film-coated tablets

Febuxostat

2 options

Febuxostat 120 mg 28 coated tablets

Name: Febuxostat 120 mg 28 coated tablets - RuPills
SKU: 92451
Price: 65.29 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 92451

$65.29

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Febuxostat

All packagings

Febuxostat 80 mg 28 coated tablets

2 options · from $52.85

Cheapest option
Febuxostat 80 mg 28 coated tablets
Price
$52.85
Selected · use button above
Febuxostat 120 mg 28 coated tablets
Price
$65.29

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

─ Treatment of chronic hyperuricemia in conditions associated with the deposition of urate crystals (in the presence of tophi and/or gouty arthritis, including in the medical history).
─ Prevention and treatment of hyperuricemia in adult patients undergoing cytotoxic chemotherapy for hematological malignancies with a moderate to high risk of tumor lysis syndrome (only for the 120 mg dosage).
The drug Febuxostat is intended for use in adults.

Show original (Russian)

─ Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в том числе, в анамнезе).
─ Профилактика и лечение гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитотоксической химиотерапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).
Препарат Фебуксостат предназначен для применения у взрослых.

How to use

Orally. The medication is taken once daily, regardless of food intake.
Gout
The recommended initial dose of Febuxostat is 80 mg once daily. If the plasma uric acid concentration exceeds 6 mg/dL (357 µmol/L) after 2-4 weeks, the dose may be increased to 120 mg once daily.
The reduction of plasma uric acid concentration while using Febuxostat occurs relatively quickly, so monitoring of uric acid levels can be performed 2 weeks after starting the medication. The goal of treatment is to reduce and maintain plasma uric acid concentration < 6 mg/dL (357 µmol/L). Prophylaxis of acute gout attacks is recommended for at least 6 months. Tumor Lysis Syndrome The recommended dose is 120 mg of Febuxostat once daily, regardless of food intake. Febuxostat should be started 2 days prior to the initiation of cytotoxic chemotherapy. The duration of the medication should be at least 7 days. However, the duration of therapy may be extended to 9 days depending on the length of the chemotherapy course and clinical assessment. Elderly Patients Dose adjustment is not required. Patients with Liver Insufficiency Studies on the efficacy and safety of Febuxostat in patients with severe liver insufficiency (Child-Pugh class C, 10-15 points) have not been conducted; therefore, the use of the medication in such patients is contraindicated. Gout In patients with mild liver insufficiency (Child-Pugh class A, 5-6 points), the recommended dose is 80 mg once daily. Experience with the medication in moderate liver insufficiency is limited. Tumor Lysis Syndrome In patients who participated in the FLORENCE study, dose adjustment of Febuxostat based on liver function was not required (patients with severe liver insufficiency were not included in the study). Patients with Renal Insufficiency In patients with mild and moderate renal insufficiency, dose adjustment is not required. In patients with severe renal insufficiency (GFR < 30 mL/min), the efficacy and safety of the medication have not been sufficiently studied; therefore, the use of the medication in such patients is contraindicated.

Show original (Russian)

Внутрь. Препарат принимают 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Подагра
Рекомендованная начальная доза препарата Фебуксостат составляет 80 мг 1 раз в сутки. В случае, если концентрация мочевой кислоты в плазме крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 недели, доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки.
Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне применения фебуксостата происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через 2 недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 мес. Синдром распада опухоли Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Фебуксостат следует начинать принимать за 2 дня до начала цитотоксической химиотерапии. Длительность применения препарата должна составлять не менее 7 дней. Однако продолжительность терапии может быть увеличена до 9 дней в зависимости от длительности курса химиотерапии и клинической оценки. Пациенты пожилого возраста Коррекции дозы препарата не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) не проводились, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано. Подагра У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен. Синдром распада опухоли Пациентам, принимавшим участие в исследовании FLORENCE, коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести). Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Composition

One tablet contains:
Active ingredient: febuxostat - 120.00 mg
Excipients: microcrystalline cellulose (type 101), microcrystalline cellulose (type 102), lactose monohydrate, sodium croscarmellose, hypromellose, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide.
Coating: Opadry II yellow (85F42129) [polyvinyl alcohol, titanium dioxide, macrogol (polyethylene glycol), talc, iron oxide yellow dye].

Oblong biconvex tablets coated with a light yellow film; the core is white to almost white in color upon cross-section.

Show original (Russian)

Одна таблетка содержит:
Действующее вещество: фебуксостат - 120,00 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, гипролоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.
Пленочная оболочка: Опадрай II желтый (85F42129) [поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль), тальк, краситель железа оксид желтый].

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета; на поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Contraindications & warnings

─ hypersensitivity to febuxostat or any of the components of the drug;
─ severe hepatic insufficiency class C according to the Child-Pugh scale (10-15 points);
─ severe renal insufficiency (creatinine clearance (CC) 5.5 μIU/ml) was observed in 5.5% of patients, therefore, febuxostat should be used with caution in patients with thyroid dysfunction.
Lactose
Febuxostat contains lactose, so its use in patients with lactase deficiency, rare hereditary galactose intolerance, glucose-galactose malabsorption syndrome is contraindicated.
Effect on the Ability to Drive and Operate Machinery
During treatment, patients should refrain from driving vehicles and engaging in other potentially hazardous activities that require increased attention and quick psychomotor reactions (risk of dizziness, drowsiness, paresthesia, and blurred vision).

