeeding period (see "Pregnancy and breastfeeding period").

• Childhood age under 18 years (safety and efficacy have not been established). Use with caution.

• In moderate liver failure, where there may be a predisposition to bleeding (clinical experience is limited). In renal failure (clinical experience is limited);

• In diseases where there is a predisposition to bleeding (especially gastrointestinal or intraocular) and in patients simultaneously taking medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as acetylsalicylic acid [ASA] and non-steroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]).

• In patients with an increased risk of bleeding: due to trauma, surgical intervention, or other pathological conditions, as well as in patients receiving therapy with ASA, heparin, warfarin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, NSAIDs, including selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, and other medications whose use is associated with a risk of bleeding, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (see sections "Interaction with other medications," "Special instructions").

• When used simultaneously with medications that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme (repaglinide, paclitaxel) (see section "Interaction with other medications").

• In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme (see section "Pharmacokinetics," subsection "Pharmacogenetics," sections "Dosage and administration," "Special instructions").

• With a history of allergic and hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (possibility of cross-allergic and hematological reactions, see section "Special instructions").

• In patients who have recently experienced a transient ischemic attack or ischemic stroke (when used simultaneously with ASA, see section "Special instructions").

Use during pregnancy and breastfeeding

Pregnancy

Animal studies have not revealed any direct or indirect adverse effects on the course of pregnancy, embryonic development, labor, and postnatal development. Since results from animal studies cannot always predict human response, and due to the lack of controlled clinical studies on the use of clopidogrel in pregnant women, it is recommended as a precautionary measure that clopidogrel should not be used during pregnancy unless, in the physician's opinion, its use is critically necessary.

Breastfeeding period

Studies in rats have shown that clopidogrel and/or its metabolites are excreted in breast milk. It is unknown whether clopidogrel passes into human breast milk. Since many medications can be excreted in breast milk and may have adverse effects on the nursing infant, the treating physician should recommend that the mother either discontinue the use of clopidogrel or take the medication but refrain from breastfeeding.

When treating with clopidogrel, especially during the first weeks of treatment and/or after invasive cardiological procedures/surgery, careful monitoring of patients is necessary to exclude signs of bleeding, including hidden bleeding.

Due to the risk of bleeding and adverse effects related to blood (see "Side Effects" section), if clinical symptoms suspicious for bleeding arise during treatment, a complete blood count should be urgently performed, along with determining aPTT, platelet count, platelet functional activity, and conducting other necessary tests. Clopidogrel, like other antiplatelet agents, should be used with caution in patients at increased risk of bleeding due to trauma, surgical procedures, or other pathological conditions, as well as in patients taking ASA, NSAIDs, including COX-2 inhibitors, heparin, or glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, SSRIs, and thrombolytic agents.

Co-administration of clopidogrel with warfarin may increase the risk of bleeding (see "Interactions with Other Medicinal Products" section), therefore caution should be exercised when using clopidogrel and warfarin together.

If a patient is scheduled for elective surgery and there is no need for antiplatelet effect, clopidogrel should be discontinued 5-7 days prior to the procedure.

Clopidogrel prolongs bleeding time and should be used with caution in patients with conditions predisposing to bleeding (especially gastrointestinal and intraocular). Medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as ASA, NSAIDs) should be used with caution in patients taking clopidogrel.

Patients should be informed that when taking clopidogrel (alone or in combination with ASA), it may take longer to stop bleeding, and that if they experience unusual bleeding (in terms of location or duration), they should inform their healthcare provider. Before any upcoming surgery and before starting any new medication, patients should inform their doctor (including the dentist) about taking clopidogrel.

Very rarely, after the use of clopidogrel (sometimes even for a short duration), cases of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) have been reported, characterized by thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia, accompanied by neurological disorders, renal dysfunction, and fever. TTP is a potentially life-threatening condition requiring immediate treatment, including plasmapheresis.

It has been shown that in patients with a recent transient ischemic attack or stroke, who are at high risk of recurrent ischemic complications, the combination of ASA and clopidogrel increases the incidence of major bleeding. Therefore, such combination therapy should be conducted with caution and only if there is proven clinical benefit from its use. Cases of acquired hemophilia have been reported with clopidogrel use. In the case of confirmed isolated prolongation of activated partial thromboplastin time (aPTT), with or without bleeding, the possibility of acquired hemophilia should be considered. Patients with a confirmed diagnosis of acquired hemophilia should be monitored and treated by specialists in this condition and discontinue clopidogrel.

