capsules

Fluconazole

3 options

Fluconazole-Teva 150 mg 4 capsules

Name: Fluconazole-Teva 150 mg 4 capsules - RuPills
SKU: 116366
Price: 12.83 USD
Availability: InStock

SKU 116366

$12.83

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Fluconazole

All packagings

Fluconazole-Teva 50 mg 7 capsules

3 options · from $6.54

Option 1 of 3
Fluconazole-Teva 50 mg 7 capsules
Price
$11.59
Cheapest option
Fluconazole-Teva 150 mg 1 pc. capsules
Price
$6.54
Selected · use button above
Fluconazole-Teva 150 mg 4 capsules
Price
$12.83

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Fluconazole is indicated for the treatment of the following conditions in adults:
• Cryptococcal meningitis.
• Coccidioidomycosis.
• Invasive candidiasis.
• Mucosal candidiasis, including oropharyngeal candidiasis, esophageal candidiasis, candiduria, and chronic mucocutaneous candidiasis.
• Chronic atrophic candidiasis of the oral cavity (related to wearing dentures), when oral hygiene or local treatment is insufficient.
• Vaginal candidiasis, acute or recurrent, when local therapy is not applicable.
• Candidal balanitis, when local therapy is not applicable.
• Dermatomycoses, including tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, and cutaneous candidiasis, when systemic treatment is indicated.
• Nail dermatophyte infection (onychomycosis), when treatment with other medications is not acceptable.

Fluconazole is indicated for the prevention of the following conditions in adults:
• Recurrences of cryptococcal meningitis in patients at high risk of recurrence.
• Recurrences of oropharyngeal candidiasis and esophageal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence.
• To reduce the frequency of recurrences of vaginal candidiasis (4 or more episodes per year).
• To prevent candidal infections in patients with prolonged neutropenia (such as patients with hematological malignancies undergoing chemotherapy or patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation).

Fluconazole is indicated for use in children.
Fluconazole is used to treat mucosal candidiasis (oropharyngeal candidiasis and esophageal candidiasis), invasive candidiasis, cryptococcal meningitis, and for the prevention of candidal infections in patients with weakened immune systems. Fluconazole can be used as maintenance therapy to prevent recurrence of cryptococcal meningitis in children at high risk of recurrence.

Show original (Russian)

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
• Криптококкового менингита.
• Кокцидиоидомикоза.
• Инвазивного кандидоза.
• Слизистого кандидоза, в т.ч. орофарингиального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза.
• Хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения
недостаточно.
• Вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия
не применима.
• Кандидозного баланита, когда местная терапия не применима.
• Дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой
дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозов, когда показано системное лечение.
• Дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо.
Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
• Рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива.
• Рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива.
• Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов
в год).
• Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Флуконазол показан для применения у детей.
Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и про-филактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

How to use

By mouth. Capsules are swallowed whole. Therapy can be started before obtaining the results of cultures and other laboratory tests. However, antifungal therapy must be adjusted accordingly when the results of these studies become known. When transferring a patient from intravenous to oral administration of the drug or vice versa, no change in the daily dose is required. The daily dose of fluconazole depends on the nature and severity of the fungal infection. For infections requiring repeated administration of the drug, treatment should continue until clinical or laboratory signs of active fungal infection disappear. Patients with AIDS and cryptococcal meningitis or recurrent oropharyngeal candidiasis usually require maintenance therapy to prevent recurrences of the infection.
Application in adults

• For cryptococcal meningitis and cryptococcal infections at other sites, the drug is usually administered on the first day at a dose of 400 mg, followed by treatment at a dose of 200-400 mg once daily. The duration of treatment for cryptococcal infections depends on the presence of clinical and mycological effects; for cryptococcal meningitis, treatment is usually continued for at least 6-8 weeks. In cases of life-threatening infections, the daily dose may be increased to 800 mg.
To prevent recurrence of cryptococcal meningitis in patients at high risk of recurrence, after completing a full course of primary treatment, fluconazole therapy at a dose of 200 mg/day can be continued for an indefinite period.

• For coccidioidomycosis, the drug may be required at a dose of 200-400 mg/day. For some infections, especially those affecting the meninges, a dose of 800 mg per day may be considered. The duration of therapy is determined individually; it can last up to 2 years and is 11-24 months for coccidioidomycosis, 2-17 months for paracoccidioidomycosis, 1-16 months for sporotrichosis, and 3-17 months for histoplasmosis.

• For candidemia, disseminated candidiasis, and other invasive candidal infections, the loading dose is 800 mg on the first day, followed by a dose of 400 mg/day. The duration of therapy depends on clinical efficacy. The general recommendation for the duration of treatment for candidemia is 2 weeks after the first negative blood culture result and the disappearance of signs and symptoms of candidemia.

• Treatment of mucosal candidiasis
• For oropharyngeal candidiasis, the loading dose is 200-400 mg on the first day, followed by a dose of 100-200 mg once daily for 7-21 days. If necessary, in patients with significant immune function suppression, treatment can be continued for a longer period.
• For chronic atrophic candidiasis of the oral cavity associated with wearing dentures, the drug is usually administered at a dose of 50 mg once daily for 14 days in combination with local antiseptics for treating the prosthesis.
• For candiduria, the effective dose is usually 200-400 mg/day with a treatment duration of 7-21 days. In patients with severe immune system dysfunction, longer treatment periods may be used.
• For chronic cutaneous and mucosal candidiasis, 50-100 mg is administered daily for up to 28 days. Depending on the severity of the infection or associated immune system dysfunction, longer treatment periods may be used.
• For esophageal candidiasis, the loading dose is 200-400 mg on the first day, followed by a dose of 100-200 mg daily. The treatment course lasts 14-30 days (until remission of esophageal candidiasis is achieved). If necessary, in patients with significant immune function suppression, treatment can be continued for a longer period.
• To prevent recurrences of oropharyngeal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence, fluconazole is administered at 100-200 mg daily or 200 mg three times a week for an indefinite period in patients with chronically reduced immunity.
• To prevent recurrences of esophageal candidiasis in HIV-infected patients at high risk of recurrence, fluconazole is administered at 100-200 mg daily or 200 mg three times a week for an indefinite period in patients with chronically reduced immunity.

• For acute vaginal candidiasis and candidal balanitis, fluconazole is administered as a single oral dose of 150 mg. To reduce the frequency of recurrences of vaginal candidiasis, the drug can be administered at a dose of 150 mg every three days - a total of 3 doses (on days 1, 4, and 7), followed by a maintenance dose of 150 mg once a week. The maintenance dose can be administered for up to 6 months.

