film-coated tablets

Clopidogrel

Clopidogrel 75 mg 30 coated tablets

Name: Clopidogrel 75 mg 30 coated tablets - RuPills
SKU: 105925
Price: 18.76 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 105925

$18.76

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Clopidogrel

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Prevention of atherothrombotic complications:
in patients with myocardial infarction (from several days to 35 days old), ischemic stroke (from 7 days to 6 months old) or diagnosed occlusive disease of peripheral arteries.
in patients with acute coronary syndrome:
without ST-segment elevation (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), including patients who have undergone stenting during percutaneous coronary intervention (in combination with acetylsalicylic acid);
with ST-segment elevation (acute myocardial infarction) during medical treatment and the possibility of thrombolysis (in combination with acetylsalicylic acid).
Prevention of atherothrombotic and thromboembolic complications, including stroke, in atrial fibrillation (atrial flutter)
In patients with atrial fibrillation (atrial flutter) who have at least one risk factor for vascular complications, cannot take indirect anticoagulants, and have a low risk of bleeding (in combination with ASA).

Show original (Russian)

Профилактика атеротромботических осложнений:
у пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.
у пациентов с острым коронарным синдромом:
без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)
У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).

How to use

Orally, regardless of food intake.
Patients with normal CYP2C19 isoenzyme activity
Myocardial infarction, ischemic stroke, or diagnosed occlusive peripheral artery disease.
1 coated tablet (75 mg) once daily.
In patients with myocardial infarction (MI), treatment can be initiated from the first days up to the 35th day of MI, and in patients with ischemic stroke (IS) - from 7 days to 6 months after IS.
Acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina, non-Q-wave myocardial infarction)
Clopidogrel treatment should be initiated with a single loading dose of 300 mg, followed by a maintenance dose of 75 mg once daily (in combination with ASA at doses of 75-325 mg daily). Since the use of higher doses of ASA is associated with an increased risk of bleeding, the recommended ASA dose for this indication should not exceed 100 mg. The optimal duration of treatment for this indication has not been officially defined. Clinical trial results support the rationale for taking the drug for up to 12 months after the onset of acute coronary syndrome without ST-segment elevation. The maximum beneficial effect is observed by the third month of treatment.
Acute coronary syndrome with ST-segment elevation (acute ST-elevation myocardial infarction)
Clopidogrel is prescribed as a single dose of 75 mg once daily with an initial single loading dose of clopidogrel 300 mg in combination with ASA and thrombolytics (or without thrombolytics). In patients over 75 years of age, clopidogrel treatment should be started without the loading dose. Combination therapy should be initiated as soon as possible after the onset of symptoms and continued for at least four weeks. The efficacy of combined use of clopidogrel and acetylsalicylic acid beyond 4 weeks for this indication has not been studied.
Atrial fibrillation (atrial flutter)
Clopidogrel should be taken once daily at a dose of 75 mg. ASA (75-100 mg/day) should be started and continued in combination with clopidogrel.
Missed dose
If less than 12 hours have passed since the missed dose, the missed dose should be taken immediately, and subsequent doses should be taken at the usual time.
If more than 12 hours have passed since the missed dose, the patient should take the next dose at the usual time (do not take a double dose).
Patients with genetically reduced CYP2C19 isoenzyme activity
The status of a slow CYP2C19 metabolizer is associated with a decrease in the antiplatelet effect of clopidogrel. A regimen of higher doses (600 mg - loading dose, then 150 mg once daily) in slow metabolizers increases the antiplatelet effect of clopidogrel (see the "Pharmacokinetics" section). However, the optimal dosing regimen for patients with reduced CYP2C19 isoenzyme activity has not yet been established in clinical studies.
Special patient groups
Elderly patients
No dose adjustment is required.
Pediatric patients
There is no experience with the drug in children.
Patients with renal impairment
After repeated doses of clopidogrel at 75 mg/day in patients with severe renal impairment (creatinine clearance from 5 to 15 ml/min), inhibition of ADP-induced platelet aggregation (25%) was lower compared to healthy volunteers; however, the bleeding time was similar to that of healthy volunteers receiving clopidogrel at a dose of 75 mg daily. Additionally, all patients had good tolerability of the drug.
Patients with liver impairment
After daily administration of clopidogrel at a dose of 75 mg for 10 days in patients with severe liver impairment, inhibition of ADP-induced platelet aggregation was similar to that of healthy volunteers. The average bleeding time was also comparable in both groups.
Patients of different racial backgrounds
The prevalence of alleles of the CYP2C19 isoenzyme genes responsible for intermediate and reduced metabolism of clopidogrel to its active metabolite varies among different ethnic groups (see the "Pharmacogenetics" section). There is only limited literature data for individuals of the Mongoloid race to assess the clinical significance of CYP2C19 genotyping in predicting the development of ischemic complications.