Show original (Russian)

─ повышенная чувствительность к фебуксостату или любому из компонентов препарата;
─ печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести класс С по шкале Чайлд-Пью (10 15 баллов);
─ почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК)  30 мл/мин);
─ наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы;
─ беременность и период грудного вскармливания;
─ детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
─ печеночная недостаточность средней степени тяжести класс В по шкале Чайлд-Пью (7-9 баллов);
─ серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе;
─ серьезное сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия);
─ заболевания щитовидной железы;
─ одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (может повысить концентрацию данных веществ в плазме крови и вызвать острый токсический эффект);
─ состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);
─ синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
В связи с недостаточностью данных потенциальный риск фебуксостата для человека не известен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/ново-рожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.
В исследованиях репродуктивной функции у животных при применении фебуксостата в дозах до 48 мг/кг/сут не было получено дозозависимых нежелательных эффектов в отношении фертильности. Влияние фебуксостата на фертильность у человека неизвестно.
Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

Сердечно-сосудистые заболевания
Лечение хронической гиперурикемии
Следует избегать применения фебуксостата у пациентов с серьезным сердечно-сосудис-тым заболеванием в анамнезе (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия), за исключением случаев, когда нет никаких иных терапевтических средств.
В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования CONFIRMS) (для более детального описания исследований см. раздел «Фармакологические свойства») в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола исследователями отмечалось увеличение количества сердечно-сосудистых событий в численном выражении, определенных в соответствии с системой, разработанной группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ) и включающих в себя смерть от сердечно-сосудис-тых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода - 1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет. Согласно объединенным данным клинических исследований 3-й фазы (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) частота сердечно-сосудистых событий ГСААТ, сообщенных исследователями, составила 0,7 против 0,6 слу-чаев на 100 пациенто-лет.
В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых событий ГСААТ, сообщенных исследователями, составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 па-циенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.
В пострегистрационном исследовании CARES (подробные характеристики исследования см. в разделе «Фармакологические свойства») частота явлений MACE была сходной у пациентов, принимавших фебуксостат, по сравнению с пациентами, получавшими аллопуринол, но наблюдалась более высокая частота случаев смерти по причинам, связанным с сердечно-сосудистыми патологиями (4,3 % по сравнению с 3,2 % пациентов).
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли
Пациенты, получающие химиотерапию по поводу гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного и принимающие препарат Фебуксостат, должны находиться под наблюдение кардиолога при наличии клинических показаний.
Острый приступ подагры (обострение подагры)
Применение препарата Фебуксостат следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Фебуксостат может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Для профилактики развития приступов подагры в начале лечения препаратом Фебуксостат рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 мес.
При развитии приступа подагры во время применения препарата Фебуксостат терапию препаратом следует продолжить и одновременно проводить соответствующее для данного пациента лечение острого приступа подагры. При длительном применении фебуксостата частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов
У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леша-Нихана) в редких случаях возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках базового клинического исследования при синдроме распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата Фебуксостат у пациентов с синдромом Леша-Нихана не рекомендуется.
Меркаптопурин/азатиоприн
Применение препарата Фебуксостат у пациентов, получающих меркаптопурин/азатио-прин, не рекомендуется, так как ингибитор ксантиоксидазы фебуксостат может увеличить концентрацию меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к тяжелым токсическим эффектам. Изучения межлекарственного взаимодействия у человека не проводилось (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
В случае необходимости одновременного применения дозу меркаптопурина/азатиоприна рекомендуется уменьшить.
Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных в доклинических исследованиях на крысах, свидетельствует, что при одновременном применении фебуксостата доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть снижена до 20 % от ранее назначенной дозы или ниже, чтобы снизить риск развития нежелательных гематологических эффектов. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача, и доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть последовательно скорректирована в соответствии с терапевтическим эффектом и признаками возможных токсических эффектов.
Теофиллин
При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг может применяться одновременно с теофиллином без риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по одновременному применению фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина нет.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
Применения препарата Фебуксостат у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется, в связи с отсутствием опыта применения.
Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности
В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая угрожающие жизни: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острые анафилактические реакции (шок).
В большинстве случаев данные реакции развивались в течение 1-го мес применения фебуксостата. У части пациентов имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности к аллопуринолу в анамнезе.
В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе, синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции почек или печени.
Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности) и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.
В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Фебуксостат (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента возникла аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности (включая синдром Стивенса-Джонсона), острая анафилактическая реакция/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.
Нарушения со стороны печени
Согласно объединенным данным клинических исследований 3-й фазы, при применении фебуксостата у 5 % пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.
Перед началом применения препарата Фебуксостат рекомендуется провести оценку функционального состояния печени, и в дальнейшем делать это периодически, при наличии клинических проявлений.
Нарушения со стороны щитовидной железы
В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5,5 % пациентов отмечалось повышение концентрации ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл), в связи с чем у пациентов с нарушением функции щитовидной железы препарат Фебуксостат следует применять с осторожностью.
Лактоза
Препарат Фебуксостат содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с дефицитом лактазы, редкими наследственными заболеваниями непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы противопоказано.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациенты должны воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития головокружения, сонливости, парестезии и нечеткости зрения).

