01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
film-coated modified-release tablets
Metformin
Forsiglex Long 1000 mg + 100 mg 28 tablets modified-release film-coated
film-coated modified-release tablets
SKU 112415
Same active ingredient
Other products with Metformin
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
The medicinal product Forsiglex Long is indicated for the treatment of adult patients with type 2 diabetes (T2D):
• as initial therapy for patients with T2D to improve glycemic control when adherence to diet and exercise regimen does not achieve adequate glycemic control
• as an adjunct to diet and exercise regimen to improve glycemic control in patients with T2D who have not achieved adequate glycemic control on monotherapy with metformin or sitagliptin, or in patients already taking a combination of metformin and sitagliptin
• in combination with sulfonylurea derivatives (triple combination therapy: metformin + sitagliptin + sulfonylurea derivative) as an adjunct to diet and exercise regimen for patients with T2D who have not achieved adequate glycemic control on therapy with any two of the following three medications: metformin, sitagliptin, or sulfonylurea derivative
• in combination with PPAR gamma agonists (i.e., thiazolidinediones) as an adjunct to diet and exercise regimen for patients with T2D who have not achieved adequate glycemic control on therapy with any two of the following three medications: metformin, sitagliptin, or PPAR gamma agonist
• in combination with insulin as an adjunct to diet and exercise regimen for patients with T2D to improve glycemic control.
Show original (Russian)
Лекарственный препарат Форсиглекс Лонг показан для лечения взрослых пациентов с СД2:
• в качестве стартовой терапии пациентам с СД2 для улучшения контроля гликемии, когда соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяет достичь адекватного гликемического контроля
• в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии пациентам с СД2, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо пациентам, уже принимающим комбинацию монопрепаратов метформина и ситаглиптина.
• в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с СД2, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трех: метформин, ситаглиптин или производное сульфонилмочевины.
• в комбинации с агонистами PPARгамма (т. е. тиазолидиндионами) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с СД2, не достигшим адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трех: метформин, ситаглиптин или агонист PPARгамма
• в комбинации с инсулином в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с СД2 для улучшения контроля гликемии.
How to use
Administer orally.
The dosing regimen for Forsiglex Long should be tailored individually, based on current therapy, effectiveness, and tolerability, but without exceeding the maximum recommended daily dose of metformin 2000 mg and sitagliptin 100 mg.
Forsiglex Long should be taken once daily with food, preferably in the evening. The dose should be increased gradually to minimize gastrointestinal (GI) side effects associated with metformin. Additionally, taking Forsiglex Long with food helps increase the concentration of metformin in the plasma. To ensure prolonged release of metformin, the tablet should not be divided, crushed, chewed, or broken before swallowing. There have been reports of partially dissolved tablets found in feces. It is unknown whether this material contained active substances. Patients should be advised to inform their healthcare provider about any repeated occurrences of tablets found in feces. Upon receiving such reports, the healthcare provider should assess the adequacy of the patient's glycemic control.
Dosing Recommendations
The initial dose of Forsiglex Long should be selected based on the current hypoglycemic therapy regimen of the patient.
Forsiglex Long should be taken once daily with food, preferably in the evening.
Forsiglex Long at a dosage of 1000 mg + 100 mg should be taken as 1 tablet once daily.
Starting Therapy
For patients with type 2 diabetes (T2D) and inadequate glycemic control despite adherence to diet and exercise, the recommended total daily initial dose of Forsiglex Long should be equivalent to 1000 mg of metformin and 100 mg of sitagliptin. In patients taking Forsiglex Long at the above dosage and not achieving adequate glycemic control, a gradual increase in the dose may be considered (to reduce GI side effects associated with metformin) up to the maximum recommended daily dose of metformin 2000 mg.
For patients not achieving adequate glycemic control on monotherapy with metformin
The recommended total daily initial dose of Forsiglex Long for patients not achieving adequate glycemic control on monotherapy with metformin should be equivalent to the current dose of metformin and 100 mg of sitagliptin.
For patients not achieving adequate glycemic control on monotherapy with sitagliptin
The recommended initial dose of Forsiglex Long for patients not achieving adequate glycemic control on monotherapy with sitagliptin should be equivalent to 1000 mg of metformin and 100 mg of sitagliptin. The dose of metformin may be adjusted (titrated) to achieve adequate glycemic control. It should be noted that to reduce GI side effects associated with metformin, the dose of metformin should be increased gradually. For patients with renal impairment taking a dose of sitagliptin adjusted due to this condition in monotherapy, treatment with Forsiglex Long is contraindicated (see the "Contraindications" section).
For patients receiving combination therapy with metformin and sitagliptin
When transitioning from combination therapy with metformin and sitagliptin in the form of monotherapy, the initial dose of Forsiglex Long should correspond to the doses of the monotherapies of metformin and sitagliptin being taken.
For patients not achieving adequate glycemic control while taking two of the three listed hypoglycemic agents: metformin, sitagliptin, or sulfonylurea derivatives
The initial dose of Forsiglex Long should be equivalent to the daily dose of sitagliptin 100 mg. When determining the starting dose of metformin, the level of glycemic control and the current (if the patient is taking metformin) dose of metformin should be considered. It should also be noted that to reduce GI side effects associated with metformin, the dose of metformin should be increased gradually. Patients taking or starting to take a sulfonylurea derivative may require a reduction in the dose of the sulfonylurea derivative to reduce the risk of sulfonylurea-induced hypoglycemia (see the "Special Instructions" section).
For patients not achieving adequate glycemic control while taking two of the three listed hypoglycemic agents: metformin, sitagliptin, or PPARγ agonists (thiazolidinediones)
The initial dose of Forsiglex Long should be equivalent to the daily dose of sitagliptin 100 mg. When determining the starting dose of metformin, the level of glycemic control and the current (if the patient is taking metformin) dose of metformin should be considered. It should also be noted that to reduce GI side effects associated with metformin, the dose of metformin should be increased gradually.
For patients not achieving adequate glycemic control while taking two of the three listed hypoglycemic agents: metformin, sitagliptin, or insulin
The initial dose of Forsiglex Long should be equivalent to the daily dose of sitagliptin 100 mg. When determining the starting dose of metformin, the level of glycemic control and the current (if the patient is taking metformin) dose of metformin should be considered. It should also be noted that to reduce GI side effects associated with metformin, the dose of metformin should be increased gradually. Patients receiving or starting insulin therapy may require a reduction in the insulin dose to reduce the risk of insulin-induced hypoglycemia (see the "Special Instructions" section).
No specific studies have been conducted to assess the safety and efficacy of Forsiglex Long therapy in patients previously treated with other oral hypoglycemic agents who transitioned to Forsiglex Long therapy. Any changes in T2D therapy should be made with caution and monitoring of relevant parameters considering possible changes in glycemic control.
All patients should continue the recommended diet with adequate carbohydrate distribution throughout the day.
Special Patient Groups
Patients with renal impairment
Renal function should be assessed before starting therapy with Forsiglex Long and periodically evaluated after the initiation of treatment.
Forsiglex Long is contraindicated in patients with eGFR < 30 mL/min/1.73 m². Forsiglex Long should be discontinued if the patient's eGFR falls below 30 mL/min/1.73 m² (see the "Contraindications" and "Special Instructions" sections).
It is not recommended to initiate therapy with Forsiglex Long in patients with an eGFR between 30 mL/min/1.73 m² and 45 mL/min/1.73 m². In patients taking Forsiglex Long, if eGFR subsequently decreases to less than 45 mL/min/1.73 m², the benefit/risk ratio for continuing therapy should be assessed, and the dose of sitagliptin should be reduced to 50 mg once daily (see the "Special Instructions" section).eGFR mL/min
Metformin
Sitagliptin60–89
Maximum daily dose is 3000 mg. Dose reduction may be considered based on the degree of renal function decline.
Maximum daily dose is 100 mg.45–59
Maximum daily dose is 2000 mg. Initial dose should not exceed half of the maximum dose.
Maximum daily dose is 100 mg.30–44
Maximum daily dose is 1000 mg. Initial dose should not exceed half of the maximum dose.
Maximum daily dose is 50 mg.< 30
Metformin is contraindicated.
Maximum daily dose is 25 mg.Patients with liver impairment
The use of Forsiglex Long in patients with liver failure is contraindicated.
Elderly patients
Forsiglex Long should be used with caution in elderly patients. Since the primary route of elimination for metformin and sitagliptin is the kidneys, the risk of metformin-associated lactic acidosis increases with age.
Children
The safety and efficacy of metformin and sitagliptin in children aged 0 to 18 years have not been established.
Show original (Russian)
Принимают внутрь.
Режим дозирования препарата Форсиглекс Лонг должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но без превышения максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг и ситаглиптина 100 мг.
Препарат Форсиглекс Лонг следует принимать 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером. Доза препарата должна повышаться постепенно, чтобы уменьшить НР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), обусловленные действием метформина. Кроме того, прием препарата Форсиглекс Лонг с пищей способствует повышению концентрации метформина в плазме крови. Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки ее не следует делить, разламывать, раздавливать или разжевывать. Имеются сообщения об обнаружении не полностью растворенных таблеток в каловых массах. Неизвестно, содержал ли данный материал действующие вещества. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о случаях неоднократного обнаружения таблеток в каловых массах. При получении таких сообщений лечащий врач должен оценить адекватность гликемического контроля пациента.
Рекомендации по дозированию
Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть выбрана исходя из текущего режима гипогликемической терапии пациента.
Препарат Форсиглекс Лонг следует принимать 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером.
Препарат Форсиглекс Лонг в дозировке 1000 мг + 100 мг следует принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки.
Стартовая терапия
Пациентам с СД2 и неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая общая суточная начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. У пациентов, принимающих препарат Форсиглекс Лонг в указанной выше дозировке и не достигших адекватного контроля гликемии, возможно постепенное (с целью уменьшения количества НР со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина) увеличение дозы препарата вплоть до максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг.
Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином
Рекомендуемая общая суточная начальная доза препарата Форсиглекс Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином, должна быть эквивалентна принимаемой дозе метформина и 100 мг ситаглиптина.
Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином
Рекомендуемая начальная доза препарата Форсиглекс Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином, должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. Доза метформина может быть изменена (оттитрована) для достижения адекватного гликемического контроля. Следует учитывать, что для снижения количества НР со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам с нарушением функции почек, принимающим скорректированную ввиду данного заболевания дозу ситаглиптина в монотерапии, лечение препаратом Форсиглекс Лонг противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Для пациентов, принимающих комбинированную терапию метформином и ситаглиптином
При переходе от комбинированной терапии метформином и ситаглиптином в виде монопрепаратов начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна соответствовать принимаемым дозам монопрепаратов метформина и ситаглиптина.
Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: метформина, ситаглиптина или производных сульфонилмочевины
Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества НР со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, принимающим или начинающим принимать производное сульфонилмочевины, может потребоваться уменьшение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).
Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: метформина, ситаглиптина или агонистов PPAR? (тиазолидиндионы)
Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества НР со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно.
Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: метформина, ситаглиптина или инсулина
Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества НР со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, получающим или начинающим получать инсулинотерапию, может потребоваться уменьшение дозы инсулина для снижения риска развития инсулин- индуцированной гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).
Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности терапии препаратом Форсиглекс Лонг у пациентов, ранее получавших лечение другими гипогликемическими средствами для приема внутрь и перешедших на терапию препаратом Форсиглекс Лонг, не проводилось. Любые изменения в терапии СД2 должны проводиться с осторожностью и контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля.
