film-coated tablets

Ivabradine

2 options

Ivabradine 5 mg 56 coated tablets

Name: Ivabradine 5 mg 56 coated tablets - RuPills
SKU: 98780
Price: 21.40 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 98780

$21.40

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Ivabradine

All packagings

Ivabradine 5 mg 56 coated tablets

2 options · from $17.69

Selected · use button above
Ivabradine 5 mg 56 coated tablets
Price
$21.40
Cheapest option
Ivabradine 7.5 mg 56 coated tablets
Price
$17.69

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Symptomatic therapy of stable angina
Symptomatic therapy of stable angina in patients with ischemic heart disease with normal sinus rhythm and heart rate of at least 70 beats/min:
• in case of intolerance or contraindications to the use of beta-blockers;
• in combination with beta-blockers when there is inadequate control of stable angina symptoms on the background of the optimal dose of beta-blockers.

Therapy of chronic heart failure
Therapy of chronic heart failure of functional class II-IV according to the NYHA classification with systolic dysfunction in patients with sinus rhythm and heart rate of at least 70 beats/min in combination with standard therapy, including beta-blocker therapy, or in case of intolerance or contraindications to the use of beta-blockers.

Show original (Russian)

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии
Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:
• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета- адреноблокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле симптомов стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
Терапия хронической сердечной недостаточности
Терапия хронической сердечной недостаточности II-IV функционального класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

How to use

The drug Ivabradine should be taken orally twice a day, in the morning and evening during meals (see the "Pharmacokinetics" section).
Symptomatic therapy for stable angina
Before starting therapy or deciding on dose titration, heart rate (HR) should be determined by one of the following methods: serial HR measurements, ECG, or 24-hour ambulatory ECG monitoring.
The recommended initial dose of the drug should not exceed 5 mg twice a day for patients under 75 years of age.
If symptoms persist for 3-4 weeks, the initial dose is well tolerated, and the resting HR remains above 60 bpm, the dose may be increased to the next level for patients receiving Ivabradine at a dose of 2.5 mg (half a 5 mg tablet) twice a day or 5 mg twice a day. The maintenance dose should not exceed 7.5 mg twice a day.
The use of the drug should be discontinued if angina symptoms do not decrease, if improvement is minimal, or if there is no clinically significant reduction in HR within 3 months of therapy.
If during therapy with Ivabradine the resting HR decreases to less than 50 bpm, or if the patient experiences symptoms related to bradycardia (such as dizziness, increased fatigue, or significant hypotension), the dose of Ivabradine should be reduced to 2.5 mg (half a 5 mg tablet) twice a day. After dose reduction, HR should be monitored (see the "Special Instructions" section). If after reducing the dose of Ivabradine the HR remains below 50 bpm, or if symptoms of significant bradycardia persist, the intake of Ivabradine should be discontinued.
Chronic heart failure (CHF)
Treatment should be initiated only in patients with stable CHF. The recommended initial dose of Ivabradine is 10 mg per day (1 tablet of 5 mg twice a day).
After two weeks of use, the daily dose of Ivabradine may be increased to 15 mg (1 tablet of 7.5 mg twice a day) if the resting HR is consistently above 60 bpm. If the HR is consistently not more than 50 bpm, or if symptoms of bradycardia occur, such as dizziness, increased fatigue, or arterial hypotension, the dose may be reduced to 2.5 mg (half a 5 mg tablet) twice a day.
If the HR is in the range of 50 to 60 bpm, the recommended maintenance dose of Ivabradine is 5 mg twice a day.
If during the use of Ivabradine the resting HR is consistently less than 50 bpm, or if the patient exhibits symptoms of bradycardia, for patients taking Ivabradine at a dose of 5 mg twice a day or 7.5 mg twice a day, the dose of Ivabradine should be reduced to a lower level.
If patients taking Ivabradine at a dose of 2.5 mg (half a 5 mg tablet) twice a day or 5 mg twice a day have a resting HR consistently above 60 bpm, the dose of Ivabradine may be increased.
If the HR remains below 50 bpm, or if the patient continues to experience symptoms of bradycardia, the use of Ivabradine should be discontinued (see the "Special Instructions" section).
Use in patients over 75 years of age
For patients aged 75 years and older, the recommended initial dose is 2.5 mg (half a 5 mg tablet) twice a day. Further dose increases of Ivabradine may be possible.
Renal impairment
For patients with creatinine clearance (CC) greater than 15 ml/min, the recommended initial dose of Ivabradine is 10 mg per day (1 tablet of 5 mg twice a day) (see the "Pharmacokinetics" section). Depending on the therapeutic effect, after 3-4 weeks of use, the dose may be increased to 15 mg (1 tablet of 7.5 mg twice a day).
Due to a lack of clinical data on the use of Ivabradine in patients with CC less than 15 ml/min, the drug should be used with caution.
Hepatic impairment
For patients with mild hepatic insufficiency (up to 7 points on the Child-Pugh scale), the usual dosing regimen is recommended. Caution should be exercised when using Ivabradine in patients with moderate hepatic insufficiency (7-9 points on the Child-Pugh scale).
Ivabradine is contraindicated in patients with severe hepatic insufficiency (more than 9 points on the Child-Pugh scale), as the use of Ivabradine in such patients has not been studied (a significant increase in Ivabradine concentration in plasma is expected) (see the "Contraindications" and "Pharmacokinetics" sections).