In patients with low CYP2C19 isoenzyme activity, the use of clopidogrel at recommended doses results in less active clopidogrel metabolite formation and weaker antiplatelet action, which may lead to a higher frequency of cardiovascular complications when using the usually recommended doses of clopidogrel in acute coronary syndrome or percutaneous coronary intervention compared to patients with normal CYP2C19 isoenzyme activity. There are tests available to determine CYP2C19 genotype, which can be used to assist in selecting a therapeutic strategy. The use of higher doses of clopidogrel in patients with low CYP2C19 activity is being considered (see "Pharmacokinetics" section, "Pharmacogenetics" subsection, "Caution" sections, "Dosage and Administration").

Patients should be questioned about any previous allergic and/or hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel), as cross-allergic and/or hematological reactions between thienopyridines have been reported (see "Side Effects" section).

Thienopyridines can cause moderate to severe allergic reactions (such as rash, angioedema) or hematological reactions (such as thrombocytopenia and neutropenia). Patients who have previously experienced allergic and/or hematological reactions to one thienopyridine may have an increased risk of similar reactions to another thienopyridine.

Monitoring for cross-allergic and/or hematological reactions is recommended.

During treatment, liver function should be monitored. In cases of severe liver impairment, the risk of developing hemorrhagic diathesis should be considered.

Clopidogrel is not recommended in acute stroke within 7 days (as there is no data on its use in this condition).

Effect on the ability to drive vehicles and operate machinery: Clopidogrel does not have a significant effect on the ability to drive vehicles and operate machinery that require increased attention and quick psychomotor reactions.

Show original (Russian)

Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.

• Тяжелая печеночная недостаточность.

• Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

• Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• Беременность и период грудного вскармливания (см. «Беременность и период грудного вскармливания»).

• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью

• При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (опыт клинического применения ограничен).
При почечной недостаточности (опыт клинического применения ограничен);

• При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных) и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как ацетилсалициловая кислота [АСК] и нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП]).

• У пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих терапию АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина НЬ/Ша, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

• При одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

• При указаниях анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»).

• При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при одновременном применении с АСК см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследования на животных не выявили ни прямых, ни не прямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека. И вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека - неизвестно. Так как многие лекарственные средства могут экскретироваться в грудное молоко и оказывать неблагоприятное воздействие на грудного ребенка, то лечащий врач, исходя из важности приема препарата Клопидогрел-СЗ для матери, должен рекомендовать ей или прекратить прием препарата или принимать препарат, но отказаться от грудного вскармливания.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить, АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Клопидогрел, так же как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе, ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина ИЬ/Ша, СИОЗС и тромболитические препараты.
Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.
Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбо-цитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов, с низкой активностью CYP2CI9 (см, раздел' «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»).
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»).
Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения).
Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов.
Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Клопидогрел-СЗ не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и работу с техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Side effects, overdose & interactions