Show original (Russian)

Внутрь, независимо от приема пищи.
Пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19
Инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий.
По 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой (75 мг) один раз в сутки.
У пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) лечение можно начинать с первых дней до 35 дня ИМ, а у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ИИ.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы
75 мг один раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема препарата до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения.
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)
Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг один раз в сутки с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Эффективность комбинированного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты свыше 4 недель при данном показании не изучалась.
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)
Клопидогрел следует принимать один раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом надо начинать и затем продолжать приём АСК
(75-100 мг/сутки).
Пропуск приема очередной дозы
Если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем в следующие дозы принимать в обычное время.
Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).
Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19
Статус медленного CYP2C19-метаболизатора ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем - 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у медленных метаболизаторов увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженной активностью изофермента СYP2C19 в клинических исследованиях пока не установлен.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекция дозы.
Пациенты детского возраста
Отсутствует опыт применения препарата у детей.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.
Пациенты с нарушением функции печени
После ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе
75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной расовой принадлежности
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные литературные данные для представителей монголоидной расы для оценки клинической значимости генотипирования изофермента CYP2C19 в плане прогнозирования развития ишемических осложнений.

Composition

1 film-coated tablet contains:
Composition of the tablet core:
Active ingredient: clopidogrel hydrogen sulfate - 97.87 mg (calculated as clopidogrel - 75.0 mg);
Excipients: anhydrous lactose - 60.0 mg; microcrystalline cellulose - 69.93 mg; colloidal silicon dioxide - 6.0 mg; crospovidone - 12.0 mg; hypromellose - 1.2 mg; glycerol dibenzoate - 3.0 mg.
Composition of the tablet coating: Opadry II Pink (85F34610) - 8.00 mg (polyvinyl alcohol - 40%, titanium dioxide - 24.24%, macrogol 3350 - 20.2%, talc - 14.8%, yellow iron oxide - 0.37%, red iron oxide - 0.36%, black iron oxide - 0.03%).

Tablets are round, biconvex, film-coated, pink in color, with a score line on one side.

Show original (Russian)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Состав ядра таблетки:
Действующее вещество: клопидогрела гидросульфат -97,87 мг (в пересчете на клопидогрел - 75,0 мг);
Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 60,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 69,93 мг; кремния диоксид коллоидный -6,0 мг; кросповидон - 12,0 мг; гипролоза - 1,2 мг; глицерил дибегенат - 3,0 мг.
Состав оболочки таблетки: опадрай II розовый (85F34610) - 8,00 мг (поливиниловый спирт - 40 %, титана диоксид - 24,24 %, макрогол 3350 - 20,2 %, тальк - 14,8 %, оксид железа желтый - 0,37 %, оксид железа красный - 0,36 %, оксид железа черный - 0,03 %).

Таблетки круглой, двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне.

Contraindications & warnings

Increased sensitivity to clopidogrel and/or any other component of the drug;
Severe liver failure;
Acute bleeding, such as bleeding from a peptic ulcer or intracranial hemorrhage;
Rare hereditary galactose intolerance, lactase deficiency, and glucose-galactose malabsorption;
Pregnancy and breastfeeding period (see section "Pregnancy and breastfeeding period");
Childhood under 18 years (safety and efficacy have not been established).

With caution

In moderate liver failure, where there may be a predisposition to bleeding (limited clinical experience).
In chronic kidney failure of mild to moderate severity (limited clinical experience).
In diseases where there is a predisposition to bleeding (especially gastrointestinal and intraocular), and in patients simultaneously taking medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as acetylsalicylic acid and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors).
In patients with an increased risk of bleeding: due to trauma, surgical intervention, or other pathological conditions, as well as in patients receiving treatment with acetylsalicylic acid, heparin, oral anticoagulants, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors, or selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (see section "Special instructions").
In patients with a history of allergic and hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) due to the possibility of cross-reactions (see section "Special instructions").
In patients who have recently experienced a transient ischemic attack or ischemic stroke (when used simultaneously with acetylsalicylic acid, see section "Special instructions").