Все пациенты должны продолжать рекомендуемую диету с адекватным распределением углеводов в течение дня.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Необходимо оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсиглекс Лонг, а также периодически проводить оценку после начала лечения препаратом.
Препарат Форсиглекс Лонг противопоказан пациентам с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2. Необходимо прекратить прием препарата Форсиглекс Лонг, если рСКФ пациента опустится ниже 30 мл/мин/1,73 м2 (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Не рекомендуется начинать терапию препаратом Форсиглекс Лонг пациентам со значением рСКФ, находящимся между 30 мл/мин/1,73 м2 и 45 мл/мин/1,73 м2. У пациентов, принимающих препарат Форсиглекс Лонг, при снижении рСКФ в дальнейшем менее 45 мл/мин/1,73 м2, необходимо оценить соотношение польза/риск для продолжения терапии и уменьшить дозу ситаглиптина до 50 мг один раз в день (см. раздел «Особые указания»).СКФ мл/мин
Метформин
Ситаглиптин60–89
Максимальная суточная доза составляет
3000 мг. Может быть рассмотрено уменьшение
дозы в соответствии со степенью снижения
функции почек.
Максимальная суточная доза составляет
100 мг.45–59
Максимальная суточная доза составляет
2000 мг. Начальная доза составляет не более
половины максимальной дозы.
Максимальная суточная доза составляет
100 мг.30–44
Максимальная суточная доза составляет
1000 мг. Начальная доза составляет не более
половины максимальной дозы.
Максимальная суточная доза составляет
50 мг.< 30
Метформин противопоказан.
Максимальная суточная доза составляет
25 мг.Пациенты с нарушением функции печени
Применение препарата Форсиглекс Лонг у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано.
Пациенты пожилого возраста
Препарат Форсиглекс Лонг следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Так как основным путем выведения метформина и ситаглиптина являются почки, риск развития связанного с метформином лактоацидоза с возрастом увеличивается.
Дети
Безопасность и эффективность метформина и ситаглиптина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.
Composition
Each tablet contains:
active ingredients: metformin hydrochloride 1000.000 mg, sitagliptin phosphate monohydrate 128.500 mg (equivalent to sitagliptin 100.000 mg);
excipients:
core: povidone, hypromellose 2208, colloidal silicon dioxide, sodium stearoyl lactylate, core coating: propyl gallate, hypromellose 2910, macrogol, heavy kaolin;
film coating: hydroxypropyl cellulose, hypromellose 2910, titanium dioxide (E171), aluminum lake indigo carmine or ready-made blue film coating: [hydroxypropyl cellulose; hypromellose 2910; titanium dioxide (E171); aluminum lake indigo carmine], carnauba wax.
Oval biconvex tablets coated with a blue film. The core of the tablet is white to almost white in color when cut in cross-section.
Show original (Russian)
Каждая таблетка содержит:
действующие вещества: метформина гидрохлорид 1000,000 мг, ситаглиптина фосфата моногидрат 128,500 мг (эквивалентно ситаглиптину 100,000 мг);
вспомогательные вещества:
ядро: повидон, гипромеллоза 2208, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, оболочка ядра: пропилгаллат, гипромеллоза 2910, макрогол, каолин тяжелый;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е171), индигокармин алюминиевый лак или готовая пленочная оболочка синего цвета: [гидроксипропилцеллюлоза; гипромеллоза 2910; титана диоксид (Е171); индигокармин алюминиевый лак], воск карнаубский.
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.
Contraindications & warnings
• Increased sensitivity to metformin, sitagliptin, or any of the components of the medication (see sections "Special Precautions" and "Side Effects").
• Severe renal impairment (eGFR < 30 ml/min/1.73 m²) (see section "Special Precautions").
• Acute conditions with a risk of renal function impairment, such as:
– dehydration (recurrent vomiting, diarrhea), fever, severe infectious diseases;
– hypoxia (shock, sepsis, kidney infections, bronchopulmonary diseases);
– use less than 48 hours before and within 48 hours after radiological examinations with intravascular administration of iodine-containing contrast agents (see section "Special Precautions").
• Diabetic ketoacidosis; diabetic precoma, coma.
• Clinically significant manifestations of acute and chronic diseases that may lead to tissue hypoxia, such as:
– acute and chronic heart failure with unstable hemodynamic parameters, respiratory failure;
– acute myocardial infarction.
• Liver failure, liver dysfunction.
• Chronic alcoholism, acute alcohol intoxication.
• Pregnancy, breastfeeding period.
• Age under 18 years (as the efficacy and safety of the medication in children and adolescents under 18 years have not been confirmed).
• Type 1 diabetes mellitus.
• Adherence to a hypocaloric diet (less than 1000 kcal/day).With caution
In elderly patients; with a history of pancreatitis (see section "Special Precautions"); when used simultaneously with digoxin (see section "Interactions with Other Medications").The metformin + sitagliptin preparation should not be used in patients with type 1 diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis.
Discontinuation of the preparation during imaging studies using iodine-containing contrast agents
It is necessary to discontinue the use of Forsiglex Long during or prior to imaging studies using iodine-containing contrast agents in patients with an eGFR between 30 and 60 ml/min/1.73 m²; in patients with liver disease, alcoholism, or a history of heart failure; or in patients scheduled for intra-arterial administration of iodine-containing contrast agents. A re-evaluation of eGFR should be conducted 48 hours after the imaging study, and the use of Forsiglex Long should be resumed if the kidney function assessment result is acceptable.
Pancreatitis
Reports of acute pancreatitis, including hemorrhagic or necrotizing forms with or without fatal outcomes, have been received from patients taking sitagliptin (see "Side Effects" section). Patients should be informed about the characteristic symptoms of acute pancreatitis: persistent, severe abdominal pain. Clinical manifestations of pancreatitis resolved after discontinuation of sitagliptin. If pancreatitis is suspected, the use of metformin + sitagliptin and other potentially harmful medications should be discontinued.
Monitoring of kidney function
Metformin and sitagliptin are primarily excreted by the kidneys. The risk of metformin accumulation and the development of lactic acidosis increases proportionally with the degree of kidney function impairment. The metformin + sitagliptin preparation is contraindicated in cases of severe kidney function impairment in patients with eGFR 5 mmol/L), decreased blood pH, electrolyte disturbances with an increased anion gap, and an increased lactate/pyruvate ratio. If metformin is the cause of lactic acidosis, its plasma concentration is usually > 5 µg/mL.
According to available data, the incidence of lactic acidosis during metformin therapy is very low (approximately 0.03 cases per 1000 patient-years, with a mortality rate of about 0.015 cases per 1000 patient-years). In 20,000 patient-years of metformin therapy in clinical trials, no cases of lactic acidosis were reported. Known cases have been primarily identified in patients with diabetes mellitus with severe renal insufficiency, including significant kidney pathology and renal hypoperfusion, often in combination with multiple comorbidities and polypharmacy (see "Dosage and Administration. Recommendations for Patients with Renal Function Impairment"). The risk of lactic acidosis is significantly increased in patients with congestive heart failure requiring pharmacological correction, especially in cases of unstable or acute congestive heart failure with a risk of hypoperfusion and hypoxemia. The risk of lactic acidosis increases proportionally with the degree of kidney function impairment and the patient's age; therefore, regular monitoring of kidney function in patients taking metformin, as well as the use of the minimum effective dose of metformin, significantly helps reduce the risk of lactic acidosis. In particular, careful monitoring of kidney function is necessary when treating elderly patients (see "Caution. Use in the Elderly. Metformin"). Additionally, in any condition associated with the development of hypoxemia, dehydration, or sepsis, metformin should be discontinued immediately. Since lactate clearance is significantly reduced in patients with liver dysfunction, metformin should generally be avoided in patients with clinical or laboratory signs of liver disease. Patients should be warned that during metformin therapy, alcohol consumption (single or chronic) should be limited, as alcohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism. Furthermore, metformin therapy should be temporarily discontinued during intravascular radiocontrast studies and surgical interventions. The onset of lactic acidosis is often difficult to detect and is accompanied only by nonspecific symptoms such as malaise, myalgias, respiratory distress syndrome, increased drowsiness, and nonspecific abdominal symptoms. As lactic acidosis progresses, the aforementioned symptoms may be joined by hypothermia, arterial hypotension, and resistant bradyarrhythmia. Both the physician and the patient should be aware of the seriousness of these symptoms, and the patient should immediately inform the physician of their occurrence. Metformin therapy should be discontinued until the situation is clarified. It is recommended to determine plasma concentrations of electrolytes, ketones, blood glucose, and, if indicated, blood pH, lactate concentration, and metformin concentration in the blood. In the early stages of treatment, the appearance of gastrointestinal symptoms is associated with metformin use, while after the patient's condition stabilizes on any dose of metformin, the appearance of gastrointestinal symptoms is unlikely. Later onset of such symptoms may indicate developing lactic acidosis or another serious condition.
If, during metformin treatment, the fasting plasma lactate concentration exceeds the upper limit of normal, remaining below 5 mmol/L, this is not pathognomonic for developing lactic acidosis and may be due to conditions such as poorly controlled diabetes mellitus or obesity, excessive physical exertion, or technical measurement error.
Any patient with diabetes mellitus and metabolic acidosis in the absence of ketoacidosis symptoms (ketonuria and ketonemia) is at risk of developing lactic acidosis. Lactic acidosis is a condition requiring emergency medical assistance. In a patient with lactic acidosis taking metformin, therapy should be immediately discontinued, and necessary supportive therapy measures should be urgently implemented. Since metformin is dialyzed at a rate of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions, immediate hemodialysis is recommended to correct acidosis and remove accumulated metformin. The listed measures often lead to the rapid resolution of all lactic acidosis symptoms and the restoration of the patient's condition (see "Contraindications").
Hypoglycemia
Under normal conditions, hypoglycemia does not develop with monotherapy with metformin; however, it may occur in the context of fasting, after significant physical exertion without subsequent calorie compensation, or with the concurrent use of other hypoglycemic agents (such as sulfonylurea derivatives and insulin) or alcohol. Elderly, weakened, or malnourished patients, patients with adrenal or pituitary insufficiency, or patients who abuse alcohol are particularly at risk for developing hypoglycemia. Hypoglycemia is difficult to detect in elderly patients and patients taking beta-blockers.
Concomitant therapy
Concomitant pharmacotherapy that may lead to significant hemodynamic changes or affect kidney function and the distribution of metformin, such as cationic drugs eliminated by renal tubular secretion, should be prescribed with caution (see "Interactions with Other Medications. Metformin").
Radiological studies with intra-arterial administration of iodine-containing contrast agents (e.g., intravenous urogram, intravenous cholangiography, angiography, computed tomography with intravenous contrast agents)
Intra-arterial administration of iodine-containing contrast agents may cause acute kidney function impairment and is associated with the development of lactic acidosis in patients taking metformin (see "Contraindications"). Therefore, patients with eGFR from ≥ 30 to < 60 ml/min/1.73 m²; patients with liver dysfunction, alcoholism, or a history of heart failure; or patients scheduled for intra-arterial administration of iodine-containing contrast agents should temporarily discontinue the use of metformin + sitagliptin at least 48 hours before and for 48 hours after the study. Resumption of therapy is permissible only after confirming acceptable kidney function (see "Dosage and Administration").
Hypoxic conditions
Vascular collapse (shock) of any etiology, acute congestive heart failure, acute myocardial infarction, and other conditions associated with the development of hypoxemia are related to the development of lactic acidosis and may cause prerenal azotemia. If these conditions develop in a patient receiving metformin + sitagliptin, the use of the preparation should be immediately discontinued.
