film-coated tablets

Clopidogrel

Clopidogrel-Akos 75 mg 28 coated tablets

Name: Clopidogrel-Akos 75 mg 28 coated tablets - RuPills
SKU: 99346
Price: 16.45 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 99346

$16.45

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Clopidogrel

All packagings

Clopidogrel-Akos 75 mg 28 coated tablets

2 options · from $16.45

Selected · use button above
Clopidogrel-Akos 75 mg 28 coated tablets
Price
$16.45
Option 2 of 2
Clopidogrel-Akos 75 mg 90 tablets, film-coated
Price
$36.34

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Secondary prevention of atherothrombotic complications:
• In adult patients after a recent myocardial infarction (from several days to 35 days), a recent ischemic stroke (from 7 days to 6 months), or diagnosed occlusive disease of the peripheral arteries, the use of clopidogrel reduced the frequency of the composite endpoint, which included recurrent ischemic stroke (fatal or non-fatal), recurrent myocardial infarction (fatal or non-fatal), and other cardiovascular deaths.
• In adult patients with acute coronary syndrome:

• acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina/myocardial infarction without Q wave), including patients who are to receive medical treatment and patients indicated for percutaneous coronary intervention (with or without stenting) or coronary artery bypass grafting (CABG). The use of clopidogrel reduced the frequency of the composite endpoint, which included cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke, as well as the frequency of the composite endpoint, which included cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, and refractory ischemia.

• acute myocardial infarction with ST-segment elevation. The use of clopidogrel reduced all-cause mortality, as well as the frequency of the composite endpoint, which included death, recurrent myocardial infarction, or stroke.
• Prevention of atherothrombotic and thromboembolic complications in adult patients with atrial fibrillation (AF)
It has been shown that in patients with atrial fibrillation at increased risk of vascular complications, therapy with indirect anticoagulants that are vitamin K antagonists (VKAs) is associated with greater clinical benefit compared to the use of aspirin alone or the combination of clopidogrel with aspirin in reducing the risk of stroke.
In patients with atrial fibrillation (AF) who have at least one risk factor for vascular complications and who cannot take VKAs (for example, due to a special risk of bleeding, the physician's opinion that the patient cannot adequately control INR (international normalized ratio), or in cases where the patient refuses VKA treatment), the use of clopidogrel in combination with aspirin is indicated to prevent atherothrombotic and thromboembolic complications, including stroke.
It has been shown that clopidogrel in combination with aspirin reduced the frequency of the composite endpoint, which included stroke, myocardial infarction, systemic thromboembolism outside the CNS, or cardiovascular death, primarily due to a reduction in the frequency of stroke (see the "Pharmacodynamics" section).

Show original (Russian)

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:
• У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть.
• У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

• острый коронарный синдром без подъема сегмента SТ (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию.

• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.
• Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)
Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.
Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.
Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).

How to use

Orally, regardless of food intake.
Recently suffered myocardial infarction, recently suffered stroke, and diagnosed occlusive disease of peripheral arteries.
Recommended dose - 75 mg once daily.
Acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina, non-Q-wave myocardial infarction).
Treatment with clopidogrel should begin with a single loading dose of 300 mg, followed by a maintenance dose of 75 mg once daily. Aspirin (ASA) should be taken simultaneously with clopidogrel at a dosage of 75 to 325 mg once daily. In the CURE clinical trial, most patients with acute coronary syndrome also received treatment with heparin.
Acute myocardial infarction with ST-segment elevation.
The recommended daily dose of clopidogrel is 75 mg once, taken together with ASA with or without thrombolytics. Clopidogrel can be started with or without a loading dose (in the CLARITY study, a loading dose of 300 mg was used). In patients over 75 years of age, treatment with clopidogrel should begin without a loading dose.
Atrial fibrillation.
Clopidogrel should be taken at a daily dose of 75 mg.
In combination with clopidogrel, ASA should be taken at a dosage of 75-100 mg daily (see the "Pharmacodynamics" section).
Pharmacogenetics (patients with genetically determined reduced activity of the CYP2C19 isoenzyme).
Low activity of the CYP2C19 isoenzyme is associated with a decrease in the antiplatelet effect of clopidogrel. A regimen of higher doses (600 mg - loading dose, then 150 mg once daily) in patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme increases the antiplatelet effect of clopidogrel (see the "Pharmacokinetics" section, "Pharmacogenetics" subsection). In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme, consideration may be given to the use of higher doses of clopidogrel. The exact dosing regimen for this patient population in clinical studies considering clinical outcomes has not been established.
Special patient groups.
Children under 18 years: safety and efficacy of the drug in pediatric populations have not been established.
Patients over 75 years: no dose adjustment is required. In volunteers over 75 years, no differences in platelet aggregation and bleeding time were observed compared to younger volunteers.
Patients with renal impairment.
After repeated doses of clopidogrel at 75 mg/day in patients with severe renal impairment (creatinine clearance from 5 to 15 ml/min), inhibition of ADP-induced platelet aggregation (25%) was lower compared to healthy volunteers; however, the prolongation of bleeding time was comparable to that of healthy volunteers receiving clopidogrel at a dosage of 75 mg daily.
Patients with liver impairment.
After daily administration of clopidogrel for 10 days at a daily dose of 75 mg in patients with severe liver impairment, inhibition of ADP-induced platelet aggregation was comparable to that of healthy volunteers. The mean bleeding time was also comparable in both groups.
Patients of different ethnic backgrounds.
The prevalence of alleles of the CYP2C19 isoenzyme genes responsible for intermediate and reduced metabolism of clopidogrel to its active metabolite varies among different ethnic groups (see the "Pharmacokinetics" section, "Pharmacogenetics" subsection). There are only limited data for individuals of Mongoloid race regarding the impact of the CYP2C19 isoenzyme genotype on clinical outcome events.
Gender.
In a small study comparing the pharmacodynamic properties of clopidogrel in men and women, women exhibited less inhibition of ADP-induced platelet aggregation, but there were no differences in bleeding time prolongation. In the large controlled CAPRIE study (clopidogrel compared to ASA in patients at risk of ischemic complications), the frequency of clinical outcomes, other side effects, and deviations in clinical-laboratory parameters was the same in both men and women.