Show original (Russian)

Препарат Ивабрадин следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).
Симптоматическая терапия стабильной стенокардии
Перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ.
Рекомендуемая начальная доза препарата не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки у пациентов в возрасте до 75 лет.
Если симптомы сохраняются в течение 3-4 недель, начальная доза хорошо переносилась, ЧСС в покое остается более 60 уд./мин, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших ивабрадин в дозе 2,5 мг (по ? таблетки 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 раза в сутки.
Применение препарата следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительное или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3-х месяцев терапии.
Если на фоне терапии ивабрадином ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу ивабрадина - вплоть до 2,5 мг (по ? таблетки 5 мг) 2 раза в сутки. После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел «Особые указания»). Если при снижении дозы ивабрадина ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то прием ивабрадина следует прекратить.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
Лечение должно быть начато только у пациентов со стабильным течением ХСН. Рекомендуемая начальная доза препарата Ивабрадин составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки).
После двух недель применения суточная доза ивабрадина может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае, если ЧСС стабильно не более 50 уд./мин, или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость, или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2,5 мг (по ? таблетки 5 мг) 2 раза в сутки.
Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуемая поддерживающая доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки.
Если в процессе применения ивабрадина ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин, или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, принимающих ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 7,5 мг 2 раза в сутки, доза ивабрадина должна быть снижена до более низкого уровня.
Если у пациентов, принимающих ивабрадин в дозе 2,5 мг (по ? таблетки 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза ивабрадина может быть увеличена.
Если ЧСС остается менее 50 уд./мин, или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение ивабрадина следует прекратить (см. раздел «Особые указания»).
Применение у пациентов старше 75 лет
Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг (по ? таблетки 5 мг) 2 раза в сутки. В дальнейшем возможно увеличение дозы ивабрадина.
Нарушение функции почек
Пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки) (см. раздел «Фармакокинетика»). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки).
Из-за недостатка клинических данных по применению ивабрадина у пациентов с КК менее 15 мл/мин, препарат Ивабрадин следует применять с осторожностью.
Нарушение функции печени
Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд- Пью) рекомендуется обычный режим доз. Следует соблюдать осторожность при применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение ивабрадина у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации ивабрадина в плазме крови) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Composition

1 tablet contains:
Active ingredient: ivabradine hydrochloride - 5.390 mg, calculated as ivabradine - 5.000 mg.
Excipients: lactose monohydrate (milk sugar) - 144.710 mg; corn starch - 38.000 mg; colloidal silicon dioxide - 0.950 mg; magnesium stearate - 0.950 mg.
Coating composition: hypromellose - 2.700 mg; titanium dioxide - 0.570 mg; macrogol-6000 - 0.490 mg; iron oxide yellow dye - 0.040 mg.
Depending on the actual content of the active component in the substance, the quantity is adjusted by corresponding changes in the amount of filler - lactose monohydrate to achieve the theoretical mass of the core.

Round biconvex tablets with a score, coated with a film coating, from light yellow to light yellow with a brownish tint.

Show original (Russian)

1 таблетка содержит:
Действующее вещество: ивабрадина гидрохлорид - 5,390 мг, в пересчете на ивабрадин - 5,000 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 144,710 мг; крахмал кукурузный - 38,000 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,950 мг; магния стеарат - 0,950 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза - 2,700 мг; титана диоксид - 0,570 мг; макрогол-6000 - 0,490 мг; краситель железа оксид желтый - 0,040 мг.
В зависимости от фактического содержания активного компонента в субстанции производят пересчет ее количества за счет соответствующего изменения количества наполнителя - лактозы моногидрата до получения теоретической массы ядра.

круглые двояковыпуклые таблетки с риской, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до светло-желтого с коричневатым оттенком цвета.