Surgical interventions
The use of metformin + sitagliptin should be discontinued during any surgical intervention (except for minor procedures that do not require restrictions on fluid intake and fasting) and until the resumption of the usual diet, provided that acceptable kidney function is confirmed (see "Dosage and Administration").
Alcohol consumption
Alcohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism. Patients should be warned about the dangers of alcohol abuse (single or multiple consumption) during treatment with metformin + sitagliptin.
Liver function impairment
Since cases of lactic acidosis have been reported in patients with liver dysfunction, the use of metformin + sitagliptin is not recommended in patients with clinical or laboratory signs of liver disease.
Plasma concentration of cyanocobalamin (vitamin B12)
In controlled clinical studies of metformin lasting 29 weeks, a decrease in normal serum concentrations of cyanocobalamin (vitamin B12) to subnormal levels without clinical manifestations was observed in approximately 7% of patients. This decrease, possibly due to selective impairment of vitamin B12 absorption (specifically, impairment of the formation of the complex with intrinsic factor, the so-called intrinsic factor complex necessary for vitamin B12 absorption), very rarely accompanies the development of anemia and is easily corrected by discontinuing metformin or additional intake of vitamin B12. During therapy with metformin + sitagliptin, it is recommended to check hematological parameters annually, and any deviations that arise should be adequately investigated and corrected. Patients predisposed to vitamin B12 deficiency (due to reduced intake or absorption of vitamin B12 or calcium) are advised to determine plasma concentrations of vitamin B12 at intervals of 2-3 years.
Change in clinical status in patients with previously adequately controlled type 2 diabetes
In the event of laboratory deviations or clinical symptoms of disease (especially any condition that cannot be clearly identified) in a patient with previously adequately controlled type 2 diabetes during therapy with metformin + sitagliptin, it is necessary to immediately ensure the absence of signs of ketoacidosis or lactic acidosis. The assessment of the patient's condition should include plasma tests for electrolytes and ketones, blood glucose concentration, and, if indicated, blood pH, lactate, pyruvate, and metformin concentrations. In the event of acidosis of any etiology, the use of metformin + sitagliptin should be immediately discontinued, and appropriate measures should be taken to correct the acidosis.
Deterioration of glycemic control
In situations of physiological stress (hyperthermia, trauma, infection, or surgical intervention), a patient with previously satisfactory glycemic control may experience a temporary loss of glycemic control. During such periods, a temporary switch from metformin + sitagliptin to insulin therapy is permissible, and after the acute situation resolves, the patient may resume previous treatment.
Sitagliptin
Development of hypoglycemia when used concurrently with sulfonylurea derivatives or insulin
In clinical studies of sitagliptin, both as monotherapy and in combination with agents that do not cause hypoglycemia (i.e., metformin or PPARγ agonists – thiazolidinediones), the incidence of hypoglycemia in patients taking sitagliptin was similar to that in patients taking placebo. As with other hypoglycemic agents, hypoglycemia has been observed when sitagliptin is used in combination with insulin or sulfonylurea derivatives (see "Side Effects" section). To reduce the risk of hypoglycemia induced by sulfonylurea derivatives or insulin, it may be necessary to reduce the dose of the sulfonylurea derivative or insulin (see "Dosage and Administration" section).
Hypersensitivity reactions
During post-marketing surveillance of sitagliptin, which is part of the metformin + sitagliptin preparation, reports of serious hypersensitivity reactions have been received. These reactions included anaphylaxis, angioedema, exfoliative skin diseases, including Stevens-Johnson syndrome. Since these data were obtained voluntarily from a population of uncertain size, it is generally impossible to reliably determine the frequency and causality of these adverse reactions with therapy. The reported reactions occurred within the first 3 months after the start of sitagliptin therapy, with some observed after the first dose of the drug. If a hypersensitivity reaction is suspected, the use of metformin + sitagliptin should be discontinued, other possible causes of the adverse reaction should be evaluated, and alternative hypoglycemic therapy should be initiated (see "Contraindications" and "Side Effects. Post-Marketing Surveillance" sections).
Bullous pemphigoid
Post-marketing cases of bullous pemphigoid have been reported with the use of DPP-4 inhibitors, requiring hospitalization. In the reported cases, patients generally recovered with local or systemic immunosuppressive therapy and upon discontinuation of the DPP-4 inhibitor. Patients should be informed of the need to report the appearance of blisters or ulcers during treatment with metformin + sitagliptin. If bullous pemphigoid is suspected, the use of metformin + sitagliptin should be discontinued, and a dermatologist should be consulted for diagnosis and appropriate treatment.
Show original (Russian)
• Повышенная чувствительность к метформину, ситаглиптину или к любому из компонентов, входящих в состав препарата (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).
• Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «Особые указания»).
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как:
– дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;
– состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания);
– применение менее чем за 48 ч до и в течение 48 ч после проведения рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел «Особые указания»).
• Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома.
• Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии, такие как:
– острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность;
– острый инфаркт миокарда.
• Печеночная недостаточность, нарушение функции печени.
• Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (поскольку эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не были подтверждены).
• Сахарный диабет 1 типа.
• Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).С осторожностью
У пожилых пациентов; с наличием панкреатита в анамнезе (см. раздел «Особые указания»); при одновременном применении с дигоксином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).Препарат метформин + ситаглиптин не должен применяться у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и диабетическим кетоацидозом.
Прекращение применения препарата при проведении исследований методом визуализации с использованием йодсодержащих контрастных препаратов
Необходимо прекратить прием препарата Форсиглекс Лонг во время или до проведения исследований методом визуализации с использованием йодсодержащих контрастных препаратов у пациентов со значением рСКФ, находящимся между 30 и 60 мл/мин/1,73 м2; у пациентов с заболеванием печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым назначено внутриартериальное введение йодсодержащих контрастных препаратов. Через 48 ч после проведения исследования методом визуализации необходимо провести повторную оценку рСКФ и возобновить прием препарата Форсиглекс Лонг, если результат оценки функции почек является приемлемым.
Панкреатит
Были получены сообщения о случаях развития острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным исходом и без него, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата метформин + ситаглиптин и других потенциально опасных лекарственных препаратов.
Мониторинг функции почек
Метформин и ситаглиптин выводятся преимущественно почками. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек. Препарат метформин + ситаглиптин противопоказан в случае выраженного нарушения функции почек пациентам с рСКФ 5 ммоль/л), сниженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития лактоацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет > 5 мкг/мл.
По имеющимся данным частота развития лактоацидоза при терапии метформином является очень низкой (примерно 0,03 случая на 1000 пациенто-лет, с частотой летальных исходов около 0,015 случаев на 1000 пациенто-лет). За 20000 пациенто-лет терапии метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактоацидоза. Известные случаи были выявлены преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией (см. раздел «Способ применения и дозы. Рекомендации для пациентов с нарушением функции почек»). Риск развития лактоацидоза значительно повышен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной или острой застойной сердечной недостаточности с риском развития гипоперфузии и гипоксемии. Риск развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому регулярный мониторинг почечной функции у пациентов, принимающих метформин, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактоацидоза. В частности, тщательный мониторинг почечной функции необходим при лечении пожилых пациентов (см. раздел «С осторожностью. Применение у пожилых. Метформин»). Кроме того, при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, прием метформина следует немедленно прекратить. Поскольку при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, как правило, следует избегать назначения метформина пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациента необходимо предупредить, что во время терапии метформином следует ограничить прием алкоголя (однократный или постоянный), поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме того, следует временно прекратить терапию метформином на период проведения внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований и хирургических вмешательств. Начало лактоацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифичными симптомами, такими как недомогание, миалгии, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные абдоминальные симптомы. С усугублением течения лактоацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны знать о серьезности этих симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Терапию метформином следует прекратить до прояснения ситуации. Рекомендуется определять плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрацию лактата, концентрацию метформина в крови. На начальных этапах лечения появление симптомов со стороны ЖКТ связано с приемом метформина, в то время как после стабилизации состояния пациента на любой дозе метформина появление симптомов со стороны ЖКТ маловероятно. Позднее проявление таких симптомов может свидетельствовать о развивающемся лактоацидозе или другом серьезном заболевании.
Если на фоне лечения метформином концентрация лактата натощак в плазме венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это не патогномонично для развивающегося лактоацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения.
У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии симптомов кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) существует риск развития лактоацидоза. Лактоацидоз – состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. У пациента с лактоацидозом, принимающего метформин, следует немедленно прекратить терапию препаратом и безотлагательно провести необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактоацидоза и восстановлению состояния пациента (см. раздел «Противопоказания»).
Гипогликемия
В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако ее развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (таких как производные сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. Особенно риску развития гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью или пациенты, злоупотребляющие алкоголем. Гипогликемию трудно определить у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.
Сопутствующая терапия
Сопутствующую фармакотерапию, которая может приводить к выраженным гемодинамическим изменениям или оказывать влияние на функцию почек и распределение метформина, например катионные препараты, выводящиеся из организма путем почечной канальцевой секреции, следует назначать с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Метформин»).
Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например, внутривенная урограмма, внутривенная холангиография, ангиография, компьютерная томография с внутривенным введением контрастирующих веществ)
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать острое нарушение функции почек и связано с развитием лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому пациенты с рСКФ от ? 30 до < 60 мл/мин/1,73 м2; пациенты с нарушением функции печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или пациенты, которым назначено внутриартериальное введение йодсодержащих контрастных препаратов должны временно прекратить прием препарата метформин + ситаглиптин не менее чем за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования. Возобновление терапии допустимо только после подтверждения приемлемой функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Гипоксические состояния
Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, связаны с развитием лактоацидоза и могут вызывать преренальную азотемию. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне терапии препаратом метформин + ситаглиптин, прием препарата следует немедленно прекратить.
Хирургические вмешательства
Применение препарата метформин + ситаглиптин следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением незначительных манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи, при условии подтверждения приемлемой функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Употребление алкоголя
Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократного или многократного потребления) в период лечения препаратом метформин + ситаглиптин.
Нарушение функции печени
Поскольку известны случаи развития лактоацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется применение препарата метформин + ситаглиптин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Концентрация цианокобаламина (витамина B12) в плазме крови
В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина B12) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7 % пациентов. Подобное снижение, возможно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина B12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина B12), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина B12. При терапии препаратом метформин + ситаглиптин рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть адекватно изучены и скорректированы. Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина B12 (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина B12 или кальция), рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина B12 с интервалами в 2–3 года.
Изменение клинического статуса у пациентов с прежде адекватно контролируемым СД2
При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности, любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне терапии препаратом метформин + ситаглиптин следует незамедлительно удостовериться в отсутствии признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка состояния пациента должна включать анализы плазмы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) значение рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии прием препарата метформин + ситаглиптин должен быть немедленно отменен, и должны быть приняты соответствующие меры по коррекции ацидоза.
Ухудшение гликемического контроля
В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с ранее удовлетворительным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена препарата метформин + ситаглиптин на инсулинотерапию, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.
Ситаглиптин
Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином
В клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (т. е. метформином или агонистами PPAR? – тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте у пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел «Побочное действие»). Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Реакции гиперчувствительности
В ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина, входящего в состав препарата метформин + ситаглиптин, были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных НР с терапией. Указанные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала терапии ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если появилось подозрение на развитие реакции гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата метформин + ситаглиптин, оценить другие возможные причины развития НР и назначить другую гипогликемическую терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие. Пострегистрационные наблюдения»). Буллезный пемфигоид
Были получены сообщения о пострегистрационных случаях возникновения буллезного пемфигоида при применении ингибиторов ДПП-4, потребовавших госпитализации. В зарегистрированных случаях пациенты, как правило, выздоравливали с помощью местной либо системной иммуносупрессивной терапии и при отмене ингибитора ДПП-4. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о появлении волдырей или изъязвлений в ходе лечения препаратом метформин + ситаглиптин. В случае подозрения на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием препарата метформин + ситаглиптин и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.