Side effects, overdose & interactions

The most common adverse reactions (AR) in patients with gout during the use of febuxostat, based on clinical studies (4072 patients taking febuxostat at doses ranging from 10 to 300 mg) and post-marketing surveillance data, included: gout attack, liver function impairment, diarrhea, nausea, headache, skin rash, and edema. In most cases, these ARs were characterized as mild or moderate in severity.
During post-marketing surveillance, rare cases of serious hypersensitivity ARs to febuxostat were reported, some accompanied by systemic symptoms, and rare cases of sudden cardiac death.
The frequency of ARs is based on data from clinical studies and post-marketing experience in patients with gout.
Classification of adverse reactions by organ and system with frequency of occurrence: very common (≥1/10), common (≥1/100,

In case of overdose, symptomatic and supportive therapy is indicated.

Mercaptopurine/Azathioprine. Considering the mechanism of action of febuxostat, which is based on the inhibition of xanthine oxidase, concurrent use is not recommended. Inhibition of xanthine oxidase by febuxostat may lead to increased concentrations of mercaptopurine and azathioprine in the plasma and enhance their toxic effects. Studies on the interaction of febuxostat with drugs metabolized by xanthine oxidase (except for theophylline) in humans have not been conducted.

Modeling and simulation analysis of data obtained from preclinical studies in rats showed that when febuxostat is used concurrently, the dose of mercaptopurine/azathioprine should be reduced to 20% of the previously prescribed dose or lower. Studies on the drug interaction of febuxostat with other cytotoxic chemotherapy agents have not been conducted. There is no data on the safety of febuxostat 80 mg during chemotherapy with other cytotoxic drugs.

In a study on the prevention and treatment of tumor lysis syndrome, febuxostat was administered at a dose of 120 mg per day to patients receiving several different chemotherapy regimens, including monoclonal antibodies. However, drug-drug interactions and the effects of febuxostat in the context of disease (drug-disease interactions) were not studied in this research. Therefore, the possibility of interaction between febuxostat and cytotoxic drugs during concurrent use cannot be excluded.

Rosiglitazone/CYP2C8 isoenzyme substrates. According to in vitro data, febuxostat is a weak inhibitor of the CYP2C8 isoenzyme. In a study conducted in healthy volunteers, no effects on the pharmacokinetic parameters of rosiglitazone and its metabolite N-desmethyl rosiglitazone were observed when 120 mg of febuxostat was taken once daily concurrently with a single dose of 4 mg of rosiglitazone, indicating that febuxostat does not have in vivo CYP2C8 isoenzyme inhibitory properties. Therefore, no dose adjustment is required when febuxostat is used concurrently with rosiglitazone (or other CYP2C8 isoenzyme substrates).

Theophylline. A drug interaction study of febuxostat was conducted in healthy volunteers to assess whether xanthine oxidase inhibition could lead to increased plasma concentrations of theophylline, as noted with other xanthine oxidase inhibitors. The results demonstrated that no changes in pharmacokinetic parameters or the safety profile of theophylline were observed when 80 mg of febuxostat was taken once daily concurrently with a single dose of 400 mg of theophylline. Thus, no special precautions are required when febuxostat 80 mg is used concurrently with theophylline. The study of concurrent use of febuxostat 120 mg and theophylline has not been conducted.

Naproxen and other glucuronidation inhibitors. The metabolism of febuxostat depends on the activity of uridine diphosphate-glucuronosyltransferases (UGT). Drugs that inhibit the glucuronidation process, such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and probenecid, may theoretically affect the elimination of febuxostat. In healthy volunteers, concurrent use of febuxostat and naproxen at a dose of 250 mg twice daily resulted in an increase in Cmax of febuxostat by 28%, AUC by 41%, and T1/2 by 26%. In clinical studies, the use of naproxen or other NSAIDs/COX-2 inhibitors was not associated with a clinically significant increase in the frequency of adverse effects. Febuxostat can be used concurrently with naproxen without dose adjustments for either febuxostat or naproxen.

Inducers of glucuronidation. Strong inducers of UGT enzymes may enhance metabolism and reduce the effectiveness of febuxostat. When used concurrently, monitoring of plasma uric acid concentration is necessary 1-2 weeks after the initiation of therapy with UGT inducers. Upon discontinuation of the glucuronidation inducer, an increase in febuxostat concentration in the plasma may occur.

Colchicine/Indomethacin/Hydrochlorothiazide/Warfarin. Febuxostat can be used concurrently with colchicine or indomethacin without dose adjustments for febuxostat or these drugs. No dose adjustment of febuxostat is required when used concurrently with hydrochlorothiazide. No dose adjustment of warfarin is required when used concurrently with febuxostat. The concurrent use of febuxostat (80 or 120 mg once daily) with warfarin did not affect the pharmacokinetics of warfarin in healthy volunteers, nor did it affect the international normalized ratio (INR) and factor VII activity.

Desipramine/CYP2D6 isoenzyme substrates. According to in vitro data, febuxostat is a weak inhibitor of the CYP2D6 isoenzyme. In a study in healthy volunteers, the use of febuxostat at a dose of 120 mg once daily was associated with a 22% increase in AUC of desipramine (a substrate of the CYP2D6 isoenzyme), indicating a weak inhibitory effect of febuxostat on the CYP2D6 isoenzyme in vivo. Therefore, no dose adjustment is required when febuxostat is used concurrently with CYP2D6 isoenzyme substrates.