Contraindications & warnings

• Increased sensitivity to ivabradine or any of the excipients of the drug;
• Resting heart rate of less than 70 beats/min (before starting treatment);
• Cardiogenic shock;
• Acute myocardial infarction;
• Severe arterial hypotension (systolic blood pressure less than 90 mmHg and diastolic blood pressure less than 50 mmHg);
• Severe liver failure (more than 9 points on the Child-Pugh scale);
• Sick sinus syndrome;
• Sinoatrial block;
• Unstable or acute heart failure;
• Dependence on a pacemaker (conditions where heart rhythm is solely maintained by a pacemaker);
• Unstable angina;
• Atrioventricular (AV) block of II-III degree;
• Simultaneous use with strong inhibitors of cytochrome P450 3A4 isoenzymes, such as azole antifungals (ketoconazole, itraconazole), macrolide antibiotics (clarithromycin, oral erythromycin, josamycin, telithromycin), HIV protease inhibitors (nelfinavir, ritonavir), and nefazodone (see sections "Pharmacokinetics" and "Interaction with other medicinal products");
• Simultaneous use with verapamil and diltiazem, which are moderate CYP3A4 inhibitors that can reduce heart rate (see section "Interaction with other medicinal products");
• Pregnancy, breastfeeding, and use in women of reproductive age not using reliable contraceptive measures (see section "Use during pregnancy and breastfeeding");
• Age under 18 years (the efficacy and safety of the drug in this age group have not been established);
• Lactase deficiency, lactose intolerance, glucose-galactose malabsorption syndrome.

With caution
Moderate liver failure (less than 9 points on the Child-Pugh scale); severe renal failure (creatinine clearance less than 15 ml/min); congenital long QT syndrome (see section "Interaction with other medicinal products"); simultaneous use of drugs that prolong the QT interval; simultaneous intake of grapefruit juice; recent stroke; retinitis pigmentosa; arterial hypotension; chronic heart failure of functional class IV according to NYHA classification; simultaneous use with potassium-sparing diuretics (see section "Interaction with other medicinal products").

Use during pregnancy and breastfeeding
The use of ivabradine is contraindicated during pregnancy and breastfeeding.
Pregnancy
Currently, there is insufficient data on the use of ivabradine in pregnant women. Preclinical studies have shown reproductive toxicity, embryotoxic and teratogenic effects of ivabradine. The potential risk to humans is unknown. Therefore, the use of ivabradine is contraindicated during pregnancy.
Breastfeeding
Animal studies have shown that ivabradine is excreted in milk. However, there is no information on the transfer of ivabradine into human breast milk, therefore the use of ivabradine during breastfeeding is contraindicated.
Fertility
Preclinical studies have not shown any effect of ivabradine on fertility in male and female rats.
Women of reproductive age
Women of reproductive age should use reliable contraceptive measures during treatment with ivabradine.

Insufficient positive effect on clinical outcomes in patients with symptomatic stable angina
Ivabradine is indicated only for the symptomatic treatment of stable angina, as it does not have a positive effect on the incidence of cardiovascular events (e.g., myocardial infarction or death from cardiovascular causes) in patients with symptomatic angina.

Heart Rate Control
Given the significant variability of heart rate throughout the day, heart rate should be determined by one of the following methods before starting therapy or when deciding on dose titration: serial heart rate measurements, ECG, or 24-hour ambulatory ECG monitoring. This determination should also be performed in patients with low heart rate, particularly if the heart rate drops below 50 bpm, or when reducing the dose (see the "Dosage and Administration" section).

Arrhythmias
Ivabradine is ineffective for the treatment or prevention of arrhythmias. Its effectiveness decreases in the presence of tachyarrhythmias (e.g., ventricular or supraventricular tachycardia). Ivabradine is not recommended for patients with atrial fibrillation (flutter) or other types of arrhythmias related to sinus node function.
Patients taking ivabradine have an increased risk of developing atrial fibrillation (see the "Side Effects" section). Atrial fibrillation was more frequently observed among patients who were simultaneously taking amiodarone or Class I antiarrhythmic drugs with ivabradine.
During therapy, clinical monitoring of patients for the detection of atrial fibrillation (paroxysmal or persistent) should be conducted. In clinical indications (e.g., worsening of angina, appearance of palpitations, irregular heart rhythm), current monitoring should include ECG monitoring. Patients should be informed about the signs and symptoms of atrial fibrillation and should contact a physician if such symptoms occur. If atrial fibrillation develops during therapy, the benefit-risk ratio of continuing ivabradine should be carefully reassessed.
Patients with chronic heart failure and intraventricular conduction disturbances (left or right bundle branch block) and ventricular dyssynchrony should be closely monitored by a physician.