• Treatment of dermatomycoses
• For skin infections, including dermatophytosis of the feet, dermatophytosis of the body, groin dermatophytosis, and candidal infections, the recommended dose is 150 mg once a week or 50 mg once a day. The duration of therapy is usually 2-4 weeks; for foot mycoses, longer therapy may be required - up to 6 weeks.
• For tinea versicolor, the recommended dose is 300-400 mg once a week for 1-3 weeks. An alternative treatment regimen is to administer the drug at 50 mg once a day for 2-4 weeks.
• For onychomycosis, the recommended dose is 150 mg once a week. Treatment should continue until the infected nail is replaced (the growth of an uninfected nail). For regrowth of nails on the fingers and toes, 3-6 months and 6-12 months are usually required, respectively. However, the rate of growth can vary widely among different individuals and also depends on age. After successful treatment of long-standing chronic infections, changes in nail shape may sometimes be observed.

• To prevent candidal infections in patients with prolonged neutropenia, the recommended dose of fluconazole is 200-400 mg once daily, depending on the risk of developing a fungal infection. For patients at high risk of generalized infection, such as those with significant or prolonged neutropenia, the recommended dose is 400 mg once daily. Fluconazole is administered several days before the expected onset of neutropenia and, after the number of neutrophils exceeds 1000/mm3, treatment is continued for another 7 days.
Application in children
As with similar infections in adults, the duration of treatment depends on clinical and mycological effects. For children, the daily dose of the drug should not exceed that for adults. Fluconazole is administered daily once a day.
For mucosal candidiasis, the recommended dose of fluconazole is 3 mg/kg/day. On the first day, a loading dose of 6 mg/kg can be used to achieve steady-state concentration more quickly.
For the treatment of invasive candidiasis and cryptococcal meningitis, the recommended dose is 6-12 mg/kg/day, depending on the severity of the disease.
To suppress recurrence of cryptococcal meningitis in children with AIDS, the recommended dose of fluconazole is 6 mg/kg/day.
To prevent fungal infections in children with suppressed immunity, where the risk of infection is associated with neutropenia resulting from cytotoxic chemotherapy or radiation therapy, the drug is administered at 3-12 mg/kg/day, depending on the severity and duration of induced neutropenia (see dose for adults; for children with renal insufficiency - see dose for patients with renal insufficiency).
If it is not possible to properly use the drug form of fluconazole in the form of capsules in children, consideration should be given to replacing it with other drug forms of the drug (powder for preparing a suspension for oral administration or solution for intravenous administration) in equivalent doses.
Application in elderly patients
In the absence of signs of renal insufficiency, fluconazole is administered at the usual dose. In patients with renal insufficiency (creatinine clearance

Show original (Russian)

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных
исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответству-ющим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препа-рата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных при-знаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менинги-том или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддер-живающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.
Применение у взрослых

• При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализа-ции в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лече-ние в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфек-ций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

• При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе
200-400 мг/сутки. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых
оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, она может длиться до 2 лет и составляет 11-24 месяцев при
кокцидиоидомикозе, 2-17 месяцев при паракокцидиоидомикозе, 1-16 месяцев при
споротрихозе и 3-17 месяцев при гистоплазмозе.

• При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидоз-ных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза - 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после первого
отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов
кандидемии.

• Лечение кандидоза слизистой оболочки
• При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза: 200-400 мг в первый день, по-следующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дней. При необходимо-сти, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно про-должать в течение более длительного времени.
• При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зуб-ных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки проте-за.
• При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сутки при дли-тельности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммун-ной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
• При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести течения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
• При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремис-сии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженным подавлени-ем иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного
времени.
• Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного перио-да времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
• Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ инфицированных па-циентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

• При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите флуконазол применя-ют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального
кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня - всего 3 дозы
(в 1- й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддержи-вающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.

• Лечение дерматомикозов
• При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища,
паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза состав-ляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более дли-тельная
терапия - до 6 недель.
• При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг один раз в неде-лю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение пре-парата по 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.
• При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфици-рованного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требу-ется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста может варьи-ровать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

• Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуко-назол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после уве-личения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.
Применение у детей
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клиническо-го и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концен-трации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.
Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания.
Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом,
рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сутки.
Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у кото-рых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цито-токсической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцирован-ной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для больных с почечной недостаточностью).
При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препара-та флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекар-ственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.
Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже. Применение у больных с почечной недостаточностью При однократном приеме изменение дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице: Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы50 ? 50 (без диализа) Регулярный диализ 100 % 50 % 100 % после каждого диализа Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата. У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Composition

Section: Composition

In 1 capsule contains: active ingredient fluconazole 150.00 mg; excipients: lactose monohydrate 141.00 mg, corn starch 149.95 mg, colloidal anhydrous silica 0.3375 mg, sodium lauryl sulfate 0.3375 mg, magnesium stearate 3.375 mg.
Gelatin capsule: body: titanium dioxide (E171) /0.91 mg, dye brilliant blue FCF (E133)/0.015 mg, gelatin q.s. up to 45.6 mg; cap: titanium dioxide (E171) 0.61 mg, dye brilliant blue FCF (E133) 0.010 mg, gelatin q.s. up to 30.4 mg.

Description of the dosage form

Hard gelatin capsules No. 1 with opaque cap and body of light blue color.
Contents of the capsules: homogeneous powder of white or white with a yellowish tint color.

Show original (Russian)

В 1 капсуле содержится: действующее вещество флуконазол 150,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 141,00 мг, крахмал кукурузный 149,95 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,3375 мг, натрия лаурилсульфат 0,3375 мг, магния стеарат 3,375 мг.
Желатиновая капсула: корпус: титана диоксид (Е171) /0,91 мг, краситель брил-лиантовый голубой FCF (Е133)/0,015 мг, желатин q.s. до 45,6 мг; крышка: титана диоксид (Е171) 0,61 мг, краситель бриллиантовый голубой FCF (Е133) 0,010 мг, желатин q.s. до 30,4 мг.

твердые желатиновые капсулы №1 с непрозрачными крышкой и корпусом светло-голубого цвета.
Содержимое капсул: однородный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Contraindications & warnings

Contraindications

• Increased sensitivity to fluconazole, other components of the drug, or substances with a chemical structure similar to fluconazole containing azole;

• Simultaneous use of terfenadine during multiple doses of fluconazole at 400 mg/day or more (see the section "Interaction with other medicinal products");

• Simultaneous use with drugs that prolong the QT interval and are metabolized by the isoenzyme CYP3A4, such as cisapride, astemizole, erythromycin, pimozide, and quinidine (see the section "Interaction with other medicinal products");

• Galactose intolerance, lactase deficiency, and glucose/galactose malabsorption;

• Child age under 3 years (for this dosage form).