Data obtained from clinical studies
The safety of clopidogrel has been studied in more than 44,000 patients, including over 12,000 patients treated for one year or more. Overall, the tolerability of clopidogrel at a dose of 75 mg/day in the CAPRIE study was comparable to the tolerability of ASA at a dose of 325 mg/day, regardless of the patients' age, sex, and race. Below are clinically significant adverse effects observed in five large clinical studies: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, and ACTIVE A.
Bleeding and hemorrhages
Comparison of clopidogrel monotherapy and ASA
In the CAPRIE clinical study, the overall rate of all bleeding in patients taking clopidogrel and patients taking ASA was 9.3%. The rate of severe bleeding with clopidogrel and ASA was comparable: 1.4% and 1.6%, respectively.
Overall, the incidence of gastrointestinal bleeding in patients taking clopidogrel and patients taking ASA was (2.0% and 2.7%, respectively), including the rate of gastrointestinal bleeding requiring hospitalization, which was (0.7% and 1.1%, respectively).
The overall rate of bleeding at other sites with clopidogrel compared to ASA was higher (7.3% vs. 6.5%, respectively). However, the rate of severe bleeding with clopidogrel and ASA was comparable (0.6% vs. 0.4%, respectively). The most frequently reported bleeding events included: purpura/bruising, nasal bleeding. Less frequently reported were the development of hematomas, hematuria, and ocular hemorrhages (mainly conjunctival).
The rate of intracranial hemorrhages with clopidogrel and ASA was comparable (0.4% vs. 0.5%, respectively).
Comparison of clopidogrel + ASA combination therapy and placebo + ASA
In the CURE clinical study, patients taking clopidogrel + ASA compared to patients taking placebo + ASA showed an increased rate of major bleeding (3.7% vs. 2.7%) and minor bleeding (5.1% vs. 2.4%). The main sources of major bleeding were the gastrointestinal tract and arterial puncture sites.
The rate of life-threatening bleeding in patients taking clopidogrel + ASA compared to patients taking placebo + ASA did not differ significantly (2.2% and 1.8%, respectively), and the rate of fatal bleeding was the same (0.2% in both treatment groups).
The rate of non-life-threatening major bleeding was significantly higher in patients taking clopidogrel + ASA compared to patients taking placebo + ASA (1.6% and 1%, respectively), but the rate of intracranial hemorrhages was the same (0.1% in both treatment groups).
The rate of major bleeding in the clopidogrel + ASA group depended on the ASA dose ( 200 mg: 4.9%), as did the rate of major bleeding in the placebo + ASA group ( 200 mg: 4.0%).
In patients who discontinued antiplatelet therapy more than 5 days before coronary artery bypass grafting, there was no increase in the incidence of major bleeding within 7 days after the procedure (4.4% in the clopidogrel + ASA group and 5.3% in the placebo + ASA group). In patients who continued antiplatelet therapy in the last five days before coronary artery bypass grafting, the rate of these events after the procedure was 9.6% (in the clopidogrel + ASA group) and 6.3% (in the placebo + ASA group).
In the CLARITY clinical study, the rate of major bleeding (defined as intracranial bleeding or bleeding with a decrease in hemoglobin > 5 g/dL) in both groups (clopidogrel + ASA and placebo + ASA) was comparable in both treatment groups (1.3% vs. 1.1% in the clopidogrel + ASA group and the placebo + ASA group, respectively). It was the same in subgroups of patients divided by baseline characteristics and types of fibrinolytic therapy or heparin therapy.
The rate of fatal bleeding (0.8% vs. 0.6%) and intracranial hemorrhages (0.5% vs. 0.7%) with clopidogrel + ASA and placebo + ASA treatment, respectively, was low and comparable in both treatment groups.
In the COMMIT clinical study, the overall rate of non-cerebral major bleeding or cerebral bleeding was low and the same (0.6% in the clopidogrel + ASA group and 0.5% in the placebo + ASA group).
In the ACTIVE-A clinical study, the rate of major bleeding in the clopidogrel + ASA group was higher than in the placebo + ASA group (6.7% vs. 4.3%, respectively). Major bleeding was mainly extracranial in both groups (5.3% vs. 3.5%), primarily from the gastrointestinal tract (3.5% vs. 1.8%).
In the clopidogrel + ASA group, there were more intracranial hemorrhages compared to the placebo + ASA group (1.4% vs. 0.8%, respectively). There were no statistically significant differences between these treatment groups in the rates of fatal bleeding (1.1% vs. 0.7%) and hemorrhagic stroke (0.8% vs. 0.6%).
Blood disorders