Show original (Russian)

Внутрь, независимо от приема пищи.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий
Рекомендуемая доза - 75 мг один раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг один раз в сутки. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно, и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Фибрилляция предсердий
Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.
В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75-100 мг ежедневно (см. раздел «Фармакодинамика»).
Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента СYР2С19)
Низкая активность изофермента СYР2С19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.
Особые группы пациентов
Детский возраст до 18 лет: безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.
Пациенты старше 75 лет: коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной этнической принадлежности
Распространенность аллелей генов изофермента СYР2С19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента СYР2С19 на клинические результирующие события.
Пол
В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Composition

1 film-coated tablet contains:
active ingredient: clopidogrel hydrogen sulfate - 0.097875 g, equivalent to clopidogrel - 0.075000 g;
excipients: mannitol - 0.09988 g, microcrystalline cellulose - 0.078995 g, sodium croscarmellose - 0.00740 g, hypromellose (hydroxypropyl cellulose) - 0.01850 g, polyethylene glycol (macrogol) - 0.04810 g, sodium stearyl fumarate - 0.00555 g, colloidal silicon dioxide (aerosil) - 0.0037 g.
coating composition: hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose) - 0.006790 g, titanium dioxide (E171) - 0.001910 g, polyethylene glycol (macrogol) - 0.001022 g, iron oxide red dye - 0.000278 g.

Film-coated tablets, pink with a brownish tint, round, biconvex. Slight surface roughness is permissible. The color of the tablets when cut in cross-section is white or white with a yellowish tint.

Show original (Russian)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: клопидогрела гидросульфата - 0,097875 г, в пересчете на клопидогрел - 0,075000 г;
вспомогательные вещества: маннитол - 0,09988 г, целлюлоза микрокристаллическая - 0,078995 г, кроскармеллоза натрия - 0,00740 г, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 0,01850 г, макрогол (полиэтиленгликоль) - 0,04810 г, натрия стеарилфумарат - 0,00555 г, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0,0037 г.
состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 0,006790 г, титана диоксид (Е171) - 0,001910 г, макрогол (полиэтиленгликоль) - 0,001022 г, краситель железа оксид красный - 0,000278 г.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового с коричневатым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые. Допустима незначительная шероховатость поверхности. Цвет таблеток на поперечном разрезе - белый или белый с желтоватым оттенком.

Contraindications & warnings

• Hypersensitivity to clopidogrel or any of the excipients of the product.

• Severe liver insufficiency.

• Acute bleeding, such as bleeding from a peptic ulcer or intracranial hemorrhage.

• Pregnancy and breastfeeding period (see the section "Pregnancy and Breastfeeding").

• Children under 18 years of age (efficacy and safety have not been established).

With caution

• In moderate liver insufficiency, where there may be a predisposition to bleeding (limited clinical experience);

• In renal insufficiency (limited clinical experience);

• In diseases where there is a predisposition to bleeding (particularly gastrointestinal or intraocular), especially when used concurrently with medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as ASA and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)); in patients with an increased risk of bleeding due to trauma, surgical intervention, or other pathological conditions, as well as in patients receiving treatment with ASA, heparin, warfarin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, NSAIDs, including selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, and other medications associated with a risk of bleeding, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (see the sections "Interactions with Other Medications," "Special Precautions");

• When used concurrently with medications that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme (repaglinide, paclitaxel) (see the section "Interactions with Other Medications");

• In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme (see the section "Pharmacokinetics" subsection "Pharmacogenetics," sections "Dosage and Administration," "Special Precautions");

• In patients with a history of allergic and hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (possibility of cross-allergic and hematological reactions, see the section "Special Precautions");

• In patients with a recent transient ischemic attack or ischemic stroke (when combined with ASA, see the section "Special Precautions").

Use during pregnancy and breastfeeding
Pregnancy
Animal studies have not revealed any direct or indirect adverse effects on the course of pregnancy, embryonic development, labor, and postnatal development. Since the results of animal studies cannot always predict human reactions, and due to the lack of controlled clinical studies on the use of clopidogrel in pregnant women, it is recommended as a precautionary measure that clopidogrel should not be used during pregnancy, except in cases where, in the physician's opinion, its use is critically necessary.
Breastfeeding period
Studies in rats have shown that clopidogrel and/or its metabolites are excreted in breast milk. It is unknown whether clopidogrel is excreted in human breast milk. Since many medications are excreted in breast milk and there is a risk of potential adverse effects in a breastfeeding child, a decision should be made to either discontinue breastfeeding or to discontinue the medication, taking into account the necessity of its use for the mother.