Use during pregnancy and breastfeeding
Pregnancy
Animal studies have not revealed direct or indirect adverse effects on the course of pregnancy, embryonic development, labor, and postnatal development. Since the results of animal studies cannot always predict human response, and due to the lack of controlled clinical studies on the use of clopidogrel in pregnant women, as a precaution, the use of clopidogrel during pregnancy is not recommended, except in cases where, in the physician's opinion, its use is critically necessary.
Breastfeeding period
Studies in rats have shown that clopidogrel and/or its metabolites are excreted in breast milk. Data on the excretion of clopidogrel in human breast milk are lacking. In the case of treatment with clopidogrel, breastfeeding should be discontinued.

When treating with clopidogrel, especially during the first weeks of treatment and/or after invasive cardiological procedures/surgery, careful monitoring of patients is necessary to exclude signs of bleeding, including hidden bleeding.

Due to the risk of bleeding and hematological adverse effects (see "Side Effects" section), if clinical symptoms indicating the possibility of bleeding arise during treatment, an urgent complete blood count should be performed, along with activated partial thromboplastin time (aPTT), platelet count, platelet functional activity tests, and other necessary investigations.

Clopidogrel, like other antiplatelet agents, should be used with caution in patients at increased risk of bleeding due to trauma, surgical interventions, or other pathological conditions, as well as in patients receiving acetylsalicylic acid (ASA), non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including COX-2 inhibitors, heparin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), and thrombolytic agents.

Co-administration of clopidogrel with warfarin may increase the intensity of bleeding (see "Interactions with Other Medicinal Products" section), therefore caution should be exercised when using clopidogrel and warfarin together.

If a patient is scheduled for elective surgery and there is no need for antiplatelet effect, clopidogrel should be discontinued 7 days prior to the surgery.

Clopidogrel prolongs bleeding time and should be used with caution in patients with conditions predisposing to bleeding (especially gastrointestinal and intraocular). Medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as ASA, NSAIDs) should be used with caution in patients taking clopidogrel.

Patients should be warned that when taking clopidogrel (alone or in combination with ASA), it may take longer to stop bleeding, and that if they experience unusual bleeding (in terms of location or duration), they should inform their healthcare provider. Before any upcoming surgery and before starting any new medication, patients should inform their doctor (including the dentist) about taking clopidogrel.

Very rarely, after the use of clopidogrel (sometimes even for a short duration), cases of thrombotic thrombocytopenic purpura have been reported, characterized by thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia, accompanied by neurological disorders, renal dysfunction, and fever, which is a potentially life-threatening condition requiring immediate treatment, including plasmapheresis.

During treatment, liver function should be monitored. In cases of severe liver damage, consider the risk of developing hemorrhagic diathesis.

The drug should be prescribed with caution to patients with renal function impairment.

Clopidogrel is not recommended in acute stroke within 7 days (as there is no data on its use in this condition).

In patients with a recent transient ischemic attack or stroke who are at high risk of recurrent ischemic complications, the combination of ASA and clopidogrel increases the frequency of major bleeding. Therefore, such combination therapy should be conducted with caution and only if there is proven clinical benefit from its use.

Cases of acquired hemophilia have been reported with clopidogrel use. In the case of confirmed isolated aPTT prolongation, with or without bleeding, the possibility of acquired hemophilia should be considered. Patients with a confirmed diagnosis of acquired hemophilia should be monitored and treated by specialists in this condition and discontinue clopidogrel.

In patients with low CYP2C19 isoenzyme activity, the use of clopidogrel at recommended doses results in less active clopidogrel metabolite formation and a weaker antiplatelet effect, which may lead to a higher frequency of cardiovascular complications when using the usually recommended doses of clopidogrel in acute coronary syndrome or percutaneous coronary intervention compared to patients with normal CYP2C19 isoenzyme activity. There are tests available to determine CYP2C19 genotype. These tests may be used to assist in selecting a therapeutic strategy. The consideration of using higher doses of clopidogrel in patients with low CYP2C19 isoenzyme activity is under discussion (see "Pharmacogenetics" subsection in the "Pharmacological Properties" section, "Caution" sections, "Dosage and Administration").