Side effects, overdose & interactions
In placebo-controlled clinical studies, the combination therapy of metformin and sitagliptin was generally well tolerated by patients with type 2 diabetes (T2D). Overall, the frequency of adverse reactions during combination therapy with metformin and sitagliptin was comparable to that observed with metformin in combination with placebo.
Combination therapy with metformin and sitagliptin
Initial therapy
In a 24-week placebo-controlled factorial study of initial therapy, patients receiving sitagliptin at a dose of 50 mg twice daily in combination with metformin at doses of 500 mg or 1000 mg twice daily experienced the following drug-related adverse reactions (AR) with a frequency of ≥ 1% compared to the metformin monotherapy groups at doses of 500 mg or 1000 mg twice daily, sitagliptin at a dose of 100 mg once daily, or placebo: diarrhea – 3.5% (3.3%, 0.0%, 1.1% – in the metformin, sitagliptin, and placebo groups respectively), nausea – 1.6% (2.5%, 0.0%, 0.6%), dyspepsia – 1.3% (1.1%, 0.0%, and 0.0%), flatulence – 1.3% (0.5%, 0.0%, and 0.0%), vomiting – 1.1% (0.3%, 0.0%, and 0.0%), headache – 1.3% (1.1%, 0.6%, and 0.0%), and hypoglycemia – 1.1% (0.5%, 0.6%, and 0.0%).
Addition of sitagliptin to ongoing metformin therapy
In a 24-week placebo-controlled study, sitagliptin was added to ongoing metformin therapy: 464 patients received metformin with sitagliptin at a dose of 100 mg once daily, while 237 patients received placebo and metformin. The only AR associated with the drug in the sitagliptin and metformin treatment group, observed with a frequency of ≥ 1% and exceeding that in the placebo group, was nausea (1.1% – in the combination therapy group, 0.4% – in the placebo with metformin group).
Hypoglycemia and gastrointestinal AR
In placebo-controlled studies of combination therapy with metformin and sitagliptin, the frequency of hypoglycemia (regardless of causality) in patients receiving the combination of metformin and sitagliptin was comparable to that in the group receiving metformin in combination with placebo. In the initial therapy study with metformin and sitagliptin, the frequency of hypoglycemia was 1.6% in the combination therapy group and 0.8% in the metformin therapy group. In the study of metformin therapy with the addition of sitagliptin, the frequency of hypoglycemia was 1.3% in the combination therapy group and 2.1% in the metformin therapy group. In the initial therapy study with metformin and sitagliptin, the frequency of monitored gastrointestinal AR (regardless of causality) in patients receiving the combination of metformin and sitagliptin was comparable to that in the group receiving metformin with placebo: diarrhea (7.5% – in the combination therapy group, 7.7% – in the metformin group), nausea (4.8%, 5.5%), vomiting (2.1%, 0.5%), abdominal pain (3.0%, 3.8%). In the study of metformin therapy with the addition of sitagliptin, the frequency of monitored gastrointestinal AR (regardless of causality) in patients receiving the combination of metformin and sitagliptin was comparable to that in the group receiving metformin with placebo: diarrhea (2.4% – in the combination therapy group, 2.5% – in the metformin group), nausea (1.3%, 0.8%), vomiting (1.1%, 0.8%), abdominal pain (2.2%, 3.8%). In all studies, hypoglycemia AR was recorded based on all reports of clinically significant hypoglycemic symptoms. Additional blood glucose measurements were not required.
Combination therapy with metformin, sitagliptin, and sulfonylurea derivative
In a 24-week placebo-controlled study, the addition of sitagliptin at a daily dose of 100 mg to ongoing combination therapy with glimepiride at a daily dose of ≥ 4 mg and metformin at a daily dose of ≥ 1500 mg resulted in the following drug-related AR with a frequency of ≥ 1% in the sitagliptin treatment group and more frequently than in the placebo group: hypoglycemia (13.8% – in the sitagliptin group and 0.9% – in the placebo group) and constipation (1.7% and 0.0%).
Combination therapy with metformin, sitagliptin, and PPAR agonist
In a placebo-controlled study, the addition of sitagliptin at a daily dose of 100 mg to ongoing combination therapy with rosiglitazone and metformin at the 18-week treatment mark resulted in the following drug-related AR with a frequency of ≥ 1% in the sitagliptin treatment group and more frequently than in the placebo group: headache (2.4% – in the sitagliptin group, 0.0% – in the placebo group), diarrhea (1.8%, 1.1%), nausea (1.2%, 1.1%), hypoglycemia (1.2%, 0.0%), vomiting (1.2%, 0.0%). At the 54-week therapy mark, the following drug-related AR were observed with a frequency of ≥ 1% in the sitagliptin treatment group and more frequently than in the placebo group: headache (2.4%, 0.0%), hypoglycemia (2.4%, 0.0%), upper respiratory infections (1.8%, 0.0%), nausea (1.2%, 1.1%), cough (1.2%, 0.0%), skin fungal infections (1.2%, 0.0%), peripheral edema (1.2%, 0.0%), vomiting (1.2%, 0.0%).
Combination therapy with metformin, sitagliptin, and insulin
In a 24-week placebo-controlled study, the addition of sitagliptin at a daily dose of 100 mg to ongoing combination therapy with metformin at a daily dose of ≥ 1500 mg and insulin at a constant dose resulted in the only AR associated with the drug observed with a frequency of ≥ 1% in the sitagliptin treatment group and more frequently than in the placebo group, which was hypoglycemia (10.9% – in the sitagliptin group, 5.2% – in the placebo group). In another 24-week study, where patients received sitagliptin as an additional therapy during ongoing insulin therapy intensification (with or without metformin), the only AR associated with the drug observed with a frequency of ≥ 1% in the metformin and sitagliptin therapy group and more frequently than in the placebo and metformin group was vomiting (1.1% – in the metformin and sitagliptin therapy group, 0.4% – in the placebo and metformin group).
Pancreatitis
According to a pooled analysis of results from 19 double-blind randomized clinical trials, which included data from patients receiving sitagliptin at a daily dose of 100 mg or an appropriate control (active or placebo), the frequency of unconfirmed acute pancreatitis cases was 0.1 case per 100 patient-years of treatment in each group (see "Cardiovascular Effects (TECOS Safety Study)" and "Special Precautions. Pancreatitis" section).
Clinically significant deviations in vital signs or electrocardiogram (ECG) parameters (including QTc interval duration) were not observed during combination therapy with metformin and sitagliptin.
Adverse reactions related to extended-release metformin
Adverse reactions (regardless of causality) observed with a frequency of > 5% in patients in the extended-release metformin therapy group and more frequently than in the placebo group include diarrhea and nausea/vomiting.
Adverse reactions related to sitagliptin
No AR related to sitagliptin were observed in patients, with a frequency of ≥ 1%.
Cardiovascular effects (TECOS safety study)
The clinical study assessing the cardiovascular effects of sitagliptin (TECOS) included 7332 patients with T2D receiving sitagliptin at a daily dose of 100 mg (or 50 mg daily if the initial eGFR was ≥ 30 and < 50 ml/min/1.73 m²) and 7339 patients receiving placebo, among patients who received at least one dose of the investigational drug. The investigational drug (sitagliptin or placebo) was administered in addition to background therapy aimed at controlling cardiovascular risk factors and achieving target levels of glycated hemoglobin (HbA1c) according to local standards of patient management. The study included 2004 patients aged ≥ 75 years, of whom 970 received sitagliptin and 1034 received placebo. Overall, the frequency of serious AR in the sitagliptin group was comparable to the frequency of AR in the placebo group. When assessing predefined diabetes-related complications, comparable frequencies of infections (18.4% – in the sitagliptin therapy group, 17.7% – in the placebo group) and renal failure (1.4% – in the sitagliptin therapy group and 1.5% – in the placebo group) were observed. The AR profile in patients aged ≥ 75 years was generally comparable to that of the overall population.
In the "intention to treat" population (patients who received at least one dose of the investigational drug), those who initially received insulin and/or a sulfonylurea derivative had a frequency of severe hypoglycemia of 2.7% in the sitagliptin therapy group and 2.5% in the placebo group. In patients who initially did not receive insulin and/or a sulfonylurea derivative, the frequency of severe hypoglycemia was 1.0% in the sitagliptin therapy group and 0.7% in the placebo group. The frequency of confirmed pancreatitis cases in patients receiving sitagliptin therapy was 0.3%, while in the placebo group it was 0.2%. The frequency of confirmed malignant neoplasms in patients receiving sitagliptin therapy was 3.7%, compared to 4.0% in the placebo group.Post-marketing surveillance
During post-marketing monitoring of the combined drug (metformin and sitagliptin) in the form of modified-release tablets or sitagliptin used in monotherapy and/or in combination with other hypoglycemic agents, additional AR were identified. Since these data were obtained voluntarily from a population of indeterminate size, it is generally impossible to reliably determine the frequency and causality of these AR with therapy.
These include: hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, angioedema, skin rash, urticaria, cutaneous vasculitis, and exfoliative skin diseases, including Stevens-Johnson syndrome (see "Contraindications" and "Special Precautions. Sitagliptin. Hypersensitivity Reactions" sections), acute pancreatitis, including hemorrhagic and necrotizing forms with and without fatal outcomes (see "Special Precautions. Pancreatitis" section), worsening of renal function, including acute renal failure (sometimes requiring dialysis), bullous pemphigoid (see "Special Precautions. Bullous Pemphigoid" section), upper respiratory infections, nasopharyngitis, constipation, vomiting, headache, arthralgia, myalgia, limb pain, back pain, skin itching.Laboratory parameter changes
Metformin
In controlled clinical studies of metformin lasting 29 weeks, a decrease in normal serum concentrations of cyanocobalamin (vitamin B12) to subnormal levels without clinical manifestations was observed in approximately 7% of patients. This decrease, likely due to selective impairment of vitamin B12 absorption (specifically, impairment of the formation of the complex with intrinsic factor), is very rarely accompanied by the development of anemia and is easily corrected by discontinuation of metformin or additional intake of vitamin B12 (see "Special Precautions. Metformin" section).
Sitagliptin
The frequency of laboratory parameter deviations in the metformin and sitagliptin therapy groups was comparable to that in the placebo and metformin therapy groups. In most, but not all clinical studies, a slight increase in leukocyte count (approximately 200/µL compared to placebo, with an average baseline count of approximately 6600/µL) was noted, attributed to an increase in neutrophil count. This change is not considered clinically significant.Metformin
Symptoms
Lactic acidosis has been observed in approximately 32% of all cases of metformin overdose.
Treatment
The most effective method for removing lactate and metformin is hemodialysis. A significant overdose of metformin may lead to lactic acidosis, which is an emergency situation requiring urgent hospitalization.Sitagliptin
Symptoms
In controlled clinical studies involving healthy volunteers, a single dose of sitagliptin up to 800 mg was generally well tolerated. In one study, the administration of sitagliptin at a dose of 800 mg resulted in minimal changes (increase) in the QTc interval, which were not considered clinically significant (see the section "Pharmacological Properties. Effect on Cardiac Electrophysiology"). Doses above 800 mg per day have not been studied in clinical trials. In multiple-dose clinical studies (Phase I), no dose-dependent adverse reactions were observed with sitagliptin at doses up to 600 mg per day for 10 days and at doses up to 400 mg per day for 28 days.