Use in Patients with Bradycardia
Ivabradine is contraindicated if the resting heart rate is 70 bpm or higher before starting therapy (see the "Contraindications" section). If, during therapy, the resting heart rate decreases to less than 50 bpm, or if the patient experiences symptoms related to bradycardia (such as dizziness, increased fatigue, or arterial hypotension), the dose of ivabradine should be reduced. If, after dose reduction, the heart rate remains below 50 bpm, or symptoms related to bradycardia persist, ivabradine should be discontinued (see the "Dosage and Administration" section).

Combined Use in Antianginal Therapy
The use of ivabradine in combination with heart rate-lowering calcium channel blockers, such as verapamil or diltiazem, is contraindicated (see the "Contraindications" and "Interactions with Other Medicinal Products" sections). No changes in the safety profile of the therapy have been noted when ivabradine is combined with nitrates and dihydropyridine calcium channel blockers, such as amlodipine. It has not been established that simultaneous use with calcium channel blockers increases the effectiveness of ivabradine (see the "Pharmacodynamics" section).

Chronic Heart Failure
The use of ivabradine should be considered only in patients with stable heart failure. Ivabradine should be used with caution in patients with chronic heart failure of NYHA functional class IV due to limited data on its use in this patient group.

Stroke
Ivabradine is not recommended to be prescribed immediately after a stroke, as there is no data on its use during this period.

Visual Perception Functions
Ivabradine affects retinal function (see the "Pharmacokinetics" section). Currently, no toxic effects of ivabradine on the retina have been identified; however, its impact on the retina with prolonged use (over 1 year) is unknown. If visual function disturbances not described in this instruction occur, the question of discontinuing ivabradine should be considered. Ivabradine should be used with caution in patients with retinitis pigmentosa (see the "Caution" section).

Excipients
The tablets contain lactose, so they should not be used in patients with lactase deficiency, lactose intolerance, or glucose-galactose malabsorption syndrome.

Arterial Hypotension
Due to insufficient clinical data, ivabradine should be used with caution in patients with arterial hypotension.
Ivabradine is contraindicated in severe arterial hypotension (systolic blood pressure less than 90 mmHg and diastolic blood pressure less than 50 mmHg) (see the "Contraindications" section).

Atrial Fibrillation (Atrial Flutter) - Cardiac Arrhythmias
There is no evidence of an increased risk of significant bradycardia during ivabradine use when restoring sinus rhythm during pharmacological cardioversion. However, due to insufficient data, if possible, planned electrical cardioversion should be delayed, and ivabradine should be discontinued 24 hours prior to the procedure.

Use in Patients with Congenital Long QT Syndrome or Patients Taking QT-Prolonging Drugs
Ivabradine should not be prescribed in congenital long QT syndrome or in combination with QT-prolonging drugs (see the "Interactions with Other Medicinal Products" section). If such therapy is necessary, strict ECG monitoring is required (see the "Special Instructions" section).
A decrease in heart rate, including due to ivabradine, may exacerbate QT interval prolongation, which in turn may provoke severe arrhythmias, particularly polymorphic ventricular tachycardia (Torsades de Pointes).

Patients with Arterial Hypertension Requiring Changes in Antihypertensive Therapy
In the SHIFT clinical trial, cases of increased blood pressure were more frequent in the group of patients taking ivabradine (7.1%) compared to the placebo group (6.1%). These cases occurred particularly often shortly after changes in antihypertensive therapy; they were temporary and did not affect the effectiveness of ivabradine. When changing antihypertensive therapy in patients with chronic heart failure taking ivabradine, blood pressure should be monitored at appropriate intervals (see the "Side Effects" section).

Moderate Liver Insufficiency
In patients with moderate liver insufficiency (less than 9 points on the Child-Pugh scale), ivabradine therapy should be conducted with caution (see the "Dosage and Administration" section).

Severe Kidney Insufficiency
In patients with severe kidney insufficiency (creatinine clearance less than 15 ml/min), ivabradine therapy should be conducted with caution.

Effect on the Ability to Drive Vehicles and Operate Machinery
A special study was conducted to assess the effect of ivabradine on the ability to drive a car involving healthy volunteers. The results showed no change in driving ability. However, during the post-marketing period, cases of impaired driving ability due to symptoms related to visual disturbances have been reported. Ivabradine may cause temporary changes in light perception, primarily in the form of phosphenes (see the "Side Effects" section). The possibility of such visual disturbances should be taken into account when driving a car or other vehicles in situations where sudden changes in light intensity may occur, especially when driving at night.