With caution

• Liver failure;

• Kidney failure;

• Appearance of rash during fluconazole use in patients with superficial fungal infections and invasive/systemic fungal infections;

• Simultaneous use of terfenadine and fluconazole at doses less than 400 mg/day;

• Potentially proarrhythmic conditions in patients with multiple risk factors (organic heart diseases, electrolyte imbalances, and concomitant therapy that contributes to the development of such disorders).

Use during pregnancy and breastfeeding

No adequate and controlled studies of fluconazole use in pregnant women have been conducted.

During pregnancy, fluconazole should be avoided, except in cases of severe and potentially life-threatening fungal infections, when the expected benefit of treatment for the mother outweighs the possible risk to the fetus.

Effective contraceptive methods should be considered for women of childbearing age throughout the treatment period and for approximately one week (5-6 half-life periods) after taking the last dose of the drug (see the section "Pharmacokinetics").

Data from several thousand pregnant women who received a cumulative dose of fluconazole

Section: Special Instructions

There have been reports of superinfections caused by Candida strains other than Candida albicans, which often have natural resistance to fluconazole (e.g., Candida krusei and Candida auris) or reduced sensitivity (Candida glabrata). In such cases, alternative antifungal therapy may be required.
During pregnancy, the use of fluconazole should be avoided, except in cases of severe and potentially life-threatening fungal infections, where the expected benefit of treatment for the mother outweighs the possible risk to the fetus.
Effective contraceptive methods should be considered for women of childbearing age throughout the treatment period and for approximately one week (5-6 half-life periods) after taking the last dose of the drug (see the section "Use during pregnancy and breastfeeding").
In rare cases, the use of fluconazole has been associated with toxic liver changes, including fatal outcomes, primarily in patients with serious comorbidities. There has been no clear dependence of hepatotoxic effects related to fluconazole on the total daily dose of the drug, duration of therapy, sex, or age of the patient. The hepatotoxic effect of the drug was usually reversible; signs disappeared after therapy was discontinued. Patients whose liver function parameters are impaired during treatment with the drug should be monitored for signs of more serious liver damage. If clinical signs or symptoms of liver damage that may be related to the use of fluconazole appear, the drug should be discontinued.
As with the use of other azoles, fluconazole may rarely cause anaphylactic reactions.
During treatment with fluconazole, patients have rarely developed exfoliative skin reactions, such as Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Patients with AIDS are more prone to severe skin reactions when using many drugs. If a patient develops a rash during treatment for a superficial fungal infection that can be linked to the use of fluconazole, the drug should be discontinued. In patients with invasive/systemic fungal infections, they should be closely monitored, and the drug should be discontinued if bullous lesions or erythema multiforme appear.
There have been reports of drug reactions with eosinophilia and systemic manifestations (DRESS syndrome).
Concurrent use of fluconazole at doses less than 400 mg/day and terfenadine should be conducted under careful monitoring (see the section "Interaction with other drugs").
Like other azoles, fluconazole can cause a prolongation of the QT interval on the ECG.
Fluconazole causes QT interval prolongation by inhibiting the inward rectifier potassium channel current. QT interval prolongation caused by other drugs (such as amiodarone) may be enhanced by inhibitors of cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP) (see the section "Interaction with other drugs"). When using fluconazole, QT interval prolongation and ventricular flutter/fibrillation have been noted very rarely in patients with severe diseases with multiple risk factors, such as organic heart disease, electrolyte imbalances, and concomitant therapy that contributes to the development of such disorders. There may be an increased risk of life-threatening ventricular arrhythmias and polymorphic ventricular tachycardia in patients with hypokalemia and progressive heart failure. Therefore, fluconazole should be used with caution in such patients with potentially proarrhythmic conditions.
Patients with liver, heart, and kidney diseases are advised to consult a doctor before using the drug. When using fluconazole 150 mg for vaginal candidiasis, patients should be warned that symptom improvement is usually observed within 24 hours, but complete resolution may take several days. If symptoms persist for several days, a doctor should be consulted.
Evidence of fluconazole's effectiveness in treating other types of endemic mycoses, such as paracoccidioidomycosis, sporotrichosis, and histoplasmosis, is limited, which does not allow for specific dosing recommendations. Fluconazole is a moderate inhibitor of CYP2C9 and a moderate inhibitor of CYP3A4. Fluconazole is also an inhibitor of CYP2C19. Caution is recommended when concomitantly treating with drugs that have a narrow therapeutic index, metabolized by CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 (see the section "Interaction with other drugs").
There have been reports of adrenal cortex insufficiency in patients receiving therapy with other azoles (e.g., ketoconazole). Reversible cases of adrenal cortex insufficiency have been observed in patients receiving fluconazole.
Effects on the ability to drive vehicles and operate machinery
When using the drug, the possibility of dizziness and seizures should be considered.

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или веществам со сходным с флуконазолом азол-содержащим химическим строением;
• одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазо-ла в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метабо-лизирующимися с помощью изофермента СYР3А4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар-ственными средствами»);
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью
• печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной гриб-ковой инфекцией и инвазивными / системными грибковыми инфекциями;
• одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
• потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.
Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением слу-чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидае-мая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 перио-дов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакоки-нетика»).
Данные по нескольким тысячам беременных женщин, получавших кумулятивную дозу флуконазола

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Сandida albicans штам-мами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei и Candida auris) или сниженной чувствительностью (Candida glabrata). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением слу-чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидае-мая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 перио-дов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными со-путствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с при-менением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы пре-парата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции пече-ни, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, кото-рые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.
Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать ана-филактические реакции.
Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиатив-ные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермаль-ный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения по-верхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуко-назола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивны-ми/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.
Сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдроме).
Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар-ственными средствами»).
Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ.
Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калие-вых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибитора-ми изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP) (см. раздел «Взаимодействие с другими ле-карственными средствами»). При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболева-ниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания серд-ца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных наруше-ний сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудоч-ковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким паци-ентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 часа, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следу-ет обратиться к врачу.
Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз, гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем,
метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3А4, рекомендуется со-блюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными сред-ствами»).
Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокруже-ния и судорог.

Side effects, overdose & interactions

The frequency of adverse reactions is assessed as follows: very often (≥1/10), often (from ≥1/100 to

Section: Overdose

There have been reports of fluconazole overdose. In one case, a 42-year-old patient infected with the human immunodeficiency virus experienced hallucinations and paranoid behavior after taking 8200 mg of the drug. The patient was hospitalized; his condition normalized within 48 hours.
In the case of overdose, an adequate effect can be achieved with symptomatic treatment (including supportive measures and gastric lavage).
Fluconazole is primarily excreted in the urine, so forced diuresis may likely accelerate the elimination of the drug from the body. A 3-hour session of hemodialysis reduces the plasma level of fluconazole by approximately 50%.