Treatment
In the case of overdose, standard recommendations should be followed, such as removing unabsorbed medication from the gastrointestinal tract, monitoring vital signs, including ECG, and providing symptomatic therapy if necessary.
Sitagliptin is moderately dialyzable. Clinical studies indicate that approximately 13.5% of the dose is eliminated during a 3-4 hour dialysis session. If clinically necessary, prolonged hemodialysis may be indicated. There is no data on the effectiveness of peritoneal dialysis for sitagliptin.Metformin and Sitagliptin
The simultaneous multiple administration of metformin (1000 mg twice daily) and sitagliptin (50 mg twice daily) in patients with type 2 diabetes mellitus did not result in significant changes in the pharmacokinetic parameters of metformin or sitagliptin.
Studies on the influence of drug interactions on the pharmacokinetic parameters of the metformin + sitagliptin combination have not been conducted; however, there is sufficient data on such studies for each active ingredient, metformin and sitagliptin.
Alcohol
In cases of alcohol intoxication, the risk of developing lactic acidosis increases, especially in the presence of: inadequate nutrition, adherence to a low-calorie diet, and liver failure.
Iodine-containing radiopaque agents
The administration of the metformin + sitagliptin combination should be discontinued prior to or during the imaging procedure and should not be resumed for at least 48 hours after the study and until kidney function has been reassessed and deemed stable (see sections "Contraindications" and "Special Precautions").
Metformin
Glibenclamide: In a drug interaction study of single doses of metformin and glibenclamide in patients with type 2 diabetes mellitus, no changes in the pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of metformin were observed. The reduction in AUC and Cmax values of glibenclamide was highly variable. Insufficient information (single dose) and the discrepancy between glibenclamide blood concentrations and the observed pharmacodynamic effects raise questions about the clinical significance of this interaction.
Furosemide: In a drug interaction study involving single doses of metformin and furosemide in healthy volunteers, changes in the pharmacokinetic parameters of both drugs were observed. Furosemide increased the Cmax of metformin in plasma and whole blood by 22%, and the AUC of metformin in whole blood by 15% without significant changes in the renal clearance of metformin. When metformin and furosemide were taken together, the Cmax and AUC values of furosemide decreased by 31% and 12%, respectively, compared to furosemide alone, and the t1/2 decreased by 32% without significant changes in the renal clearance of furosemide. There is no information on the drug interaction between metformin and furosemide with prolonged simultaneous use.
Nifedipine: A drug interaction study of nifedipine and metformin involving single doses in healthy volunteers revealed an increase in the Cmax and AUC of metformin in plasma by 20% and 9%, respectively, as well as an increase in the amount of metformin excreted by the kidneys. The Tmax and t1/2 values of metformin did not change. Nifedipine increases the absorption of metformin. The effect of metformin on the pharmacokinetics of nifedipine is minimal.
Drugs that reduce the clearance of metformin: The simultaneous use of drugs that affect the common renal tubular transport systems involved in the elimination of metformin by the kidneys (e.g., inhibitors of organic cation transporter 2 (OCT2)/multidrug and toxin extrusion protein (MATE), such as ranolazine, vandetanib, dolutegravir, and cimetidine) may increase the systemic exposure of metformin and does not exclude an increased risk of lactic acidosis.
The benefit/risk ratio should be considered when using these drugs simultaneously.
Simultaneous use with cimetidine reduces the clearance rate of metformin, which may lead to the development of lactic acidosis.
Metformin may reduce the effect of indirect anticoagulants.
Substrates of organic cation transporters 1 and 2 (OCT1 and OCT2): Metformin is a substrate of OCT1 and OCT2 and MATE.
When used in combination with metformin:
• OCT1 inhibitors (such as verapamil) may reduce the hypoglycemic effect of metformin;
• OCT1 inducers (such as rifampicin) may increase the absorption of metformin in the gastrointestinal tract and enhance its hypoglycemic effect;
• OCT2 or MATE inhibitors (such as cimetidine, dolutegravir, ranolazine, trimethoprim, vandetanib, isavuconazole) may reduce the renal excretion of metformin and lead to increased plasma concentrations;
• OCT1 and OCT2 inhibitors (such as crizotinib, olaparib) may reduce the hypoglycemic effect of metformin.
Others: Some drugs have a hyperglycemic potential and may reduce glycemic control. The hypoglycemic effect may be reduced by: glucagon, thiazide and other diuretics, glucocorticoids, phenothiazines, thyroid medications, estrogens, oral contraceptives, phenytoin, nicotinic acid, sympathomimetics, slow calcium channel blockers, and sodium levothyroxine and isoniazid. When prescribing the listed drugs to a patient receiving metformin + sitagliptin therapy, careful monitoring of glycemic control parameters is recommended.
In interaction studies involving healthy volunteers, no changes in the pharmacokinetic parameters of metformin were observed when administered simultaneously with propranolol or ibuprofen.
Metformin has low plasma protein binding, so drug interactions of metformin with drugs that actively bind to plasma proteins (salicylates, sulfonamides, chloramphenicol, and probenecid) are unlikely compared to sulfonylurea derivatives, which also actively bind to plasma proteins.
Sitagliptin
According to a drug interaction study, sitagliptin did not have a clinically significant effect on the pharmacokinetics of the following drugs: metformin, rosiglitazone, glibenclamide, simvastatin, warfarin, oral contraceptives. Based on this data, it can be assumed that sitagliptin does not inhibit the isoenzymes CYP 3A4, 2C8, or 2C9. In vitro data indicate that sitagliptin also does not inhibit the isoenzymes CYP 2D6, 1A2, 2C19, or 2B6 and does not induce the isoenzyme CYP3A4.
According to a population pharmacokinetic analysis in patients with type 2 diabetes, concomitant therapy did not have a clinically significant effect on the pharmacokinetics of sitagliptin. The study evaluated a range of drugs most commonly used by patients with type 2 diabetes, including hypolipidemic agents (e.g., statins, fibrates, ezetimibe), antiplatelet agents (e.g., clopidogrel), antihypertensive agents (e.g., angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, beta-blockers, slow calcium channel blockers, hydrochlorothiazide), analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs (e.g., naproxen, diclofenac, celecoxib), antidepressants (e.g., bupropion, fluoxetine, sertraline), antihistamines (e.g., cetirizine), proton pump inhibitors (e.g., omeprazole, lansoprazole), and erectile dysfunction medications (e.g., sildenafil).
A slight increase in the AUC (by 11%) and the average Cmax (by 18%) of digoxin was noted with concomitant use of sitagliptin. This increase was not considered clinically significant. Monitoring of the patient is recommended when digoxin and sitagliptin are used together.
An increase in the AUC and Cmax of sitagliptin by approximately 29% and 68%, respectively, was observed with the simultaneous single oral administration of sitagliptin at a dose of 100 mg and cyclosporine (a strong P-glycoprotein inhibitor) at a dose of 600 mg. These changes in the pharmacokinetic parameters of sitagliptin were not considered clinically significant.
Show original (Russian)
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях комбинированная терапия метформином и ситаглиптином в основном хорошо переносилась пациентами с СД2. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии метформином и ситаглиптином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.
Комбинированная терапия метформином и ситаглиптином
Стартовая терапия
В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки, наблюдались следующие связанные с приемом препарата НР с частотой ? 1 % и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз в сутки, или плацебо: диарея – 3,5 % (3,3 %, 0,0 %, 1,1 % – в группах монотерапии метформином, ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота – 1,6 % (2,5 %, 0,0 %, 0,6 %), диспепсия – 1,3 % (1,1 %, 0,0 % и 0,0 %), метеоризм – 1,3 % (0,5 %, 0,0 % и 0,0 %), рвота – 1,1 % (0,3 %, 0,0 % и 0,0 %), головная боль – 1,3 % (1,1 %, 0,6 % и 0,0 %) и гипогликемия – 1,1 % (0,5 %, 0,6 % и 0,0 %).
Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз в сутки, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной НР, связанной с приемом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой ? 1 % и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1,1 % – в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином, 0,4 % – группе плацебо с метформином).
Гипогликемия и НР со стороны ЖКТ
В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии метформином и ситаглиптином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию метформина и ситаглиптина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо. В исследовании стартовой терапии метформином и ситаглиптином частота развития гипогликемии составила 1,6 % в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 0,8 % в группе терапии метформином. В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1,3 % в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2,1 % в группе терапии метформином. В исследовании стартовой терапии метформином и ситаглиптином частота отслеживаемых НР со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию метформина и ситаглиптина , была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7,5 % – в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином , 7,7 % – в группе метформина), тошнота (4,8 %, 5,5 %), рвота (2,1 %, 0,5 %), боль в животе (3,0 %, 3,8 %). В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых НР со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию метформина и ситаглиптина , была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2,4 % – в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином , 2,5 % – в группе метформина), тошнота (1,3 %, 0,8 %), рвота (1,1 %, 0,8 %), боль в животе (2,2 %, 3,8 %). Во всех исследованиях НР в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
Комбинированная терапия метформином, ситаглиптином и производным сульфонилмочевины
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе ? 4 мг и метформином в суточной дозе ? 1500 мг наблюдались следующие связанные с приемом препаратов НР с частотой ? 1 % в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13,8 % – в группе ситаглиптина и 0,9 % – группе плацебо) и запор (1,7 % и 0,0 %).
Комбинированная терапия метформином, ситаглиптином и агонистом PPAR?
В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения следующие связанные с приемом препаратов НР наблюдались с частотой ? 1 % в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4% – в группе ситаглиптина, 0,0 % – в группе плацебо), диарея (1,8 %, 1,1 %), тошнота (1,2 %, 1,1 %), гипогликемия (1,2 %, 0,0 %), рвота (1,2 %, 0,0 %). На 54 неделе терапии следующие связанные с приемом препаратов НР наблюдались с частотой ? 1 % в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4 %, 0,0 %), гипогликемия (2,4 %, 0,0 %), инфекции верхних дыхательных путей (1,8 %, 0,0 %), тошнота (1,2 %, 1,1 %), кашель (1,2 %, 0,0 %), грибковые инфекции кожи (1,2 %, 0,0 %), периферические отеки (1,2 %, 0,0 %), рвота (1,2 %, 0,0 %).
Комбинированная терапия метформином, ситаглиптином и инсулином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии метформином в суточной дозе ? 1500 мг и инсулином в постоянной дозе единственной НР, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ? 1 % в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо, была гипогликемия (10,9 % – в группе ситаглиптина, 5,2 % – в группе плацебо). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии в период проводимой интенсификации терапии инсулином (с метформином или без него), единственной НР, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ? 1 % в группе терапии метформином и ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо и метформина, была рвота (1,1 % – в группе терапии метформином и ситаглиптином , 0,4 % – в группе плацебо и метформина).
Панкреатит
По данным обобщенного анализа результатов 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в который были включены данные пациентов, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг или соответствующий препарат контроля (активный или плацебо), частота развития случаев неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. «Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)» и раздел «Особые указания. Панкреатит»).
Клинически значимых отклонений показателей жизненно-важных функций или электрокардиограммы (ЭКГ) (включая длительность интервала QTC) на фоне комбинированной терапии метформином и ситаглиптином не наблюдалось.
Нежелательные реакции, обусловленные приемом метформина с пролонгированным высвобождением
Нежелательными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшимися с частотой > 5 % у пациентов в группе терапии метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея и тошнота/рвота.