Antacids. When used concurrently with antacids containing magnesium hydroxide or aluminum hydroxide, a delay in the absorption of febuxostat (approximately 1 hour) and a 32% reduction in Cmax were observed; however, AUC of febuxostat did not change significantly. Thus, febuxostat can be taken regardless of antacid use.

Show original (Russian)

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10 до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные НР характеризовались легкой или средней степенью тяжести.
В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития серьезных НР гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождавшиеся в отдельных случаях системными симптомами, и редкие случаи внезапной сердечной смерти.
Частота НР основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения у пациентов с подагрой.
Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*. Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности к препарату*. Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме крови. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - приступы подагры***; нечасто - сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; редко - снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия. Нарушения психики: нечасто - снижение либидо, бессонница; редко - нервозность. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния). Нарушения со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах. Нарушения со стороны сердца: редко  внезапная сердечная смерть*; нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром распада опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром распада опухоли»). Нарушения со стороны сосудов: нечасто - повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея**, тошнота; нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе; редко - панкреатит, язвенный стоматит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени**; нечасто - холелитиаз; редко - гепатит, желтуха*, поражение печени*. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко - тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - отеки; нечасто - повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко - жажда. Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение концентрации креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови*.• Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения. ** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и изменения показателей функциональных проб печени в комбинированных исследованиях 3-й фазы, чаще встречались при одновременном применении с колхицином. *** Дополнительная информация относительно случаев возникновения острых приступов подагры в разделе «Фармакологические свойства». Описание отдельных нежелательных реакций В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении серьезных НР гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макулопапулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит). Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения фебуксостата и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры. Синдром распада опухоли. В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого), НР были отмечены в целом только у 22 пациентов (6,4 %), а именно, у 11 пациентов, (6,4 %) в каждой группе лечения. В большинстве случаев НР характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех НР, указанных ниже, исследование FLORENCE не выявило каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре. Нарушения со стороны сердца: нечасто - блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: нечасто - геморрагии.При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.Меркаптопурин/азатиоприн. С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и лекарственных средств, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы (за исключением теофиллина) у человека не проводилось. Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных в доклинических исследованиях на крысах, показал, что при одновременном применении фебуксостата доза меркапроптурина/азатиоприна должна быть снижена до 20 % от ранее назначенной дозы или ниже. Исследований лекарственного взаимодействия фебуксостата и других цитотоксических химиотерапевтических препаратов не проводилось. Нет данных о безопасности фебуксостата 80 мг при проведении химиотерапии другими цитотоксическими лекарственными препаратами. В исследовании по профилактике и лечению синдрома распада опухоли пациентам, получающим несколько различных схем химиотерапии, включая моноклональные антитела, фебуксостат назначался в дозе 120 мг в сутки. Однако лекарственные взаимодействия (drug-drug interactions) и особенности действия фебуксостата на фоне заболевания (drug-disease interactions) в этом исследовании не изучались. В связи с этим нельзя исключить возможность взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами при одновременном применении. Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8. По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. В исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, при одновременном применении внутрь 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона воздействия на фармакокинетические показатели росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона не выявлено, что указывает на отсутствие у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется. Таким образом, при одновременном приеме фебуксостата и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 не ожидается, что возникнет необходимость корректировать дозу для этих препаратов. Теофиллин. У здоровых добровольцев было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата, чтобы оценить, может ли ингибирование ксантиноксидазы приводить к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови, как было отмечено при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. Результаты исследования продемонстрировали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или профиля безопасности теофиллина не наблюдалось. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось. Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостата зависит от активности ферментов уридинглюкуронилтрансфераз (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и пробеницид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей Cmax фебуксостата на 28 %, AUC - на 41 % и T1/2 - на 26 %. В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения нежелательных эффектов. Фебуксостат может применяться одновременно с напроксеном без коррекции доз фебуксостата или напроксена. Индукторы глюкуронизации. Сильные индукторы УГТ ферментов могут проводить к усилению метаболизма и снижению эффективности фебуксостата. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели после начала терапии индукторами УГТ. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение концентрации фебуксостата в плазме крови. Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин. Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы фебуксостата или данных лекарственных средств. Коррекции дозы фебуксостата не требуется при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Коррекции дозы варфарина не требуется при одновременном применении с фебуксостатом. Одновременное применение фебуксостата (80 или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияло на фармакокинетику варфарина у здоровых добровольцев, а также на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII. Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6. По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется. Антациды. При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечалось замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение Cmax на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать независимо от приема антацидов.

