tablets

Amlodipine

Co-Dalnev 5 mg + 2.5 mg + 8 mg 90 tablets

Name: Co-Dalnev 5 mg + 2.5 mg + 8 mg 90 tablets - RuPills
SKU: 108215
Price: 43.48 USD
Availability: InStock

SKU 108215

$43.48

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Amlodipine

All packagings

Co-Dalnev

7 options · from $12.25

Selected · this page

5 2.5 8 90

$43.48

Choose another

7 options

Tap any option to switch the active packaging — adding to cart applies to whatever is currently selected above.

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

• Arterial hypertension (if necessary, in combination therapy with amlodipine, indapamide, and perindopril at doses used in monotherapy of individual components).

Show original (Russian)

• Артериальная гипертензия (при необходимости одновременной терапии амлодипином, индапамидом и периндоприлом в дозах, применяемых в монотерапии отдельных компонентов).

How to use

For oral use, 1 tablet once daily, preferably in the morning, before meals.
The dosage of Co-Dalnev® is adjusted after previously conducted titration of the individual active components of the medication.
The maximum daily dose of Co-Dalnev® is 10 mg amlodipine + 2.5 mg indapamide + 8 mg perindopril.

Elderly patients and patients with impaired kidney function
Co-Dalnev® is contraindicated in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 ml/min) (see the "Contraindications" section). Co-Dalnev® may be used in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-60 ml/min). Such patients are recommended to have an individual dosage adjustment of amlodipine, indapamide, and perindopril.
For patients with renal function impairment (creatinine clearance of 60 ml/min and above), dose adjustment is not required. Amlodipine, when used in equivalent doses, is equally well tolerated by both elderly and younger patients. No change in dosing regimen is required for elderly patients; however, dose increases should be made with caution due to age-related changes and prolonged half-life (T1/2). Changes in plasma concentration of amlodipine do not correlate with the severity of renal failure. Amlodipine is not dialyzable.
The elimination of perindoprilat in elderly patients and patients with renal insufficiency is slowed. Therefore, in such patients, regular monitoring of creatinine levels and potassium content in plasma is necessary.

Patients with liver function impairment
Co-Dalnev® is contraindicated in patients with severe liver failure (see the "Contraindications" section).
Caution should be exercised when administering the medication to patients with mild to moderate liver impairment.

Show original (Russian)

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки, предпочтительно утром, перед приемом пищи.
Доза препарата Ко-Дальнева® подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных активных компонентов препарата.
Максимальная суточная доза препарата Ко-Дальнева® составляет 10 мг амлодипина + 2,5 мг индапамида + 8 мг периндоприла.
Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек
Препарат Ко-Дальнева® противопоказан к применению у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Препарат Ко-Дальнева® может применяться у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин). Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз амлодипина, индапамида, периндоприла.
Для пациентов с нарушением функции почек (КК равен 60 мл/мин и более) коррекция дозы не требуется. Амлодипин, применяемый в эквивалентных дозах, одинаково хорошо переносится пациентами как пожилого, так и более молодого возраста. Не требуется изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью, что связано с возрастными изменениями и удлинением T1/2. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности. Амлодипин не диализируется.
Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в плазме крови.
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Ко-Дальнева® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.

Composition

Per tablet: 5 mg + 2.5 mg + 8 mg
Active ingredients:
Amlodipine besylate 6.935 mg, equivalent to amlodipine 5.000 mg
Indapamide 2.500 mg
Perindopril erbumine B, substance granules 40.824 mg
[Active ingredient of the substance granules: Perindopril erbumine 8.000 mg
Excipients of the substance granules: microcrystalline cellulose, calcium chloride hexahydrate]
Excipients: microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, sodium bicarbonate, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate

Round, biconvex tablets with a bevel on both sides, white or almost white in color.

Show original (Russian)

на 1 таблетку 5 мг + 2,5 мг + 8 мг
Действующие вещества:
Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,935 мг, эквивалентно амлодипину 5,000 мг Индапамид 2,500 мг
Периндоприла эрбумин В, субстанция-гранулы 40,824 мг
[Действующее вещество субстанции-гранул: Периндоприла эрбумин 8,000 мг
Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая, кальция хлорид гексагидрат]
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, натрия гидрокарбонат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Круглые, двояковыпуклые таблетки с фаской с двух сторон, белого или почти белого цвета.

Contraindications & warnings

• Hypersensitivity to amlodipine and other dihydropyridine derivatives, indapamide and other sulfonamide derivatives, perindopril and other ACE inhibitors, as well as to excipients included in the formulation.

• History of angioedema (Quincke's edema) associated with the use of ACE inhibitors.

• Hereditary/idiopathic angioedema.

• Bilaterally stenosed renal arteries, stenosis of a single kidney artery.

• Severe arterial hypotension (systolic blood pressure less than 90 mm Hg).

• Shock, including cardiogenic shock.

• Unstable angina (except Prinzmetal's angina).

• Left ventricular outflow tract obstruction (e.g., clinically significant aortic stenosis).

• Hemodynamically unstable heart failure following acute myocardial infarction.

• Renal failure (creatinine clearance less than 60 ml/min).

• Severe liver failure, including hepatic encephalopathy.

• Refractory hypokalemia.

• Simultaneous use with drugs that can cause polymorphic ventricular arrhythmia of the "Torsades de Pointes" type (see the section "Interactions with other drugs"),

• Simultaneous use with potassium-sparing diuretics, potassium and lithium preparations, in patients with elevated plasma potassium levels.

• Simultaneous use of drugs that prolong the QT interval.

• Simultaneous use with aliskiren and aliskiren-containing medications in patients with diabetes.

• Pregnancy and breastfeeding (see the section "Pregnancy and breastfeeding"),

• Age under 18 years (efficacy and safety not established).
Given the lack of sufficient clinical experience, it should not be used in patients undergoing hemodialysis, as well as in patients with untreated decompensated heart failure.
With caution:
With caution (see also the sections "Special instructions" and "Interactions with other drugs"):
mild to moderate liver failure, systemic connective tissue diseases (including systemic lupus erythematosus, scleroderma), therapy with immunosuppressants, allopurinol, procainamide (risk of developing neutropenia and agranulocytosis), bone marrow suppression, reduced circulating blood volume (use of diuretics, low-salt diet, vomiting, diarrhea, hemodialysis), ischemic heart disease, atherosclerosis, cerebrovascular diseases, renovascular hypertension, diabetes mellitus, chronic heart failure (NYHA functional class IV), hyperuricemia (especially in combination with gout and urate nephrolithiasis), simultaneous use of dantrolene, estramustine, surgical intervention/general anesthesia, blood pressure lability, performing hemodialysis using high-flux membranes (e.g., AN69®), prior to low-density lipoprotein (LDL) apheresis using dextran sulfate, simultaneous desensitization therapy with allergens (e.g., wasp venom), post-kidney transplant status, aortic stenosis, mitral stenosis, hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM), use in elderly patients and in patients of Black race.
Pregnancy and lactation:
Pregnancy
The Co-Dalneva® preparation is contraindicated during pregnancy (see the section "Contraindications").
When planning a pregnancy or upon its occurrence while taking Co-Dalneva®, it is necessary to immediately discontinue use and prescribe an alternative antihypertensive therapy with a proven safety profile.
The safety of amlodipine during pregnancy has not been established. Limited data on the use of amlodipine and other calcium channel blockers during pregnancy suggest no negative impact on the fetus. Signs of reproductive toxicity were observed in animal studies with high doses of amlodipine. Some patients receiving calcium channel blocker therapy reported reversible decreases in sperm motility. Clinical data regarding the potential effect of amlodipine on reproductive function are insufficient. Prolonged use of thiazide diuretics in the third trimester of pregnancy may cause maternal hypovolemia and reduced uteroplacental blood flow, leading to fetal-placental ischemia and developmental delays. In rare cases, the use of diuretics shortly before delivery may lead to hypoglycemia and thrombocytopenia in newborns.
Data on the teratogenicity of ACE inhibitors in the first trimester of pregnancy are inconclusive, but the risk cannot be completely excluded. In the second and third trimesters of pregnancy, the use of ACE inhibitors may lead to developmental disorders in the fetus (reduced kidney function, oligohydramnios, delayed ossification of the skull bones) and complications in newborns (renal failure, arterial hypotension, hyperkalemia). If an ACE inhibitor was used during the second or third trimester of pregnancy, it is recommended to perform an ultrasound examination of the kidneys and skull bones of the fetus. Newborns whose mothers received ACE inhibitors during pregnancy require careful medical supervision, as there is a risk of developing arterial hypotension.
Breastfeeding
There is no data on the excretion of amlodipine in breast milk. However, it is known that other calcium channel blockers - dihydropyridine derivatives are excreted in breast milk.
Indapamide is excreted in breast milk. The use of thiazide diuretics may reduce or suppress lactation in the mother, and the newborn may develop increased sensitivity to sulfonamide derivatives, hypokalemia, and "nuclear" jaundice.
It is unknown whether perindopril is excreted in breast milk.
The Co-Dalneva® preparation is contraindicated during breastfeeding. If it is necessary to use Co-Dalneva® during lactation, breastfeeding should be discontinued.