In the CAPRIE study, severe neutropenia ( 1% and 0.1% and 0.01% and < 0.1%; very rare < 0.01%; frequency unknown - it is not possible to determine the frequency of the adverse reaction based on available data. Nervous system disorders Uncommon: headache, dizziness, paresthesia. Rare: vertigo. Gastrointestinal disorders Common: dyspepsia, abdominal pain, diarrhea. Uncommon: nausea, gastritis, bloating, constipation, vomiting, gastric ulcer, duodenal ulcer. Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon: rash, pruritus. Blood and lymphatic system disorders Uncommon: increased bleeding time, decreased platelet count in peripheral blood; leukopenia, decreased neutrophil count in peripheral blood, eosinophilia. Post-marketing experience with the drug Blood and lymphatic system disorders Frequency unknown: cases of serious bleeding, predominantly subcutaneous, musculoskeletal, ocular hemorrhages (conjunctival, in the tissue and retina of the eye), bleeding and respiratory tract (hemoptysis, pulmonary hemorrhage), nasal bleeding, hematuria, and bleeding from postoperative wounds, and cases of bleeding with fatal outcomes (especially intracranial hemorrhages, gastrointestinal bleeding, and retroperitoneal hemorrhages); agranulocytosis, granulocytopenia, aplastic anemia/pancytopenia, thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), acquired hemophilia A. Cardiac disorders Frequency unknown: Kounis syndrome (vasospastic allergic angina/allergic myocardial infarction) caused by a hypersensitivity reaction to clopidogrel. Immune system disorders Frequency unknown: anaphylactoid reactions, serum sickness; cross-allergic and hematological reactions with other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (see "Special Precautions" section). Psychiatric disorders Frequency unknown: confusion, hallucinations. Nervous system disorders Frequency unknown: taste disturbances. Vascular disorders Frequency unknown: vasculitis, decreased blood pressure. Respiratory system, thoracic organs, and mediastinum disorders Frequency unknown: bronchospasm, interstitial pneumonia, eosinophilic pneumonia. Gastrointestinal disorders Frequency unknown: colitis (including ulcerative colitis or lymphocytic colitis), pancreatitis, stomatitis. Liver and biliary tract disorders Frequency unknown: hepatitis (non-infectious), acute liver failure. Skin and subcutaneous tissue disorders Frequency unknown: maculopapular erythematous or exfoliative rash, urticaria, pruritus, angioedema, bullous dermatitis (erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis), acute generalized exanthematous pustulosis, drug hypersensitivity syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic manifestations (DRESS syndrome), eczema, lichen planus. Musculoskeletal and connective tissue disorders Frequency unknown: arthralgia (joint pain), arthritis, myalgia. Renal and urinary tract disorders Frequency unknown: glomerulonephritis. Reproductive system and breast disorders Frequency unknown: gynecomastia. General disorders and administration site conditions Frequency unknown: fever. Laboratory and instrumental data Frequency unknown: abnormal laboratory indicators of liver function, increased serum creatinine concentration.Symptoms: prolonged bleeding time with subsequent complications in the form of bleeding development. Treatment: bleeding control, platelet transfusion. Antidote is unknown.Oral anticoagulants: Concurrent use of clopidogrel and oral anticoagulants may increase the intensity of bleeding; therefore, this combination is not recommended. Clopidogrel 75 mg/day does not affect the pharmacokinetics of warfarin (substrate of the CYP2C9 isoenzyme) or the international normalized ratio (INR) in patients who have been on warfarin for a long time. Concurrent use of warfarin with clopidogrel may increase the risk of bleeding due to its independent additional effect on blood coagulation. Caution should be exercised when using warfarin and clopidogrel together. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: Concurrent use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors requires caution in patients with an increased risk of bleeding (in cases of trauma, surgical interventions, or other pathological conditions) (see "Special Precautions" section). Acetylsalicylic acid (ASA): does not affect clopidogrel-induced inhibition of ADP-induced platelet aggregation, but clopidogrel potentiates the effect of ASA on collagen-induced platelet aggregation. However, concurrent administration of 500 mg ASA twice daily for one day does not significantly prolong the bleeding time caused by clopidogrel. The pharmacodynamic interaction between clopidogrel and ASA may lead to an increased risk of bleeding. Considering this, caution should be exercised when using these drugs together, although in clinical studies, patients received combined therapy with clopidogrel and ASA for one year. Heparin: According to a clinical study conducted on healthy volunteers, no change in heparin dosage was required when clopidogrel was administered, nor was there any change in the anticoagulant effect of heparin. Concurrent use of heparin did not affect the suppression of platelet aggregation by clopidogrel. A pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin may increase the risk of bleeding. Caution is required when using these drugs together. Thrombolytics: The safety of concurrent use of clopidogrel, fibrin-specific or non-fibrin-specific thrombolytic agents, and heparin was studied in patients with acute myocardial infarction. The frequency of clinically significant bleeding was similar to that observed with the concurrent use of thrombolytic agents and heparin with ASA. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): According to a clinical study involving healthy volunteers, concurrent use of clopidogrel and naproxen increased hidden gastrointestinal bleeding. However, due to the lack of studies on interactions with other NSAIDs, it is currently unknown whether the risk of gastrointestinal bleeding is increased when used concurrently with other NSAIDs. Therefore, caution should be exercised when using NSAIDs, including cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, with clopidogrel (see "Special Precautions" section). CYP2C19 isoenzyme inhibitors: The metabolism of clopidogrel to its active metabolite is partially mediated by the CYP2C19 isoenzyme. The use of drugs that inhibit the CYP2C19 isoenzyme may lead to a reduced concentration of the active metabolite of clopidogrel. The clinical significance of this interaction is unknown. Concurrent use with strong or moderate CYP2C19 inhibitors should be avoided. CYP2C19 inhibitors include: omeprazole and esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine, and chloramphenicol. Proton pump inhibitors: The use of omeprazole at a dose of 80 mg once daily concurrently with clopidogrel or with a 12-hour interval between the two drugs reduced the systemic exposure (AUC) of the active metabolite of clopidogrel by 45% (after the loading dose of clopidogrel) and 40% (after the maintenance dose of clopidogrel). This was accompanied by a reduction in the degree of platelet inhibition (39% - after the loading dose of clopidogrel and 21% - after the maintenance dose of clopidogrel). A similar interaction of clopidogrel with esomeprazole is suggested. Conflicting data on clinical manifestations related to this pharmacokinetic/pharmacodynamic interaction have been reported in observational and clinical studies. Concurrent use with omeprazole or esomeprazole should be avoided. Proton pump inhibitors with minimal inhibitory effects on the CYP2C19 isoenzyme include: pantoprazole and lansoprazole. When pantoprazole was used concurrently at a dose of 80 mg per day, a 20% reduction in the concentration of the active metabolite of clopidogrel in plasma was observed (after the loading dose of clopidogrel) and a 14% reduction (after the maintenance dose of clopidogrel). This was accompanied by a reduction in the degree of platelet aggregation inhibition, on average, by 15% and 11%, respectively. Therefore, concurrent use of clopidogrel with pantoprazole is possible. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs): Since SSRIs impair platelet activation and increase the risk of bleeding, concurrent use of SSRIs with clopidogrel should be conducted with caution. Drugs that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme: Clopidogrel has been shown to increase the systemic exposure of repaglinide in healthy volunteers. In vitro studies have shown that the increase in systemic exposure of repaglinide is a result of inhibition of the CYP2C8 isoenzyme by the glucuronide metabolite of clopidogrel. Caution should be exercised when using clopidogrel concurrently with drugs primarily eliminated from the body through metabolism by the CYP2C8 isoenzyme (e.g., repaglinide, paclitaxel) due to the risk of increased plasma concentrations. Other drugs: In studies of the pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions of clopidogrel with other drugs, the following was found:• Concurrent use of clopidogrel with atenolol and/or nifedipine did not reveal clinically significant interactions;• The pharmacodynamic activity of clopidogrel was not significantly altered when used concurrently with phenobarbital, cimetidine, or estrogens;• The pharmacokinetics of digoxin or theophylline were not altered;• Antacids do not affect the degree of absorption of clopidogrel;• Phenytoin and tolbutamide can be safely used concurrently with clopidogrel. It is unlikely that clopidogrel will affect the metabolism of other drugs such as phenytoin and tolbutamide, as well as NSAIDs that are metabolized by the CYP2C9 isoenzyme; diuretics, beta-blockers, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, "slow" calcium channel blockers, hypolipidemic agents, coronary vasodilators, hypoglycemic agents (including insulin), antiepileptic agents, hormone replacement therapy: no clinically significant adverse interactions were found in clinical studies. The active metabolite of clopidogrel inhibits the activity of the CYP2C9 isoenzyme, which may result in increased concentrations of phenytoin, tolbutamide, and NSAIDs metabolized by the CYP2C9 isoenzyme in plasma.