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);
• Кардиогенный шок;
• Острый инфаркт миокарда;
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);
• Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• Синдром слабости синусового узла;
• Синоатриальная блокада;
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• Зависимость от электрокардиостимулятора (состояния, при которых сердечный ритм обеспечивается исключительно электрокардиостимулятором);
• Нестабильная стенокардия;
• Атриовентрикулярная (AV) блокада II-III степени;
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• Одновременное применение с верапамилом и дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• Беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не установлено);
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью
Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд- Пью); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами); одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременный прием грейпфрутового сока; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение препарата Ивабрадин противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность
В настоящее время имеется недостаточное количество данных по применению ивабрадина у беременных женщин. В доклинических исследованиях выявлены репродуктивная токсичность, эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применение ивабрадина противопоказано во время беременности.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на животных было показано, что ивабрадин выделяется в молоко. Однако у женщин отсутствуют сведения о проникновении ивабрадина в грудное молоко, поэтому применение ивабрадина в период грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность
В доклинических исследованиях не выявлено влияния ивабрадина на фертильность у самцов и самок крыс.
Женщины детородного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения препаратом Ивабрадин.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией
Ивабрадин показан только для симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку он не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов с симптоматической стенокардией.
Контроль ЧСС
Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такое определение должно быть также проведено пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушения сердечного ритма
Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики нарушений сердечного ритма. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Ивабрадин не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.
У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочное действие»). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.
Во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать мониторирование ЭКГ. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им следует обратиться к врачу в случае появления таких симптомов. Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным врачебным наблюдением.
Применение у пациентов с брадикардией
Ивабрадин противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет 70 уд./мин (см. раздел «Противопоказания»). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу ивабрадина. Если при снижении дозы ивабрадина ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, прием ивабрадина следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии
Применение ивабрадина одновременно с БМКК, урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии не было отмечено. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина (см. раздел «Фармакодинамика»).
Хроническая сердечная недостаточность
Следует рассматривать вопрос о назначении ивабрадина только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять ивабрадин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению в данной группе пациентов.
Инсульт
Не рекомендуется назначать ивабрадин непосредственно после перенесенного инсульта,
т. к. отсутствуют данные по применению в этот период времени.
Функции зрительного восприятия
Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел «Фармакокинетика»). В настоящее время не было выявлено токсического действия ивабрадина на сетчатку глаза, однако его влияние на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) неизвестно. При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения ивабрадина. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) ивабрадин следует применять с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).
Вспомогательные вещества
В состав таблеток препарата Ивабрадин входит лактоза, поэтому их не следует применять пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо- галактозной мальабсорбции.
Артериальная гипотензия
В связи с недостаточным количеством клинических данных, ивабрадин следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией.
Ивабрадин противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (САД менее 90 мм рт. ст. и ДАД менее 50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»),
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) - сердечные аритмии
Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием ивабрадина следует прекратить за 24 ч до ее проведения.
Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QТ или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QТ
Ивабрадин не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QТ, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При необходимости такой терапии требуется строгий контроль ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).
Снижение ЧСС, в том числе вследствие приема ивабрадина, может усугубить удлинение интервала QТ, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии
В клиническом исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7,1 %), по сравнению с группой плацебо (6,1 %). Эти случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность ивабрадина. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени (см. раздел «Побочное действие»).
Умеренная печеночная недостаточность
При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию ивабрадином следует проводить с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Тяжелая почечная недостаточность
При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию ивабрадином следует проводить с осторожностью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Было проведено специальное исследование по оценке влияния ивабрадина на способность управлять автомобилем с участием здоровых добровольцев. По результатам исследования способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде были описаны случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения. Ивабрадин может вызывать временные изменения световосприятия, преимущественно в виде фосфен (см. раздел «Побочное действие»). Возможность возникновения таких нарушений световосприятия следует принимать во внимание при управлении автомобилем или другими транспортными средствами в ситуациях, когда могут возникать внезапные изменения интенсивности света, особенно при движении в ночное время.

Side effects, overdose & interactions

The use of the drug has been studied in trials involving nearly 45,000 patients. The most common side effects of ivabradine, changes in light perception (phosphenes) and bradycardia, were dose-dependent and related to its mechanism of action.
List of adverse reactions
The frequency of side effects noted in clinical studies is presented in the following gradation: very common (?1/10); common (?1/100,

Symptoms
An overdose of the drug may lead to pronounced and prolonged bradycardia (see the "Side Effects" section).
Treatment
Treatment of pronounced bradycardia should be symptomatic and conducted in specialized departments. In cases of bradycardia combined with disturbances in hemodynamic parameters, symptomatic treatment with intravenous administration of beta-adrenergic agonists, such as isoprenaline, is indicated. If necessary, the placement of a pacemaker may be considered.