Pharmacology

Uric acid is the end product of purine metabolism in the human body, formed as a result of the cascade of reactions hypoxanthine - xanthine - uric acid.
Febuxostat is a derivative of 2-arylthiazole and is a strong non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase (the inhibition constant in vitro is less than 1 nM). The enzyme xanthine oxidase catalyzes two stages of purine metabolism: the oxidation of hypoxanthine to xanthine, and then the oxidation of xanthine to uric acid.
As a result of the selective inhibition of xanthine oxidase (both oxidized and reduced forms) by febuxostat, there is a decrease in the concentration of uric acid in the plasma.
At therapeutic concentrations, febuxostat does not inhibit other enzymes involved in the metabolism of purines or pyrimidines, such as guanindesaminase, hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, orotate phosphoribosyltransferase, orotidine monophosphate decarboxylase, or purine nucleoside phosphorylase.
Clinical efficacy and safety profile
Gout
The efficacy of febuxostat has been confirmed in three pivotal phase 3 clinical studies involving 4,101 patients with hyperuricemia and gout (APEX, FACT, and CONFIRMS studies).
In each of these phase 3 studies, the use of febuxostat led to a more effective reduction in uric acid concentration and maintenance at target levels in plasma compared to allopurinol.
The primary endpoint in the APEX and FACT studies was the proportion of patients who had a plasma uric acid concentration < 6.0 mg/dL (357 µmol/L) over the last 3 months. In the additional CONFIRMS study, the primary endpoint was the proportion of patients with a plasma uric acid concentration 1.5 mg/dL and ≤ 2.0 mg/dL). In the febuxostat group, the primary endpoint was achieved in 44% of patients receiving febuxostat at a dose of 80 mg once daily, in 45% receiving febuxostat at a dose of 120 mg once daily, and in 60% of patients receiving febuxostat at a dose of 240 mg once daily compared to 0% in the allopurinol group (100 mg once daily) and the placebo group. There were no clinically significant differences in the percentage reduction of serum uric acid concentration in healthy volunteers, regardless of kidney function status (58% in the normal kidney function group and 55% in the severe kidney impairment group).
In the CONFIRMS study, a prospective analysis of data from patients with gout and impaired kidney function showed that in patients with gout and mild to moderate renal insufficiency (in 65% of patients in the study), febuxostat was significantly more effective in reducing plasma uric acid concentration 10 mg/dL was noted in approximately 40% of patients included in the APEX and FACT studies, in total. Among these patients, the primary endpoint (uric acid concentration 10 mg/dL who achieved the primary efficacy endpoint (uric acid concentration < 6.0 mg/dL at the last visit) was 27% for patients receiving febuxostat 40 mg once daily, 49% for patients receiving febuxostat 80 mg once daily, and 31% for patients receiving 300 or 200 mg of allopurinol once daily. Patients requiring treatment for acute gout attack (clinical outcomes) APEX study: during the 8-week prophylactic period, a larger proportion of patients in the group receiving febuxostat at a dose of 120 mg daily required treatment for acute gout attack (36%) compared to the groups receiving febuxostat at a dose of 80 mg (28%), allopurinol at a dose of 300 mg (23%), and the placebo group (20%). During the prophylactic period, the frequency of acute gout attacks increased and then decreased over time. From 46% to 55% of patients received treatment for acute gout attack from week 8 to week 28. Acute gout attacks during the last 4 weeks of the study (weeks 24-28) were observed in 15% of patients in the febuxostat group (80 mg, 120 mg), in 14% of patients in the allopurinol group (300 mg), and in 20% of patients in the placebo group. FACT study: during the 8-week prophylactic period, a larger proportion of patients in the group receiving febuxostat at a dose of 120 mg once daily required treatment for acute gout attack (36%) compared to the groups receiving febuxostat at a dose of 80 mg daily (22%) and allopurinol at a dose of 300 mg daily (21%). After the 8-week prophylactic period, the frequency of acute gout attack increased and then gradually decreased over time (64% and 70% of patients received treatment for gout exacerbation from week 8 to week 52). Acute gout attacks during the last 4 weeks of the study (weeks 49-52) were observed in 6-8% of patients in the febuxostat group (80 mg, 120 mg) and in 11% of patients in the allopurinol group (300 mg). Extended long-term open studies In the three-year EXCEL study, patients who completed the APEX or FACT study and who were taking febuxostat at a dose of 80 or 120 mg once daily or allopurinol 100 or 300 mg once daily were included. The level of plasma uric acid concentration < 6 mg/dL was maintained unchanged throughout the study (in 91% and 93% of patients who initially took febuxostat at doses of 80 and 120 mg, respectively). Less than 4% of patients required treatment for acute gout attack (i.e., more than 96% of patients did not require treatment for gout attacks) at 16-24 months and 30-36 months. In 46% and 38% of patients who continuously took febuxostat at doses of 80 or 120 mg once daily, respectively, complete disappearance of tophi was noted by the final visit. Patients who completed participation in the double-blind 4-week dosing regimen study were included in the five-year FOCUS study and received febuxostat at an initial dose of 80 mg once daily. 