Show original (Russian)

Данные полученные в клинических исследованиях
Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A.
Кровотечения и кровоизлияния
Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении
клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла (2,0 % и 2,7 %, соответственно), в том числе частота желудочно - кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла (0,7 % и 1,1 %, соответственно).
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно).
Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 % против 2,7 %), и малых кровотечений (5,1 % против 2,4 %). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК ( 200 мг: 4,9 %), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК ( 200 мг: 4,0 %),
У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4 % в группе клопидогрел + АСК и 5,3 % в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3 % (в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина > 5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 % против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе клопидогрел + АСК и 0,5 % в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5 % против 1,8 %).
В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %). Нарушения со стороны крови

В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения ( 1 % и 0,1 % и 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01 %; частота неизвестна - определить частоту возникновения нежелательной реакции по имеющимся данным не предоставляется возможным. Нарушения со стороны нервной системы Нечасто: головная боль, головокружение, парестезия. Редко:вертиго. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: диспепсия, абдоминальные боли, диарея. Нечасто: тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто: сыпь, кожный зуд. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия. Постмаркетинговый опыт применения препарата Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Частота неизвестна: случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений и дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А. Нарушения со стороны сердца Частота неизвестна: синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел. Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особые указания»). Нарушения психики Частота неизвестна: спутанность сознания, галлюцинации. Нарушения со стороны нервной системы Частота неизвестна: нарушения вкусового восприятия. Нарушения со стороны сосудов Частота неизвестна: васкулит, снижение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Частота неизвестна: бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Частота неизвестна: колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна: гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Частота неизвестна: артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия. Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: гломерулонефрит. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Частота неизвестна: гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения Частота неизвестна; лихорадка. Лабораторные и инструментальные данные Частота неизвестна: отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. Леченые: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарной массы. Антидот неизвестен.Антикоагулянты для приема внутрь: одновременный прием клопидогрела и антикоагулянтов для приема внутрь может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем, применение данной комбинации не рекомендуется. Прием клопидогрела 75 мг/сут не влияет на фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно принимавших варфарин. Одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить развития кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела. Ингибиторы гликопротеина Ilb/IIla: одновременное применение ингибиторов гликопротеина ПЬЛНа требует осторожности у пациентов с повышенным риском кровотечений (при травмах, хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»). Ацетилсалициловая кислота (АСК): не влияет на вызванное клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ, но клопидогрел потенцирует действие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием 500 мг АСК 2 раз в сутки в течение одного дня существенно не удлиняет времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК, возможно, и приводит к повышению риска кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК в течение одного года. Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Одновременное применение гепарина не влияло на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска развития кровотечения. Одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): по данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, ввиду отсутствия исследований по взаимодействию с другими НПВП в настоящее время, неизвестно повышается ли риск развития желудочно-кишечных кровотечений при применении одновременно с другими НПВП. Поэтому одновременную терапию НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназ-2 (ЦОГ-2) и клопидогрела следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Ингибиторы изофермента СУР2С19: метаболизм клопидогрела с образованием активного метаболита частично осуществляется при помощи изофермента CYP2C19. Применение препаратов, ингибирующих изофермент CYP2C19, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19. К ингибиторам изофермента CYP2C19 относятся: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол. Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола в дозе 80 мг один раз в сутки одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемом двух препаратов, уменьшало значение системной экспозиции (AUC) активного метаболита клопидогрела на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Уменьшение А степени ингибирования тромбоцитов (39% - после приема нагрузочной дозы клопидогрела и 21% - после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Предполагается аналогичное взаимодействие клопидогрела с эзомепразолом. В наблюдательных и клинических исследованиях зарегистрированы противоречивые данные о клинических проявлениях со стороны сердечнососудистой системы относительно данного фармакокине-тического/фармакодинамического взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с омепразолом или эзомепразолом. К ингибиторам протонной помпы с минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP2C19 относятся: пантопразол и лапсопразол. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг в сутки наблюдалось снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Это сопровождалось уменьшением степени ингибирования агрегации тромбоцитов, в среднем, на 15% и 11%, соответственно. Поэтому одновременное применение клопидогрела с пантопразом возможно. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью. С лекарственными средствам являющиеся субстратами изофермента CYP2C8: было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изоферменга CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изоферменга CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций. Другие лекарственные препараты: при изучении фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия клопидогрела и других лекарственных препаратов выявлено следующее:• при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином, клинически значимого взаимодействия не выявлено;• фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами;• фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялись;• антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела;• фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а так же НПВП, которые метаболизируются под действием изоферменга CYP2C9; диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-прсвращающего фермента (АПФ), блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипилемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в том числе и инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий. Активный метаболит клопидогрела ингибирует активность изофермента CYP2C9, в результате чего могут повышаться концентрации фенитоина, толоутамида и НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9, в плазме крови.

Pharmacology

Clopidogrel is a prodrug, one of the active metabolites of which is an inhibitor of platelet aggregation. The active metabolite of clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to the P2Y12 receptor on platelets and the subsequent ADP-mediated activation of the GPIIb/IIIa complex, leading to the suppression of platelet aggregation. Due to irreversible binding, platelets remain unresponsive to ADP stimulation for the remainder of their lifespan (approximately 7-10 days), and the restoration of normal platelet function occurs at a rate corresponding to the rate of platelet turnover. Platelet aggregation induced by agonists other than ADP is also inhibited due to the blockade of enhanced platelet activation by released ADP. Since the formation of the active metabolite occurs through isoenzymes of the P450 system, some of which may exhibit polymorphism or may be inhibited by other drugs, not all patients may achieve adequate platelet suppression.

Clopidogrel is capable of preventing the development of atherothrombosis at any location of atherosclerotic vascular lesions, particularly in cerebral, coronary, or peripheral artery lesions.

With daily administration of clopidogrel at a dose of 75 mg, significant suppression of ADP-induced platelet aggregation is observed from the very first day of treatment, which gradually increases over 3-7 days and then reaches a steady state (equilibrium). At equilibrium, platelet aggregation is suppressed by an average of 40-60%. After discontinuation of clopidogrel, platelet aggregation and bleeding time gradually return to baseline levels, on average within 5 days.