It is important to clarify the history of allergic and/or hematological reactions to other thienopyridine derivatives (ticlopidine, prasugrel) in patients, as cases of cross-allergic and/or hematological reactions between thienopyridines have been described (see "Side Effects" section). Patients who have previously experienced allergic and/or hematological reactions to other thienopyridine derivatives require careful monitoring throughout the therapy period for signs of hypersensitivity to clopidogrel.

Clopidogrel should not be taken by patients with rare hereditary galactose intolerance, lactose deficiency, and glucose-galactose malabsorption syndrome.

Effect of the drug on the ability to perform potentially hazardous activities requiring increased concentration and quick psychomotor reactions: Clopidogrel does not significantly affect the abilities necessary for driving a vehicle or engaging in potentially hazardous activities.

Show original (Russian)

Повышенная чувствительность к клопидогрелу и/или любому другому компоненту препарата;
Тяжелая печеночная недостаточность;
Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»);
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью

При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).
При хронической почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (ограниченный клинический опыт применения).
При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных и внутриглазных), и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как АСК и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)).
У пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, пероральными антикоагулянтами, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. раздел «Особые указания»).
При указании в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) в связи с возможностью развития перекрестных реакций (см. раздел «Особые указания»).
При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при одновременном применении с АСК, см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследования на животных не выявили прямых или непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и ввиду отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Данные об экскреции клопидогрела в грудное молоко у человека отсутствуют. В случае лечения клопидогрелом следует прекратить кормление грудью.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на возможность кровотечения, необходимо срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Клопидогрел, также как и другие антиагрегантные препараты, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов получающих АСК, НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС и тромболитические препараты.
Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.
Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (самостоятельно или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой, и является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени иметь в виду риск развития геморрагического диатеза.
Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций почек.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
У пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по данному заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19. Эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. подраздел «Фармакогенетика» раздела «Фармакологические свойства», разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»).
Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов аллергических и/или гематологических реакций на другие производные тиенопиридина (тиклопидин, прасугрел), т.к. описаны случаи перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты, у которых ранее отмечалась аллергические и/или гематологические реакции на другие производные тиенопиридина, требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.
Клопидогрел не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактозы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние препарата на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации и быстроты психомоторных реакций
Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или для занятий потенциально опасными видами деятельности.