Co-Dalneva®
Renal Function Impairment
Co-Dalneva is contraindicated in patients with a creatinine clearance (CC) of less than 60 ml/min.
In some patients with hypertension without prior obvious renal function impairment, laboratory signs of functional renal failure may appear during therapy. In this case, treatment with the drug should be discontinued. Subsequently, combination therapy can be resumed using low doses of perindopril and indapamide, or these drugs can be used separately. Such patients require regular monitoring of potassium levels and serum creatinine concentration two weeks after starting therapy and thereafter every two months.
The development of renal failure is more common in patients with severe chronic heart failure (CHF) or pre-existing renal function impairment, including renal artery stenosis. The drug is not recommended for patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of a single functioning kidney.
Arterial Hypotension and Electrolyte Imbalance
Patients with hyponatremia (especially those with renal artery stenosis, including bilateral) are at risk of sudden arterial hypotension. Therefore, attention should be paid to possible symptoms of dehydration and decreased plasma electrolyte levels, for example, after diarrhea or vomiting. The use of ACE inhibitors causes blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and may be accompanied by a sharp decrease in blood pressure and/or an increase in serum creatinine concentration, indicating the development of functional renal failure. These phenomena are more frequently observed after the first dose of the drug or during the first two weeks of therapy and may sometimes develop acutely. Such patients require regular monitoring of plasma electrolyte levels. In cases of severe arterial hypotension, intravenous administration of 0.9% sodium chloride solution may be necessary. Transient arterial hypotension is not a contraindication for continuing therapy. After restoring circulating blood volume (CBV) and blood pressure, treatment can be resumed using low doses of perindopril and indapamide, or these drugs can be used separately.
Elderly Patients
Before starting Co-Dalneva, renal function and plasma potassium levels should be assessed. At the beginning of therapy, the drug dose is adjusted based on the degree of blood pressure reduction, especially in cases of decreased CBV and electrolyte loss, to avoid a sharp drop in blood pressure.
Atherosclerosis
The risk of arterial hypotension exists in all patients; however, special caution should be exercised in patients with ischemic heart disease (IHD) and cerebrovascular diseases. In such patients, treatment should be initiated with low doses of the drug.
Amlodipine
CHF
In patients with CHF (functional class III and IV according to NYHA classification), treatment should be conducted with caution due to the possibility of pulmonary edema. Calcium channel blockers (CCBs), including amlodipine, should be used cautiously in patients with CHF due to the potential increased risk of adverse cardiovascular events and mortality.
Liver Function Impairment
In patients with liver function impairment, the half-life (T1/2) and area under the curve (AUC) of amlodipine increase. Amlodipine should be started at the lowest doses, and caution should be exercised both at the beginning of therapy and when increasing the dose. In patients with severe liver function impairment, the dose should be increased gradually, and careful monitoring of clinical status is necessary.
Indapamide
In the presence of liver function impairment, the use of thiazide and thiazide-like diuretics may lead to the development of hepatic encephalopathy. In this case, the drug should be discontinued immediately.
Photosensitivity
Cases of photosensitivity reactions have been reported during the use of thiazide and thiazide-like diuretics. If a photosensitivity reaction occurs, treatment should be discontinued. If diuretic therapy needs to continue, it is recommended to protect the skin from exposure to sunlight or artificial ultraviolet rays.
Water-Electrolyte Balance
Sodium Levels in Plasma
Before starting treatment, sodium levels in plasma should be determined. During treatment, this parameter should be monitored regularly. All diuretics can cause hyponatremia, which can sometimes lead to serious complications. At the initial stage of therapy, a decrease in sodium levels in plasma may be asymptomatic, so regular laboratory monitoring is necessary. More frequent monitoring of sodium levels in plasma is indicated for elderly patients.
Potassium Levels in Plasma
Therapy with thiazide and thiazide-like diuretics is associated with the risk of hypokalemia. Hypokalemia (less than 3.4 mmol/L) should be avoided in the following high-risk patient categories: elderly patients, cachectic patients, patients with cirrhosis of the liver, including those with edema and ascites, patients with IHD, and CHF. In such patients, hypokalemia enhances the toxic effects of cardiac glycosides and increases the risk of arrhythmias.
Patients with a prolonged QT interval, whether hereditary or drug-induced, are also at increased risk. Hypokalemia, as well as bradycardia, contributes to severe cardiac rhythm disturbances, especially polymorphic ventricular tachycardia (Torsades de Pointes), which can lead to fatal outcomes. In all the above cases, regular monitoring of potassium levels in plasma is necessary. Potassium levels in plasma should be determined within the first week after starting therapy. If hypokalemia is detected, appropriate therapy should be initiated.
Calcium Levels in Plasma
Thiazide and thiazide-like diuretics reduce calcium excretion by the kidneys, which may cause a slight temporary increase in calcium levels in plasma. Significant hypercalcemia may be associated with previously undiagnosed hyperparathyroidism. In such cases, parathyroid function should be investigated after discontinuing diuretics.
Uric Acid
In patients with elevated uric acid levels in plasma, the frequency of gout attacks may increase during therapy.
Renal Function Impairment
Thiazide and thiazide-like diuretics are fully effective only in patients with normal or slightly impaired renal function (serum creatinine concentration in adult patients below 25 mg/L or 220 µmol/L). In elderly patients, CC is calculated considering age, body weight, and sex.
In patients with hypovolemia and hyponatremia, a temporary decrease in glomerular filtration rate and an increase in urea and creatinine concentrations in plasma may be observed at the beginning of diuretic therapy. This transient functional renal failure is not dangerous for patients with unchanged renal function; however, in patients with renal failure, its severity may increase.
Such patients should have regular monitoring of potassium levels and serum creatinine concentrations.
Athletes
Indapamide may yield a positive result in doping control.
Perindopril
Neutropenia/Agranulocytosis
Neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia, and anemia may occur during the use of ACE inhibitors. In patients with normal renal function and in the absence of other risk factors, neutropenia develops rarely. After discontinuation of the ACE inhibitor, neutropenia and agranulocytosis resolve spontaneously. Perindopril should be used with caution in patients with systemic connective tissue diseases undergoing therapy with immunosuppressants, allopurinol, or procainamide, especially in patients with renal function impairment. Some patients have developed severe infections, in some cases resistant to intensive antibiotic therapy. It is recommended to periodically monitor leukocyte counts in plasma in such patients. If any symptoms of infectious diseases occur (e.g., sore throat, fever), patients should seek medical attention.
Hypersensitivity/Angioedema
Rarely, during the use of ACE inhibitors, including perindopril, angioedema of the face, extremities, lips, tongue, vocal cords, and/or larynx may occur. If symptoms appear, the drug should be discontinued immediately, and the patient should be monitored until symptoms completely resolve. Generally, facial and lip swelling does not require treatment, although antihistamines may be used to alleviate symptoms. Angioedema accompanied by laryngeal swelling can be life-threatening. Swelling of the tongue, vocal cords, or larynx can lead to airway obstruction. If such symptoms occur, subcutaneous administration of epinephrine (adrenaline) in a dilution of 1:1000 (0.3-0.5 ml) should be administered immediately, and/or airway patency should be ensured. In patients with a history of angioedema not related to ACE inhibitors, there may be an increased risk of its development with the use of these drugs.
In rare cases, intestinal angioedema may develop during therapy with ACE inhibitors. Patients may report abdominal pain as an isolated symptom or in combination with nausea and vomiting, sometimes without prior facial angioedema and with normal C-1 esterase levels. The diagnosis was established using computed tomography, ultrasound of the abdominal organs, or during surgical intervention. Symptoms resolve after discontinuation of ACE inhibitors. Therefore, in patients with abdominal pain who are taking ACE inhibitors, the possibility of intestinal angioedema should be considered during differential diagnosis.
Anaphylactoid Reactions During Desensitization
There are isolated reports of anaphylactoid reactions in patients taking ACE inhibitors during desensitization therapy (e.g., to venom from hymenoptera: bees, wasps). Such reactions could be avoided by temporarily discontinuing ACE inhibitors (at least 24 hours before desensitization); in cases of accidental ACE inhibitor intake, anaphylactoid reactions recurred.
Anaphylactoid Reactions During LDL Apheresis
In rare cases, patients receiving ACE inhibitors may experience life-threatening anaphylactoid reactions during LDL apheresis using dextran sulfate. To prevent such reactions, ACE inhibitors should be temporarily discontinued before each apheresis procedure.
Hemodialysis
In rare cases, patients receiving ACE inhibitors may experience anaphylactoid reactions during hemodialysis using high-flux membranes (e.g., AN69®). Therefore, it is recommended to use a membrane of a different type or to use an antihypertensive drug from another pharmacotherapeutic group.
Cough
A dry cough may occur during therapy with ACE inhibitors. The cough persists for a long time during the use of these drugs and disappears after their discontinuation. If a patient develops a dry cough, it should be remembered that it may be related to the use of the ACE inhibitor. If necessary, the ACE inhibitor may be continued.
Aortic and Mitral Stenosis, Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy
ACE inhibitors should be used with caution in patients with left ventricular outflow tract obstruction and mitral stenosis.
Diabetes Mellitus
In patients with diabetes mellitus receiving oral hypoglycemic agents or insulin, regular monitoring of plasma glucose concentration is necessary during the first month of treatment with the ACE inhibitor.
Surgical Intervention/General Anesthesia
The use of ACE inhibitors in patients undergoing surgical intervention with general anesthesia may lead to significant blood pressure reduction, especially when using anesthetic agents with antihypertensive effects. It is recommended to discontinue long-acting ACE inhibitors, including perindopril, 24 hours before surgery.
Ethnic Differences
Patients of African descent are more likely than those of other races to develop angioedema during the use of ACE inhibitors. Perindopril, like other ACE inhibitors, appears to have a less pronounced antihypertensive effect in patients of African descent compared to those of other races. This difference may be due to the fact that patients of African descent with hypertension often exhibit low plasma renin activity.
Liver Failure
In rare cases, cholestatic jaundice may occur during the use of ACE inhibitors. If this syndrome progresses, fulminant liver necrosis may develop, sometimes with fatal outcomes. The mechanism of this syndrome's development is unclear. If there is a significant increase in liver enzyme activity or the appearance of jaundice during ACE inhibitor therapy, the drug should be discontinued, and the patient should be monitored.
Hyperkalemia
Hyperkalemia may develop during the use of ACE inhibitors. Risk factors for hyperkalemia include renal failure, advanced age (over 70 years), diabetes mellitus, certain comorbid conditions (dehydration, acute decompensation of chronic heart failure, metabolic acidosis), concomitant use of potassium-sparing diuretics (spironolactone, eplerenone, triamterene, amiloride), potassium supplements, potassium-containing salt substitutes, and other agents that increase potassium levels in plasma (e.g., heparin) (especially in patients with reduced renal function). Hyperkalemia can lead to serious, sometimes fatal cardiac rhythm disturbances. If the drug needs to be used simultaneously with the aforementioned agents, caution should be exercised, and potassium levels in plasma should be monitored regularly.
Renovascular Hypertension
The treatment method for renovascular hypertension is revascularization. However, the use of ACE inhibitors may be effective in patients with renovascular hypertension, both awaiting surgical intervention and when surgery is not possible.
In patients with diagnosed or suspected renal artery stenosis, treatment should be initiated with lower doses of Co-Dalneva. Some patients may develop functional renal failure, which resolves after discontinuation of the drug.
Effect on Ability to Drive and Operate Machinery:
Due to the possibility of weakness and dizziness during the use of Co-Dalneva, caution should be exercised when driving vehicles and working with other technical devices that require increased attention and rapid psychomotor reactions.