Absorption
When taken orally as a single or repeated dose of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed. The average maximum concentration (Cmax) of unchanged clopidogrel in plasma (approximately 2.2-2.5 ng/ml after a single oral dose of 75 mg) is reached approximately 45 minutes after administration. According to the excretion data of clopidogrel metabolites in urine, its absorption is about 50%.
Distribution
In vitro, clopidogrel and its main circulating inactive metabolite reversibly bind to plasma proteins (98% and 94%, respectively), and this binding is unsaturable up to a concentration of 100 mg/ml.
Metabolism
Clopidogrel is extensively metabolized in the liver. In vitro and in vivo, clopidogrel is metabolized via two pathways: the first, mediated by esterases, leads to the hydrolysis of clopidogrel to form an inactive carboxylic acid derivative (85% of circulating metabolites), while the second pathway is mediated by cytochrome P450 isoenzymes. Initially, clopidogrel is metabolized to 2-oxo-clopidogrel, which is an intermediate metabolite. Subsequent metabolism of 2-oxo-clopidogrel leads to the formation of the active metabolite of clopidogrel - the thiol derivative of clopidogrel. In vitro, this active metabolite is primarily formed by the isoenzyme CYP2C19, but some other isoenzymes, including CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4, also contribute to its formation. The active thiol metabolite of clopidogrel, isolated in in vitro studies, rapidly and irreversibly binds to platelet receptors, thereby blocking their aggregation.
The maximum concentration of the active metabolite of clopidogrel (Cmax) after a single loading dose of 300 mg is more than that after 4 days of taking a maintenance dose of clopidogrel 75 mg. Cmax is reached in approximately 30-60 minutes.
Excretion
Within 120 hours after oral administration of radiolabeled clopidogrel, about 50% of the radioactivity is excreted through the kidneys in urine, and approximately 46% of the radioactivity is eliminated through the intestines in feces. After a single oral dose of 75 mg, the half-life (T1/2) of clopidogrel is approximately 6 hours. After a single dose and repeated doses of clopidogrel, the half-life (T1/2) of its main circulating inactive metabolite is 8 hours.
Both the active metabolite and the intermediate metabolite - 2-oxo-clopidogrel - are formed by the isoenzyme CYP2C19. The pharmacokinetics and antiplatelet effect of the active metabolite of clopidogrel, when studying platelet aggregation ex vivo, vary depending on the genotype of the isoenzyme CYP2C19. The CYP2C19*1 gene allele corresponds to fully functional metabolism, while the CYP2C19*2 and CYP2C19*3 gene alleles are non-functional. The CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles are responsible for reduced metabolism in the majority of individuals of European (85%) and Mongoloid descent (99%). Other alleles associated with the absence or reduction of metabolism are less common and include, but are not limited to, the CYP2C19*4, *5, *6, *7, and *8 gene alleles. Patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19 must possess two of the aforementioned gene alleles with loss of function. Published frequencies of phenotypes with low activity of the isoenzyme CYP2C19 are 2% in individuals of European descent, 4% in individuals of African descent, and 14% in Chinese individuals. There are specific tests to determine the patient's genotype of the isoenzyme CYP2C19.
According to a crossover study (40 volunteers) that included individuals with very high, high, intermediate, and low activity of the isoenzyme CYP2C19, no significant differences in the exposure of the active metabolite and in the average values of platelet aggregation inhibition (PAI) induced by ADP were found among volunteers with very high, high, and intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19. In volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19, the exposure of the active metabolite was reduced by 63-71% compared to individuals with high activity of the isoenzyme CYP2C19.
When using a treatment regimen of 300 mg loading dose / 75 mg maintenance dose (300 mg/75 mg) in volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19, the antiplatelet effect was reduced with average PAI values of 24% (after 24 hours) and 37% (on the 5th day of treatment) compared to PAI values of 39% (after 24 hours) and 58% (on the 5th day of treatment) in volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19 and 37% (after 24 hours) and 60% (on the 5th day of treatment) in volunteers with intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19.
When volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 received a treatment regimen of 600 mg loading dose / 150 mg maintenance dose (600 mg/150 mg), the exposure of the active metabolite was higher than with the 300 mg/75 mg treatment regimen. Additionally, the PAI was 32% (after 24 hours) and 61% (on the 5th day of treatment), which was greater than that in individuals with low activity of the isoenzyme CYP2C19 receiving the 300 mg/75 mg regimen and was similar to that in groups of patients with higher CYP2C19 metabolism intensity receiving the 300 mg/75 mg regimen. However, in studies considering clinical outcomes, the dosing regimen of clopidogrel for this group of patients (patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19) has not yet been established.
Similarly to the results of this study, a meta-analysis of six studies involving 335 volunteers receiving clopidogrel and achieving steady-state concentration showed that compared to volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19, volunteers with intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19 had a 28% reduction in exposure to the active metabolite, while volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 had a 72% reduction, while PAI was reduced with differences in PAI of 5.9% and 21.4%, respectively.
No assessments of the impact of the CYP2C19 genotype on clinical outcomes in patients receiving clopidogrel have been conducted in prospective, randomized, controlled studies. However, there are several retrospective analyses available.
Genotyping results are available in the following clinical studies: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38, and ACTIVE-A, as well as in several published cohort studies. In the TRITON-TIMI 38 study and three cohort studies (Collet, Sibbing, Giusti), patients in the combined group with intermediate or low activity of the isoenzyme CYP2C19 had a higher incidence of cardiovascular complications (death, myocardial infarction, and stroke) or stent thrombosis compared to those with high activity of the isoenzyme CYP2C19.
In the CHARISMA study and one cohort study (Simon), an increased incidence of cardiovascular complications was observed only in patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19 (when compared to patients with high activity of the isoenzyme CYP2C19).
In the CURE, CLARITY, ACTIVE-A studies, and one of the cohort studies (Trenk), no increase in the incidence of cardiovascular complications was observed depending on the intensity of CYP2C19 metabolism.
Specific Patient Groups
The pharmacokinetics of the active metabolite of clopidogrel in these patient groups have not been studied.
Elderly Patients
In elderly volunteers (over 75 years old), no differences in platelet aggregation and bleeding time were observed compared to younger volunteers. No dose adjustment is required for elderly individuals.
Children
Data are unavailable.
Patients with Renal Impairment
After repeated doses of clopidogrel at 75 mg/day in patients with severe renal impairment (creatinine clearance from 5 ml/min to 15 ml/min), ADP-induced platelet aggregation inhibition was lower (by 25%) compared to that in healthy volunteers; however, the prolongation of bleeding time was similar to that in healthy volunteers receiving clopidogrel at a dose of 75 mg per day.
Patients with Liver Impairment
After daily administration of clopidogrel at a dose of 75 mg for 10 days in patients with severe liver impairment, ADP-induced platelet aggregation inhibition was similar to that in healthy volunteers. The average bleeding time was also comparable in both groups.
Ethnic Background
The prevalence of CYP2C19 gene alleles that cause intermediate and low activity of this isoenzyme varies among different racial groups. There is limited literature data on their prevalence among individuals of Mongoloid descent, which does not allow for the assessment of the significance of CYP2C19 genotyping for the development of ischemic complications in this group.