Нежелательные реакции, обусловленные приемом ситаглиптина
У пациентов не наблюдалось НР, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ? 1 %.
Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS) Клиническое исследование по оценке влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему (TECOS) включало 7332 пациента с СД2, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (или 50 мг в сутки, если исходно рСКФ составляла ? 30 и < 50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) назначался в дополнение к базисному лечению, направленному на контроль сердечно-сосудистых факторов риска и достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), согласно локальным стандартам ведения пациентов. В исследование были включены 2004 пациента в возрасте ? 75 лет, 970 из которых получали ситаглиптин, 1034 – плацебо. В целом частота развития серьезных НР в группе пациентов, получавших ситаглиптин, была сопоставимой с частотой НР в группе плацебо. При оценке предопределенных осложнений, обусловленных сахарным диабетом, между группами была выявлена сопоставимая частота развития инфекций (18,4 % – в группе терапии ситаглиптином, 17,7 % – в группе плацебо) и почечной недостаточности (1,4 % – в группе терапии ситаглиптином и 1,5 % – в группе плацебо). Профиль НР у пациентов в возрасте ? 75 лет в целом был сопоставим с профилем общей популяции.
В популяции пациентов «intention to treat» (пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), которые исходно получали инсулин и/или препарат сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 2,7 %, в группе плацебо – 2,5 %. У пациентов, исходно не получавших инсулин и/или производное сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 1,0 %, в группе плацебо – 0,7 %. Частота развития случаев подтвержденного панкреатита у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 0,3 %, в группе плацебо – 0,2 %. Частота развития случаев подтвержденных злокачественных новообразований у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 3,7 %, в группе плацебо – 4,0 %.
Пострегистрационные наблюдения
В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинированного препарата (метформин и ситаглиптин) в форме таблеток с модифицированным высвобождением или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные НР. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных НР с терапией.
К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания. Ситаглиптин. Реакции гиперчувствительности»), острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным исходом и без него (см. раздел «Особые указания. Панкреатит»), ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ), буллезный пемфигоид (см. раздел «Особые указания. Буллезный пемфигоид»), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, запор, рвота, головная боль, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, кожный зуд.
Изменения лабораторных показателей
Метформин
В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина B12) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7 % пациентов. Подобное снижение, вероятно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина B12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина B12), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина B12 (см. раздел «Особые указания. Метформин»). Ситаглиптин
Частота отклонений лабораторных показателей в группах терапии метформином и ситаглиптином была сопоставимой с частотой в группах терапии плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (примерно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения примерно 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.Метформин
Симптомы
Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32 % всех случаев передозировки метформина.
Лечение
Самый эффективный метод удаления лактата и метформина – гемодиализ. Большая передозировка метформина может привести к лактоацидозу, который является неотложной ситуацией и требует экстренной госпитализации в стационар.
Ситаглиптин
Симптомы
В контролируемых клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. В одном из исследований при приеме ситаглиптина в дозе 800 мг наблюдались минимальные изменения (увеличение) интервала QTc, которые не считались клинически значимыми (см. раздел «Фармакологические свойства. Влияние на электрофизиологию сердца»). Дозы выше 800 мг в сутки в клинических исследованиях не изучались. В многодозовых клинических исследованиях (I фазы) ситаглиптина не наблюдалось каких-либо дозозависимых НР при приеме ситаглиптина в дозе до 600 мг в сутки в течение 10 дней и при приеме ситаглиптина в дозе до 400 мг в сутки в течение 28 дней.
Лечение
В случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, и при необходимости назначение симптоматической терапии.
Ситаглиптин умеренно диализируется. По данным клинических исследований в течение 3–4-часового сеанса диализа выводилось приблизительно 13,5 % дозы. В случае клинической необходимости может быть назначен пролонгированный гемодиализ.
Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.Метформин и ситаглиптин
Одновременный многократный прием метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) и ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) у пациентов с СД2 не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров метформина или ситаглиптина.
Исследования влияния межлекарственного взаимодействия на фармакокинетические параметры препарата метформин + ситаглиптин не проводились, однако имеется достаточное количество подобных исследований по каждому из действующих веществ препарата, метформину и ситаглиптину.
Алкоголь
При алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацизода особенно в случае: недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты и печеночной недостаточности.
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства
Прием препарата метформин + ситаглиптин должен быть прекращен до или во время процедуры визуализации и не должен быть возобновлен в течение как минимум 48 ч после исследования и до того, как функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Метформин
Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с СД2 не наблюдалось каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Снижение значений AUC и Cmax глибенкламида было высоковариабельным. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие концентрации в крови глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.
Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия при приеме однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдались изменения фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение Cmax метформина в плазме и цельной крови на 22 %, значение AUC метформина в цельной крови на 15 % без значительного изменения почечного клиренса метформина. При одновременном приеме метформина и фуросемида значения Cmax и AUC фуросемида снизились на 31 % и 12 % соответственно по сравнению с приемом только фуросемида, а t1/2 уменьшился на 32 % без значительного изменения почечного клиренса фуросемида. Нет информации о межлекарственном взаимодействии метформина и фуросемида при длительном одновременном применении.
Нифедипин: исследование межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина при приеме однократных доз с участием здоровых добровольцев выявило увеличение значений Cmax и AUC метформина в плазме на 20 % и 9 % соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Значения Tmax и t1/2 метформина не изменились. Нифедипин увеличивает всасывание метформина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.
Препараты, снижающие клиренс метформина: одновременное применение препаратов, которые влияют на общие почечные канальцевые транспортные системы, участвующие в выведении метформина почками (например, ингибиторов транспортера органических катионов 2 (ОСТ2)/белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE), таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин) может увеличить системную экспозицию метформина и не исключает увеличение риска развития лактоацидоза.
Следует учитывать соотношение польза/риск при одновременном применении препаратов.
Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.
Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.
Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2): метформин является субстратом ОСТ1 и ОСТ2 и MATE.
При совместном применении с метформином:
• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и усилить его гипогликемическое действие;
• ингибиторы ОСТ2 или МАТЕ (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапарид) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут снижать гликемический контроль. Гипогликемическое действие могут снижать: глюкагон, тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и левотироксин натрия и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему терапию препаратом метформин + ситаглиптин, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.
В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при одновременном приеме однократных доз метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.
Метформин незначительно связывается с белками плазмы, поэтому межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятны в сравнении с производными сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.
Ситаглиптин
По данным исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. На основании этих данных можно полагать, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP 3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP 2D6, 1А2, 2С19 или 2В6 и не индуцирует изофермент CYP3A4.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с СД2 сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто применяемых пациентами с СД2, в том числе гипохолестеринемические препараты (например, статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (например, клопидогрел), гипотензивные препараты (например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (например, напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (например, бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (например, цетиризин), ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (например, силденафил).
Отмечалось незначительное увеличение значения AUC (на 11 %), а также значения средней Cmax (на 18 %) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считалось клинически значимым. При одновременном применении дигоксина и ситаглиптина рекомендуется наблюдение за пациентом.
Отмечалось увеличение значений AUC и Cmax ситаглиптина примерно на 29 % и 68 % соответственно при одновременном однократном приеме внутрь ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора P-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считались клинически значимыми.
Pharmacology
Mechanism of Action
The drug Forsiglex Long is a combination of two hypoglycemic agents – metformin, a representative of the biguanide class, and sitagliptin, an inhibitor of the enzyme dipeptidyl peptidase (DPP)-4 – with a complementary mechanism of action designed to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).
The drug Forsiglex Long contains extended-release metformin and sitagliptin.
Metformin
Metformin is a hypoglycemic agent that increases glucose tolerance in patients with T2DM by reducing both basal and postprandial plasma glucose concentrations. The pharmacological mechanisms of action of metformin differ from those of oral hypoglycemic agents of other classes. Metformin decreases glucose synthesis in the liver, reduces glucose absorption in the intestine, and increases insulin sensitivity by enhancing peripheral glucose uptake and utilization. Unlike sulfonylurea derivatives, metformin does not cause hypoglycemia in either patients with T2DM or healthy individuals (except under certain circumstances, see the section "Special Instructions. Metformin") and does not induce hyperinsulinemia. During metformin treatment, insulin secretion remains unchanged, while fasting insulin levels and daily plasma insulin concentrations may typically decrease.
Sitagliptin
Sitagliptin is an orally active, potent, highly selective inhibitor of the DPP-4 enzyme, intended for the treatment of T2DM. The pharmacological effects of DPP-4 inhibitor class drugs are due to the activation of incretins. By inhibiting the DPP-4 enzyme, sitagliptin increases the concentration of two known active hormones from the incretin family: glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Incretins are part of the internal physiological system regulating glucose homeostasis. At normal or elevated blood glucose concentrations, GLP-1 and GIP promote increased synthesis and secretion of insulin from pancreatic beta cells. GLP-1 also suppresses glucagon secretion from pancreatic alpha cells, thereby reducing glucose synthesis in the liver (gluconeogenesis). This mechanism of action differs from that of sulfonylurea derivatives, which stimulate insulin secretion even at low blood glucose concentrations, potentially leading to sulfonylurea-induced hypoglycemia in both patients with T2DM and healthy individuals. As a potent and highly selective DPP-4 enzyme inhibitor, sitagliptin at therapeutic concentrations does not inhibit the activity of related enzymes DPP-8 or DPP-9. Sitagliptin differs in chemical structure and pharmacological action from GLP-1 analogs, insulin, sulfonylurea derivatives or meglitinides, biguanides, PPAR-γ agonists, alpha-glucosidase inhibitors, and amylin analogs.
Pharmacodynamics
Sitagliptin
In patients with T2DM, oral administration of a single dose of sitagliptin leads to inhibition of DPP-4 enzyme activity for 24 hours, which is accompanied by a two- to three-fold increase in the concentration of circulating active hormones GLP-1 and GIP, an increase in insulin and C-peptide concentrations in plasma, a decrease in glucagon concentration, and a reduction in fasting glucose levels, as well as a decrease in the amplitude of glucose concentration fluctuations after an oral glucose load or after meals.
In phase III clinical studies lasting 18 and 24 weeks, treatment with sitagliptin at a dose of 100 mg per day in patients with T2DM significantly improved pancreatic beta cell function, as evidenced by corresponding changes in several markers, such as HOMA-β (assessment of functional activity of pancreatic beta cells), the proinsulin/insulin ratio, and the assessment of beta cell response based on glucose tolerance test results. According to phase II clinical studies, the efficacy of glycemic control with sitagliptin at a dose of 50 mg twice daily was comparable to that of sitagliptin at a dose of 100 mg once daily.
In a randomized, placebo-controlled, double-blind, four-period, two-day crossover study involving healthy adult volunteers, the effect of the combination of metformin and sitagliptin was studied compared to monotherapy with either metformin or sitagliptin or placebo on changes in plasma concentrations of active and total GLP-1 hormone and glucose after meals. The mean incremental concentration of active GLP-1 hormone over 4 hours after a meal increased approximately two-fold after administration of either metformin alone or sitagliptin alone compared to placebo. The simultaneous use of metformin and sitagliptin provided a summation of effects with approximately a four-fold increase in active GLP-1 hormone concentration compared to placebo. Administration of sitagliptin alone was associated with an increase in only active GLP-1 hormone concentration due to DPP-4 enzyme inhibition, while administration of metformin alone was associated with a symmetrical increase in both active and total GLP-1 hormone concentrations. The obtained data correspond to the different mechanisms of action of metformin and sitagliptin responsible for the increase in active GLP-1 hormone concentration. The results of this study also showed that it is sitagliptin, not metformin, that increases the concentration of active GIP hormone.