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, индапамиду и другим производным сульфонамида, периндоприлу и другим ингибиторам АПФ, а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

• Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ.

• Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.

• Двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки.

• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.).

• Шок, в том числе кардиогенный шок.

• Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала).

• Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты).

• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

• Почечная недостаточность (КК менее 60 мл/мин).

• Тяжелая печеночная недостаточность, в том числе печеночная энцефалопатия.

• Рефрактерная гипокалиемия.

• Одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую аритмию типа "пируэт" (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"),

• Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме крови.

• Одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT.

• Одновременное применение с алискиреном и алискиренсодсржащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом.

• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и период грудного вскармливания"),

• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Учитывая отсутствие достаточного клинического опыта, не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.
С осторожностью:
С осторожностью (см. также разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):
печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный объем циркулирующей крови (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея, гемодиализ), ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA), гиперурикемия (особенно в сочетании с подагрой и уратным нефролитиазом), одновременное применение дантролена, эстрамустина, хирургическое вмешательство/общая анестезия, лабильность АД, проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®), перед процедурой афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с помощью декстран сульфата, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состояние после трансплантации почки, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), применение у пациентов пожилого возраста и у пациентов негроидной расы.
Беременность и лактация:
Беременность
Препарат Ко-Дальнева® противопоказан при беременности (см. раздел "Противопоказания").
При планировании беременности или при ее наступлении на фоне приема препарата Ко-Дальнева® следует немедленно прекратить прием и назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности.
Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена. Имеющиеся ограниченные данные о приеме амлодипина и других БМКК при беременности свидетельствуют об отсутствии отрицательного воздействия на плод. В опытах на животных наблюдались признаки репродуктивной токсичности при применении высоких доз амлодипина. У некоторых пациентов, получавших терапию БМКК, было отмечено обратимое снижение подвижности сперматозоидов. Клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию, недостаточно. Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызвать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных развивается гипогликемия и тромбоцитопения.
Имеющиеся данные о тератогенности ингибиторов АПФ в I триместре беременности не убедительны, однако полностью исключить указанный риск нельзя. Во II и III триместрах беременности воздействие ингибиторов АПФ на плод может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденных (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применялся во II или III триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении, так как существует риск развития артериальной гипотензии.
Период грудного вскармливания
Данных об экскреции амлодипина с грудным молоком нет. Однако известно, что другие БМКК - производные дигидропиридина, экспедируются с грудным молоком.
Индапамид выделяется с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение или подавление лактации у матери, у новорожденного возможно развитие повышенной чувствительности к производным сульфонамида, гипокалиемии и "ядерной" желтухи.
Неизвестно выделяется ли периндоприл с грудным молоком.
Препарат Ко-Дальнева® противопоказан при грудном вскармливании. При необходимости применения препарата Ко-Дальнева® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Ко-Дальнева®
Нарушение функции почек
Препарат Ко-Дальнева противопоказан у пациентов с КК менее 60 мл/мин.
У некоторых пациентов с АГ без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо применять эти препараты отдельно. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца.
Развитие почечной недостаточности чаще происходит у пациентов с тяжелой ХСН или исходным нарушением функции почек, в том числе при стенозе почечной артерии. Препарат нс рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки.
Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса
У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в том числе двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии. Поэтому следует обращать внимание па возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, что свидетельствует о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии и иногда развиваются остро. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При тяжелой артериальной гипотензии может потребоваться внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и АД можно возобновить лечение, применяя низкие дозы периндоприла и индапамида, либо применять отдельно.
Пациенты пожилого возраста
Перед началом приема препарата Ко-Дальнева® необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потерн электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.
Атеросклероз
Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИНС) и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз препарата.
Амлодипин
ХСН
У пациентов с ХСН (III и IV функциональный класс но классификации NYHA) лечение проводится с осторожностью, в связи с возможностью развития отека легких. БМКК, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с ХСН, в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 и AUC амлодипина увеличивается. Прием амлодипина следует начинать с наиболее низких доз и соблюдать осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы амлодипина. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени дозу следует повышать постепенно, необходим тщательный мониторинг клинического состояния.
Индапамид
При наличии нарушения функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В этом случае следует немедленно прекратить прием препарата.
Фоточувствительность
На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей.
Водно-электролитный баланс
Содержание натрия в плазме крови
До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. Па фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызывать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Па начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Пациентам пожилого возраста показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови.
Содержание калия в плазме крови
Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты, пациенты с циррозом печени, в том числе с отеками и асцитом, пациенты с ИБС, ХСН. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.
К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как наследственным, гак и вызванным лекарственным воздействием. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может привести к летальному исходу. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови. Необходимо определить содержание калия в плазме крови в течение первой недели после начала терапии. При выявлении гипокалиемии должна быть проведена соответствующая терапия.
Содержание кальция в плазме крови
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств.
Мочевая кислота
У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.
Нарушение функции почек
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией ночек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста КК рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола.
У пациентов на фоне гиповолемии и гипонатриемии в начале терапии диуретиками может наблюдаться временное снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усиливаться.
У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в плазме крови.
Спортсмены
Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.
Периндоприл
Нейтропения/агранулоцитоз
На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу.
Повышенная чувствительность/ангионевротический отек
На фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения нс требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести подкожно раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ. может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.
В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С-1 эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии, ультразвукового исследования органов брюшной полости, или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с жалобами на боль в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.
Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации
Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АИФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Развития подобных реакций удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ (не менее, чем за 24 часа до проведения десенсибилизации), при случайном приеме ингибитора АПФ анафилактоидная реакция возникала вновь.
Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП
В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.
Гемодиализ
В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.
Кашель
На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи е приемом ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы, прием ингибитора АПФ может быть продолжен.
Аортальный и митральный стеноз, ГОКМП
Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и при митральном стенозе.
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.
Хирургическое вмешательство/общая анестезия
Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов длительного действия, в том числе периндоприла, за 24 часа до хирургического вмешательства.
Этнические различия
У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне применения ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.
Печеночная недостаточность
В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении активности "печеночных" ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом.
Гиперкалиемия
На фоне приема ингибиторов АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин) (особенно у пациентов со сниженной функцией ночек). Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.
Реноваскулярная гипертензия
Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения.
У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение следует начинать с более низких доз препарата Ко-Дальнева®. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая проходит после отмены препарата.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
В связи с возможностью возникновения слабости, головокружения на фоне применения препарата Ко-Дальнева® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Side effects, overdose & interactions