Show original (Russian)

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/llla, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.
Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ- индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Всасывание
При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Среднее значение максимальной концентрации (CmJ неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу его абсорбция составляет примерно 50 %.
Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый, осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), а второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопи- догрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, их агрегацию тромбоцитов.
Максимальная концентрация активного метаболита клопидогрела (Стах) после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в
1раза превышает таковую после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. С" достигается в течение приблизительно 30-60 мин.
Выведение
В течение 120 ч после приёма внутрь человеком иС-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется через почки с мочой и приблизительно 46 % радиоактивности выводится через кишечник с каловыми массами. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг период полувыведения (Ти) клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела (Тш) его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.
С помощью изофермента CYP2C19 образуются, как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидо- грел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофер
мента CYP2C19 Аллель гена CYP2C191 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C194, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у китайцев 14 %. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) в которое входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71 % по сравнению с лицами с высокой активностью изофермента CYP2C19.
При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза /75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 % (на 5 день лечения) по сравнению с ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5 день лечения) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19,
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19 - метаболизма, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.
Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72 %, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5,9 % и 21,4 %, соответственно.
Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов.
Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях. В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).
В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.
Отдельные группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов не изучалась.
Пациенты пожилого возраста
У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям афегации тромбоцитов и времени кровотечения Не требуется коррекции дозы у лиц пожилого возраста.
Дети
Данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ- индуцированной афегации тромбоцитов было ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопиогрел в дозе 75 мг в сутки. Пациенты с нарушением Функции печени После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Расовая принадлежность
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп Имеются офаниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента
CYP2C19 для развития ишемических осложнений.