The patient must inform the doctor about all medications being taken.
Pharmacodynamic interactions
Unfavorable combinations of medications
Medications that prolong the QT interval
• Antiarrhythmic agents that prolong the QT interval (e.g., quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone);
• Medications that prolong the QT interval not classified as antiarrhythmics (e.g., pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, intravenous erythromycin).
Simultaneous use of ivabradine and the listed medications should be avoided, as a decrease in heart rate may cause additional prolongation of the QT interval. If simultaneous use of these medications is necessary, ECG parameters should be closely monitored (see "Special Instructions" section).
Caution is advised when used concomitantly
Potassium-sparing diuretics (thiazide diuretics and loop diuretics): hypokalemia may increase the risk of arrhythmia. Since ivabradine can cause bradycardia, the combination of hypokalemia and bradycardia is a predisposing factor for severe arrhythmia, especially in patients with both congenital and drug-induced long QT syndrome.
Pharmacokinetic interactions
CYP3A4 isoenzyme of the cytochrome P450 system
Ivabradine is metabolized in the liver involving the CYP3A4 isoenzyme of the cytochrome P450 system and is a very weak inhibitor of this cytochrome. Ivabradine does not significantly affect the metabolism and plasma concentration of other substrates (strong, moderate, and weak inhibitors) of the CYP3A4 isoenzyme. At the same time, inhibitors and inducers of the CYP3A4 isoenzyme may interact with ivabradine and have clinically significant effects on its metabolism and pharmacokinetic properties. It has been established that CYP3A4 inhibitors increase, while CYP3A4 inducers decrease, plasma concentrations of ivabradine.
Increased concentrations of ivabradine in the plasma may increase the risk of pronounced bradycardia (see "Special Instructions" section).
Contraindicated combinations of medications
Simultaneous use of ivabradine with strong inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme, such as azole antifungals (ketoconazole, itraconazole), macrolide antibiotics (clarithromycin, oral erythromycin, josamycin, telithromycin), HIV protease inhibitors (nelfinavir, ritonavir), and nefazodone is contraindicated (see "Contraindications" section). Strong CYP3A4 inhibitors—ketoconazole (200 mg once daily) or josamycin (1 g twice daily)—increase average plasma concentrations of ivabradine by 7-8 times.
Moderate CYP3A4 inhibitors
Simultaneous use of ivabradine and diltiazem or verapamil (agents that reduce heart rate) in healthy volunteers and patients was associated with a 2-3 fold increase in the AUC of ivabradine and an additional decrease in heart rate by 5 beats/min. This combination is contraindicated (see "Contraindications" section).
Unfavorable combinations of medications
Grapefruit juice
The intake of grapefruit juice was associated with a twofold increase in ivabradine exposure. During the use of ivabradine, it is advisable to avoid consuming grapefruit juice.
Combinations of medications requiring caution
Moderate CYP3A4 inhibitors.
The use of ivabradine in combination with other moderate CYP3A4 inhibitors (e.g., fluconazole) is possible provided that the resting heart rate is more than 70 beats/min. The recommended starting dose of ivabradine is 2.5 mg twice daily. Heart rate monitoring is necessary.
Inducers of the CYP3A4 isoenzyme
Inducers of the CYP3A4 isoenzyme, such as rifampicin, barbiturates, phenytoin, and medications containing St. John's Wort (Hypericum perforatum), when used concomitantly, may lead to decreased blood concentration and activity of ivabradine, necessitating the use of a higher dose of ivabradine. The simultaneous use of ivabradine and preparations containing St. John's Wort has been noted to cause a twofold decrease in the AUC of ivabradine. During ivabradine therapy, it is advisable to avoid the use of preparations and products containing St. John's Wort.
Combined use with other medications
There is no clinically significant effect on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of ivabradine when used simultaneously with the following medications: proton pump inhibitors (omeprazole, lansoprazole), phosphodiesterase-5 inhibitors (e.g., sildenafil), HMG-CoA reductase inhibitors (e.g., simvastatin), slow calcium channel blockers (e.g., amlodipine, lacidipine), digoxin, and warfarin.
It has been shown that ivabradine does not have a clinically significant effect on the pharmacokinetics of simvastatin, amlodipine, lacidipine, the pharmacokinetics and pharmacodynamics of digoxin, warfarin, and the pharmacodynamics of acetylsalicylic acid.
Ivabradine has been used simultaneously with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, beta-blockers, diuretics, aldosterone antagonists, short- and long-acting nitrates, HMG-CoA reductase inhibitors, fibrates, proton pump inhibitors, oral hypoglycemic agents, acetylsalicylic acid, and other antiplatelet agents. The use of the above medications did not result in changes to the safety profile of the therapy conducted.

Show original (Russian)

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 45000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом его действия.
Перечень нежелательных реакций
Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (?1/10); часто (?1/100,

Симптомы
Передозировка препарата может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочное действие»).
Лечение
Лечение выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с внутривенным введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка электрокардиостимулятора.