General information on the safety profile
Perindopril exerts an inhibitory effect on the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and reduces the excretion of potassium ions by the kidneys in the context of indapamide administration.
Hypokalemia (potassium level < 3.4 mmol/L) was observed in 2% of patients receiving the combination of perindopril 2 mg/indapamide 0.625 mg. Hypokalemia (potassium level < 3.4 mmol/L) develops in 4% of patients receiving the combination of perindopril 4 mg/indapamide 1.25 mg. Hypokalemia (potassium level < 3.4 mmol/L) develops in 6% of patients receiving the combination of perindopril 8 mg/indapamide 2.5 mg. The most common side effects are: • for perindopril: dizziness, headache, paresthesia, dysgeusia (distortion of taste), visual disturbances, vertigo, tinnitus, arterial hypotension, cough, dyspnea, abdominal pain, constipation, dyspepsia, diarrhea, nausea, vomiting, pruritus, skin rash, muscle cramps, and asthenia; • for indapamide: hypersensitivity reactions, especially skin reactions, in patients predisposed to allergic and asthmatic reactions, and maculopapular rash; • for amlodipine: drowsiness, dizziness, headache, palpitations, sensation of blood rushing to the skin of the face, abdominal pain, nausea, ankle edema, swelling, and fatigue. Classification of the frequency of side effects recommended by the World Health Organization (WHO): very common ≥ 1/10 common from ≥ 1/100 to < 1/10 uncommon from ≥ 1/1000 to < 1/100 rare from ≥ 1/10000 to < 1/1000 very rare < 1/10000 frequency unknown cannot be estimated based on available data. MedDRA classification of Adverse Effects Frequency Amlodipine Indapamide Perindopril Infectious and parasitic diseases Rhinitis Uncommon - Very rare Blood and lymphatic system disorders Eosinophilia - - Uncommon? Agranulocytosis - Very rare Very rare Aplastic anemia - Very rare - Pancytopenia - - Very rare Leukopenia Very rare Very rare Very rare Neutropenia - - Very rare Hemolytic anemia Very rare Very rare Thrombocytopenia Very rare Very rare Very rare Immune system disorders Hypersensitivity reactions (especially skin reactions, in patients predisposed to allergic and asthmatic reactions) Very rare Common - Metabolism and nutrition disorders Hypoglycemia - - Uncommon? Hyperkalemia, often transient - - Uncommon? Hyponatremia - Frequency unknown Uncommon? Hypercalcemia - Very rare - Decreased potassium levels leading to hypokalemia, especially important for patients in high-risk groups - Frequency unknown - Psychiatric disorders Insomnia Uncommon - - Mood disturbances Uncommon - Uncommon Depression Uncommon - - Sleep disorders - - Uncommon Confusion Rare - Very rare Nervous system disorders Dizziness - Common Common Headache Common Rare Common Tremor Uncommon - - Hypoesthesia Uncommon - - Paresthesia Uncommon Rare Common Hypertonia Very rare - - Peripheral neuropathy Very rare - - Extrapyramidal disorders Frequency unknown - - Dysgeusia Uncommon - Common Drowsiness Common - Uncommon? Syncope Uncommon Frequency unknown Uncommon? Stroke, possibly due to excessive blood pressure reduction in high-risk patients - - Very rare Possible development of hepatic encephalopathy in cases of liver failure - Frequency unknown - Eye disorders Visual disturbances Common Frequency unknown Common Myopia - Frequency unknown - Blurred vision - Frequency unknown - Ear and labyrinth disorders Vertigo - Rare Common Tinnitus Uncommon - Common Cardiac disorders Palpitations Common - Uncommon? Tachycardia Uncommon - Uncommon? Angina pectoris - - Very rare Arrhythmia (including bradycardia, ventricular tachycardia, and atrial fibrillation) Uncommon Very rare Very rare Myocardial infarction, possibly due to excessive blood pressure reduction in high-risk patients (see "Special Precautions" section) Very rare - Very rare Polymorphic ventricular arrhythmia type "Torsades de Pointes" (possibly fatal) - Frequency unknown - Vascular disorders Sensation of blood rushing to the skin of the face Common - - Arterial hypotension (and effects related to arterial hypotension) Uncommon Very rare Common Vasculitis Very rare - Uncommon? Raynaud's syndrome - - Frequency unknown Respiratory system, thoracic organs, and mediastinal disorders Cough Uncommon - Common Dyspnea Common - Common Bronchospasm - - Uncommon Eosinophilic pneumonia - - Very rare Gastrointestinal disorders Abdominal pain Common - Common Constipation Common Rare Common Diarrhea Common - Common Dyspepsia Common - Common Nausea Common Rare Common Vomiting Uncommon Uncommon Common Dryness of the oral mucosa Uncommon Rare Uncommon Pancreatitis Very rare Very rare Very rare Gastritis Very rare - - Gingival hyperplasia Very rare - - Liver and biliary tract disorders Hepatitis Very rare Frequency unknown Very rare Jaundice Very rare - - Liver function impairment - Very rare - Skin and subcutaneous tissue disorders Angioedema Very rare - - Angioneurotic edema of the face, lips, limbs, mucous membrane of the tongue, vocal cords, and/or larynx (see "Special Precautions" section) Very rare Very rare Uncommon Skin pruritus Uncommon - Common Skin rash Uncommon - Common Maculopapular rash - Common - Urticaria Uncommon Very rare Uncommon Exanthema Uncommon - - Alopecia Uncommon - - Purpura Uncommon Uncommon - Skin discoloration Uncommon - - Increased sweating Uncommon - Uncommon Photosensitivity reactions Very rare Frequency unknown Uncommon? Pemphigoid - - Uncommon? Worsening of existing psoriasis - - Rare? Erythema multiforme Very rare - Very rare Toxic epidermal necrolysis Frequency unknown Very rare - Exfoliative dermatitis Very rare - - Stevens-Johnson syndrome Very rare Very rare - Musculoskeletal system and connective tissue disorders Muscle cramps Common - Common Ankle edema Common - - Possible exacerbation of pre-existing acute disseminated lupus erythematosus - Frequency unknown - Arthralgia Uncommon - Uncommon? Myalgia Uncommon - Uncommon? Back pain Uncommon - - Kidney and urinary tract disorders Renal failure - - Uncommon Acute renal failure (ARF) - Very rare Very rare Painful urination, nocturia, increased urination Uncommon - - Genital and breast disorders Erectile dysfunction Uncommon - Uncommon Gynecomastia Uncommon - - General disorders and administration site conditions Asthenia Common - Common Chest pain Uncommon - Uncommon? Pain Uncommon - - Malaise Uncommon - Uncommon? Peripheral edema Very common - Uncommon? Pyrexia - - Uncommon? Fatigue Common Rare - Laboratory and instrumental data Increased plasma urea concentration - - Uncommon? Increased plasma creatinine concentration - - Uncommon? Increased plasma bilirubin concentration - - Rare Increased activity of "liver" enzymes Very rare??? ? Frequency unknown Rare Decreased hemoglobin and decreased hematocrit - - Very rare Increased plasma glucose concentration Very rare Frequency unknown - Increased uric acid concentration - Frequency unknown - Prolongation of the QT interval on ECG - Frequency unknown - Weight gain or loss Uncommon - - Injuries, intoxications, and complications of procedures Falls - - Uncommon? ? The assessment of the frequency of adverse reactions identified through spontaneous reports was conducted based on clinical trial data. ? ? In most cases associated with cholestasis. Cases of the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) have been reported with the use of ACE inhibitors. SIADH can be considered a very rare but possible complication associated with therapy with ACE inhibitors, including perindopril.Symptoms The most likely symptoms of overdose include significant hypotension with possible development of reflex tachycardia and excessive peripheral vasodilation (risk of severe and persistent arterial hypotension, including the development of shock and fatal outcome). Sometimes, significant hypotension is accompanied by nausea, vomiting, seizures, dizziness, drowsiness, confusion, and oliguria, which may progress to anuria (due to hypovolemia). Disturbances in water-electrolyte balance (hyponatremia, hypokalemia) may also be observed. Treatment Emergency measures are aimed at removing the drug from the gastrointestinal tract: gastric lavage and/or administration of activated charcoal, followed by restoration of water-electrolyte balance. In cases of significant hypotension, the patient should be placed in a supine position with elevated lower extremities, and if necessary, hypovolemia should be corrected (for example, intravenous infusion of 0.9% sodium chloride solution). Perindoprilat, the active metabolite of perindopril, is removed by hemodialysis. Amlodipine is tightly bound to plasma proteins, therefore hemodialysis is ineffective. Indapamide is not removed by hemodialysis.Amlodipine Simultaneous use is not recommended Dantrolene (intravenous administration) Cases of fatal ventricular fibrillation and collapse were noted in laboratory animals with the use of verapamil and intravenous dantrolene, accompanied by hyperkalemia. Due to the risk of developing hyperkalemia, simultaneous use of calcium channel blockers (amlodipine) and dantrolene is not recommended in patients susceptible to malignant hyperthermia, as well as in the treatment of malignant hyperthermia. Simultaneous use requiring special attention CYP3A4 isoenzyme inducers When used simultaneously with CYP3A4 isoenzyme inducers, the concentration of amlodipine in plasma may change. Therefore, it is necessary to monitor blood pressure and adjust the dose during and after simultaneous use, especially with potent CYP3A4 isoenzyme inducers (e.g., rifampicin, St. John's Wort preparations). CYP3A4 isoenzyme inhibitors Simultaneous use of amlodipine with potent or moderate CYP3A4 isoenzyme inhibitors (protease inhibitors, azole antifungals, macrolides such as erythromycin or clarithromycin, verapamil or diltiazem) may lead to a significant increase in amlodipine concentration, increasing the risk of arterial hypotension. Clinical manifestations of these pharmacokinetic deviations may be more pronounced in elderly patients. Therefore, monitoring of clinical status and dose adjustment may be required. mTOR inhibitors mTOR inhibitors such as sirolimus, temsirolimus, and everolimus are substrates of the CYP3A isoenzyme. Amlodipine is a weak inhibitor of the CYP3A isoenzyme. When used simultaneously with mTOR inhibitors, amlodipine may increase their exposure. Clarithromycin Clarithromycin is a CYP3A4 isoenzyme inhibitor. The simultaneous use of amlodipine and clarithromycin increases the risk of arterial hypotension. Careful medical supervision is recommended for patients receiving amlodipine concurrently with clarithromycin. Tacrolimus When used simultaneously with amlodipine, there is a risk of increased tacrolimus concentration in plasma, but the pharmacokinetic mechanism of this interaction is not fully studied. To prevent the toxic effects of tacrolimus when used concurrently with amlodipine, tacrolimus concentration in plasma should be monitored and the dose adjusted if necessary. Cyclosporine Drug interaction studies using cyclosporine and amlodipine in healthy volunteers or other patient groups have not been conducted, except for kidney transplant patients, where variable minimum concentrations (mean values: 0%-40%) of cyclosporine were observed. When amlodipine is used in patients who have undergone kidney transplantation, cyclosporine concentration in plasma should be monitored and the dose reduced if necessary. Simvastatin Repeated simultaneous use of amlodipine at a dose of 10 mg and simvastatin at a dose of 80 mg increases simvastatin exposure by 77% compared to that with simvastatin monotherapy. Patients receiving amlodipine are recommended to use simvastatin at a dose not exceeding 20 mg/day. Simultaneous use requiring attention Amlodipine enhances the antihypertensive effect of antihypertensive therapy medications. Tasonermin When used simultaneously, amlodipine may increase the systemic exposure of tasonermin in plasma. In such cases, regular monitoring of tasonermin concentration in blood and dose adjustment if necessary is required. Other drug combinations Cimetidine Cimetidine does not affect the pharmacokinetics of amlodipine. Aluminum- or magnesium-containing antacids A single dose of aluminum- or magnesium-containing antacids does not significantly affect the pharmacokinetics of amlodipine. Sildenafil A single dose of 100 mg of sildenafil in patients with essential hypertension does not affect the pharmacokinetic parameters of amlodipine. In clinical studies of drug interactions, amlodipine did not affect the pharmacokinetics of atorvastatin, digoxin, or warfarin. Simultaneous use of amlodipine and consumption of grapefruits or grapefruit juice is not recommended due to the possible increase in the bioavailability of amlodipine in some patients, which may lead to an enhanced antihypertensive effect. Indapamide Simultaneous use requiring special attention Drugs that can cause polymorphic ventricular tachycardia type "Torsades de Pointes" Considering the risk of developing hypokalemia, caution should be exercised when using indapamide simultaneously with drugs that can cause polymorphic ventricular tachycardia type "Torsades de Pointes," such as antiarrhythmic drugs (quinidine, hydroquinidine, disopyramide, amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretylium tosylate, sotalol), some antipsychotics (chlorpromazine, cyamemazine, levomepromazine, thioridazine, trifluoperazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sulthopride, tiapride), butyrophenones (droperidol, haloperidol), other antipsychotics (pimozide), and other drugs such as bepridil, cisapride, difemanil methyl sulfate, intravenous erythromycin, halofantrine, mizolastine, moxifloxacin, pentamidine, sparfloxacin, intravenous vinpocetine, methadone, astemizole, terfenadine. Simultaneous use with the above-mentioned drugs should be avoided in the presence of hypokalemia, potassium levels should be corrected, and ECG (QT interval) should be monitored. Drugs that can cause hypokalemia Simultaneous use with amphotericin B intravenously, systemic glucocorticoids and mineralocorticoids, tetracosactide, and laxatives that stimulate gastrointestinal motility increases the risk of developing hypokalemia (additive effect). Monitoring of potassium levels in plasma is necessary, and hypokalemia should be corrected if needed. Special caution should be exercised when used simultaneously with cardiac glycosides. Laxatives that do not stimulate gastrointestinal motility should be used. Cardiac glycosides Hypokalemia enhances the toxic effects of cardiac glycosides. When used simultaneously, potassium levels in plasma and ECG parameters should be monitored, and the appropriateness of continuing therapy should be assessed if necessary. Simultaneous use requiring attention Metformin Functional renal insufficiency, which may occur with the use of diuretics, especially loop diuretics, when used simultaneously with metformin increases the risk of developing lactic acidosis. Metformin should not be used if creatinine clearance in plasma exceeds 15 mg/l (135 µmol/l) in men and 12 mg/l (110 µmol/l) in women. Iodine-containing contrast agents Dehydration due to diuretic use increases the risk of acute renal failure, especially with the administration of high doses of iodine-containing contrast agents. Before using iodine-containing contrast agents, hypovolemia should be compensated. Calcium salts Simultaneous use may lead to hypercalcemia due to decreased calcium excretion by the kidneys. Cyclosporine An increase in creatinine clearance in plasma may occur without changing the concentration of cyclosporine, even with normal water and sodium levels. Perindopril Clinical study data show that dual blockade of the RAAS due to simultaneous use of ACE inhibitors, ARBs, or aliskiren leads to an increased frequency of adverse events such as arterial hypotension, hyperkalemia, and renal function impairment (including acute renal failure) compared to situations where only one drug acting on the RAAS is used (see sections "Pharmacodynamics," "Contraindications," and "Special Precautions"). Drugs that cause hyperkalemia Some drugs or classes of drugs may increase the frequency of hyperkalemia: aliskiren, potassium salts, potassium-sparing diuretics, ACE inhibitors, ARBs, NSAIDs, heparin, immunosuppressants such as cyclosporine or tacrolimus, and drugs containing trimethoprim. Simultaneous use with these drugs increases the risk of developing hyperkalemia. Simultaneous use is contraindicated Aliskiren In patients with diabetes mellitus or renal insufficiency, the risk of hyperkalemia, worsening renal function, increased frequency of adverse cardiovascular events, and mortality from cardiovascular diseases increases. Simultaneous use of ACE inhibitors with aliskiren or drugs containing aliskiren in patients with diabetes and/or moderate to severe renal impairment (GFR < 60 ml/min/1.73 m² body surface area) is contraindicated (see section "Contraindications"). Neutral endopeptidase inhibitors An increased risk of angioedema has been reported with the simultaneous use of ACE inhibitors and racecadotril (an enkephalinase inhibitor). When ACE inhibitors are used simultaneously with drugs containing sacubitril (a neprilysin inhibitor), the risk of developing angioedema increases, therefore, simultaneous use of these drugs is contraindicated. ACE inhibitors should be prescribed no earlier than 36 hours after discontinuation of drugs containing sacubitril. The prescription of drugs containing sacubitril is contraindicated in patients receiving ACE inhibitors and within 36 hours after discontinuation of ACE inhibitors. Extracorporeal therapy Extracorporeal treatment methods that lead to blood contact with negatively charged surfaces, such as hemodialysis using high-flux membranes (e.g., polyacrylonitrile membranes) and LDL apheresis using dextran sulfate, may increase the risk of severe anaphylactoid reactions (see section "Contraindications"). Therefore, it is preferable to use a membrane of a different type or to use an antihypertensive drug from another pharmacotherapeutic group. Simultaneous use is not recommended Aliskiren In patients without diabetes mellitus or renal impairment, there may be an increased risk of hyperkalemia, worsening renal function, and increased frequency of cardiovascular morbidity and mortality. Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in patients with atherosclerosis, CHF, or diabetes with target organ damage is associated with a higher frequency of arterial hypotension, syncope, hyperkalemia, and renal function impairment (including acute renal failure) compared to the use of a drug from one of the listed groups. Dual blockade of the RAAS is only possible in certain cases under careful monitoring of renal function, potassium levels, and blood pressure. Simultaneous use of ACE inhibitors with ARBs is contraindicated in patients with diabetic nephropathy and is not recommended in other patients. Estramustine Simultaneous use of ACE inhibitors with estamustine is associated with the risk of developing angioedema. Lithium Simultaneous use of lithium-containing drugs and ACE inhibitors may result in a reversible increase in serum lithium levels and associated toxic effects. The use of perindopril in combination with indapamide and lithium is not recommended; however, if necessary, serum lithium levels should be carefully monitored. Simultaneous use of thiazide diuretics may further increase serum lithium levels and increase the risk of its toxic effects while taking an ACE inhibitor. Simultaneous use of the combination of perindopril and indapamide with lithium-containing drugs is not recommended. If simultaneous use is necessary, serum lithium levels should be carefully monitored. Potassium-sparing diuretics, potassium preparations, and potassium-containing salt substitutes During therapy with ACE inhibitors, potassium levels in plasma generally remain within normal limits, but hyperkalemia may develop. Simultaneous use of potassium-sparing diuretics (triampterene, amiloride), potassium preparations, and potassium-containing salt substitutes may lead to a significant increase in potassium levels in plasma. Caution should also be exercised when using perindopril simultaneously with other drugs that increase serum potassium levels, such as trimethoprim and co-trimoxazole (sulfamethoxazole + trimethoprim), as trimethoprim is known to act similarly to the potassium-sparing diuretic amiloride. If simultaneous use of an ACE inhibitor with the above-mentioned drugs (in case of hypokalemia) is necessary, caution should be exercised, and regular monitoring of potassium levels in plasma and ECG parameters should be conducted. mTOR inhibitors (e.g., sirolimus, everolimus, temsirolimus) In patients using both an ACE inhibitor and an mTOR inhibitor, therapy may be associated with an increased risk of developing angioedema. Simultaneous use requiring special attention Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including high doses of acetylsalicylic acid (ASA) (more than 3 g/day) Simultaneous use of ACE inhibitors with NSAIDs (including ASA at doses that exert an anti-inflammatory effect, COX-2 inhibitors, and non-selective NSAIDs) may lead to a reduction in the antihypertensive effect, as well as worsening of renal function, including the development of acute renal failure, and increased potassium levels in plasma, especially in patients with reduced renal function. Caution should be exercised when using this combination, especially in elderly patients. Patients should compensate for fluid loss and conduct regular monitoring of renal function at the beginning of treatment and during treatment. Hypoglycemic agents (insulin, oral hypoglycemic agents) Epidemiological studies have shown that simultaneous use of ACE inhibitors and hypoglycemic agents (insulin, oral hypoglycemic agents) may enhance the hypoglycemic effect of insulin and oral hypoglycemic agents, up to the development of hypoglycemia. This effect is most likely to be observed during the first weeks of simultaneous therapy, as well as in patients with renal impairment. Potassium-sparing diuretics In patients taking diuretics, especially those that deplete fluid and/or salts, there may be a significant decrease in blood pressure at the beginning of therapy with an ACE inhibitor. The risk of developing a hypotensive effect can be reduced by discontinuing the diuretic, replenishing fluid or salt loss before starting therapy with perindopril, as well as prescribing perindopril at a low dose with gradual increase. In cases of arterial hypertension in patients with prior diuretic therapy that may have led to excessive fluid and/or salt depletion, diuretics should be discontinued before starting ACE inhibitors (while a potassium-sparing diuretic may be re-prescribed later) or start treatment with an ACE inhibitor at a low dose with gradual increase. When using diuretics for the treatment of CHF, the ACE inhibitor should be prescribed at a very low dose, possibly after reducing the dose of the concurrently used potassium-sparing diuretic. In all cases, renal function (creatinine concentration) should be monitored in the first weeks of ACE inhibitor use. Potassium-sparing diuretics (eplerenone, spironolactone) The use of eplerenone or spironolactone at doses from 12.5 mg to 50 mg per day and low doses of ACE inhibitors: in the treatment of heart failure of functional class II-IV according to NYHA classification with left ventricular ejection fraction < 40% in patients previously receiving ACE inhibitors and loop diuretics, there is a risk of developing hyperkalemia (potentially fatal), especially if recommendations regarding this combination of drugs are not followed. Before using this combination of drugs, it is necessary to ensure the absence of hyperkalemia and renal insufficiency. Regular monitoring of creatinine concentration and potassium levels in plasma is required weekly in the first month of therapy and monthly thereafter. Simultaneous use requiring attention Allopurinol, cytostatics and immunosuppressive agents, glucocorticoids (when used systemically), and procainamide Simultaneous use with ACE inhibitors may increase the risk of developing leukopenia. General anesthesia agents Simultaneous use of ACE inhibitors and general anesthesia agents may lead to enhanced antihypertensive effects. Gold preparations In patients receiving intravenous gold preparations (sodium aurothiomalate), a syndrome including facial flushing, nausea, vomiting, and arterial hypotension has been described when using ACE inhibitors, including perindopril. Co-trimoxazole (sulfamethoxazole + trimethoprim) Simultaneous use with ACE inhibitors may increase the risk of developing hyperkalemia. DPP-4 inhibitors (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) Simultaneous use with ACE inhibitors may increase the risk of developing angioedema due to the suppression of DPP-IV activity by the gliptin. Sympathomimetics Sympathomimetics may weaken the antihypertensive effect of ACE inhibitors. Cyclosporine Simultaneous use with ACE inhibitors may increase the risk of developing hyperkalemia. Monitoring of potassium levels in serum is recommended. Heparin Simultaneous use with ACE inhibitors may increase the risk of developing hyperkalemia. Monitoring of potassium levels in serum is recommended. Tissue plasminogen activators Observational studies have shown an increased frequency of angioedema in patients taking ACE inhibitors after the use of alteplase for thrombolytic therapy of ischemic stroke. Co-Dalnev® Simultaneous use requiring special attention Baclofen There may be an enhancement of the antihypertensive effect. Blood pressure and renal function should be monitored, and dose adjustment of antihypertensive medications should be made if necessary. Simultaneous use requiring attention Antihypertensive agents (e.g., beta-blockers) and vasodilators When used simultaneously with antihypertensive medications, there may be an enhancement of the antihypertensive effect. Caution should be exercised when used simultaneously with nitroglycerin, other nitrates, or other vasodilators, as this may lead to additional blood pressure reduction. Corticosteroids (mineralocorticoids and glucocorticoids), tetracosactide (systemic action) Reduction of antihypertensive action (fluid and sodium retention due to the action of corticosteroids). Alpha-blockers (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin) Enhancement of antihypertensive action and increased risk of developing orthostatic hypotension. Amifostine There may be an enhancement of the antihypertensive effect of amlodipine. Tricyclic antidepressants/antipsychotics/general anesthesia agents Enhancement of antihypertensive action and increased risk of developing orthostatic hypotension (additive effect).