62% of patients did not require dose adjustment to maintain the target plasma uric acid concentration < 6.0 mg/dL, while 38% of patients required dose adjustment to achieve the target level. The proportion of patients at the final visit with plasma uric acid concentration < 6.0 mg/dL (357 µmol/L) was over 80% with each of the studied doses of febuxostat. Post-registration long-term studies In the CARES study, cardiovascular outcomes were compared between febuxostat and allopurinol in patients with gout and a history of serious cardiovascular diseases, including myocardial infarction, hospitalization for unstable angina, coronary or cerebral revascularization procedures, stroke, transient ischemic attack with hospitalization, peripheral vascular disease, or diabetes with signs of microangiopathy or macroangiopathy. To achieve a serum uric acid level < 6.0 mg/dL, the dose of febuxostat was titrated from 40 to 80 mg (regardless of kidney function), while the dose of allopurinol was titrated in 100 mg increments from 300 to 600 mg in patients with normal kidney function and mild renal insufficiency, and from 200 to 400 mg in patients with moderate renal insufficiency. The primary endpoint in the CARES study was the time to the first occurrence of major adverse cardiovascular events (MACE), including non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, cardiovascular death, and unstable angina requiring urgent coronary revascularization. Endpoint analysis (primary and secondary) was performed using intention-to-treat analysis, which included all subjects who were randomized and received at least 1 dose of the double-blind study drug. A total of 56.6% of patients completed the study early, and 45% of patients did not complete all necessary study visits. In total, 6,190 patients were followed for an average of 32 months, with a mean treatment duration of 728 days for patients in the febuxostat group and 719 days for patients in the allopurinol group. The primary endpoint of MACE was observed with similar frequency in the febuxostat treatment group (10.8% of patients) and the allopurinol group (10.4% of patients). When analyzing individual components of MACE (secondary endpoints), the frequency of cardiovascular death was significantly higher in the febuxostat group (4.3% of patients) than in the allopurinol group (3.2% of patients). The frequency of other MACE events was similar in the febuxostat and allopurinol groups, for example, for non-fatal myocardial infarction (3.6% vs. 3.8% of patients; OR 0.93; 95% CI 0.72-1.21), non-fatal stroke without fatal outcome (2.3% vs. 2.3% of patients), and for urgent revascularization due to unstable angina (1.6% vs. 1.8% of patients). The overall mortality rate was also significantly higher in the febuxostat group than in the allopurinol group (7.8% vs. 6.4% of patients, respectively), which is mainly explained by the increased frequency of cardiovascular death in this group (see "Special Instructions" section). The frequency of hospitalization for heart failure, hospitalization for arrhythmias not related to ischemia, venous thromboembolic complications, and hospitalization for transient ischemic attacks were comparable for febuxostat and allopurinol. Tumor lysis syndrome The efficacy and safety of febuxostat at a dose of 120 mg for the prevention and treatment of tumor lysis syndrome were studied in the FLORENCE study. Febuxostat demonstrated a more powerful and rapid reduction in plasma uric acid concentration compared to allopurinol. The study included patients with hematological malignancies undergoing chemotherapy who were at moderate to high risk of developing tumor lysis syndrome. Patients received febuxostat at a dose of 120 mg once daily or allopurinol from 200 to 600 mg daily. The primary endpoints were: the area under the concentration-time curve (AUC) of uric acid in plasma and the change in plasma creatinine concentration on day 8 of the study compared to baseline levels. The mean AUC of uric acid (mg·h/dL) was statistically significantly lower in the febuxostat group. Additionally, in the febuxostat group, the mean plasma uric acid concentration was significantly lower from the first 24 hours of treatment and at all subsequent measurements. No statistically significant differences in mean plasma creatinine concentrations were noted between the febuxostat and allopurinol groups. When evaluating secondary endpoints, the frequency of tumor lysis syndrome with febuxostat and allopurinol did not differ statistically by laboratory diagnostic criteria or clinical criteria. The frequency of all symptoms occurring during treatment and the frequency of adverse reactions were 67.6% vs. 64.7% and 6.4% vs. 6.4% in the febuxostat and allopurinol groups, respectively. In the FLORENCE study, in patients for whom allopurinol was planned, febuxostat demonstrated more pronounced control of