When treating with clopidogrel, especially during the first weeks of treatment and/or after invasive cardiological procedures/surgery, careful monitoring of patients is necessary to exclude signs of bleeding, including hidden bleeding.
Bleeding and hematological disorders
Due to the risk of bleeding and adverse blood-related events (see "Side Effects"), if clinical symptoms suspicious for bleeding occur during treatment, a complete blood count should be urgently performed, along with activated partial thromboplastin time (aPTT), platelet count, platelet functional activity tests, and other necessary investigations. The simultaneous use of clopidogrel with warfarin may increase the risk of bleeding (see "Interactions with Other Medicinal Products"), therefore caution should be exercised when using clopidogrel and warfarin together.
Clopidogrel, like other antiplatelet agents, should be used with caution in patients at increased risk of bleeding due to trauma, surgical procedures, or other pathological conditions, as well as in patients taking acetylsalicylic acid (ASA), NSAIDs (including COX-2 inhibitors), heparin, glycoprotein IIb/IIIa blockers, SSRIs, and strong inducers of the CYP2C19 isoenzyme. If a patient is scheduled for elective surgery and antiplatelet effect is not required, clopidogrel should be discontinued 5-7 days prior to the procedure.
Clopidogrel prolongs bleeding time and should be used with caution in patients with conditions predisposing to bleeding (especially gastrointestinal and intraocular). Medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as ASA, NSAIDs) should be used with caution in patients taking clopidogrel.
Patients should be warned that when taking clopidogrel (alone or in combination with ASA), it may take longer to stop bleeding, and that if they experience unusual bleeding (in terms of location or duration), they should inform their healthcare provider. Before any upcoming surgery and before starting any new medication, patients should inform their doctor (including their dentist) about taking clopidogrel.
Recently suffered ischemic stroke
It has been shown that in patients with a recent transient ischemic attack or stroke who are at high risk of recurrent ischemic complications, the combination of ASA and clopidogrel increases the incidence of major bleeding. Therefore, this combination therapy should be conducted with caution and only if there is proven clinical benefit from its use.
Clopidogrel is not recommended in acute stroke within less than 7 days (as there is no data on its use in this condition).
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
Very rarely, after the use of clopidogrel (sometimes even for a short duration), cases of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) have been reported, characterized by thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia, accompanied by neurological disorders, renal dysfunction, and fever. TTP is a potentially life-threatening condition requiring immediate treatment, including plasmapheresis.
Acquired hemophilia
Cases of acquired hemophilia have been reported during clopidogrel use. In the case of confirmed isolated prolongation of aPTT, accompanied or not accompanied by bleeding, the possibility of acquired hemophilia should be considered. Patients with a confirmed diagnosis of acquired hemophilia should be monitored and treated by specialists in this condition and discontinue clopidogrel.
Functional activity of the CYP2C19 isoenzyme
In patients with low CYP2C19 isoenzyme activity, the use of clopidogrel at recommended doses results in less active metabolite formation and weaker antiplatelet effect, which may lead to a higher frequency of cardiovascular complications when taking the usually recommended doses of clop

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.

• Тяжелая печеночная недостаточность.

• Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»).

• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

• при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

• при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);

• при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности, желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности, при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как АСК и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП));
у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»);

• при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента СYР2С8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

• у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»);

• при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»);

• при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого.
Кровотечения и гематологические нарушения
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны крови (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и варфарина.
Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, блокаторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и мощные индукторы изофермента СYР2С19. Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Недавно перенесенный ишемический инсульт
Показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающегося или не сопровождающегося развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
Функциональная активность изофермента СYР2С19
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента СYР2С19.
Ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность изофермента СYР2С19, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента СYР2С19 и клопидогрел.
Имеются тесты для определения генотипа СYР2С19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «C осторожностью», «Способ применения и дозы»).
Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
Почечная недостаточность
Опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у этой группы пациентов.
Печеночная недостаточность
Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, которые могут быть предрасположены к развитию геморрагического диатеза. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у данной группы пациентов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами механизмами
Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.