Interaction

Single or multiple doses of fluconazole at 50 mg do not affect the metabolism of phenazone (antipyrine) when used simultaneously.
Simultaneous use of fluconazole with the following drugs is contraindicated:
Cisapride: simultaneous use of fluconazole and cisapride may lead to undesirable cardiac reactions, including ventricular flutter/fibrillation (torsade de pointes). The use of fluconazole at a dose of 200 mg once daily and cisapride at a dose of 20 mg four times daily results in a significant increase in plasma concentrations of cisapride and an increase in the QT interval on the ECG. The simultaneous use of cisapride and fluconazole is contraindicated.
Terfenadine: simultaneous use of azole antifungals and terfenadine may result in serious arrhythmias due to an increased QT interval. The use of fluconazole at a dose of 200 mg/day does not establish an increase in the QT interval; however, the use of fluconazole at doses of 400 mg/day and above causes a significant increase in plasma concentrations of terfenadine. The simultaneous use of fluconazole at doses of 400 mg/day and above with terfenadine is contraindicated (see the "Contraindications" section). Treatment with fluconazole at doses less than 400 mg/day in combination with terfenadine should be conducted under careful monitoring.
Astemizole: simultaneous use of fluconazole with astemizole or other drugs metabolized by the cytochrome P450 system may be accompanied by increased serum concentrations of these agents. Elevated concentrations of astemizole in plasma may lead to QT interval prolongation and, in some cases, to the development of ventricular tachycardia of the "pirouette" type (torsade de pointes). The simultaneous use of astemizole and fluconazole is contraindicated.
Pimozide: although no relevant in vitro or in vivo studies have been conducted, simultaneous use of fluconazole and pimozide may lead to the inhibition of pimozide metabolism. In turn, increased plasma concentrations of pimozide may lead to QT interval prolongation and, in some cases, to the development of ventricular tachycardia of the "pirouette" type (torsade de pointes). The simultaneous use of pimozide and fluconazole is contraindicated.
Quinidine: although no relevant in vitro or in vivo studies have been conducted, simultaneous use of fluconazole and quinidine may lead to the inhibition of quinidine metabolism. In turn, increased plasma concentrations of quinidine may lead to QT interval prolongation and, in some cases, to the development of ventricular tachycardia of the "pirouette" type (torsade de pointes). The simultaneous use of quinidine and fluconazole is contraindicated.
Erythromycin: simultaneous use of fluconazole and erythromycin potentially increases the risk of developing cardiotoxicity (QT interval prolongation, ventricular tachycardia of the "pirouette" type (torsade de pointes)) and, consequently, sudden cardiac arrest. The simultaneous use of fluconazole and erythromycin is contraindicated.
The following medications are not recommended:
Halofantrine: fluconazole may increase the concentration of halofantrine in plasma due to the inhibition of the CYP3A4 isoenzyme. The simultaneous use of fluconazole and halofantrine may increase the risk of cardiotoxicity (QT interval prolongation, "torsade de pointes") and, therefore, sudden cardiac arrest. The simultaneous use of fluconazole and halofantrine is not recommended.
Caution should be exercised when using fluconazole simultaneously with:
Amiodarone: the use of amiodarone has been associated with QT interval prolongation. Caution should be exercised when using fluconazole and amiodarone simultaneously, especially when taking a high dose of fluconazole (800 mg).
Caution and possibly dose adjustment should be considered when using the following drugs simultaneously with fluconazole:
Drugs affecting the metabolism and effects of fluconazole:
Hydrochlorothiazide: repeated use of hydrochlorothiazide simultaneously with fluconazole leads to a 40% increase in fluconazole concentration in plasma. This degree of effect does not require a change in the dosing regimen of fluconazole in patients receiving diuretics; however, the physician should take this into account.
Rifampicin: simultaneous use of fluconazole and rifampicin leads to a 25% reduction in AUC and a 20% decrease in the half-life of fluconazole. In patients taking rifampicin simultaneously, the appropriateness of increasing the dose of fluconazole should be considered.
Drugs affected by fluconazole:
Fluconazole is a moderate inhibitor of the CYP3A4 and CYP2C9 isoenzymes of cytochrome P450. Fluconazole is also an inhibitor of the CYP2C19 isoenzymes. Additionally, there is a risk of increased plasma concentrations of other drugs metabolized by the CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 isoenzymes when taken simultaneously with fluconazole. Therefore, caution should be exercised when using the listed drugs simultaneously, and if such combinations are necessary, patients should be under careful medical supervision. It should be noted that the inhibitory effect of fluconazole persists for 4-5 days after discontinuation of the drug due to its long half-life.
Alfentanil: a decrease in clearance and volume of distribution, and an increase in the half-life of alfentanil have been noted. This may be related to the inhibition of the CYP3A4 isoenzyme by fluconazole. Dose adjustment of alfentanil may be required.
Amitriptyline, nortriptyline: increased effect. The concentration of 5-nortriptyline and/or S-amitriptyline can be measured at the beginning of combined therapy with fluconazole and one week after initiation. If necessary, the dose of amitriptyline/nortriptyline should be adjusted.
Amphotericin B: studies in mice (including those with immunosuppression) have shown the following results: a small additive antifungal effect in systemic infection caused by Candida albicans, no interaction in intracranial infection caused by Cryptococcus neoformans, and antagonism in systemic infection caused by Aspergillus fumigatus. The clinical significance of these results is unclear.
Anticoagulants: like other antifungal agents from the azole derivatives group, fluconazole, when used simultaneously with warfarin, increases prothrombin time (by 12%), which may lead to bleeding (hematomas, nosebleeds, gastrointestinal bleeding, hematuria, melena). In patients receiving coumarin or indanedione anticoagulants and fluconazole, prothrombin time should be continuously monitored during therapy and for 8 days after discontinuation of simultaneous use. The appropriateness of adjusting the dose of anticoagulants should also be evaluated.
Azithromycin: no significant pharmacokinetic interaction between fluconazole at a single dose of 800 mg and azithromycin at a single dose of 1200 mg has been established.
Benzodiazepines (short-acting): after oral administration of midazolam, fluconazole significantly increases the concentration of midazolam and psychomotor effects, with this influence being more pronounced after oral administration of fluconazole than after intravenous administration. If benzodiazepine therapy is necessary, patients taking fluconazole should be monitored for appropriate dose reduction of the benzodiazepine. When a single dose of triazolam is taken simultaneously, fluconazole increases the AUC of triazolam by approximately 50%, Cmax by 25-32%, and T1/2 by 25-50% due to the inhibition of triazolam metabolism. Dose adjustment of triazolam may be required.
Carbamazepine: fluconazole inhibits the metabolism of carbamazepine and increases serum concentrations of carbamazepine by 30%. The risk of carbamazepine toxicity should be considered. The necessity of adjusting the dose of carbamazepine should be evaluated based on concentration/effect.
Nevirapine: the simultaneous use of fluconazole and nevirapine increases nevirapine exposure by approximately 100% compared to control data for the separate use of nevirapine. Due to the risk of increased nevirapine release when used with other drugs, certain precautions and careful monitoring of patients are necessary.
Calcium channel blockers: some calcium channel antagonists (nifedipine, isradipine, amlodipine, verapamil, and felodipine) are metabolized by the CYP3A4 isoenzyme. Fluconazole increases the systemic exposure of calcium channel antagonists. Monitoring for the development of side effects is recommended.
Cyclosporine: in kidney transplant patients, the use of fluconazole at a dose of 200 mg/day leads to a slow increase in cyclosporine concentration. However, no changes in cyclosporine concentration were observed in patients receiving fluconazole at a dose of 100 mg/day. When fluconazole and cyclosporine are used simultaneously, monitoring of cyclosporine concentration in the blood is recommended.
Cyclophosphamide: simultaneous use of cyclophosphamide and fluconazole is associated with an increase in serum concentrations of bilirubin and creatinine. This combination is permissible considering the risk of increased bilirubin and creatinine concentrations.