Show original (Russian)

Общие данные о профиле безопасности
Периндоприл оказывает ингибирующее действие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и уменьшает выведение ионов калия почками на фоне приема индапамида.
Гипокалиемия (содержание калия < 3,4 ммоль/л) отмечалось у 2 % пациентов, на фоне применения комбинации периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг. Гипокалиемия (содержание калия < 3,4 ммоль/л) развивается у 4 % пациентов на фоне применения комбинации периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг. Гипокалиемия (содержание калия < 3,4 ммоль/л) развивается у 6 % пациентов, на фоне применения комбинации периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг. Наиболее частыми побочными эффектами являются: • для периндоприла: головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия (извращение вкуса), нарушение зрения, вертиго, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, кожная сыпь, спазмы мыщц и астения; • для индапамида: реакции гиперчувствительности, особенно со стороны кожных покровов, у пациентов, предрасположенных к развитию аллергических и астматических реакций, и макулопапулезная сыпь; • для амлодипина: сонливость, головокружение, головная боль, ощущение сердцебиения, ощущение «приливов» крови к коже лица, боль в животе, тошнота, отек лодыжек, отек и утомляемость. Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто больше или равно 1/10 часто от больше или равно 1/100 до < 1/10 нечасто от больше или равно1/1000 до < 1/100 редко от больше или равно 1/10000 до < 1/1000 очень редко < 1/10000 частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных. Классификация MedDRA Нежелательные эффекты Частота Амлодипин Индапамид Периндоприл Инфекционные и паразитарные заболевания Ринит Нечасто - Очень редко Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Эозинофилия - - Нечасто? Агранулоцитоз - Очень редко Очень редко Апластическая анемия - Очень редко - Панцитопения - - Очень редко Лейкопения Очень редко Очень редко Очень редко Нейтропения - - Очень редко Гемолитическая анемия - Очень редко Очень редко Tромбоцитопения Очень редко Очень редко Очень редко Нарушения со стороны иммунной системы Реакции повышенной чувствительности (особенно реакции со стороны кожных покровов, у пациентов, предрасположенных к аллергическим и астматическим реакциям) Очень редко Часто - Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гипогликемия - - Нечасто? Гиперкалиемия, чаще преходящая - - Нечасто? Гипонатриемия - Частота неизвестна Нечасто? Гиперкальциемия - Очень редко - Снижение содержания калия с развитием гипокалиемии, особенно важно для пациентов из групп высокого риска - Частота неизвестна - Нарушения психики Бессонница Нечасто - - Нарушения настроения Нечасто - Нечасто Депрессия Нечасто - - Расстройства сна - - Нечасто Спутанность сознания Редко - Очень редко Нарушения со стороны нервной системы Головокружение - Часто Часто Головная боль Часто Редко Часто Тремор Нечасто - - Гипестезия Нечасто - - Парестезия Нечасто Редко Часто Гипертонус Очень редко - - Периферическая нейропатия Очень редко - - Экстрапирамидные нарушения Частота неизвестна - - Дисгевзия Нечасто - Часто Сонливость Часто - Нечасто? Обморок Нечасто Частота неизвестна Нечасто? Инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска - - Очень редко Возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности - Частота неизвестна - Нарушения со стороны органа зрения Нарушение зрения Часто Частота неизвестна Часто Миопия - Частота неизвестна - Нечеткость зрения - Частота неизвестна - Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Вертиго - Редко Часто Шум в ушах Нечасто - Часто Нарушения со стороны сердца Ощущение сердцебиения Часто - Нечасто? Тахикардия Нечасто - Нечасто? Стенокардия - - Очень редко Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) Нечасто Очень редко Очень редко Инфаркт миокарда, возможно вследствие избыточного снижения АД у пациентов группы высокого риска (см. раздел «Особые указания») Очень редко - Очень редко Полиморфная желудочковая аритмия типа «пируэт» (возможно с летальным исходом) - Частота неизвестна - Нарушения со стороны сосудов Ощущение «приливов» крови к коже лица Часто - - Артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией) Нечасто Очень редко Часто Васкулит Очень редко - Нечасто? Синдром Рейно - - Частота неизвестна Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Нечасто - Часто Одышка Часто - Часто Бронхоспазм - - Нечасто Эозинофильная пневмония - - Очень редко Нарушения со стороны пищеварительно-го тракта Боль в животе Часто - Часто Запор Часто Редко Часто Диарея Часто - Часто Диспепсия Часто - Часто Тошнота Часто Редко Часто Рвота Нечасто Нечасто Часто Сухость слизистой оболочки полости рта Нечасто Редко Нечасто Панкреатит Очень редко Очень редко Очень редко Гастрит Очень редко - - Гиперплазия десен Очень редко - - Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит Очень редко Частота неизвестна Очень редко Желтуха Очень редко - - Нарушение функции печени - Очень редко - Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Отек Квинке Очень редко - - Ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел «Особые указания») Очень редко Очень редко Нечасто Кожный зуд Нечасто - Часто Кожная сыпь Нечасто - Часто Макулопапулезная сыпь - Часто - Крапивница Нечасто Очень редко Нечасто Экзантема Нечасто - - Алопеция Нечасто - - Пурпура Нечасто Нечасто - Изменение цвета кожи Нечасто - - Повышенное потоотделение Нечасто - Нечасто Реакции фоточувствительности Очень редко Частота неизвестна Нечасто? Пемфигоид - - Нечасто? Усугубление течения псориаза - - Редко? Многоформная эритема Очень редко - Очень редко Токсический эпидермальный некролиз Частота неизвестна Очень редко - Эксфолиативный дерматит Очень редко - - Синдром Стивенса-Джонсона Очень редко Очень редко - Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Спазмы мышц Часто - Часто Отек лодыжек Часто - - Возможно обострение уже имеющейся острой диссеминированной красной волчанки - Частота неизвестна - Артралгия Нечасто - Нечасто? Миалгия Нечасто - Нечасто? Боль в спине Нечасто - - Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Почечная недостаточность - - Нечасто Острая почечная недостаточность (ОПН) - Очень редко Очень редко Болезненное мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание Нечасто - - Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Эректильная дисфункция Нечасто - Нечасто Гинекомастия Нечасто - - Общие расстройства и нарушения в месте введения Астения Часто - Часто Боль в грудной клетке Нечасто - Нечасто? Боль Нечасто - - Недомогание Нечасто - Нечасто? Периферические отеки Очень часто - Нечасто? Пирексия - - Нечасто? Утомляемость Часто Редко - Лабораторные и инструменталь-ные данные Повышение концентрации мочевины в плазме крови - - Нечасто? Повышение концентрации креатинина в плазме крови - - Нечасто? Повышение концентрации билирубина в плазме крови - - Редко Повышение активности «печеночных» ферментов Очень редко??? ? Частота неизвестна Редко Снижение гемоглобина и снижение гематокрита - - Очень редко Повышение концентрации глюкозы в плазме крови Очень редко Частота неизвестна - Повышение концентрации мочевой кислоты - Частота неизвестна - Удлинение интервала QT на ЭКГ - Частота неизвестна - Увеличение или снижение массы тела Нечасто - - Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Падение - - Нечасто? ? Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных клинических исследований. ? ? В большинстве случаев связано с холестазом. При применении ингибиторов АПФ отмечались случаи синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ). СНС АДГ можно рассматривать как очень редкое, но возможное осложнение, связанное с терапией ингибиторами АПФ, включая периндоприл.Симптомы Наиболее вероятными симптомами при передозировке являются выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т. ч. с развитием шока и летального исхода). Иногда выраженное снижение АД сопровождается тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут наблюдаться нарушения водно-электролитного баланса (гинонатриемия, гипокалиемия). Лечение Меры неотложной помощи направлены на удаление препарата из желудочно-кишечного тракта: промывание желудка и/или прием активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При выраженном снижении АД следует уложить пациента с возвышенным положением нижних конечностей, при необходимости провести коррекцию гиповолемии (например, внутривенная инфузия 0.9 % раствора натрия хлорида). Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, удаляется с помощью гемодиализа. Амлодипин тесно связывается с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ неэффективен. Индапамид не удаляется с помощью гемодиализа.Амлодипин Одновременное применение не рекомендуется Дантролен (внутривенное введение) У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного (в/в) введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения БМКК (амлодипина) и дантролена у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии. Одновременное применение, требующее особого внимания Индукторы изофермента CYP3A4 При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому необходимо контролировать артериальное давление и корректировать дозу как во время, так и после одновременного применения, особенно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного). Ингибиторы изофермента CYP3A4 Одновременное применение амлодипина с мощными, либо умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина, что повышает риск развития артериальной гипотензии. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с чем, может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы. Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (тTOR) Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию. Кларитромицин Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении амлодипина и кларитромицина повышен риск развития артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими амлодипин одновременно с кларитромицином. Такролимус При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не изучен. Для предупреждения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости. Циклоспорин Исследования лекарственного взаимодействия с применением циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или других групп пациентов не проводились, кроме пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдались вариабельные минимальные концентрации (средние значения: 0 %-40 %) циклоспорина. При одновременном применении амлодипина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости снизить его дозу. Симвастатин Одновременное повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг увеличивает экспозицию симвастатина на 77 % по сравнению с таковой при монотерапии симвастатином. Пациентам, получающим амлодипин, рекомендуется применять симвастатин в дозе не более 20 мг/сутки. Одновременное применение, требующее внимания Амлодипин усиливает антигипертензивное действие препаратов для гипотензивной терапии. Тасонермин При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль концентрации тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости. Другие комбинации лекарственных средств Циметидин Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина. Алюминий- или магнийсодержащие антациды Однократный прием алюминий- или магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Силденафил Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина. Одновременный прием амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может привести к усилению антигипертензивного эффекта. Индапамид Одновременное применение, требующее особого внимания Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» Учитывая риск развития гипокалиемии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», например, антиаритмическими препаратами (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует избегать одновременного применения с вышеперечисленными препаратами при развитии гипокалиемии, проводить ее коррекцию, контролировать ЭКГ (интервал QT). Препараты, способные вызывать гипокалиемию Одновременный прием с амфотерицином В в/в, системными глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами, тетракозактидом, слабительными средствами, стимулирующими моторику ЖКТ, повышает риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - коррекция гипокалиемии. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с сердечными гликозидами. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику ЖКТ. Сердечные гликозиды Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и при необходимости решить вопрос о целесообразности продолжения терапии. Одновременное применение, требующее внимания Метформин Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых», при одновременном применении метформина повышает риск развития лактоацидоза. Не следует применять метформин, если КК в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин. Йодсодержащие контрастные вещества Обезвоживание организма на фоне приема диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать гиповолемию. Соли кальция При одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками. Циклоспорин Возможно повышение КК в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина, даже при нормальном содержании воды и натрия. Периндоприл Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая ОПН), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особые указания»). Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию Некоторые лекарственные препараты или классы препаратов могут увеличивать частоту развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, НПВП, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, лекарственные препараты, содержащие триметоприм. Одновременное применение с этими лекарственными средствами повышает риск развития гиперкалиемии. Одновременное применение противопоказано Алискирен У пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью возрастает риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, повышения частоты развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы нейтральной эндопептидазы Cообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы). При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ. Экстракорпоральная терапия Экстракорпоральные методы лечения, ведущие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (например, полиакрилнитриловых мембран) и аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, могут приводить к увеличению риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы. Одновременное применение не рекомендуется Алискирен У пациентов без сахарного диабета или нарушения функции почек возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с атеросклерозом, ХСН или СД, сопровождающимся поражением органов-мишеней, ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в том числе развитием ОПН) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек, содержания калия и АД. Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов. Эстрамустин Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином сопровождается риском развития ангионевротического отека. Литий При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Применение периндоприла в сочетании с индапамидом и литием не рекомендуется, однако если это необходимо, следует тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению содержания лития в плазме крови и увеличивать риск его токсического действия на фоне приема ингибитора АПФ. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости одновременного применения необходимо тщательно контролировать содержание лития в плазме крови. Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли На фоне терапии ингибиторами АПФ содержание калия в плазме крови, как правило, остается в пределах нормы, но возможно развитие гиперкалиемии. Одновременный прием калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводить к существенному повышению содержания калия в плазме крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении периндоприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм), поскольку известно, что триметоприм действует подобно калийсберегающему диуретику амилориду. При необходимости одновременного приема ингибитора АПФ с вышеуказанными препаратами (в случае гипокалиемии) следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ. Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) У пациентов, применяющих одновременно ингибитор АПФ и ингибитор mTOR, терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека. Одновременное применение, требующее особого внимания Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) (более 3 г/сут) Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (включая АСК в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта, а также к ухудшению функции почек, включая развитие ОПН, и повышению содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении указанной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и проводить регулярный контроль функции почек как в начале лечения, так и в процессе лечения. Гипогликемические средства (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь, вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. Калийнесберегающие диуретики У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития гипотензивного эффекта можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей до начала терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с постепенным ее увеличением. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения ингибиторов АПФ (при этом калийнесберегающий диуретик может быть позднее назначен вновь) либо начать лечение ингибитором АПФ в низкой дозе с постепенным ее увеличением. При применении диуретиков для лечения ХСН ингибитор АПФ должен быть назначен в очень низкой дозе, возможно, после уменьшения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика. Во всех случаях функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения ингибитора АПФ. Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон) Применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки и низких доз ингибиторов АПФ: при терапии сердечной недостаточности II-IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка < 40 % у пациентов, ранее получавших ингибиторы АПФ и «петлевые» диуретики, существует риск развития гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при несоблюдении рекомендаций относительно данной комбинации препаратов. Перед применением данной комбинации лекарственных препаратов необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности. Необходим регулярный контроль концентрации креатинина и содержания калия в плазме крови еженедельно в первый месяц терапии и ежемесячно в последующем. Одновременное применение, требующее внимания Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные препараты, глюкокортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении. Препараты для общей анестезии Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта. Препараты золота При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, у пациентов, получающих внутривенно препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию. Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития гиперкалиемии. Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) Одновременное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) глиптином. Симпатомиметики Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ. Циклоспорин Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови. Гепарин Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови. Тканевые активаторы плазминогена В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта. Ко-Дальнева® Одновременное применение, требующее особого внимания Баклофен Возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости провести коррекцию дозы гипотензивных препаратов. Одновременное применение, требующее внимания Гипотензивные средства (например, бета-адреноблокаторы) и вазодилататоры При одновременном применении с гипотензивными лекарственными средствами возможно усиление антигипертензивного эффекта. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД. Кортикостероиды (минерало- и глюкокортикостероиды), тетракозактид (системного действия) Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и натрия в результате действия кортикостероидов). Альфа-адреноблокаторы (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) Усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии. Амифостин Возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина. Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии Усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Pharmacology