Side effects, overdose & interactions

To assess the frequency of adverse events, the following WHO classification is used:
Very common (≥ 1/10)
Common (≥ 1/100 and < 1/10) Uncommon (≥ 1/1000 and < 1/100) Rare (≥ 1/10,000 and < 1/1000) Very rare (≤ 1/10,000) Frequency unknown (it is not possible to establish the frequency of the adverse event based on available data).Hematologic and lymphatic system: Uncommon - thrombocytopenia, leukopenia, eosinophilia; Rare - neutropenia, including severe neutropenia; Very rare - thrombotic thrombocytopenic purpura, aplastic anemia, pancytopenia, agranulocytosis, severe thrombocytopenia, granulocytopenia, anemia; Frequency unknown - acquired hemophilia A.Immune system: Very rare - anaphylactic reactions, serum sickness; Frequency unknown - cross-reactive hypersensitivity to other thienopyridines (e.g., ticlopidine, prasugrel);Nervous system: Uncommon - intracranial hemorrhage (several cases with fatal outcomes), headache, paresthesia, dizziness; Very rare - taste disturbances.Psychiatric disorders: Very rare - confusion, hallucinations.Eye disorders: Uncommon - retinal hemorrhage, conjunctival hemorrhage, vitreous hemorrhage.Ear and labyrinth disorders: Rare - vertigo.Skin and subcutaneous tissue disorders: Common - "bruises" (localized subcutaneous hemorrhages); Uncommon - skin rash and itching, thrombocytopenic purpura; Very rare - angioedema, erythematous rash, urticaria, bullous dermatitis (toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme), eczema, lichen planus, drug hypersensitivity syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome), exfoliative rash.Kidney and urinary tract disorders: Uncommon - hematuria; Very rare - glomerulopathy (including glomerulonephritis), hypercreatininemia.Musculoskeletal and connective tissue disorders: Very rare - bleeding into muscles and joints, arthritis, arthralgia, myalgia.Gastrointestinal disorders: Very common - gastrointestinal bleeding, diarrhea, abdominal pain, dyspepsia; Uncommon - peptic ulcer disease of the stomach and duodenum, gastritis, vomiting, nausea, constipation, flatulence; Rare - retroperitoneal hemorrhage; Very rare - gastrointestinal bleeding and retroperitoneal hemorrhage with fatal outcome, pancreatitis, colitis (including ulcerative colitis or lymphocytic colitis), stomatitis.Liver and biliary tract disorders: Very rare - acute liver failure, hepatitis (non-infectious).Respiratory system, thoracic organs, and mediastinal disorders: Common - nasal bleeding; Very rare - bleeding from the respiratory tract (hemoptysis, pulmonary hemorrhage), interstitial pneumonitis, bronchospasm, eosinophilic pneumonia.Cardiovascular system disorders: Common - hematoma; Very rare - severe bleeding, bleeding from the surgical wound, vasculitis, decreased blood pressure.Laboratory and instrumental data: Uncommon - prolonged bleeding time, decreased number of neutrophils and/or platelets in peripheral blood, liver function test abnormalities, increased plasma creatinine concentration.General disorders and administration site conditions: Common - bleeding from the site of vessel puncture; Very rare - elevated body temperature.Overdose Symptoms: increased bleeding time with subsequent complications in the form of bleeding. Treatment: upon the onset of bleeding, appropriate medical measures are required, including platelet transfusion. There is no specific antidote.Oral anticoagulants: Concurrent use of clopidogrel and oral anticoagulants may increase the intensity of bleeding, therefore this combination is not recommended. Clopidogrel does not affect the pharmacokinetics of warfarin and does not change the international normalized ratio (INR) values in patients who have been taking warfarin for a long time. However, concurrent use of warfarin with clopidogrel may increase the risk of bleeding due to the independent effects of these drugs on hemostasis. The use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in conjunction with clopidogrel requires caution in patients at increased risk of bleeding (in cases of trauma and surgical interventions or other pathological conditions) (see the "Special Instructions" section). Acetylsalicylic acid: ASA does not alter the effect of clopidogrel, which inhibits ADP-induced platelet aggregation, but clopidogrel enhances the effect of ASA on collagen-induced platelet aggregation. However, concurrent administration of 500 mg ASA twice daily for 1 day with clopidogrel did not lead to a significant increase in bleeding time caused by clopidogrel. There may be a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and ASA that increases the risk of bleeding. Therefore, caution should be exercised when using them together, although in clinical studies, patients received combined therapy with clopidogrel and ASA for up to one year. Heparin: According to a clinical study involving healthy volunteers, no change in the dose of heparin was required when taking clopidogrel, and its anticoagulant effect was not altered. The concurrent use of heparin did not change the inhibitory effect of clopidogrel on platelet aggregation. There may be a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin that could increase the risk of bleeding, so concurrent use of this combination requires caution. Thrombolytics: The safety of concurrent use of clopidogrel, fibrin-specific or non-fibrin-specific thrombolytic agents, and heparin was studied in patients with acute myocardial infarction. The frequency of clinically significant bleeding was similar to that observed with the concurrent use of thrombolytic agents and heparin with ASA.Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): In a clinical study involving healthy volunteers, the concurrent use of clopidogrel and naproxen increased hidden gastrointestinal blood loss. However, due to the lack of studies on the interaction of clopidogrel with other NSAIDs, it is currently unknown whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding when clopidogrel is taken with other NSAIDs. Therefore, the use of NSAIDs, including COX-2 inhibitors, in combination with clopidogrel should be done with caution. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs): Since SSRIs impair platelet activation and increase the risk of bleeding, concurrent use of SSRIs with clopidogrel should be conducted with caution. CYP2C19 inhibitors: Since clopidogrel is metabolized to its active metabolite partially by the isoenzyme CYP2C19, the use of drugs that inhibit this isoenzyme may lead to a decrease in the level of the active metabolite of clopidogrel and a reduction in its clinical efficacy. The clinical significance of this interaction has not been established. As a precaution, it is recommended to avoid concurrent use of clopidogrel with drugs that inhibit the CYP2C19 isoenzyme (omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine, chloramphenicol). Proton pump inhibitors: If there is a need to prescribe proton pump inhibitors concurrently with clopidogrel, a drug with the least inhibition of CYP2C19 (pantoprazole or lansoprazole) should be used. Other combination therapy: A number of clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concurrently administered drugs to study possible pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, which showed that:• when clopidogrel is used in conjunction with atenolol, nifedipine, or both drugs simultaneously, no clinically significant pharmacodynamic interaction was observed;• the concurrent use of phenobarbital, cimetidine, and estrogens did not have a significant effect on the pharmacodynamics of clopidogrel;• the pharmacokinetic parameters of digoxin and theophylline were not altered when used concurrently with clopidogrel;• antacids did not reduce the absorption of clopidogrel;• according to the results of the CAPRIE study, phenytoin and tolbutamide can be safely used in conjunction with clopidogrel. It is unlikely that clopidogrel can affect the metabolism of other drugs, such as phenytoin and tolbutamide, as well as NSAIDs that are metabolized by the CYP2C19 isoenzyme;• clinical studies did not reveal any clinically significant adverse interaction of clopidogrel with angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics, beta-blockers, slow calcium channel blockers, lipid-lowering agents, coronary vasodilators, hypoglycemic agents (including insulin), antiepileptic drugs, and hormone replacement therapy medications.