plasma uric acid concentration compared to allopurinol. Currently, there are no data to compare febuxostat with rasburicase. The efficacy and safety of febuxostat in patients with severe acute tumor lysis syndrome (e.g., in patients for whom other treatment regimens aimed at reducing uric acid concentration have proven ineffective) have not been studied.The apparent mean half-life (T1/2) of febuxostat is approximately 5.8 hours. No accumulation was observed with multiple oral doses of febuxostat ranging from 10 to 240 mg every 24 hours.A population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis included data from a study involving 211 patients with hyperuricemia and gout who received febuxostat at doses of 40-240 mg once daily. The pharmacokinetic parameters of febuxostat were comparable to those in healthy volunteers, allowing the pharmacokinetic and pharmacodynamic study data involving healthy volunteers to be considered representative of the gout patient population.Absorption After oral administration, febuxostat is rapidly (Tmax - 1.0-1.5 hours) and well absorbed (at least 84% of the administered dose). After a single or multiple oral doses of febuxostat at 80 or 120 mg once daily, the maximum concentration (Cmax) of febuxostat in plasma is approximately 2.8-3.2 µg/ml and 5.0-5.3 µg/ml, respectively. The absolute bioavailability of febuxostat in tablet form has not been studied. With multiple oral doses of febuxostat at 80 mg once daily or a single dose of 120 mg taken with a high-fat meal, Cmax of febuxostat decreased by 49% and 38%, respectively, and AUC decreased by 18% and 16%. However, this did not affect the clinical efficacy of reducing plasma uric acid concentration (with multiple doses of febuxostat at 80 mg), therefore febuxostat can be taken regardless of food intake.Linearity/Non-linearity of Pharmacokinetics In healthy volunteers, with single or multiple oral doses of febuxostat, Cmax and AUC increase linearly with dose escalation from 10 to 120 mg, while in the dose range from 120 to 300 mg, AUC increases to a greater extent than proportional to the dose.Distribution The apparent volume of distribution at steady state ranges from 29 to 75 L after oral administration of 10-300 mg of febuxostat. The degree of plasma protein binding (primarily to albumin) reaches 99.2% and does not change with dose escalation from 80 to 120 mg. For active metabolites, the degree of plasma protein binding ranges from 82% to 91%.Metabolism Febuxostat is metabolized by conjugation involving uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) and oxidation involving cytochrome P450 (CYP) enzymes. Four pharmacologically active hydroxyl metabolites have been identified, three of which are found in human plasma. In vitro studies on human liver microsomes have shown that oxidized metabolites are predominantly formed by the action of isoenzymes CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, or CYP2C9, while febuxostat glucuronide is primarily formed by the action of isoenzymes UGT 1A1, UGT 1A8, and UGT 1A9.Excretion Febuxostat is excreted from the body via the intestines and kidneys. After oral administration of 80 mg of febuxostat labeled with the radioisotope 14C, approximately 49% of the dose is excreted via the kidneys: in unchanged form - about 3%, as acylglucuronide - 30%, as oxidized metabolites and their conjugates - 13%, as other metabolites - 3%. Approximately 45% of the dose of febuxostat is excreted via the intestines: in unchanged febuxostat - 12%, acylglucuronide - 1%, oxidized metabolites and their conjugates - 25%, other metabolites - 7%.Pharmacokinetics in Special Patient Groups Patients with Renal Impairment With multiple oral doses of febuxostat at 80 mg in patients with mild, moderate, or severe renal impairment, Cmax compared to healthy volunteers with normal kidney function did not change. The mean total AUC of febuxostat increased approximately 1.8 times - from 7.5 µg·h/ml in patients with normal kidney function to 13.2 µg·h/ml in patients with severe renal impairment. The values of Cmax and AUC of pharmacologically active metabolites of febuxostat increased by 2 and 4 times, respectively. Thus, in patients with mild and moderate renal impairment, dose adjustment of the drug is not required.Patients with Hepatic Impairment With multiple oral doses of febuxostat at 80 mg, no significant changes in Cmax and AUC of febuxostat and its metabolites were observed in patients with mild (Class A on the Child-Pugh scale (5-6 points)) and moderate (Class B on the Child-Pugh scale (7-9 points)) hepatic impairment compared to volunteers with normal liver function. Studies in patients with severe hepatic impairment (Class C on the Child-Pugh scale (10-15 points)) have not been conducted.Elderly Patients With multiple oral doses of febuxostat, no significant changes in AUC of febuxostat and its metabolites were observed in elderly patients compared to young healthy volunteers.Sex With multiple oral doses of febuxostat, Cmax and AUC of febuxostat in women were 24% and 12% higher, respectively, than in men. However, Cmax and AUC values adjusted for patient body weight were similar for both groups. Therefore, dose adjustment of the drug based on patient sex is not required.