Пациент должен сообщить врачу обо всех принимаемых препаратах.
Фармакодинамические взаимодействия
Нежелательные сочетания лекарственных средств
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
• антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).
Сопутствующее применение с осторожностью
Калийнесберегающие диуретики (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.
Фармакокинетические взаимодействия
Изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450
Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина в крови.
Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел «Особые указания»).
Противопоказанные сочетания лекарственных средств
Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 ? кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Нежелательные сочетания лекарственных средств
Грейпфрутовый сок
На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение экспозиции ивабрадина в 2 раза. В период применения ивабрадина по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Сочетания лекарственных средств, требующие осторожности
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.
Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.
Индукторы изофермента CYP3A4
Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и лекарственные средства, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), при одновременном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина, что приведет к необходимости применения более высокой дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии ивабрадином следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих Зверобой продырявленный.
Комбинированное применение с другими лекарственными средствами
Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например, симвастатин), блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК) производных дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина.
Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
Ивабрадин одновременно применялся с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приёма внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами. Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Pharmacology

Ivabradine is a substance that slows the heart rate, with its mechanism of action based on the selective and specific inhibition of If channels in the sinoatrial node, which control spontaneous diastolic depolarization in the sinoatrial node and regulate heart rate (HR). Ivabradine selectively affects the sinoatrial node without influencing the conduction time of impulses through the interatrial, atrioventricular, and intraventricular conduction pathways, as well as the contractile ability of the myocardium and ventricular repolarization. Ivabradine may also interact with Ih channels in the retina, similar to the Ir channels in the heart, involved in causing temporary changes in the visual perception system by altering the retina's response to bright light stimuli. Under provoking circumstances (e.g., a sudden change in light intensity in the visual field), partial inhibition of Ih channels by ivabradine causes the phenomenon of altered light perception (photopsia). Photopsia is characterized by a transient change in brightness in a limited area of the visual field (see the "Side Effects" section).

The main pharmacological feature of ivabradine is its dose-dependent reduction of heart rate (HR). The analysis of the relationship between the degree of HR reduction and the drug dose was conducted with a gradual increase in the dose of ivabradine up to 20 mg twice daily and revealed a tendency to reach a "plateau" effect (absence of increased therapeutic effect with further dose escalation), which reduces the risk of developing significant bradycardia (HR less than 40 beats/min) (see the "Side Effects" section).

When the drug is prescribed at recommended doses, the degree of HR reduction depends on its baseline value and is approximately 10-15 beats/min at rest and during physical activity. As a result, cardiac workload decreases, and the myocardium's oxygen demand is reduced. Ivabradine does not affect intracardiac conduction, the contractile ability of the myocardium (does not cause a negative inotropic effect), or the process of ventricular repolarization. In clinical electrophysiological studies, ivabradine did not influence the conduction time of impulses through the atrioventricular or intraventricular conduction pathways, nor did it affect corrected QT intervals. In studies involving patients with left ventricular dysfunction (left ventricular ejection fraction (LVEF) 30-45%), it was shown that ivabradine does not affect the contractile ability of the myocardium. It has been established that ivabradine at a dose of 5 mg twice daily improved exercise test results within 3-4 weeks of therapy. Efficacy was also confirmed for a dose of 7.5 mg twice daily. The antianginal and antiischemic activity of ivabradine was confirmed for patients aged 65 years and older. The use of ivabradine twice daily provided sustained therapeutic efficacy over 24 hours. In studies of the clinical efficacy of ivabradine, its therapeutic effect was fully maintained over 3- and 4-month treatment periods. During treatment, signs of tolerance development (reduced efficacy) were absent, and no withdrawal syndrome was noted after discontinuation of treatment. The antianginal and antiischemic effects of ivabradine were associated with dose-dependent HR reduction, as well as a significant decrease in workload (HR x systolic blood pressure (SBP)), both at rest and during physical activity. The impact on blood pressure (BP) and total peripheral vascular resistance (TPVR) was minimal and clinically insignificant. Sustained HR reduction was noted in patients taking ivabradine for at least 1 year. There was no observed effect on carbohydrate metabolism and lipid profile. In patients with diabetes mellitus, the efficacy and safety profiles of ivabradine were similar to those in the general patient population. The use of ivabradine showed improvement in the functional class of heart failure according to the NYHA classification. In patients with an HR of 80 beats/min, an average HR reduction of 15 beats/min was noted.

Ivabradine is the S-enantiomer with no bioconversion (according to in vivo studies). The main active metabolite of the drug is the N-desmethyl derivative of ivabradine.