Show original (Russian)

Для оценки частоты развития нежелательных явлений используют следующую классификацию ВОЗ:
Очень часто (? 1/10)
Часто (? 1/100 и < 1/10) Нечасто (? 1/1000 и < 1/100) Редко (? 1/10 000 и < 1/1000) Очень редко (? 1/10 000) Частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту развития нежелательного явления не представляется возможным). Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия; частота неизвестна - приобретенная гемофилия А. Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, сывороточная болезнь; частота неизвестна - перекрестная гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например, тиклопидину, прасугрелу); Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепное кровоизлияние (несколько случаев со смертельным исходом), головная боль, парестезии, головокружение; очень редко - нарушения вкусового восприятия. Нарушения психики: очень редко - спутанность сознания, галлюцинации. Со стороны органа зрения: нечасто - ретинальное кровоизлияние, конъюктивальное кровоизлияние, гемофтальм. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - «синяки» (локальные подкожные кровоизлияния); нечасто - кожная сыпь и зуд, тромбоцитопеническая пурпура; очень редко - ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), экзема, плоский лишай, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эксфолиативная сыпь. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулопатия (в т.ч. гломерулонефрит), гиперкреатининемия. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко - кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - забрюшинное кровоизлияние; очень редко - желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - острая печёночная недостаточность, гепатит (неинфекционный). Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение; очень редко - кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), интерстициальный пневмонит, бронхоспазм, эозинофильная пневмония. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематома; очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления. Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов и/или тромбоцитов в периферической крови, нарушения функциональных проб печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - кровотечения из места пунктирования сосудов; очень редко - повышение температуры тела. Передозировка Симптомы: увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий, переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.Пероральные антикоагулянты: одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»). Ацетилсалициловая кислота: АСК не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом приём 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение 1 дня не приводил к существенному увеличению времени кровотечения, вызываемого приёмом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК до одного года. Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Совместное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение данной комбинации требует осторожности. Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, совместное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью. Ингибиторы CYP2C19 Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование лекарственных препаратов, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения клопидогрела с препаратами, ингибирующими изофермент CYP2C19 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол). Ингибиторы протонной помпы Если возникает необходимость назначить ингибиторы протонной помпы одновременно с клопидогрелом, следует применять препарат с наименьшим ингибированием CYP2C19 (пантопразол или ланзопразол). Другая комбинированная терапия Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми лекарственными препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:• при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;• одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;• антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;• согласно результатам исследования CAPRIE, фенитоин и тобутамид можно с безопасностью применять совместно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C19;• в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия клопидогрела с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками, бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т.ч. с инсулином), противоэпилептическими средствами, препаратами для заместительной гормональной терапии.