Show original (Russian)

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин - ксантин - мочевая кислота.
Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипо-ксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и профиль безопасности
Подагра
Эффективность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях 3-й фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (исследования APEX, FACT и CONFIRMS).
В каждом из этих исследований 3-й фазы применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее на целевом уровне в плазме крови по сравнению с аллопуринолом.
Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних 3 мес концентрация мочевой кислоты в плазме крови была < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44 % пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, у 45 %, получавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и у 60 % пациентов, получавших фебуксостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки в сравнении с 0 % в группе аллопуринола (100 мг 1 раз в сутки) и группе плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести).
В исследовании CONFIRMS был проведен проспективный анализ данных пациентов с подагрой и нарушением функции почек, который показал, что у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (у 65 % пациентов в исследовании) фебуксостат был значительно более эффективен в снижении концентрации мочевой кислоты в плазме крови 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40 % пациентов, включенных в исследования APEX и FACT, в общей сложности. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты < 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41 % пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, у 48 % пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и у 66 % пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки в сравнении с 9 % в группе пациентов, принимавших аллопуринол в дозах, составляющих 300 или 100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо. По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты ˃ 10 мг/дл, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последнем визите), составила 27 %, для пациентов, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, 49 % для пациентов, получавших фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и 31 % пациентов, получавших 300 или 200 мг аллопуринола 1 раз в сутки. Пациенты, нуждавшиеся в лечении острого приступа подагры (клинические исходы) Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36 %), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28 %), аллопуринол в дозе 300 мг (23 %) и в группе плацебо (20 %). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46 до 55 % пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних 4-х недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15 % пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14 % пациентов в группе аллопуринола (300 мг) и у 20 % пациентов в группе плацебо. Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36 %), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22 %) и аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21 %). После 8-не-дельного профилактического периода частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64 и 70 % пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних 4-х недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8 % пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов в группе аллопуринола (300 мг). Расширенные долгосрочные открытые исследования В трехлетнее исследование EXCEL были включены пациенты, завершившие исследование APEX или FACT, которые принимали фебуксостат в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 100 или 300 мг 1 раз в сутки. Уровень концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6 мг/дл поддерживался без изменений на протяжении исследования (у 91 и 93 % пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 и 120 мг, соответственно). Менее 4 % пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала) на 16-24 мес и 30-36 мес. У 46 и 38 % пациентов, постоянно принимавших фебуксостат в дозах 80 или 120 мг 1 раз в сутки, соответственно, к заключительному визиту было отмечено полное исчезновение тофусов. Пациенты, завершившие участие в двойном слепом 4-х недельном исследовании режима дозирования, были включены в пятилетнее исследование FOCUS и получали фебуксостат в начальной дозе 80 мг 1 раз в сутки. 62 % пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. Доля пациентов на заключительном визите, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови составила < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) была более 80 % при применении каждой из исследованных доз фебуксостата. Пострегистрационные долгосрочные исследования В исследовании CARES сравнивали исходы сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и серьезными сердечно-со-судистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу с госпитализацией, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл дозу фебуксостата титровали от 40 до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг от 300 до 600 мг у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести и от 200 до 400 мг у пациентов с почечной недостаточность средней степени тяжести. Первичной конечной точкой в исследовании CARES являлось время до первого возникновения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE  major adverse cardiovascular events), включавших нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистую смерть и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией. Анализ конечных точек (первичных и вторичных) осуществлялся с использованием ITT-анализа (intention-to-treat analysis), включавшего всех субъектов, которые были рандомизированы и получили, как минимум, 1 дозу препарата, исследуемого с двойным заслеплением. Всего 56,6 % пациентов завершили исследование досрочно и 45 % пациентов не выполнили все необходимые в рамках исследования визиты. В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в среднем 32 мес, средняя продолжительность лечения составила 728 дней для пациентов из группы фебуксостата и 719 дней для пациентов из группы аллопуринола. Первичная конечная точка MACE наблюдалась с одинаковой частотой в группах лечения фебуксостатом (10,8 % пациентов) и аллопуринолом (10,4 % пациентов). При анализе отдельных компонентов MACE (вторичные конечные точки), частота сердечно-сосудистой смерти была значительно выше в группе фебуксостата (4,3 % пациентов), чем в группе аллопуринола (3,2 % пациентов). Частота для других событий MACE была сходной в группах фебуксостата и аллопуринола, например, для нефатального инфаркта миокарда (3,6 % по сравнению с 3,8 % пациентов; ОР 0,93; 95 % ДИ 0,72 1,21), нефатального инсульта без летального исхода (2,3 % против 2,3 % пациентов) и для неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов). Частота смерти от всех причин была также значительно выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов, соответственно), что объясняется, главным образом, повышенной частотой сердечно-сосудистой смерти в этой группе (см. раздел «Особые указания»). Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмий, не связанных с ишемией, венозных тромбоэмболических осложнений и госпитализации по поводу транзиторных нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола. Синдром распада опухоли Эффективность и безопасность применения фебуксостата в дозе 120 мг для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в исследовании FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом. В исследование были включены пациенты с гемобластозами, которым проводилась химиотерапия и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол от 200 до 600 мг в сутки. Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) мочевой кислоты в плазме крови и изменение концентрации креатинина в плазме крови на 8-й день исследования по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение AUC мочевой кислоты (мгч/дл) было статистически значимо меньше в группе фебуксостата. Кроме этого, в группе фебуксостата среднее значение концентрации мочевой кислоты в плазме крови было достоверно ниже с первых 24 ч лечения и при всех последующих измерениях. Статистически значимых различий средних значений концентрации креатинина в плазме крови в группах фебуксостата и аллопуринола отмечено не было. При оценке вторичных конечных точек частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям. Частота развития всех симптомов, возникавших в период лечения, и частота нежелательных реакций составляли 67,6 % против 64,7 % и 6,4 % против 6,4 % в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно. В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль концентрации мочевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется. Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучались.Кажущийся средний период полувыведения (Т1/2) фебуксостата составляет около 5 8 ч. При многократном приеме фебуксостата внутрь в дозах 10 240 мг каждые 24 ч кумуляции не отмечалось. В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших фебуксостат в дозе 40-240 мг 1 раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой. Всасывание После приема внутрь фебуксостат быстро (Тmax - 1,0 1,5 ч) и хорошо (не менее 84 % от принятой дозы) всасывается. После однократного или многократного приема внутрь фебуксостата в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки максимальная концентрация (Cmax) фебуксостата в плазме крови составляет примерно 2,8 3,2 мкг/мл и 5,0 5,3 мкг/мл, соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки или однократном приеме в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи, Cmax фебуксостата снижалась, соответственно на 49 и 38 %, а AUC - на 18 и 16 %. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в плазме крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи. Линейность/нелинейность фармакокинетики У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Cmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем в пропорциональной дозе. Распределение Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2 % и не изменяется при увеличении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82 до 91 %. Метаболизм Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов P450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется, главным образом, под воздействием изоферментов УГТ 1A1, УГТ 1A8 и УГТ 1A9. Выведение Фебуксостат выводится из организма через кишечник и почки. После приема внутрь 80 мг фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С, приблизительно 49 % дозы выводиться через почки: в неизменном виде - около 3 %, в виде ацилглюкуронида - 30 %, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13 %, в виде других метаболитов - 3 %. Приблизительно 45 % дозы фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата - 12 %, ацилглюкуронида - 1 %, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25 %, других метаболитов - 7 %. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты с почечной недостаточностью При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести Cmax по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек не изменялась. Среднее общее значение AUC фебуксостата повышалось приблизительно в 1,8 раз - от 7,5 мкг.ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкгч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Значения Cmax и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) и средней (класс B по шкале Чайлд-Пью (7-9 баллов)) степени тяжести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Исследований у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс C по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) не проводилось. Пациенты пожилого возраста При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Пол При многократном приеме фебуксостата внутрь Cmax и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24 и 12 % выше, чем у мужчин. Однако показатели Cmax и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Properties