Fentanyl: there is a report of one fatal outcome possibly associated with the simultaneous use of fentanyl and fluconazole. It is assumed that the disturbances are related to fentanyl intoxication. Fluconazole has been shown to significantly prolong the elimination time of fentanyl. It should be noted that increased fentanyl concentrations may lead to respiratory function depression.
HMG-CoA reductase inhibitors: simultaneous use of fluconazole with HMG-CoA reductase inhibitors metabolized by the CYP3A4 isoenzyme (such as atorvastatin and simvastatin) or the CYP2D6 isoenzyme (such as fluvastatin) increases the risk of developing myopathy and rhabdomyolysis. If simultaneous therapy with these drugs is necessary, patients should be monitored for symptoms of myopathy and rhabdomyolysis. Creatine kinase concentration should be monitored. If there is a significant increase in creatine kinase concentration or if myopathy or rhabdomyolysis is diagnosed or suspected, therapy with HMG-CoA reductase inhibitors should be discontinued.
Losartan: fluconazole inhibits the metabolism of losartan to its active metabolite (E-3174), which is responsible for most of the effects related to angiotensin II receptor antagonism. Regular monitoring of blood pressure is necessary.
Methadone: fluconazole may increase plasma concentrations of methadone. Dose adjustment of methadone may be required.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): Cmax and AUC of flurbiprofen increase by 23% and 81%, respectively. Similarly, Cmax and AUC of the pharmacologically active isomer [S-(+)-ibuprofen] increased by 15% and 82%, respectively, when fluconazole was used simultaneously with racemic ibuprofen (400 mg). When fluconazole at a dose of 200 mg/day is used simultaneously with celecoxib at a dose of 200 mg, Cmax and AUC of celecoxib increase by 68% and 134%, respectively. In this combination, a reduction in the dose of celecoxib by half may be possible.
Despite the lack of targeted studies, fluconazole may increase the systemic exposure of other NSAIDs metabolized by the CYP2C9 isoenzyme (for example, naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Dose adjustment of NSAIDs may be required.
When NSAIDs and fluconazole are used simultaneously, patients should be under careful medical supervision to identify and monitor adverse events and toxicity related to NSAIDs.
Olaparib: moderate inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme, such as fluconazole, increase plasma concentrations of olaparib. Their simultaneous use is not recommended. If simultaneous use cannot be avoided, the dose of olaparib should be reduced to 200 mg twice daily.
Oral contraceptives: simultaneous use of a combined oral contraceptive with fluconazole at a dose of 50 mg has not shown a significant effect on hormone levels, while daily administration of 200 mg of fluconazole increases the AUC of ethinyl estradiol and levonorgestrel by 40% and 24%, respectively, and when taking 300 mg of fluconazole once a week, the AUC of ethinyl estradiol and norethindrone increases by 24% and 13%, respectively. Thus, repeated use of fluconazole at the indicated doses is unlikely to affect the effectiveness of the combined oral contraceptive.
Phenytoin: simultaneous use of fluconazole and phenytoin may be accompanied by a clinically significant increase in phenytoin concentration. If simultaneous use of both drugs is necessary, phenytoin concentration should be monitored and its dose adjusted accordingly to ensure therapeutic concentration in serum.
Prednisone: there is a report of acute adrenal cortex insufficiency in a patient after liver transplantation following the discontinuation of fluconazole after a three-month course of therapy. It is presumed that the discontinuation of fluconazole caused an increase in the activity of the CYP3A4 isoenzyme, leading to increased metabolism of prednisone.
Patients receiving combined therapy with prednisone and fluconazole should be under careful medical supervision when discontinuing fluconazole to assess adrenal cortex status.
Rifabutin: simultaneous use of fluconazole and rifabutin may lead to an increase in serum concentrations of the latter by up to 80%. Cases of uveitis have been reported with simultaneous use of fluconazole and rifabutin. Patients receiving both rifabutin and fluconazole should be closely monitored.
Saquinavir: AUC increases by approximately 50%, Cmax by 55%, and clearance of saquinavir decreases by approximately 50% due to the inhibition of hepatic metabolism by the CYP3A4 isoenzyme and inhibition of P-glycoprotein. Dose adjustment of saquinavir may be required.
Sirolimus: increased concentrations of sirolimus in plasma, presumably due to the inhibition of sirolimus metabolism through the inhibition of the CYP3A4 isoenzyme and P-glycoprotein. This combination may be used with appropriate dose adjustment of sirolimus depending on effect/concentration.
Sulfonylurea derivatives: fluconazole, when taken simultaneously with sulfonylurea derivatives, leads to an increase in the half-life of oral sulfonylurea drugs (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, and tolbutamide). Patients with diabetes mellitus may be prescribed the combined use of fluconazole and oral sulfonylurea drugs, but the possibility of developing hypoglycemia should be considered; regular monitoring of blood glucose is also necessary, and if necessary, the dose of sulfonylurea drugs should be adjusted.
Tacrolimus: simultaneous use of fluconazole and tacrolimus (orally) leads to a fivefold increase in serum concentrations of the latter due to the inhibition of tacrolimus metabolism occurring in the intestine via the CYP3A4 isoenzyme. Significant changes in the pharmacokinetics of the drugs have not been noted when tacrolimus is administered intravenously. Cases of nephrotoxicity have been reported. Patients taking tacrolimus and fluconazole simultaneously should be closely monitored. The dose of tacrolimus should be adjusted based on the degree of increase in its concentration in the blood.
Theophylline: simultaneous use with fluconazole at a dose of 200 mg for 14 days reduces the average plasma clearance rate of theophylline by 18%.
When prescribing fluconazole to patients taking theophylline in high doses or patients at increased risk of developing the toxic effects of theophylline, monitoring for symptoms of theophylline overdose should be conducted, and therapy should be adjusted accordingly if necessary.
Tofacitinib: the exposure of tofacitinib increases when used in combination with drugs that are also moderate inhibitors of the CYP3A4 and CYP2C19 isoenzymes (for example, fluconazole). Dose adjustment of tofacitinib may be required.
Vinca alkaloids: despite the lack of targeted studies, it is assumed that fluconazole may increase the concentration of vinca alkaloids (for example, vincristine and vinblastine) in plasma and thus lead to neurotoxicity, which may be related to the inhibition of the CYP3A4 isoenzyme.
Vitamin A: there is a report of one case of adverse reactions from the central nervous system (CNS) in the form of a pseudotumor of the brain with the simultaneous use of all-trans-retinoic acid and fluconazole, which disappeared after the discontinuation of fluconazole. The use of this combination is possible, but the possibility of adverse reactions from the CNS should be kept in mind.
Zidovudine: simultaneous use with fluconazole is associated with an increase in Cmax and AUC of zidovudine by 84% and 74%, respectively. This effect is likely due to decreased metabolism of zidovudine to its main metabolite. Before and after therapy with fluconazole at a dose of 200 mg/day for 15 days, a significant increase in AUC of zidovudine (20%) was established in patients with AIDS and ARC (AIDS-related complex). Patients receiving such a combination should be monitored for zidovudine side effects.
Voriconazole (inhibitor of CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 isoenzymes): simultaneous use of voriconazole (400 mg twice daily on the first day, then 200 mg twice daily for 2.5 days) and fluconazole (400 mg on the first day, then 200 mg daily for 4 days) leads to an increase in the concentration and AUC of voriconazole by 57% and 79%, respectively. This effect has been shown to persist with a reduction in the dose and/or frequency of administration of either drug. The simultaneous use of voriconazole and fluconazole is not recommended.
Ivacaftor: simultaneous use with ivacaftor, a CFTR modulator, has been observed to increase the exposure of ivacaftor by three times and the exposure of hydroxy-methyl-ivacaftor (M1) by 1.9 times. Patients taking moderate CYP3A inhibitors such as fluconazole and erythromycin are recommended to reduce the dose of ivacaftor to 150 mg once daily.
Studies of the interaction of oral forms of fluconazole when taken simultaneously with food, cimetidine, antacids, and after total body irradiation for bone marrow transplantation preparation have shown that these factors do not have a clinically significant effect on the absorption of fluconazole.
The listed interactions have been established with repeated use of fluconazole; interactions with drugs resulting from a single dose of fluconazole are unknown.
Physicians should consider that interactions with other drugs have not been specifically studied, but they are possible.