Side effects, overdose & interactions

Data obtained from clinical studies
The safety of clopidogrel has been studied in more than 44,000 patients, including over 12,000 patients treated for one year or more. Overall, the tolerability of clopidogrel at a dose of 75 mg/day in the CAPRIE study was comparable to the tolerability of ASA at a dose of 325 mg/day, regardless of the patients' age, sex, and race. Below are clinically significant adverse events observed in five large clinical studies: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, and ACTIVE-A.
Bleeding and hemorrhages
Comparison of clopidogrel monotherapy and ASA
In the CAPRIE clinical study, the overall rate of all bleeding events in patients taking clopidogrel and those taking ASA was 9.3%. The rate of major bleeding with clopidogrel and ASA was comparable: 1.4% and 1.6%, respectively.
Overall, the incidence of gastrointestinal bleeding in patients taking clopidogrel and those taking ASA was 2.0% and 2.7%, respectively, including the rate of gastrointestinal bleeding requiring hospitalization, which was 0.7% and 1.1%, respectively.
The overall rate of bleeding at other sites with clopidogrel compared to ASA was higher (7.3% vs. 6.5%, respectively). However, the rate of major bleeding with clopidogrel and ASA was comparable (0.6% vs. 0.4%, respectively). The most frequently reported bleeding events included purpura/bruising and nasal bleeding. Less frequently reported were hematomas, hematuria, and ocular hemorrhages (mainly conjunctival).
The rate of intracranial hemorrhages with clopidogrel and ASA was comparable (0.4% vs. 0.5%, respectively).
Comparison of clopidogrel+ASA combination therapy and placebo+ASA
In the CURE clinical study, patients taking clopidogrel+ASA compared to those taking placebo+ASA showed an increased rate of major bleeding (3.7% vs. 2.7%) and minor bleeding (5.1% vs. 2.4%). The main sources of major bleeding were the gastrointestinal tract (GIT) and arterial puncture sites.
The rate of life-threatening bleeding in patients taking clopidogrel+ASA compared to those taking placebo+ASA did not differ significantly (2.2% vs. 1.8%, respectively), and the rate of fatal bleeding was the same (0.2% in both treatment groups).
The rate of non-life-threatening major bleeding in patients taking clopidogrel+ASA compared to those taking placebo+ASA was 1.6% and 1%, respectively, but the rate of intracranial hemorrhages was the same (0.1% in both treatment groups).
The rate of major bleeding in the clopidogrel+ASA group depended on the ASA dose (≤ 100 mg: 2.6%; 100-200 mg: 3.5%; > 200 mg: 4.9%), as did the rate of major bleeding in the placebo+ASA group ( 200 mg: 4.0%).
In patients who discontinued antiplatelet therapy more than 5 days before coronary artery bypass grafting, there was no increase in the incidence of major bleeding within 7 days after the procedure (4.4% in the clopidogrel+ASA group and 5.3% in the placebo+ASA group). In patients who continued antiplatelet therapy in the last five days before coronary artery bypass grafting, the rate of these events after the procedure was 9.6% (in the clopidogrel+ASA group) and 6.3% (in the placebo+ASA group).
In the CLARITY clinical study, the rate of major bleeding (defined as intracranial bleeding or bleeding with a decrease in hemoglobin > 5 g/dL) in both groups (clopidogrel+ASA and placebo+ASA) was comparable in both treatment groups (1.3% vs. % in the clopidogrel+ASA group and the placebo+ASA group, respectively). It was the same in subgroups of patients divided by baseline characteristics and types of fibrinolytic therapy or heparin therapy.
The rate of fatal bleeding (0.8% vs. 0.6%) and intracranial hemorrhages (0.5% vs. 0.7%) with clopidogrel+ASA and placebo+ASA treatment, respectively, was low and comparable in both treatment groups.
In the COMMIT clinical study, the overall rate of non-cerebral major bleeding or cerebral bleeding was low and the same (0.6% in the clopidogrel+ASA group and 0.5% in the placebo+ASA group).
In the ACTIVE-A clinical study, the rate of major bleeding in the clopidogrel+ASA group was higher than in the placebo+ASA group (6.7% vs. 4.3%, respectively). Major bleeding was mainly extracranial in both groups (5.3% vs. 3.5%), primarily from the gastrointestinal tract (3.5% vs. 1.8%). In the clopidogrel+ASA group, there were more intracranial hemorrhages compared to the placebo+ASA group (1.4% vs. 0.8%, respectively). There were no statistically significant differences between these treatment groups in the rates of fatal bleeding (1.1% vs. 0.7%) and hemorrhagic stroke (0.8% vs. 0.6%).
Blood disorders
In the CAPRIE study, severe neutropenia (< 0.45 • 10^9/L) was observed in 4 patients (0.04%) taking clopidogrel and in 2 patients (0.02%) taking ASA. In two of 9599 patients taking clopidogrel, there was a complete absence of neutrophils in peripheral blood, which was not observed in any of the 9586 patients taking ASA. Although the risk of myelotoxicity with clopidogrel is quite low, if a patient taking clopidogrel experiences a fever or other signs of infection, the patient should be evaluated for possible neutropenia. A case of aplastic anemia was observed during clopidogrel treatment. The incidence of severe thrombocytopenia (< 80 • 10^9/L) was 0.2% in patients taking clopidogrel and 0.1% in patients taking ASA, with very rare cases of platelet counts ≤ 30 • 10^9/L reported. In the CURE and CLARITY studies, a comparable number of patients with thrombocytopenia or neutropenia was observed in both treatment groups. Other clinically significant adverse reactions observed in the clinical studies CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, and ACTIVE-A The frequency of adverse reactions was determined according to the World Health Organization classification: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 and < 1/10); uncommon (≥ 1/1000 and < 1/100); rare (≥ 1/10000 and < 1/1000); very rare (< 1/10000); frequency unknown (cannot be estimated based on available data). Nervous system disorders: uncommon - headache, dizziness, paresthesia; rare - vertigo. Gastrointestinal disorders: common - dyspepsia, abdominal pain, diarrhea; uncommon - nausea, gastritis, bloating, constipation, vomiting, gastric ulcer, duodenal ulcer. Skin and subcutaneous tissue disorders: uncommon - skin rash, pruritus. Blood and lymphatic system disorders: uncommon - increased bleeding time, decreased platelet count in peripheral blood; leukopenia, decreased neutrophil count in peripheral blood, eosinophilia. Post-marketing experience with the drug Blood and lymphatic system disorders: frequency unknown - cases of serious bleeding, predominantly subcutaneous, skeletal-muscle, ocular hemorrhages (conjunctival, in tissue and retina), bleeding from the respiratory tract (hemoptysis, pulmonary hemorrhage), nasal bleeding, hematuria, and bleeding from postoperative wounds, and cases of bleeding with fatal outcomes (especially intracranial hemorrhages, gastrointestinal bleeding, and retroperitoneal hemorrhages); agranulocytosis, granulocytopenia, aplastic anemia/pancytopenia, thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), acquired hemophilia A. Heart disorders: frequency unknown - Kounis syndrome (vasospastic allergic angina/allergic myocardial infarction) caused by a hypersensitivity reaction to clopidogrel. Immune system disorders: frequency unknown - anaphylactoid reactions, serum sickness; cross-allergic and hematological reactions with other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (see "Special Precautions" section), autoimmune insulin syndrome (may lead to severe hypoglycemia, especially in patients with HLA DRA4 serotype). Psychiatric disorders: frequency unknown - confusion, hallucinations. Nervous system disorders: frequency unknown - taste disturbances, ageusia. Vascular disorders: frequency unknown - vasculitis, decreased blood pressure. Respiratory system, thoracic organs, and mediastinum disorders: frequency unknown - bronchospasm, interstitial pneumonia, eosinophilic pneumonia. Gastrointestinal disorders: frequency unknown - colitis (including ulcerative colitis or lymphocytic colitis), pancreatitis, stomatitis. Liver and biliary tract disorders: frequency unknown - hepatitis (non-infectious), acute liver failure. Skin and subcutaneous tissue disorders: frequency unknown - maculopapular erythematous or exfoliative