In studies involving healthy volunteers, administration of sitagliptin was not associated with a decrease in blood glucose levels and did not cause hypoglycemia. This suggests that the insulinotropic and glucagon-suppressive effects of the drug are glucose-dependent.
Results from studies involving healthy volunteers showed that the combined preparation (metformin and sitagliptin) in modified-release tablet form at dosages of 500 mg + 50 mg and 1000 mg + 100 mg is bioequivalent to the combination of monotherapies of metformin extended-release and sitagliptin at the corresponding dosages. Bioequivalence was also demonstrated between the intake of 2 modified-release tablets at a dosage of 500 mg + 50 mg and 1 modified-release tablet at a dosage of 1000 mg + 100 mg.
In a crossover study involving healthy volunteers, the area under the pharmacokinetic curve "concentration – time" (AUC) and the maximum plasma concentration (Cmax) of sitagliptin, as well as the AUC of metformin after taking 1 modified-release tablet at a dosage of 500 mg + 50 mg and after taking 1 standard-release tablet at a dosage of 500 mg + 50 mg, were similar. After taking 1 modified-release tablet at a dosage of 500 mg + 50 mg, the average Cmax of metformin decreased by 30%, and the median time to reach maximum concentration (Tmax) increased by 4 hours compared to the corresponding values after taking 1 standard-release tablet at a dosage of 500 mg + 50 mg, which is consistent with the expected mechanism of modified (delayed) release of metformin. When healthy adult volunteers took 2 modified-release tablets at a dosage of 1000 mg + 50 mg once daily in the evening with food for 7 days, the steady-state concentration of metformin and sitagliptin in the blood was reached on days 4 and 5, respectively. The median Tmax of metformin and sitagliptin at steady state after administration was approximately 3 hours and 8 hours, respectively, while the median Tmax of metformin and sitagliptin after taking 1 standard-release tablet was 3 hours and 3.5 hours, respectively.
Absorption
After taking the combined preparation (metformin and sitagliptin) in modified-release tablet form simultaneously with a high-fat breakfast, the AUC of sitagliptin did not change. The average Cmax decreased by 17%, although the median Tmax did not change compared to the corresponding parameters when the drug was taken fasting. After taking the combined preparation (metformin and sitagliptin) in modified-release tablet form simultaneously with a high-fat breakfast, the AUC of metformin increased by 62%, the Cmax of metformin decreased by 9%, and the median Tmax of metformin increased by 2 hours compared to the corresponding parameters when the drug was taken fasting.
Metformin
The absolute bioavailability of metformin when taken fasting at a dose of 500 mg is approximately 50–60%. Results from studies of single oral doses of metformin ranging from 500 mg to 1500 mg and from 850 mg to 2550 mg indicate that there is no dose proportionality with increasing doses, which is more likely due to reduced absorption rather than accelerated elimination. Taking the drug with food reduces the rate and extent of metformin absorption, as evidenced by a decrease in the average Cmax by approximately 40%, a reduction in AUC by 25%, and a 35-minute delay in reaching Tmax after a single dose of metformin at 850 mg taken with food compared to the values of these parameters after taking the same dose of metformin fasting. The clinical significance of the reduction in pharmacokinetic parameters has not been established.
Taking the monotherapy of metformin extended-release with food low in fat and high in fat increased the systemic exposure of metformin (measured by AUC) by approximately 38% and 73%, respectively, compared to the corresponding value of this parameter when the drug was taken fasting. Taking any food, regardless of fat content, increased the Tmax of metformin by approximately 3 hours, while the Cmax remained unchanged.
Sitagliptin
The absolute bioavailability of sitagliptin is approximately 87%. Taking sitagliptin with a fatty meal does not affect the pharmacokinetics of sitagliptin.
Distribution
Metformin
The apparent volume of distribution of metformin after a single oral dose of 850 mg was on average 654 ± 358 L. Metformin binds only very slightly to plasma proteins, unlike sulfonylurea derivatives, which bind to plasma proteins by more than 90%. The rate of penetration of metformin into red blood cells is likely time-dependent. When metformin tablets are used at recommended doses and regimens, plasma concentrations at steady state (usually < 1 µg/mL) are reached approximately within 24–48 hours. According to controlled clinical studies, the maximum plasma concentrations of metformin did not exceed 5 µg/mL even after taking the maximum doses of the drug.Sitagliptin
The average volume of distribution at steady state after a single intravenous administration (IV) of sitagliptin at a dose of 100 mg in healthy volunteers was approximately 198 L. The fraction of sitagliptin that reversibly binds to plasma proteins is relatively small (38%).Biotransformation
Metformin
Studies involving single intravenous administration of metformin to healthy volunteers showed that metformin is excreted unchanged by the kidneys, is not metabolized in the liver (no metabolites were detected in humans), and is not excreted in bile through the intestines.Sitagliptin
Approximately 79% of sitagliptin is primarily excreted unchanged by the kidneys; metabolic transformation of the drug is minimal. After taking 14C-labeled sitagliptin orally, approximately 16% of the administered radioactive dose was excreted as sitagliptin metabolites. Trace concentrations of 6 sitagliptin metabolites were identified, which do not affect the inhibitory activity of sitagliptin against DPP-4 in plasma. In vitro studies have shown that the main isoenzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin is the cytochrome P450 (CYP) 3A4 isoenzyme, with some involvement of the CYP2C8 isoenzyme.Elimination
Metformin
The renal clearance of metformin exceeds creatinine clearance by approximately 3.5 times, indicating tubular secretion as the primary route of elimination for metformin. After oral administration of metformin, about 90% of the absorbed drug is excreted by the kidneys within the first 24 hours, with a half-life (t1/2) from plasma of about 6.2 hours. The t1/2 from whole blood is about 17.6 hours, which presumably indicates possible involvement of red blood cell mass as a distribution compartment.Sitagliptin
After oral administration of 14C-labeled sitagliptin by healthy volunteers, approximately 100% of the administered radioactive dose was excreted within 1 week, with 13% through the intestines and 87% by the kidneys. The apparent t1/2 of sitagliptin after oral administration at a dose of 100 mg was about 12.4 hours, and the renal clearance was about 350 mL/min.The elimination of sitagliptin is primarily through renal excretion via an active tubular secretion mechanism. Sitagliptin is a substrate for the human organic anion transporter 3 (hOAT-3), which is involved in the renal excretion of sitagliptin. The clinical significance of hOAT-3's involvement in the transport of sitagliptin has not been established. Sitagliptin is also a substrate for P-glycoprotein, which may also be involved in the renal excretion of sitagliptin; however, the P-glycoprotein inhibitor cyclosporine does not reduce the renal clearance of sitagliptin.Pharmacokinetics in Special Patient Groups
Patients with Type 2 Diabetes
Metformin
In patients with normal kidney function, after taking single and multiple doses of metformin, the pharmacokinetic parameters in patients with type 2 diabetes and healthy volunteers are the same, and there is no accumulation of metformin when taking recommended therapeutic doses.Sitagliptin
The pharmacokinetic parameters of sitagliptin in patients with type 2 diabetes are generally similar to those in healthy volunteers.Patients with Impaired Kidney Function
Metformin
In patients with reduced kidney function, the t1/2 of the drug from plasma and whole blood is prolonged, and renal clearance is reduced (see sections "Contraindications" and "Special Precautions").Sitagliptin
In patients with moderate impairment of kidney function with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) from 30 to < 45 mL/min/1.73 m², there was approximately a 2-fold increase in the AUC of sitagliptin in plasma, while in patients with severe impairment of kidney function (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²), including patients with end-stage renal disease (ESRD) on hemodialysis, the increase in AUC was approximately 4-fold compared to volunteers with normal kidney function.Patients with Impaired Liver Function
Metformin
Pharmacokinetic studies of metformin in patients with impaired liver function have not been conducted.Sitagliptin
In patients with moderate liver impairment (7–9 points on the Child-Pugh scale), the average AUC and Cmax of sitagliptin after a single dose of 100 mg increased by approximately 21% and 13%, respectively, compared to control values in healthy volunteers. These differences are not considered clinically significant.There are no clinical data on the use of sitagliptin in patients with severe liver impairment (more than 9 points on the Child-Pugh scale). However, since sitagliptin is primarily excreted by the kidneys, severe liver impairment is not expected to affect the pharmacokinetics of sitagliptin.Sex
Metformin
Pharmacokinetic parameters of metformin did not significantly differ between healthy volunteers and patients with type 2 diabetes when analyzed by sex. Also, according to controlled clinical studies, the hypoglycemic effect of metformin in men and women with type 2 diabetes was comparable.Sitagliptin
According to composite and population analyses of pharmacokinetic parameters obtained in phase I and II clinical studies, sex did not have a clinically significant effect on the pharmacokinetic parameters of sitagliptin.Elderly Patients
Metformin
Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin in elderly healthy volunteers suggest that the overall plasma clearance of metformin decreases, t1/2 increases, and Cmax increases compared to values obtained in younger healthy volunteers. These data indicate that age-related changes in the pharmacokinetic parameters of metformin are primarily due to changes in renal excretory function.Sitagliptin
According to population analyses of pharmacokinetic parameters obtained in phase I and II clinical studies, the age of patients did not have a clinically significant effect on the pharmacokinetic parameters of sitagliptin. The plasma concentration of sitagliptin in elderly patients (65–80 years) was approximately 19% higher than in younger patients.Children
Sitagliptin
The pharmacokinetics of sitagliptin (single doses of 50 mg, 100 mg, or 200 mg) have been studied in children (aged 10 to 17 years) with type 2 diabetes. In this population, the dose-adjusted AUC of sitagliptin in plasma was approximately 18% lower compared to adult patients with type 2 diabetes at a dose of 100 mg. This is not considered a clinically significant difference based on the flat pharmacokinetics (PK)/pharmacodynamics (PD) relationship between doses of 50 mg and 100 mg in adults.Studies using sitagliptin in children under 10 years have not been conducted.Race
Metformin
No studies have been conducted to investigate the effect of race on the pharmacokinetic parameters of metformin. According to controlled clinical studies of metformin in individuals of Caucasian, African, and Latino descent with type 2 diabetes, the hypoglycemic effect of metformin was similar.Sitagliptin
According to composite and population analyses of pharmacokinetic parameters obtained in phase I and II clinical studies, including individuals of Caucasian, African, and Asian descent, as well as individuals from Latino backgrounds and other ethnic and racial groups, race did not have a clinically significant effect on the pharmacokinetic parameters of sitagliptin.Body Mass Index (BMI)
Sitagliptin
According to composite and population analyses of pharmacokinetic parameters obtained in phase I and II clinical studies, BMI did not have a clinically significant effect on the pharmacokinetic parameters of sitagliptin.
Show original (Russian)
Механизм действия
Препарат Форсиглекс Лонг представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств – метформина, представителя класса бигуанидов, и ситаглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы (ДПП)-4, – с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенным для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2).
Препарат Форсиглекс Лонг содержит метформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиптин.
Метформин
Метформин является гипогликемическим средством, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Фармакологические механизмы действия метформина отличаются от таковых для пероральных гипогликемических препаратов других классов. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с СД2, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. раздел «Особые указания. Метформин») и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не меняется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение концентрации инсулина в плазме крови обычно могут снижаться.