Show original (Russian)

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до ?1/10), нечасто (от ? 1/1000 до ?1/100), редко (от ?1/10000 до ?1/1000), очень редко (?1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся дан-ным).
Переносимость препарата обычно хорошая.
В клинических и постмаркетинговых () исследованиях флуконазола отмечены следую-щие побочные реакции:
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, судо-роги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редко - тремор.
Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто - метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы; нечасто - холестаз, желтуха*, повышение концентрации билиру-бина; редко - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное поврежде-ние.
Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, крапивница, повы-шенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь);
редко - эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и ток-сический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пусту-лез, отек лица, алопеция*, частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек).
Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редко - увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).
Со стороны обмена веществ*: редко - повышение концентрации холестерина и тригли-церидов в плазме крови, гипокалиемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия.
Прочие: нечасто - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.
У некоторых больных, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом Флуконазол-Тева и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не уста-новлены.

Имеются сообщения о передозировке флуконазола. В одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препа-рата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.
В случае передозировки адекватный эффект может быть достигнут при симптоматическом лечении (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).
Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата из организма. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50 %.

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метабо-лизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.
Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами
противопоказано:
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежела-тельные реакции со стороны сердца, в т.ч. мерцание/трепетание желудочков (torsade de pointеs). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг
4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций циза-прида и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флукона-зола противопоказан.
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения ин-тервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не уста-новлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значи-тельное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуко-назола
в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказа-ния»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином
следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препа-ратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровож-даться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентра-ции астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некото-рых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопока-зано.
Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнете-нию метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пи-мозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное приме-нение пимозида и флуконазола nротивопоказано.
Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнете-нию метаболизма хинидина. В свою очередь повышение плазменных концентраций хи-нидина может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (toisade de pointes). Одновременное приме-нение хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (torsade de pointes)) и, вследствие этого, к внезапной остановке сердца. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства:
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме
крови в связи с ингибированием изофермента СYР3А4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск кардиотоксичности (удлинение ин-тервала QT, «torsade de pointes») и, следовательно, внезапной остановки сердца. Одновре-менное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом:
Амиодарон: применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и
амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновре-менном применении следующих препаратов и флуконазола:
Препараты, влияющие на метаболизм и эффекты флуконазола:
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флу-коназолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола
у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит
к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %.
У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесо-образность увеличения дозы флуконазола.
Препараты, на действие которых оказывает влияние флуконазол:
Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов СYР3А4 и СYР2С9
цитохрома Р450. Флуконазол также является ингибитором изоферментов СYР2С19. Кро-ме того, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарствен-ных средств, метаболизируемых изоферментами СYР2С9, СYР2С19 и СYР3А4 при одно-временном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение пе-риода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофер-мента СYРЗА4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флукона-золом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были от-мечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внут-ричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов
не ясно.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства из группы производных азо-ла, флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбино-вое время (на 12 %), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровоте-чения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получа-ющих кумариновые или инданедионовые антикоагулянты и флуконазол, необходимо по-стоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней по-сле прекращения одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы антикоагулянтов.
Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетическо-го взаимодействия между обоими препаратами не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол
существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами, пациен-тов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуко-назол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Сmax на 25-32 % и Т1/2 на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы
триазолама.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточ-ную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития ток-сичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина
в зависимости от концентрации/эффекта.
Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100 % экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельно-му применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при со-путствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосто-рожности и тщательное наблюдение за пациентами.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифеди-пин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом СYР3А4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых
каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.
Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в до-зе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации цик-лоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном примене-нии флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклос-порина в крови.
Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отме-чается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная ком-бинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одно-временным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила мо-жет привести к угнетению дыхательной функции.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с инги-биторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых изоферментом СYР3А4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновремен-ной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креа-тининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита
(Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангио-тензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.
Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 % соответственно. Аналогично Cmax и AUC фармакологиче-ски активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 % соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).
При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе
200 мг, Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно.
В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличи-вать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом СYР2С9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться
коррекция дозы НПВП.
При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелатель-ных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.
Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4, такие как флуконазол,
повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо
сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного пе-рорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уро-вень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответствен-но,
а при приеме 300 мг флуконазола раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность
комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесяч-ного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента СYР3А4, что привело к увеличенному метаболизму
преднизона.
Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Cmax - на 55 %, клиренс саквина-вира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента СYР3А4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента СYР3А4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррек-цией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Производные сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме с производ-ными сульфонилмочевины приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбута-мида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазо-ла и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при при-менении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одно-временно принимающих такролимус и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концен-трации в крови.
Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %.
При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермен-тов СYР3А4 и СYР2С19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться кор-рекция дозы тофацитиниба.
Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предпола-гается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (напри-мер, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейро-токсичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента СYР3А4.
Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновре-менном применении полностью транс-ретиноевой кислоты и флуконазола, которые ис-чезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC
зидовудина (20 %). Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с це-лью выявления побочных эффектов зидовудина.
Вориконазол (ингибитор изоферментов СYР2С9, CYP2C19 и СYР3А4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 % соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при умень-шении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.
Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисци-дозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (М1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы СYР3А, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.
Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клини-чески значимого влияния на всасывание флуконазола.
Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазо-ла; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флу-коназола не известны.
Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Pharmacology