rash, urticaria, pruritus, angioedema, bullous dermatitis (erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis), acute generalized exanthematous pustulosis, drug hypersensitivity syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic manifestations (DRESS syndrome), eczema, lichen planus. Musculoskeletal and connective tissue disorders: frequency unknown - arthralgia (joint pain), arthritis, myalgia. Kidney and urinary tract disorders: frequency unknown - glomerulonephritis. Reproductive system and breast disorders: frequency unknown - gynecomastia. General disorders and administration site conditions: frequency unknown - fever. Laboratory and instrumental data: frequency unknown - abnormal laboratory indicators of liver function, increased serum creatinine concentration.Symptoms of Overdose Overdose of clopidogrel may lead to an increased bleeding time with subsequent complications in the form of bleeding events. Measures for Assistance in Case of Overdose In the event of bleeding, appropriate medical interventions are required. An antidote for clopidogrel has not been established. If rapid correction of prolonged bleeding time is necessary, platelet transfusion is recommended.Drugs associated with the risk of bleeding There is an increased risk of bleeding due to their potential additive effect with clopidogrel. Treatment should be conducted with caution. Thrombolytics The safety of concurrent use of clopidogrel, fibrin-specific or non-specific thrombolytic agents, and heparin has been studied in patients with acute myocardial infarction. The frequency of clinically significant bleeding was similar to that observed with the concurrent use of thrombolytic agents and heparin with acetylsalicylic acid (ASA). Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors Due to the possibility of pharmacodynamic interaction between clopidogrel and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, their concurrent use requires caution, especially in patients at increased risk of bleeding (in cases of trauma and surgical interventions or other pathological conditions) (see "Special Precautions" section). Injectable anticoagulants (e.g., heparin) According to a clinical study involving healthy volunteers, no change in the dose of heparin was required when taking clopidogrel, and its anticoagulant effect was not altered. The concurrent use of heparin did not change the antiplatelet effect of clopidogrel. A pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin may increase the risk of bleeding. Caution should be exercised with concurrent use. Oral anticoagulants (e.g., warfarin) Although taking clopidogrel 75 mg/day did not change the pharmacokinetics of warfarin (a substrate of the CYP2C9 isoenzyme) or INR in patients receiving long-term warfarin therapy, concurrent use of clopidogrel increases the risk of bleeding due to its independent additional effect on blood coagulation. Therefore, caution should be exercised when taking warfarin and clopidogrel together. Acetylsalicylic acid (ASA) ASA does not alter the ADP-induced platelet aggregation inhibitory effect of clopidogrel, but clopidogrel enhances the effect of ASA on collagen-induced platelet aggregation. However, concurrent administration of clopidogrel with 500 mg of ASA twice daily for one day did not cause a significant increase in the bleeding time induced by clopidogrel. Since a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and ASA may increase the risk of bleeding, caution should be exercised with their concurrent use. Nevertheless, in clinical studies, patients received combination therapy with clopidogrel and ASA (75-325 mg once daily) for up to one year. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) In a clinical study involving healthy volunteers, the concurrent use of clopidogrel and naproxen increased hidden gastrointestinal blood loss. However, due to the lack of studies on the interaction of clopidogrel with other NSAIDs, it is currently unknown whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding when clopidogrel is taken with other NSAIDs. Therefore, caution should be exercised with the concurrent use of NSAIDs, including COX-2 inhibitors, with clopidogrel (see "Special Precautions" section). Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) Since SSRIs impair platelet activation and increase the risk of bleeding, caution should be exercised with concurrent use. Inducers of the CYP2C19 isoenzyme Since clopidogrel is metabolized to its active metabolite partially by the CYP2C19 isoenzyme, it is expected that the use of drugs that induce the activity of this isoenzyme may lead to increased concentrations of the active metabolite of clopidogrel. Rifampicin, a potent inducer of the CYP2C19 isoenzyme, when used concurrently with clopidogrel, leads to both increased concentrations of the active metabolite of clopidogrel and inhibition of platelets, which may increase the risk of bleeding. As a precaution, the concurrent use of potent inducers of the CYP2C19 isoenzyme and clopidogrel is not recommended. Inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme Since clopidogrel is metabolized to its active metabolite partially by the CYP2C19 isoenzyme, the use of drugs that inhibit this isoenzyme may lead to reduced formation of the active metabolite of clopidogrel. The clinical significance of this interaction is not established. As a precaution, concurrent use of clopidogrel with potent or moderate inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme should be avoided. Potent and moderate inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme include omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine, chloramphenicol. Concurrent use with clopidogrel of proton pump inhibitors that are potent or moderate inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme (e.g., omeprazole, esomeprazole) should be avoided (see "Pharmacokinetics, subsection Pharmacogenetics," "Special Precautions" section). If proton pump inhibitors must be taken concurrently with clopidogrel, a proton pump inhibitor with the least inhibition of the CYP2C19 isoenzyme, such as pantoprazole and lansoprazole, should be used. A number of clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concurrently used drugs to investigate possible pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, which showed that:• the concurrent use of clopidogrel with atenolol and/or nifedipine did not show clinically significant pharmacodynamic interaction;• the concurrent use of phenobarbital and estrogens did not have a significant effect on the pharmacodynamics of clopidogrel;• the pharmacokinetic parameters of digoxin and theophylline were not altered when used concurrently with clopidogrel;• antacids did not reduce the absorption of clopidogrel;• phenytoin and tolbutamide can be safely used concurrently with clopidogrel (CAPRIE study). It is unlikely that clopidogrel affects the metabolism of other drugs such as phenytoin and tolbutamide, as well as NSAIDs that are metabolized by the CYP2C9 isoenzyme of cytochrome P450;• ACE inhibitors, diuretics, beta-blockers, slow calcium channel blockers, hypolipidemic agents, coronary vasodilators, hypoglycemic agents (including insulin), antiepileptic agents, hormone replacement therapy, and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: no clinically significant adverse interactions were found in clinical studies. Drugs that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme Clopidogrel has been shown to increase the systemic exposure of repaglinide in healthy volunteers. In vitro studies have shown that the increased systemic exposure of repaglinide is a result of the inhibition of the CYP2C8 isoenzyme by the glucuronide metabolite of clopidogrel. Caution should be exercised with the concurrent use of clopidogrel and drugs metabolized by the CYP2C8 isoenzyme (e.g., repaglinide, paclitaxel) due to the risk of increased plasma concentrations. Opioid agonists As with other oral P2Y12 inhibitors, the concurrent use of opioid agonists may delay and reduce the absorption of clopidogrel, likely due to delayed gastric emptying. The clinical significance of this interaction is unknown. Consideration should be given to administering a parenteral antiplatelet agent in patients with acute coronary syndrome requiring concurrent use of morphine or other opioid agonists.