Co-Dalneva® is a combined medication containing perindopril erbumine (an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor), indapamide (a thiazide-like diuretic), and amlodipine (a "slow" calcium channel blocker (CCB)).
Co-Dalneva® combines the properties of each active ingredient, which also have a potentiating effect.
Pharmacodynamics
Amlodipine
Amlodipine is a CCB, a dihydropyridine derivative. Amlodipine inhibits the transmembrane passage of calcium ions into cardiomyocytes and smooth muscle cells of the vascular wall. The antihypertensive effect of amlodipine is due to a direct relaxing effect on the smooth muscle cells of the vascular wall. The mechanism of the antianginal action of amlodipine is not fully understood, but it is presumably associated with the following effects:

• causes dilation of peripheral arterioles, reducing total peripheral vascular resistance (TPVR) - afterload, which leads to a decrease in myocardial oxygen demand;

• causes dilation of coronary arteries and arterioles in both intact and ischemic areas of the myocardium, which increases oxygen supply to the myocardium, including in patients with Prinzmetal's angina.
In patients with arterial hypertension (AH), taking amlodipine once daily provides clinically significant reduction in blood pressure (BP) (in both "lying" and "standing" positions) for 24 hours. The antihypertensive effect develops slowly, making the occurrence of acute arterial hypotension uncommon. In patients with angina, taking amlodipine once daily increases exercise tolerance, prolongs the time to the onset of angina attacks and "ischemic" ST segment depression, reduces the frequency of angina attacks and the need for nitroglycerin (short-acting forms). Amlodipine does not affect lipid profile parameters and does not cause changes in hypolipidemic plasma levels. The drug can be used in patients with bronchial asthma (BA), diabetes mellitus (DM), and gout.
Indapamide
Indapamide is a sulfonamide derivative. Its pharmacological properties are similar to thiazide diuretics. Indapamide inhibits the reabsorption of sodium ions in the cortical segment of the loop of Henle, leading to increased renal excretion of sodium and chloride ions, and to a lesser extent potassium and magnesium ions, thereby enhancing diuresis and reducing BP.
In monotherapy, the antihypertensive effect lasts for 24 hours and is observed at doses that exert minimal diuretic action. The antihypertensive effect of indapamide is associated with improved elastic properties of large arteries and reduced TPVR. Indapamide reduces left ventricular hypertrophy (LVH). Indapamide does not affect lipid concentrations in plasma (triglycerides, total cholesterol, low-density and high-density lipoproteins) or carbohydrate metabolism parameters (including in patients with DM).
Perindopril
Perindopril is an ACE inhibitor. ACE, or kininase II, is an exopeptidase that converts angiotensin I into the vasoconstrictor angiotensin II and also breaks down bradykinin, which has vasodilating properties, into an inactive heptapeptide.
As a result, perindopril provides the following effects:

• reduces aldosterone secretion;

• increases plasma renin activity through "negative" feedback;

• with prolonged use, reduces TPVR - afterload on the heart, primarily due to its action on muscular and renal vessels. The reduction in TPVR is not accompanied by sodium and water retention and does not cause reflex tachycardia.
Hemodynamic studies in patients with chronic heart failure (CHF) revealed:

• reduction in filling pressures in the left and right ventricles of the heart;

• reduction in TPVR;

• increase in cardiac output and cardiac index;

• increase in peripheral blood flow in the muscles.
Additionally, improvement in exercise test results was noted. The action of perindopril is mediated by the active metabolite - perindoprilat. Other metabolites do not exert inhibitory action on ACE in vitro.
Perindopril is effective in treating AH of any severity, reducing both systolic and diastolic BP in both "lying" and "standing" positions. The antihypertensive effect reaches its peak 4-6 hours after a single oral dose and lasts for 24 hours.
The antihypertensive effect 24 hours after a single oral dose is approximately 87-100% of the maximum antihypertensive effect.
Perindopril exerts antihypertensive action in patients with both low and normal plasma renin activity.
The therapeutic effect occurs in less than 1 month from the start of therapy and is not accompanied by tachyphylaxis. Discontinuation of therapy does not cause a "withdrawal" syndrome.
Perindopril has vasodilating properties and helps restore the elasticity of large arteries, the structure of the vascular wall of small arteries, and also reduces LVH.
Simultaneous use with a thiazide diuretic enhances the antihypertensive effect and reduces the risk of hypokalemia during diuretic therapy.
Perindopril/Indapamide
The combination of perindopril/indapamide exerts a dose-dependent antihypertensive effect on both systolic and diastolic BP (in both "standing" and "lying" positions) regardless of the patient's age. The antihypertensive effect lasts for 24 hours. The therapeutic effect occurs in less than 1 month from the start of therapy and is not accompanied by tachyphylaxis. Discontinuation of therapy does not cause a "withdrawal" syndrome.
In clinical studies, the simultaneous use of perindopril and indapamide enhanced the antihypertensive effect compared to monotherapy with each drug. The combination of perindopril tert-butylamine (perindopril erbumine)/indapamide led to a significantly greater reduction in LVH than monotherapy with enalapril. The most significant impact on LVH is achieved with the use of perindopril tert-butylamine (perindopril erbumine) 8 mg/indapamide 2.5 mg.