Section: Pharmacodynamics

Fluconazole is a synthetic antifungal agent (antimycotic) from the group of triazole derivatives, the mechanism of action of which is associated with the selective inhibition of ergosterol biosynthesis, necessary for the formation of the cell membrane of fungi. It exhibits activity in vitro and in clinical infections against most of the following microorganisms: Candida albicans, Candida glabrata (moderately sensitive strains), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. It is active in vitro against the following microorganisms, however, the clinical significance of this effect is unknown: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae. When administered orally, fluconazole demonstrates activity in various models of fungal infections in animals: in opportunistic mycoses, including those caused by Candida spp. (including disseminated candidiasis in immunocompromised animals); Cryptococcus neoformans (including intracranial infections); Microsporum spp. and Trichophyton spp. The drug's activity has also been established in models of endemic mycoses in animals, including infections caused by Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (including intracranial infections), and Histoplasma capsulatum in animals with normal and suppressed immunity. Fluconazole has high specificity for fungal enzymes dependent on cytochrome P-450. Therapy with fluconazole at a dose of 50 mg/day for up to 28 days does not affect testosterone levels in the plasma of men or steroid hormone levels in women of childbearing age. Fluconazole at doses of 200-400 mg/day does not have a clinically significant effect on the levels of endogenous steroids in the blood and their response to stimulation by adrenocorticotropic hormone (ACTH) in healthy male volunteers.

Mechanisms of resistance to fluconazole. Resistance to fluconazole can develop in the following cases: with qualitative or quantitative changes in the enzyme lanosterol 14-α-demethylase, which is the target for fluconazole, reduced access of fluconazole to this enzyme, or a combination of these mechanisms. Point mutations in the ERG11 gene, which encodes the target enzyme, lead to a change in the target and a decrease in affinity for chemical compounds from the azole group (including triazole derivatives, to which fluconazole belongs). Increased expression of the ERG11 gene leads to the formation of high concentrations of the target enzyme, creating a need for increased concentrations of fluconazole in the intracellular fluid to suppress all enzyme molecules in the cell.

A second significant mechanism of resistance involves the active efflux of fluconazole from the intracellular space due to the activation of two types of transporters involved in the active efflux (efflux) of drugs from the fungal cell. Such transporters include the major facilitator encoded by MDR (multidrug resistance) genes, and the ATP-binding cassette superfamily of transporters encoded by CDR (Candida drug resistance) genes. Hyperexpression of the MDR gene leads to resistance to fluconazole, while hyperexpression of CDR genes may lead to resistance to various azoles. Resistance to Candida glabrata is usually mediated by hyperexpression of the CDR gene, leading to resistance to many antifungals from the azole group. For those strains of fungi for which the minimum inhibitory concentration (MIC) is determined as intermediate (16-32 µg/ml), it is recommended to use maximum doses of fluconazole. Candida krusei should be considered resistant to fluconazole. The mechanism of resistance is associated with reduced sensitivity of its target enzyme to the inhibitory effect of fluconazole.

Pharmacokinetics

The pharmacokinetics of fluconazole when taken orally is similar to the pharmacokinetics during intravenous (IV) administration.
Absorption. After oral administration, fluconazole is well absorbed, with its plasma concentration (and overall bioavailability) exceeding 90% of the plasma concentration of fluconazole after IV administration. The simultaneous intake of food does not affect the absorption of the drug when taken orally. The maximum concentration (Cmax) is reached 0.5-1.5 hours after taking fluconazole on an empty stomach. The plasma concentration is proportional to the dose. When taking the recommended daily dose once a day, the steady-state concentration (Css) reaches 90% by the 4th-5th day of treatment with the drug. Administering a loading dose on the first day, which is twice the average daily dose, allows for the acceleration of reaching Css equal to 90% by the second day.
Distribution. The apparent volume of distribution approaches the total body water content. Binding to blood proteins is relatively low (11-12%).
Fluconazole penetrates well into many body fluids. The concentration of fluconazole in saliva, sputum, breast milk, synovial fluid, and peritoneal fluid is similar to its concentration in plasma. Steady-state concentrations of the drug in vaginal secretions are achieved 8 hours after oral administration and are maintained at this level for at least 24 hours. In patients with fungal meningitis, the concentration of fluconazole in cerebrospinal fluid is about 80% of its concentration in plasma. High concentrations of the drug are achieved in the stratum corneum of the epidermis, the epidermis-dermis, and sweat, exceeding serum levels. Fluconazole accumulates in the stratum corneum of the epidermis. When taken at a dose of 50 mg once daily, the concentration of fluconazole in this layer of skin after 12 days was 73 µg/g, and 7 days after stopping treatment - 5.8 µg/g. When administered at a dose of 150 mg once a week, the concentration of fluconazole in the stratum corneum of the skin on the 7th day was 23.4 µg/g, and 7 days after taking the second dose - 7.1 µg/g. The concentration of fluconazole in the nail plates after 4 months of administration at a dose of 150 mg once a week was 4.05 µg/g in healthy nails and 1.8 µg/g in affected nails; 6 months after completing therapy, fluconazole was still detectable in the nail plates.
Metabolism and excretion. Fluconazole is primarily excreted by the kidneys; approximately 80% of the administered dose is found in urine in unchanged form. The clearance of fluconazole is proportional to creatinine clearance. No metabolites of the drug are detected in the blood. The long half-life (T?) from plasma allows fluconazole to be taken as a single dose for vaginal candidiasis and once daily or once weekly for other indications.
Pharmacokinetics in specific patient groups
Pharmacokinetics in breastfeeding women
In a pharmacokinetic study involving 10 women who temporarily or completely stopped breastfeeding, the concentration of fluconazole in plasma and breast milk was assessed for 48 hours after a single dose of 150 mg of fluconazole.
Fluconazole was found in breast milk at an average concentration of approximately 98% of the concentration of fluconazole in the mother's plasma. The average peak concentration was 2.61 mg/L after 5.2 hours following drug administration.
Pharmacokinetics in children
The following pharmacokinetic parameters were obtained in children:
Age Dose Half-life (hours) Area under the concentration-time curve (AUC) (µg·h/ml)
9 months-13 years Single dose - orally 2 mg/kg 25.0 94.7
9 months-13 years Single dose - orally 8 mg/kg 19.5 362.5
Age Dose Half-life (hours) Area under the concentration-time curve (AUC) (µg·h/ml)
Average age 7 years Multiple doses - orally 3 mg/kg 15.5 41.6