Ситаглиптин
Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, сильным, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, предназначенным для лечения СД2. Фармакологические эффекты препаратов класса ингибиторы ДПП-4 обусловлены активацией инкретинов. Ингибируя фермент ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени (глюконеогенез). Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют секрецию инсулина, в том числе и при низких концентрациях глюкозы крови, что может привести к развитию сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с СД2, но и у здоровых людей. Являясь мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR?), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.
Фармакодинамика
Ситаглиптин
У пациентов с СД2 пероральный прием одной дозы ситаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух-трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных гормонов ГПП-1 и ГИП, увеличением концентраций инсулина и С-пептида в плазме крови, снижением концентрации глюкагона и концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний концентрации глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или после приема пищи.
В клинических исследованиях III фазы длительностью 18 и 24 недели лечение ситаглиптином в дозе 100 мг в сутки у пациентов с СД2 значительно улучшало функцию бета-клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствовали соответствующие изменения нескольких маркеров, таких как HOMA-? (оценка функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы), отношение проинсулин/инсулин и оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным результатов глюкозотолерантного теста. По данным клинических исследований II фазы эффективность гликемического контроля при приеме ситаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью при приеме ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз в сутки.
В рандомизированном плацебо-контролируемом, двойном слепом, четырехпериодном перекрестном двухдневном исследовании с участием взрослых здоровых добровольцев изучали влияние комбинации метформина и ситаглиптина по сравнению с монотерапией метформином либо монотерапией ситаглиптином, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего гормона ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенное значение нарастающей концентрации активного гормона ГПП-1 в течение 4 ч после приема пищи увеличилось примерно в 2 раза после приема только метформина или только ситаглиптина в сравнении с плацебо. Одновременное применение метформина и ситаглиптина обеспечивало суммирование эффекта приблизительно с 4-кратным увеличением концентрации активного гормона ГПП-1 по сравнению с плацебо. Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного гормона ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации активного и общего гормона ГПП-1. Полученные данные соответствуют различным механизмам действия метформина и ситаглиптина, отвечающим за увеличение концентрации активного гормона ГПП-1. Результаты данного исследования также показали, что именно ситаглиптин, а не метформин увеличивает концентрацию активного гормона ГИП.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы в крови и не вызывал гипогликемию. Это позволяет предполагать, что инсулинотропный и глюкагон-супрессивный эффекты препарата являются глюкозозависимыми.
Результаты исследования с участием здоровых добровольцев показали, что комбинированный препарат (метформин и ситаглиптин) в форме таблеток с модифицированным высвобождением в дозировках 500 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг биоэквивалентен комбинации монопрепаратов метформина с пролонгированным высвобождением и ситаглиптина в соответствующих дозировках. Также была продемонстрирована биоэквивалентность между приемом 2 таблеток с модифицированным высвобождением в дозировке 500 мг + 50 мг и 1 таблетки с модифицированным высвобождением в дозировке 1000 мг + 100 мг.
В перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) ситаглиптина и значения AUC метформина после приема 1 таблетки с модифицированным высвобождением в дозировке 500 мг + 50 мг и после приема 1 таблетки со стандартным высвобождением в дозировке 500 мг + 50 мг были схожи. После приема 1 таблетки с модифицированным высвобождением в дозировке 500 мг + 50 мг среднее значение Cmax метформина снижалось на 30 %, а значение медианы времени достижения максимальной концентрации (Tmax) увеличивалось на 4 ч по сравнению с соответствующими значениями после приема 1 таблетки со стандартным высвобождением в дозировке 500 мг + 50 мг, что согласуется с ожидаемым механизмом модифицированного (замедленного) высвобождения метформина. При приеме здоровыми взрослыми добровольцами 2 таблеток с модифицированным высвобождением в дозировке 1000 мг + 50 мг 1 раз в сутки в вечернее время с пищей в течение 7 дней равновесная концентрация с метформина и ситаглиптина в крови достигалась на 4 и 5 дни соответственно. Значение медианы Tmax метформина и ситаглиптина в равновесном состоянии после приема составило около 3 ч и 8 ч соответственно, в то время как значение медианы Tmax метформина и ситаглиптина после приема 1 таблетки со стандартным высвобождением составило 3 ч и 3,5 ч соответственно.
Абсорбция
После приема комбинированного препарата (метформин и ситаглиптин) в форме таблеток с модифицированным высвобождением одновременно с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC ситаглиптина не изменилось. Среднее значение Cmax снизилось на 17 %, хотя значение медианы Tmax не изменилось по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак. После приема комбинированного препарата (метформин и ситаглиптин) в форме таблеток с модифицированным высвобождением одновременно с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC метформина увеличилось на 62 %, значение Cmax метформина снизилось на 9%, а значение медианы Tmax метформина увеличилось на 2 ч по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак.
Метформин
Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет приблизительно 50–60 %. Результаты исследований однократного перорального приема метформина в дозах от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг свидетельствуют об отсутствии дозопропорциональности при увеличении дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, а не ускоренным выведением. Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением среднего значения Cmax примерно на 40 %, снижением значения AUC на 25 %, а также 35-минутной задержкой в достижении Tmax после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями этих параметров после приема аналогичной дозы метформина натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.
Прием монопрепарата метформина с замедленным высвобождением одновременно с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличивал системную экспозицию метформина (измерено по значению AUC) примерно на 38 % и 73 % соответственно по сравнению с соответствующим значением данного параметра при приеме препарата натощак. Прием любой пищи, независимо от содержания в ней жира, увеличивал значение Tmax метформина примерно на 3 ч, в то время как значение Cmax не менялось.
Ситаглиптин
Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет около 87 %. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику ситаглиптина. Распределение
Метформин
Кажущийся объем распределения метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы крови, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые более чем на 90 % связываются с белками плазмы. Показатель проникновения метформина в эритроциты, скорее всего, зависит от времени. При применении таблеток метформина в рекомендуемых дозах и режимах плазменные концентрации равновесного состояния (обычно < 1 мкг/мл) достигаются приблизительно в течение 24–48 ч. По данным контролируемых клинических исследований максимальные плазменные концентрации метформина не превышали 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз препарата.
Ситаглиптин
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения (в/в) ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38 %).
Биотрансформация
Метформин
Проведенные исследования с однократным внутривенным введением метформина здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (в организме у людей метаболиты не были выявлены) и не выделяется с желчью через кишечник.
Ситаглиптин
Приблизительно 79 % ситаглиптина в основном выводится в неизмененном виде почками; метаболическая трансформация препарата минимальна.
После приема 14С-меченого ситаглиптина внутрь примерно 16 % принятой радиоактивной дозы выводилось в виде метаболитов ситаглиптина. Были определены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не влияющие на ингибирующую активность ситаглиптина в отношении ДПП-4 плазмы крови. В исследованиях in vitro было показано, что основным изоферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является изофермент цитохрома P450 (CYP) 3A4 при некотором участии изофермента CYP2C8.
Элиминация
Метформин
Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина приблизительно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь выведения метформина. После перорального приема метформина около 90 % всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом значение периода полувыведения (t1/2) из плазмы крови составляет около 6,2 ч. Значение t1/2 из цельной крови составляет около 17,6 ч, что предположительно свидетельствует о возможном участии эритроцитарной массы в качестве компартмента распределения.
Ситаглиптин
После приема внутрь 14С-меченого ситаглиптина здоровыми добровольцами приблизительно 100 % принятой радиоактивной дозы выводилось в течение 1 недели, через кишечник – 13 % и почками – 87 %. Кажущийся t1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составил около 12,4 ч, почечный клиренс – около 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции с помощью механизма активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов 3 типа человека (hOAT-3), участвующего в процессе выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом для P-гликопротеина, который также может быть вовлечен в почечную экскрецию ситаглиптина, однако ингибитор P-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с СД2
Метформин
При нормальной функции почек после приема однократных и многократных доз метформина фармакокинетические параметры у пациентов с СД2 и здоровых добровольцев одинаковы, накопления метформина при приеме рекомендуемых терапевтических доз не происходит.
Ситаглиптин
Фармакокинетические параметры ситаглиптина у пациентов с СД2 в основном схожи с фармакокинетическими параметрами у здоровых добровольцев.
Пациенты с нарушением функции почек
Метформин
У пациентов со сниженной функцией почек t1/2 препарата из плазмы и цельной крови удлиняется, а почечный клиренс снижается (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Ситаглиптин
У пациентов со средней степенью нарушения функции почек с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 30 до < 45 мл/мин/1,73 м2 наблюдалось приблизительно 2-кратное увеличение значения AUC ситаглиптина в плазме крови, а у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) на гемодиализе, увеличение значения AUC было приблизительно 4-кратным по сравнению с добровольцами с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Метформин
Не проводились исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с нарушением функции печени.
Ситаглиптин
У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax ситаглиптина после однократного приема в дозе 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 % и 13 % соответственно по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев. Данные различия не считаются клинически значимыми.
Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, поскольку ситаглиптин преимущественно выводится почками, не ожидается влияния нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику ситаглиптина.
Половая принадлежность
Метформин
Фармакокинетические параметры метформина существенно не различались у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 при анализе с разделением по половой принадлежности. Также по данным контролируемых клинических исследований у пациентов с СД2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.
Ситаглиптин
По данным композитного и популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.
Пациенты пожилого возраста
Метформин
Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у пожилых здоровых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина снижается, t1/2 увеличивается, а значение Cmax увеличивается по сравнению со значениями, полученными у молодых здоровых добровольцев. Из этих данных следует, что изменения параметров фармакокинетики метформина, связанных с возрастом пациентов, прежде всего обусловлены изменением выделительной функции почек.
Ситаглиптин
По данным популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина в плазме крови у пожилых пациентов (65–80 лет) была приблизительно на 19 % выше, чем у более молодых.
Дети
Ситаглиптин
Фармакокинетика ситаглиптина (однократная доза 50 мг, 100 мг или 200 мг) была исследована у детей (в возрасте от 10 до 17 лет) с СД2. В этой популяции скорректированная по дозе AUC ситаглиптина в плазме была примерно на 18 % ниже по сравнению со взрослыми пациентами с СД2 при приеме дозы 100 мг. Это не считается клинически значимым различием, основанным на плоском соотношении фармакокинетика (ФК)/фармакодинамика (ФД) между дозами 50 мг и 100 мг у взрослых.
Исследований с применением ситаглиптина у детей младше 10 лет не проводилось.
Расовая принадлежность
Метформин
Не проводилось исследований по изучению влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина. По данным контролируемых клинических исследований метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и представителей латиноамериканских стран с СД2 гипогликемическое действие метформина было схожим.
Ситаглиптин
По данным композитного и популяционного анализов фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, включающих представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп, расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.
Индекс массы тела (ИМТ)
Ситаглиптин
По данным композитного и популяционного анализов фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.
Properties
- Manufacturer
- Akrikhin HFC JSC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Metformin
- Dosage form
- film-coated modified-release tablets
- Strength
- 1000 mg + 100 mg
- Shipping weight
- 27 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 112415
RU name Форсиглекс лонг 1000 мг + 100 мг 28 шт. таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
Related medicines
Browse catalog →
2
Velmetia 1000 mg + 50 mg 56 coated tablets
Metformin · film-coated tablets
from
$38.99
3
Vipdomet 12.5 mg + 1000 mg 56 coated tablets
Alogliptin · film-coated tablets
from
$35.99
3
Vipdomet 12.5 mg + 500 mg 56 coated tablets
Alogliptin · film-coated tablets
from
$35.99
3
Vipdomet 850 12.5 mg + 850 mg 56 coated tablets
Alogliptin · film-coated tablets
from
$35.99
2
4