Show original (Russian)

Данные, полученные в ходе клинических исследований
Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные явления, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: САРRIЕ, CURE, CLARITY, СОММIТ и ACTIVE-A.
Кровотечения и кровоизлияния
Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 % и 2,7 %, соответственно, в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла 0,7 % и 1,1 %, соответственно.
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно).
Сравнение комбинированной терапии клопидогрел+АСК и плацебо+АСК
В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 % по сравнению 2,7 %), и малых кровотечений (5,1 % по сравнению 2,4 %). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК
(1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК (? 100 мг: 2,6 %; 100-200 мг: 3,5%; > 200 мг: 4,9 %), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК ( 200 мг: 4,0 %).
У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4 % в группе клопидогрел+АСК и 5,3 % в группе плацебо+АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел+АСК) и 6,3 % (в группе плацебо+АСК).
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина > 5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 % против % в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании СОММIТ общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе клопидогрел+АСК и 0,5 % в группе плацебо+АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6,7 % против 4,3 %, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5 % против 1,8 %). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %).
Нарушения со стороны крови
В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (< 0,45 • 109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК. У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении. При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии. Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80 • 109/л) составила 0,2 % у пациентов, принимавших клопидогрел и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ? 30 • 109/л. В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения. Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований САРRIЕ, CURE, CLARITY СОМMIТ и ACTIVE-A Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (? 1/10); часто (? 1/100 и < 1/10); нечасто (? 1/1000 и < 1/100); редко (? 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезия; редко - вертиго. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия. Постмаркетинговый опыт применения препарата Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А. Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/алллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особые указания»), аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с НLА DRA4 серотипом). Нарушения психики: частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации. Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - нарушения вкусового восприятия, агевзия. Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит, снижение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - гломерулонефрит. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - лихорадка. Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.Симптомы передозировки Передозировка клопидогрелом может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. Меры по оказанию помощи при передозировке При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью. Тромболитики Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. Блокаторы гликопротеина IIb/IIIa В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами гликопротеина IIb/IIIa, их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»). Инъекционные антикоагулянты (например, гепарин) По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного действия клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность. Пероральные антикоагулянты (например, варфарин) Хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента СYР2С9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела. Ацетилсалициловая кислота (АСК) АСК не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Так как между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг один раз в сутки) до одного года. Нестероидные противовоспалительные препараты (HПВП) В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелом. следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения. При одновременном применении следует соблюдать осторожность. Индукторы изофермента СYР2С19 Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента СYР2С19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела. Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента СYР2С19 и клопидогрел. Ингибиторы изофермента CYP2C19 Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента СYР2С19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола) (см. раздел «Фармакокинетика, подраздел, Фармакогенетика», раздел «Особые указания»). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента СYР2С19, такой как пантопразол и лансопразол. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:• при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или, нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;• одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;• антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента СYР2С9 цитохрома Р450;• ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы гликопротеина IIb/IIIa: в клинических исследованиях клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено. Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента СYР2С8 Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента СYР2С8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента СYР2С8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций. Опиоидные агонисты Как и в случае других пероральных ингибиторов Р2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующего одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Pharmacology

Clopidogrel is a prodrug, one of the active metabolites of which is an inhibitor of platelet aggregation. To form the active metabolite that suppresses platelet aggregation, clopidogrel must be metabolized by isoenzymes of the cytochrome P450 system (CYP450). The active metabolite of clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to the P2Y12 receptor on platelets and the subsequent ADP-mediated activation of the GPIIb/IIIa complex, leading to the suppression of platelet aggregation.

Due to irreversible binding, platelets remain unresponsive to ADP stimulation for the remainder of their lifespan (approximately 7-10 days), and the restoration of normal platelet function occurs at a rate corresponding to the rate of platelet turnover.

Platelet aggregation induced by agonists other than ADP is also inhibited due to the blockade of enhanced platelet activation by released ADP. Since the formation of the active metabolite occurs through isoenzymes of the cytochrome P450 system, some of which may exhibit polymorphism or be inhibited by other drugs, not all patients may achieve adequate inhibition of platelet aggregation.

With daily administration of clopidogrel at a dosage of 75 mg, significant suppression of ADP-induced platelet aggregation is observed from the first day of treatment, gradually increasing over 3-7 days and then reaching a steady state (equilibrium). At steady state, platelet aggregation is suppressed by an average of 40-60%. After discontinuation of clopidogrel, platelet aggregation and bleeding time gradually return to baseline levels, on average, within 5 days.

In the ACTIVE-A clinical study, it was shown that in patients with atrial fibrillation who had at least one risk factor for vascular complications but were unable to take indirect anticoagulants, clopidogrel in combination with acetylsalicylic acid (ASA) (compared to taking ASA alone) reduced the frequency of combined stroke, myocardial infarction, systemic thromboembolism outside the central nervous system (CNS), or vascular death, primarily by reducing the risk of stroke.

The efficacy of clopidogrel in combination with ASA was observed early and was maintained for up to 5 years. The reduction in the risk of major vascular complications in the group of patients taking clopidogrel in combination with ASA was mainly due to a greater reduction in the frequency of strokes. The risk of stroke of any severity when taking clopidogrel in combination with ASA was reduced, and there was also a trend towards a reduction in the frequency of myocardial infarction in the group receiving treatment with clopidogrel in combination with ASA, but no differences were observed in the frequency of thromboembolic events outside the CNS or vascular death. Additionally, the use of clopidogrel in combination with ASA reduced the total number of days of hospitalization for cardiovascular reasons.