Pharmacokinetics in elderly patients
It was found that after a single oral administration of fluconazole at a dose of 50 mg in elderly patients aged 65 years and older, some of whom were simultaneously taking diuretics, Cmax was reached 1.3 hours after administration and was 1.54 µg/ml, with average AUC values of 76.4 ± 20.3 µg·h/ml, and the average half-life was 46.2 hours. These pharmacokinetic parameters are higher than those in younger patients, likely due to reduced renal function characteristic of older age. The simultaneous intake of diuretics did not cause significant changes in AUC and Cmax.
Creatinine clearance (74 ml/min), the percentage of fluconazole excreted by the kidneys in unchanged form (0-24 hours, 22%), and the renal clearance of fluconazole (0.124 ml/min/kg) in elderly patients are lower compared to younger patients.

Show original (Russian)

Флуконазол - синтетический противогрибковый препарат (антимикотик) из группы
производных триазола, механизм действия которого связан с селективным ингибирова-нием биосинтеза эргостерина, необходимого для образования клеточной мембраны гри-бов.
Проявляет активность in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (штаммы умеренно чув-ствительны), Candida pararsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значе-ние этого эффекта неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermodii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
При введении внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных: при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммуни-тетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp.
и Trychoptyton spp. Установлена также активность препарата на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов,
зависимых от цитохрома Р-450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентра-цию стероидных гормонов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов в крови и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу.
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: при качественном или количественном изменении фермента ланостерил 14-?-деметилазы, являющегося ми-шенью для флуконазола, уменьшении доступа к этому ферменту флуконазола или комби-нации этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизме-нению мишени и снижению аффинности к химическим соединениям из группы азолов (в том числе производных триазола, к которым относится флуконазол). Увеличение
экспрессии гена ERG11 приводит к образованию высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутри-клеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства за счет активации двух типов транспор-теров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки.
К таким транспортерам относится основной посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающих транспортеров, кодируемых генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.
Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим антимикотикам из группы азолов. Для тех штам-мов грибов, для которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью его фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика флуконазола при приеме внутрь сходна с фармакокинетикой при внутривенном (в/в) введении.
Всасывание. После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) превышает 90 % концентрации флуконазола в плазме крови после в/в введения. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата при приеме внутрь. Максимальная концентрация (Cmax) достигается через
0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорцио-нальна дозе. При приеме рекомендуемой суточной дозы 1 раз в день равновесная концен-трация (Css) достигает 90 % к 4-5-му дню лечения препаратом. Введение в 1-й день удар-ной дозы, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет ускорить достиже-ние Css, равной 90 %, ко 2-му дню.
Распределение. Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови относительно низкое (11-12 %).
Флуконазол хорошо проникает во многие жидкости организма. Концентрация флукона-зола в слюне, мокроте, грудном молоке, суставной жидкости и перитонеальной жидкости сходна с его концентрацией в плазме крови. Постоянные значения концентрации препа-рата в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флу-коназола в спинномозговой жидкости составляет около 80 % от его концентрации в плазме крови. В роговом слое эпидермиса, эпидермисе-дерме и потовой жидкости дости-гаются высокие концентрации препарата, которые превышают сывороточные. Флукона-зол накапливается в роговом слое эпидермиса. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концен-трация флуконазола в этом слое кожи через 12 дней составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы -
7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтевых пластинах после 4-месячного примене-ния в дозе 150 мг 1 раз/нед составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтевых пластинах.
Метаболизм и выведение. Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80 % введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболиты препарата в крови не обнаружены. Длительный период полувыведения (T?) из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед при других показаниях.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Фармакокинетика у женщин в период грудного вскармливания
В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и в грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг флуконазола.
Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98 % от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пи-ковая концентрация составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 часов после приема препарата.
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:
Возраст Доза Период полу-выведения (час) Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) (мкг·ч/мл)
9 мес-13 лет Однократно - внутрь 2 мг/кг 25,0 94,7
9 мес-13 лет Однократно - внутрь 8 мг/кг 19,5 362,5
Возраст Доза Период полу-выведения (час) Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) (мкг·ч/мл)
Средний возраст 7 лет Многократно - внутрь 3мг/кг 15,5 41,6

Фармакокинетика у пожилых пациентов
Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь
у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Cmax достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг·ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациен-тов, что,
вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возрас-та. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Cmax.
Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0-24 часа, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми пациентами.

Description

Fluconazole Teva is a medication in the form of capsules, intended for the treatment of fungal infections. Each capsule contains 150 mg of fluconazole - the active ingredient that penetrates the body's tissues and destroys fungi. The medication is effective in treating candidiasis (including genital and oral thrush), cryptococcal meningitis, dermatomycoses, and other fungal infections. It is recommended to take it as prescribed by a doctor. The capsules should be swallowed whole. Therapy can be started before receiving the results of cultures and other laboratory tests. However, antifungal therapy should be adjusted accordingly when the results of these tests become known. It is advisable to consult a doctor before use.

Show original (Russian)

Флуконазол Тева - это лекарственный препарат в форме капсул, предназначенный для лечения грибковых инфекций. Каждая капсула содержит 150 мг флуконазола - активного ингредиента, который проникает в ткани организма и уничтожает грибки. Препарат эффективен в лечении кандидоза (включая генитальный и молочницы), криптококкового менингита, дерматомикозов и других грибковых инфекций. Рекомендуется принимать по назначению врача. Капсулы проглатывают целиком. Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Properties