Amlodipine
Absorption, Distribution
After oral administration, amlodipine is slowly absorbed from the gastrointestinal tract (GIT). Food intake does not affect the bioavailability of amlodipine. The maximum concentration (Cmax) of amlodipine in plasma is reached 6-12 hours after oral administration. The absolute bioavailability is approximately 64-80%. The volume of distribution (Vd) is about 21 L/kg. In in vitro studies, the binding rate of amlodipine to plasma proteins was about 97.5%.
Metabolism, Excretion
The terminal half-life (T1/2) from plasma is approximately 35-50 hours, allowing for once-daily dosing of amlodipine. Amlodipine is metabolized in the liver to form inactive metabolites, with 10% of the orally administered dose excreted unchanged and about 60% eliminated by the kidneys as metabolites. Amlodipine is not removed from the body by hemodialysis.
The time to reach Cmax of amlodipine does not differ between elderly and younger patients. In elderly patients, a decrease in amlodipine clearance is observed, leading to an increased area under the concentration-time curve (AUC) and T1/2. Dose adjustment in elderly patients is not required, but increasing the dose of amlodipine should be done with caution. The increase in AUC and T1/2 in patients with chronic heart failure corresponds to the expected magnitude for this age group. In patients with renal impairment, changes in amlodipine plasma concentration do not correlate with the degree of renal failure. A slight prolongation of T1/2 may occur.
In patients with liver dysfunction, data on the use of amlodipine are limited, showing a decrease in amlodipine clearance, resulting in an increase in T1/2 and AUC by approximately 40-60%.

Indapamide
Absorption, Distribution
Indapamide is rapidly and completely absorbed from the GIT. Cmax in plasma is reached approximately 1 hour after oral administration. The binding rate to plasma proteins is 79%.
Metabolism, Excretion
T1/2 is 14-24 hours (average 18 hours). Repeated administration of indapamide does not lead to its accumulation. It is primarily eliminated by the kidneys (70% of the orally administered dose) and through the intestines (22%) in the form of inactive metabolites.
The pharmacokinetics of indapamide do not change in patients with renal insufficiency.

Perindopril
Absorption, Metabolism
When taken orally, perindopril is rapidly absorbed. Cmax in plasma is reached 1 hour after oral administration.
Perindopril is a prodrug, meaning it has no pharmacological activity. About 27% of the orally administered dose of perindopril enters the bloodstream as the active metabolite - perindoprilat. In addition to the active metabolite - perindoprilat, 5 other metabolites are formed, which have no pharmacological activity. Cmax of perindoprilat in plasma is reached 3-4 hours after oral administration. Food intake slows the conversion of perindopril to perindoprilat, thus affecting bioavailability. Therefore, perindopril should be taken once daily in the morning before meals.
There is a linear relationship between the concentration of perindopril in plasma and the orally administered dose.
Distribution
The Vd of free perindoprilat is approximately 0.2 L/kg. The binding rate of perindoprilat to plasma proteins (mainly to A1F) is about 20% and is dose-dependent.
Excretion
The T1/2 of perindopril from plasma is 1 hour. Perindoprilat is eliminated from the body by the kidneys. The terminal T1/2 of the free fraction is about 17 hours, with steady-state achieved within 4 days. The elimination of perindoprilat is slowed in elderly patients, as well as in patients with heart and kidney failure. Dose adjustment in patients with renal impairment is conducted based on the degree of renal function impairment (creatinine clearance (CC)). The dialysis clearance of perindoprilat is 70 mL/min.
The pharmacokinetics of perindopril are altered in patients with liver cirrhosis: hepatic clearance is reduced by half. However, the amount of perindoprilat formed does not decrease, so dose adjustment is not required (see sections "Dosage and Administration" and "Special Precautions").

Show original (Russian)

Ко-Дальнева® - комбинированный препарат, содержащий периндоприла эрбумин (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (А11Ф)), индапамид (тиазидоподобный диуретик) и амлодипин (блокатор "медленных" кальциевых каналов (ВМКК)).
Ко-Дальнева® сочетает в себе свойства каждого из действующих веществ, которые обладают при этом потенцирующим действием.
Фармакодинамика
Амлодипин
Амлодипин - БМКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами:

• вызывает расширение периферических артериол, снижая общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) - постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде;

• вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в том числе у пациентов со стенокардией Принцметала.
У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) (в положении "лежа" и "стоя") в течение 24 часов. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем, развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает влияния на показатели липидного профиля и не вызывает изменения гиполипидемических показателей плазмы крови. Препарат может применяться у пациентов с бронхиальной астмой (БА), сахарным диабетом (СД) и подагрой.
Индапамид
Индапамид является производным сульфонамида. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению экскреции почками ионов натрия и хлора, и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.
В режиме монотерапии антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов и проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие. Антигипертензивное действие индапамида связано е улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС. На фоне приема индапамида уменьшается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Индапамид не влияет на концентрацию липидов в плазме крови (триглицеридов, общего холестерина,
липопротеинов низкой и высокой плотности), на показатели углеводного обмена (в том числе у пациентов с СД).
Периндоприл
Периндоприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента. АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая превращает ангиотензин I в сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также разрушает брадикинин, обладающий сосудорасширяющими свойствами, до неактивного гептапептида.
В результате периндоприл обеспечивает следующие эффекты:

• снижает секрецию альдостерона;

• увеличивает активность ренина плазмы крови по принципу "отрицательной" обратной связи;

• при длительном применении снижает ОПСС - постнагрузку сердца, что обусловлено, в основном, действием на мышечные и почечные сосуды. Снижение ОПСС не сопровождается задержкой натрия и воды и не вызывает рефлекторную тахикардию.
Исследование показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) выявило:

• снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;

• снижение ОПСС;

• увеличение сердечного выброса и сердечного индекса;

• увеличение периферического кровотока в мышцах.
Кроме того, было отмечено улучшение результатов пробы с физической нагрузкой. Действие периндоприла осуществляется посредством активного метаболита - периндоприлата. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ в условиях in vitro.
Периндоприл эффективен при лечении АГ любой степени тяжести, снижает как систолическое, так и диастолическое АД в положении "лежа" и "стоя". Антигипертензивный эффект достигает максимума через 4-6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов.
Антигипертензивное действие через 24 часа после однократного приема внутрь составляет около 87-100 % от максимального антигипертензивного эффекта.
Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов, как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.
Терапевтический эффект наступает менее, чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром "отмены".
Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и способствует восстановлению эластичности крупных артерий, структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает ГЛЖ.
Одновременное применение с тиазидным диуретиком усиливает выраженность антигипертензивного действия и снижает риск развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.
Периндоприл/Индапамид
Комбинация периндоприл/индапамид оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД (в положении "стоя" и "лежа") независимо от возраста пациента. Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов. Терапевтический эффект наступает менее, чем через I месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром "отмены".
В клинических исследованиях одновременное применение периндоприла и индапамида усиливало выраженность антигипертензивного действия по сравнению с монотерапией каждым препаратом. Комбинация периндоприла тертбутиламин (периндоприла эрбумин)/индапамид приводила к достоверно более выраженному снижению ГЛЖ, чем монотерапия эналаприлом. Наиболее значимое влияние на ГЛЖ достигается при применении периндоприла тертбутиламина (периндоприла эрбумина) 8 мг/индапамида 2,5 мг.

Амлодипин
Всасывание, распределение
После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Максимальная концентрация (Сmах) амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80 %. Объем распределения (Vd) составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro степень связывания амлодипина с белками плазмы крови составляла около 97,5 %.
Метаболизм, выведение
Конечный период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови составляет около 35-50 часов, что позволяет принимать амлодипин 1 раз в сутки. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10 % принятой внутрь дозы амлодипина выводится в неизмененном виде, около 60 % - почками в виде метаболитов. Амлодипин не выводится из организма посредством гемодиализа.
Время достижения Сmах амлодипина не различается у пациентов пожилого и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и Т1/2. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста нс требуется, но увеличивать дозу амлодипина следует с осторожностью. Увеличение AUC и Т1/2 у пациентов с ХСН соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы. У пациентов с нарушением функции почек изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Возможно незначительное удлинение Т1/2.
У пациентов с нарушением функции печени данные о применении амлодипина ограничены, наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению Т1/2 и AUC примерно на 40-60 %.
Индапамид
Всасывание, распределение
Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Сmaх в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема препарата внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови - 79 %.
Метаболизм, выведение
Т1/2 составляет 14-24 часа (в среднем 18 часов). Повторный прием индапамида не приводит к его кумуляции. Элиминируется в основном почками (70 % от принятой внутрь дозы) и через кишечник (22 %) в форме неактивных метаболитов.
Фармакокинетика индапамида не меняется у пациентов с почечной недостаточностью.
Периндоприл
Всасывание, метаболизм
При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. Сmах в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь.
Периндоприл является пролекарством, т. е. не обладает фармакологической активностью. Около 27 % от дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита - периндоприлата. Помимо активного метаболита - периндоприлата, образуется еще 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. Сmах периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом нищи.
Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.
Распределение
Vd свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с А11Ф) составляет около 20 % и носит дозозависимый характер.
Выведение
Т1/2 периндоприла из плазмы крови составляет I час. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный Т1/2 свободной фракции составляет около 17 часов, равновесное состояние достигается в течение 4-х суток. Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью проводится с учетом степени нарушения функции почек (клиренса креатинина (КК)). Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекции дозы не требуется (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Properties

Manufacturer: KRKA-RUS LLC
Made in: Russia
Active ingredient: Amlodipine
Drug group: Agents acting on the renin-angiotensin system
angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, combinations
ACE inhibitors, other combinations
Dosage form: tablets
Shipping weight: 66 g
Shelf life: Long shelf life
Keep at: 2–25 °C
SKU: 108215