The transition from therapy with a potent P2Y12 receptor inhibitor to treatment with clopidogrel in combination with ASA after the acute phase of acute myocardial infarction (AMI) was studied in two randomized investigator-initiated clinical trials (TORIC and TROPICAL-ACS).

In the randomized open-label clinical trial TORIC, patients who had experienced AMI and underwent percutaneous coronary intervention (PCI) participated. Patients receiving ASA and one of the more potent P2Y12 receptor inhibitors who did not experience adverse events within one month were either switched to therapy with a fixed combination of ASA and clopidogrel (de-escalation of dual antiplatelet therapy (DAPT)) or continued on their previously prescribed medications (unchanged DAPT).

Events included in the combined primary endpoint (death from cardiovascular complications (CVD), stroke, urgent revascularization, and type 2 or more severe bleeding according to the BARC scale (Bleeding Academic Research Consortium)) were recorded in 43 out of 322 patients (13.4%) in the de-escalation DAPT group and 85 out of 323 patients (26.3%) in the unchanged DAPT group (p < 0.01).The statistically significant difference was primarily due to a reduction in the number of bleeding events, including bleeding classified as BARC grade 2 or higher (4% in the de-escalation group and 14.9% in the unchanged DAPT group), with no significant differences in the frequency of ischemic complications (p = 0.36).The randomized open-label clinical trial TROPICAL-ACS included 2610 patients with AMI confirmed by biomarker analysis after PCI. Patients were randomized to receive prasugrel (days 0-14) or prasugrel (days 0-7) followed by clopidogrel (days 8-14) in combination with ASA.On day 14, platelet function was assessed. Patients in the first group receiving only prasugrel continued to take prasugrel for 11.5 months. In the therapy switch group, high platelet reactivity (HPR) was analyzed. Patients with HPR ≥ 46 units were switched back to prasugrel therapy, which they received for 11.5 months. Patients with HPR < 46 units continued treatment with clopidogrel at a dose of 75 mg/day for 11.5 months. Thus, in the managed therapy switch group, patients received either prasugrel (40%) or clopidogrel (60%). All patients received ASA, and follow-up continued for one year.The primary endpoint included a combination of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, and type 2 or more severe bleeding according to the BARC scale. The study demonstrated no differences between the groups regarding the primary endpoint in terms of non-inferiority. The managed therapy switch did not lead to an increased risk of ischemic complications (2.5% in the de-escalation group and 3.2% in the control group), nor did it increase the frequency of type 2 or more bleeding according to the BARC scale.Absorption After a single and repeated oral administration of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed. The average maximum concentration (Cmax) of unchanged clopidogrel in plasma (approximately 2.2-2.5 ng/ml after a single oral dose of 75 mg) is reached approximately 45 minutes after administration. According to the excretion data of clopidogrel metabolites through the kidneys, its absorption is approximately 50%. Distribution In vitro, clopidogrel and its main circulating inactive metabolite reversibly bind to plasma proteins (98% and 94%, respectively), and this binding is unsaturable up to a concentration of 100 mg/ml. Metabolism Clopidogrel is extensively metabolized in the liver. In vitro and in vivo, clopidogrel is metabolized via two pathways: the first is mediated by esterases and leads to the hydrolysis of clopidogrel to form an inactive carboxylic acid derivative (85% of circulating metabolites); the second pathway is mediated by cytochrome P450 isoenzymes. Initially, clopidogrel is metabolized to 2-oxo-clopidogrel, which is an intermediate metabolite. Subsequent metabolism of 2-oxo-clopidogrel leads to the formation of the active metabolite of clopidogrel - the thiol derivative of clopidogrel. In vitro, this active metabolite is primarily formed by the isoenzyme CYP2C19, but some other isoenzymes, including CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4, also contribute to its formation. The active thiol metabolite of clopidogrel, isolated in in vitro studies, rapidly and irreversibly binds to platelet receptors, thereby blocking platelet aggregation. Cmax of the active metabolite of clopidogrel after a single loading dose of 300 mg is twice that after 4 days of administration of a maintenance dose of 75 mg. Cmax is reached approximately within 30-60 minutes.Excretion Within 120 hours after oral administration of 14C-labeled clopidogrel, about 50% of the radioactivity is excreted through the kidneys and approximately 46% is excreted through the intestines. After a single oral dose of 75 mg, the half-life (T1/2) of clopidogrel is approximately 6 hours. After a single dose and repeated doses of clopidogrel, the T1/2 of its main circulating inactive metabolite is 8 hours. Pharmacogenetics The active metabolite and the intermediate metabolite - 2-oxo-clopidogrel - are formed by the isoenzyme CYP2C19. The pharmacokinetics and antiplatelet action of the active metabolite of clopidogrel, when studying platelet aggregation ex vivo, vary depending on the genotype of the isoenzyme CYP2C19. The CYP2C19*1 gene allele corresponds to fully functional metabolism, while the CYP2C19*2 and CYP2C19*3 gene alleles are non-functional. The CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles cause reduced metabolism in the majority of individuals of European (85%) and Asian (99%) descent. Other alleles associated with the absence or reduction of metabolism are less common and include, but are not limited to, the CYP2C19*4, *5, *6, *7, and *8 gene alleles. Patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19 must possess two of the aforementioned loss-of-function gene alleles. Published frequencies of low activity phenotypes of the isoenzyme CYP2C19 in patients of European descent are 2%, in patients of African descent - 4%, and in patients of Asian descent - 14%. There are specific tests to determine the patient's genotype of the isoenzyme CYP2C19. According to a crossover study (40 volunteers) involving volunteers with very high, high, intermediate, and low activity of the isoenzyme CYP2C19, no significant differences in the exposure of the active metabolite and in the average values of ADP-induced platelet aggregation inhibition (IAI) were found among volunteers with very high, high, and intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19. In volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19, the exposure of the active metabolite was reduced by 63-71% compared to volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19. When using a treatment regimen of 300 mg loading dose/75 mg maintenance dose (300 mg/75 mg), in volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19, the antiplatelet effect was reduced with average IAI values of 24% (after 24 hours) and 37% (on day 5 of the study) compared to IAI values of 39% (after 24 hours) and 58% (on day 5 of the study) in volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19 and 37% (after 24 hours) and 60% (on day 5 of the study) in volunteers with intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19. When volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 received the drug using a treatment regimen of 600 mg loading dose/150 mg maintenance dose (600 mg/150 mg), the exposure of the active metabolite was higher than with the 300 mg/75 mg regimen. Additionally, IAI was 32% (after 24 hours) and 61% (on day 5 of the study), which was greater than that in volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 receiving treatment with the 300 mg/75 mg regimen and was similar to that in groups of patients with higher CYP2C19 metabolism intensity receiving treatment with the 300 mg/75 mg regimen. However, in studies considering clinical outcomes, the dosing regimen of clopidogrel for this group of patients (patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19) has not yet been established. Similarly to the results of this study, a meta-analysis of six studies, which included data from 335 volunteers receiving clopidogrel and achieving steady-state concentration, showed that compared to volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19, volunteers with intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19 had a 28% reduction in exposure to the active metabolite, while volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 had a 72% reduction, while IAI was reduced with differences in IAI of 5.9% and 21.4%, respectively. The impact of the CYP2C19 genotype on clinical outcomes in patients receiving clopidogrel has not been assessed in prospective randomized controlled studies. However, there are several retrospective analyses available. Genotyping results have been obtained in the following clinical studies: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38, and ACTIVE-A, as well as in several published cohort studies. In the TRITON-TIMI 38 study and three cohort studies (Collet, Sibbing, Giusti), patients in the combined group with intermediate or low activity of the isoenzyme CYP2C19 had a higher rate of cardiovascular complications (death, myocardial infarction, and stroke) or stent thrombosis compared to those with high activity of the isoenzyme CYP2C19. In the CHARISMA study and one cohort study (Simon), an increase in the rate of cardiovascular complications was observed only in patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19 (when compared to patients with high activity of the isoenzyme CYP2C19). In the CURE, CLARITY, ACTIVE-A studies, and one of the cohort studies (Trenk), no increase in the rate of cardiovascular complications was observed depending on the intensity of CYP2C19 metabolism. Special patient groups The pharmacokinetics of the active metabolite of clopidogrel in special patient groups have not been studied. Patients over 75 years: In volunteers over 75 years, no differences in platelet aggregation and bleeding time were found compared to younger volunteers. Dose adjustment is not required. Pediatric age under 18 years: Clinical data are lacking. Patients with renal impairment After repeated doses of clopidogrel at 75 mg/day in patients with severe renal impairment (creatinine clearance (CC) from 5 ml/min to 15 ml/min), ADP-induced platelet aggregation inhibition was lower (by 25%) compared to that in healthy volunteers; however, the prolongation of bleeding time was similar to that in healthy volunteers receiving clopidogrel at a dose of 75 mg per day. Patients with liver impairment There were no significant differences in the degree of ADP-induced platelet aggregation inhibition after daily administration of clopidogrel at a daily dose of 75 mg for 10 days in patients with severe liver impairment compared to healthy volunteers. The average bleeding time was also comparable in both groups. Ethnic background The prevalence of gene alleles of the isoenzyme CYP2C19 that cause intermediate and low activity of this isoenzyme varies among different racial groups. There is limited literature data on their prevalence among individuals of Asian descent, which does not allow for an assessment of the significance of CYP2C19 genotyping for the development of ischemic complications in this group.