Absorption
Ivabradine is rapidly and almost completely absorbed in the gastrointestinal tract after oral administration. The maximum concentration (Cmax) in plasma is reached approximately 1 hour after oral intake on an empty stomach. The bioavailability is approximately 40%, which is due to the "first-pass" effect through the liver. Simultaneous food intake increases the absorption time by approximately 1 hour and raises the plasma concentration from 20% to 30%. To reduce concentration variability, it is recommended to take the drug with food (see the "Dosage and Administration" section).

Distribution
The binding to plasma proteins is approximately 70%. The volume of distribution at steady state is about 100 L. The Cmax in plasma after prolonged use at the recommended dose of 5 mg twice daily is approximately 22 ng/ml (the coefficient of variation is 29%). The average steady-state concentration in plasma is 10 ng/ml (the coefficient of variation is 38%).

Metabolism
Ivabradine is significantly metabolized in the liver and intestines by oxidation involving only the isoenzyme CYP3A4. The main active metabolite is the N-desmethyl derivative (S 18982), which accounts for 40% of the ivabradine dose. The metabolism of the active metabolite of ivabradine also occurs in the presence of the isoenzyme CYP3A4. Ivabradine has a low affinity for the isoenzyme CYP3A4, does not induce or inhibit it. Therefore, it is unlikely that ivabradine affects the metabolism or concentration of CYP3A4 substrates in plasma. On the other hand, the simultaneous use of potent inhibitors or inducers of the cytochrome P450 isoenzymes can significantly affect the concentration of ivabradine in plasma (see the "Interactions with Other Medicinal Products" and "Special Precautions" sections).

Excretion
The half-life (T1/2) of ivabradine is on average 2 hours (70-75% of the area under the "concentration-time" curve (AUC)), the effective T1/2 is 11 hours. The total clearance is approximately 400 ml/min, renal clearance is approximately 70 ml/min. The excretion of metabolites occurs at the same rate through the kidneys and intestines. About 4% of the administered dose is excreted by the kidneys unchanged.

Linearity and Non-linearity
The pharmacokinetics of ivabradine is linear within the dose range of 0.5 to 24 mg.

Special Patient Groups
Elderly Patients
Pharmacokinetic parameters (AUC and Cmax) do not significantly differ in patient groups aged 65 and older, 75 and older, and the general patient population (see the "Dosage and Administration" section).

Renal Impairment
The effect of renal insufficiency (creatinine clearance (CC) from 15 to 60 ml/min) on the kinetics of ivabradine is minimal, as only about 20% of ivabradine and its active metabolite S 18982 are excreted by the kidneys (see the "Dosage and Administration" section).

Liver Impairment
In patients with mild liver insufficiency (up to 7 points on the Child-Pugh scale), the AUC of free ivabradine and its active metabolite is 20% higher than in patients with normal liver function. Data on the use of ivabradine in patients with moderate (7-9 points on the Child-Pugh scale) liver insufficiency is limited and does not allow conclusions about the pharmacokinetics of the drug in this patient group. Data on the use of ivabradine in patients with severe (more than 9 points on the Child-Pugh scale) liver insufficiency is currently unavailable (see the "Contraindications" and "Dosage and Administration" sections).

Relationship Between Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties
Analysis of the relationship between pharmacokinetic and pharmacodynamic properties has established that the reduction in heart rate is directly proportional to the increase in the concentration of ivabradine and the active metabolite S 18982 in plasma when taken in doses up to 15-20 mg twice daily. At higher doses of the drug, the slowing of the heart rate does not have a proportional relationship with the concentration of ivabradine in plasma and is characterized by a tendency to reach a "plateau." High concentrations of ivabradine, which can be achieved when combining the drug with potent inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme, may lead to a pronounced reduction in heart rate; however, this risk is lower when combined with moderate inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme (see the "Contraindications," "Interactions with Other Medicinal Products," and "Special Precautions" sections).

Show original (Russian)

Ивабрадин - вещество, замедляющее ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с Ir каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения в зоне зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).
Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (см. раздел «Побочное действие»).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от её исходной величины и составляет примерно 10-15 уд/мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда. Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов. В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялось на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧССх систолическое артериальное давление (САД)), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым. Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось. У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов. На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA. У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии (по данным исследований in vivo). Основным активным метаболитом препарата является N- десметилированное производное ивабрадина.
Абсорбция
Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первичного прохождения» через печень. Одновременный прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приёмом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения в равновесном состоянии - около 100 л. Сmах в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации составляет 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации составляет 38%).
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента CYP3A4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% от дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) ивабрадина составляет в среднем 2 часа (70-75% площади под кривой «концентрация- время» (AUC)), эффективный Т1/2 - 11 часов. Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.
Линейность и нелинейность
Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого и старческого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Сmах) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек
Влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата в этой группе пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).