Pharmacology

Clopidogrel is a prodrug, one of the active metabolites of which is an inhibitor of platelet aggregation. The active metabolite of clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to the P2Y12 receptor on platelets and the subsequent ADP-mediated activation of the glycoprotein IIb/IIIa complex, leading to the suppression of platelet aggregation. Due to irreversible binding, platelets remain unresponsive to ADP stimulation for their entire lifespan (approximately 7-10 days), and the restoration of normal platelet function occurs at a rate corresponding to the turnover of platelets. Platelet aggregation induced by agonists other than ADP is also inhibited due to the blockade of enhanced platelet activation by released ADP.

Since the formation of the active metabolite occurs through isoenzymes of the cytochrome P450 system, some of which may exhibit polymorphism or may be inhibited by other drugs, not all patients may achieve adequate inhibition of platelet aggregation (see the "Pharmacogenetics" subsection in the "Pharmacological Properties" section).

Clopidogrel is capable of preventing the development of atherothrombosis at any location of atherosclerotic vascular lesions, particularly in the case of lesions in the cerebral, coronary, or peripheral arteries.

With daily administration of clopidogrel at a dose of 75 mg, significant suppression of ADP-induced platelet aggregation is observed from the very first day of treatment, which gradually increases over 3-7 days and then reaches a steady state (equilibrium). At equilibrium, platelet aggregation is suppressed by an average of 40-60%. Platelet aggregation and bleeding time return to baseline levels on average within 5 days after discontinuation of clopidogrel.

In a small study comparing the pharmacodynamic properties of clopidogrel in men and women, less inhibition of ADP-induced platelet aggregation was observed in women, but there were no differences in the prolongation of bleeding time. In a large controlled study (CAPRIE), comparing clopidogrel with acetylsalicylic acid (ASA) in patients at risk of ischemic events, the frequency of clinical outcomes, other side effects, and deviations in clinical-laboratory parameters were similar in both men and women.

Absorption
After a single dose and during a course of administration of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract (GIT). The maximum concentration (Cmax) of unchanged clopidogrel in plasma is reached on average approximately 45 minutes after taking the drug and is 2.2-2.5 ng/ml. According to the excretion data of clopidogrel metabolites by the kidneys, its absorption is at least 50%.
Distribution
In vitro, clopidogrel and its main circulating inactive metabolite reversibly bind to plasma proteins (98% and 94%, respectively), and this binding is unsaturated over a wide range of concentrations.
Metabolism
Clopidogrel is rapidly metabolized in the liver. In vitro and in vivo, clopidogrel is metabolized via two main pathways: the first is hydrolysis to an inactive carboxylic acid derivative (the main identified metabolite of clopidogrel) by the action of esterases; the second is oxidation by cytochrome P450 isoenzymes. Initially, clopidogrel is metabolized to 2-oxoclopidogrel, which is an intermediate metabolite. Subsequent metabolism of 2-oxoclopidogrel leads to the formation of the pharmacologically active thiol derivative of clopidogrel. In vitro, the metabolism of clopidogrel involves the isoenzymes CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, and CYP2B6. The active thiol metabolite can only be isolated in in vitro studies; in vivo, it rapidly and irreversibly binds to the P2Y12 receptor on platelets, thereby inhibiting platelet aggregation.
Cmax of the active thiol metabolite after a single loading dose of 300 mg of clopidogrel is twice as high as that after taking the drug at a maintenance dose of 75 mg per day for 4 days. The time to reach maximum concentration (Tmax) of the active thiol metabolite is approximately 30-60 minutes.
Excretion
Within 120 hours after oral administration of 14C-labeled clopidogrel, about 50% of the radioactive label is found in urine and approximately 46% in feces. After a single oral dose of 75 mg, the half-life (T1/2) of clopidogrel is approximately 6 hours. After a single dose and repeated doses, the T1/2 of the main circulating inactive metabolite is 8 hours.
Pharmacogenetics
Several polymorphic enzymes of the cytochrome P450 system are involved in the activation of clopidogrel. The isoenzyme CYP2C19 is involved in the formation of both the active metabolite and the intermediate metabolite - 2-oxoclopidogrel. The pharmacokinetics and antiplatelet action of the active metabolite of clopidogrel, studied through ex vivo platelet aggregation, vary depending on the genotype of the CYP2C19 isoenzyme. The CYP2C191 allele is responsible for normal metabolism, while the CYP2C192 and CYP2C193 alleles are responsible for reduced metabolism. The CYP2C192 and CYP2C193 alleles cause reduced metabolism in the majority of individuals of European descent (85%) and Mongoloid descent (99%). Other alleles associated with the absence or reduction of metabolism are less common and include, but are not limited to, the CYP2C194, *5, *6, *7, and *8 alleles. Patients who are slow metabolizers must possess two of the aforementioned loss-of-function alleles. Published data on the prevalence of slow metabolizer phenotypes are 2% in individuals of European descent, 4% in individuals of African descent, and 14% in individuals of Mongoloid descent.
Specific Patient Groups
The pharmacokinetics of the active metabolite of clopidogrel in specific patient groups have not been studied.
Elderly Patients
In elderly volunteers (over 75 years old), no differences in platelet aggregation and bleeding time were observed compared to younger volunteers, therefore dose adjustment is not required.
Pediatric Patients
Data are lacking.
Patients with Renal Impairment
In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 5-15 ml/min), after repeated doses of clopidogrel at 75 mg/day, the inhibition of ADP-induced platelet aggregation was 25% lower compared to healthy volunteers; however, the prolongation of bleeding time was similar to that of healthy volunteers receiving clopidogrel at 75 mg/day. Additionally, all patients had good tolerability of the drug.
Patients with Hepatic Impairment
In patients with severe liver impairment, after daily administration of clopidogrel at a dose of 75 mg for 10 days, the inhibition of ADP-induced platelet aggregation was similar to that of healthy volunteers. The average bleeding time was also comparable in both groups.
Patients of Different Racial Backgrounds
The prevalence of CYP2C19 isoenzyme gene alleles responsible for intermediate or reduced metabolism varies among different racial groups. Available literature data on their prevalence in individuals of Mongoloid descent are insufficient to assess the significance of CYP2C19 isoenzyme genotyping for predicting the development of ischemic complications.