Show original (Russian)

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов.
Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.
В ходе клинического исследования ACTIVE-A показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.
Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследованиях (ТОРIC и TROPICAL-ACS).
В рандомизированном открытом клиническом исследовании ТОРIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизменная ДАТ).
События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследовательского академического консорциума по кровотечениям)), через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4 %) в группе деэскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3 %) в группе неизменной ДАТ (р < 0,01). Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения, в том числе кровотечений, которые по шкале BARC более или равны 2 (4 % в группе деэскалации и 14,9 % в группе, получавшей неизмененную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (р = 0,З6). В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК. На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 месяцев. У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ ? 46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 месяцев. Пациенты с ВРТ < 46 единиц продолжили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе управляемой замены терапии пациенты получали или прасугрел (40 %), или клопидогрел (60 %). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года. Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5 % в группе деэскалации и 3,2 % в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC.Всасывание При однократном и повторном приеме внутрь в дозировке 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Среднее значение максимальной концентрации (Сmax) неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела через почки его абсорбция составляет приблизительно 50 %. Распределение In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл. Метаболизм Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента СYР2С19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая СYР1А2, СYР2В6 и СYРЗА4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Cmах активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Cmах достигается приблизительно в течение 30-60 мин.Выведение В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46 % радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозировки в 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч. Фармакогенетика С помощью изофермента СYР2С19 образуются, как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ех vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена СYР2С191 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов СYР2С192 и CYP2C193 являются нефункциональными. Аллели генов СYР2С192 и CYP2C193 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, аллелями генов СYР2С194, * 5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента СYР2С19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 у пациентов европеоидной расы составляют 2 %, у пациентов негроидной расы - 4 % и у монголоидной расы - 14 %. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYР2С19. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYР2С19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYР2С19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента СYР2С19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71 % по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента СYР2С19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента СYР2С19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 % (на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента СYР2С19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента СYР2С19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента СYР2С19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72 %, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 % и 21,4 %, соответственно. Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях. В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19. В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента СYР2С19). В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-А и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма. Особые группы пациентов Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась. Пациенты старше 75 лет: у добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется. Детский возраст до 18 лет: клинические данные отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки. Пациенты с нарушением функции печени Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах. Расовая принадлежность Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента СYР2С19 для развития ишемических осложнений.

Properties