Show original (Russian)

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов (см. подраздел «Фармакогенетика» раздела «Фармакологические свойства»).
Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражении церебральных, коронарных или периферических артерий.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается через 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на
40-60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней после прекращения приема клопидогрела.
В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, меньшее ингибирование
АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдалось у женщин, но не было различий по удлинению времени кровотечения. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов с риском развития ишемических событий), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Всасывание
После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация (Cmax) неизмененного клопидогрела в плазме крови достигается в среднем примерно через 45 мин после приема препарата и составляет 2,2-2,5 нг/л. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет не менее 50 %.
Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 % соответственно) и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: первый - гидролиз до неактивного производного карбоновой кислоты (основной определяемый метаболит клопидогрела) под действием эстераз; второй - окисление под действием изоферментов системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию фармакологически активного тиольного производного клопидогрела. В условиях in vitro в метаболизме клопидогрела участвуют изоферменты CYP3A4, CYP2C19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиольный метаболит может быть выделен только в исследованиях in vitro; в условиях in vivo он быстро и необратимо связывается с Р2Y12 рецептором тромбоцитов, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Cmax активного тиольного метаболита после однократного приема клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг вдвое выше, чем при приеме препарата в поддерживающей дозе 75 мг в сутки в течение 4 дней. Время достижения максимальной концентрации (ТСmax) активного тиольного метаболита составляет примерно 30-60 мин.
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50 % радиоактивной метки обнаруживается в моче и приблизительно 46 % в кале. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.
Фармакогенетика
Несколько полиморфных ферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита -
2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C191 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 ответственны за сниженный метаболизм. Аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречается реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C194, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся медленными метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные данные по частоте встречаемости фенотипов медленных метаболизаторов составляют
2 % у лиц европеоидной расы, 4 % у лиц негроидной расы и 14 % у лиц монголоидной расы.
Отдельные группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.
Пациенты пожилого возраста
У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты детского возраста
Данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут ингибирование
АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было на 25 % ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с тяжелым поражением печени после ежедневного в течение
10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг ингибирование
АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной расовой принадлежности
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный или сниженный метаболизм, отличается у представителей различных расовых групп. Имеющиеся литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы недостаточны для того, чтобы оценить у них значение генотипирования изофермента CYP2C19 для прогнозирования развития ишемических осложнений.