film-coated tablets

Ivabradine

2 options

Koraksan 5 mg 56 coated tablets

Name: Koraksan 5 mg 56 coated tablets - RuPills
SKU: 91867
Price: 33.67 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 91867

$33.67

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Ivabradine

All packagings

Koraksan

2 options · from $33.67

Selected · use button above
Koraksan 5 mg 56 coated tablets
Price
$33.67
Option 2 of 2
Korascan 7.5 mg 56 coated tablets
Price
$33.94

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Symptomatic therapy of stable angina
Symptomatic therapy of stable angina in patients with ischemic heart disease who have a normal sinus rhythm and a heart rate of at least 70 beats/min:
- in case of intolerance or contraindications to the use of beta-blockers
- in combination with beta-blockers when there is inadequate control of stable angina on the background of the optimal dose of beta-blockers

Therapy of chronic heart failure
Therapy of chronic heart failure Class IV according to the NYHA classification with systolic dysfunction in patients with sinus rhythm and a heart rate of at least 70 beats/min in combination with standard therapy, which includes beta-blocker therapy, or in case of intolerance or contraindications to the use of beta-blockers.

Show original (Russian)

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии
Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./ мин:
-при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета- адреноблокаторов
-в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора
Терапия хронической сердечной недостаточности
Терапия хронической сердечной недостаточности П-IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./ мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета- адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

How to use

Korascan® should be taken orally twice a day, in the morning and evening during meals (see the "Pharmacokinetics" section).

Symptomatic therapy for stable angina
Before starting therapy or deciding on dose titration, heart rate (HR) should be determined by one of the following methods: serial HR measurements, ECG, or 24-hour ambulatory monitoring.
The initial dose of Korascan® should not exceed 5 mg twice a day for patients under 75 years of age.
If symptoms persist for 3-4 weeks and the initial dosage is well tolerated with a resting HR remaining above 60 beats per minute, the dose may be increased to the next level for patients receiving Korascan® at a dose of 2.5 mg twice a day or 5 mg twice a day. The maintenance dose of Korascan® should not exceed 7.5 mg twice a day.
Korascan® should be discontinued if angina symptoms do not decrease, if improvement is minimal, or if there is no clinically significant reduction in HR within 3 months of therapy.
If, during therapy with Korascan®, the resting HR decreases to less than 50 beats/min, or if the patient experiences symptoms related to bradycardia (such as dizziness, increased fatigue, or significant hypotension), the dose of Korascan® should be reduced to 2.5 mg (1/2 of a 5 mg tablet) twice a day. After dose reduction, HR should be monitored (see the "Special Instructions" section). If, after reducing the dose of Korascan®, HR remains below 50 beats/min, or bradycardia symptoms persist, the medication should be discontinued.

Chronic heart failure
Therapy may only be initiated in patients with stable chronic heart failure.
The recommended initial dose of Korascan® is 10 mg per day (1 tablet of 5 mg twice a day).
After two weeks of use, the daily dose of Korascan® may be increased to 15 mg (1 tablet of 7.5 mg twice a day) if the resting HR is consistently above 60 beats/min. If the HR is consistently below 50 beats/min or if bradycardia symptoms such as dizziness, increased fatigue, or arterial hypotension occur, the dose may be reduced to 2.5 mg (1/2 of a 5 mg tablet) twice a day.
If the HR is in the range of 50 to 60 beats/min, the recommended maintenance dose of Korascan® is 5 mg twice a day.
If, during the use of Korascan®, the resting HR is consistently below 50 beats/min or if the patient exhibits bradycardia symptoms, for patients receiving Korascan® at a dose of 5 mg twice a day or 7.5 mg twice a day, the dose of Korascan® should be reduced to a lower level.
If patients receiving Korascan® at a dose of 2.5 mg (1/2 of a 5 mg tablet) twice a day or 5 mg twice a day have a resting HR consistently above 60 beats/min, the dose of Korascan® may be increased.
If the HR remains below 50 beats/min or if the patient continues to have bradycardia symptoms, the use of Korascan® should be discontinued (see the "Special Instructions" section).

Use in patients over 75 years of age
For patients aged 75 years and older, the recommended initial dose of Korascan® is 2.5 mg (1/2 of a 5 mg tablet) twice a day. Further dose increases of Korascan® may be possible.

Renal impairment
For patients with creatinine clearance (CC) greater than 15 ml/min, the recommended initial dose of Korascan® is 10 mg per day (1 tablet of 5 mg twice a day) (see the "Pharmacokinetics" section). Depending on the therapeutic effect, after 3-4 weeks of use, the dose of Korascan® may be increased to 15 mg (1 tablet of 7.5 mg twice a day).
Due to a lack of clinical data on the use of Korascan® in patients with CC less than 15 ml/min, the medication should be used with caution.

Hepatic impairment
For patients with mild hepatic insufficiency, the usual dosing regimen is recommended.
Caution should be exercised when using Korascan® in patients with moderate hepatic insufficiency (7-9 points on the Child-Pugh scale).
Korascan® is contraindicated in patients with severe hepatic insufficiency (more than 9 points on the Child-Pugh scale), as the use of Korascan® in such patients has not been studied (a significant increase in the drug concentration in plasma is expected) (see the "Contraindications" and "Pharmacokinetics" sections).

Show original (Russian)

Кораксан® следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).
Симптоматическая терапия стабильной стенокардии
Перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение.
Начальная доза препарата Кораксан® не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки у пациентов моложе 75 лет.
Если симптомы сохраняются в течение 3-4 недель и если начальная дозировка хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остается более 60 ударов в минуту, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших препарат Кораксан® в дозе 2,5 мг 2 раза в день или 5 мг 2 раза в день. Поддерживающая доза препарата Кораксан® не должна превышать 7,5 мг 2 раза в день.
Применение препарата Кораксан® следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев терапии.
Если на фоне терапии препаратом Кораксан® ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд/мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардпей (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан® - вплоть до 2,5 мг (по 1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза в сутки. После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел «Особые указания»). Если при снижении дозы препарата Кораксан® ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы брадикардии, то прием препарата следует прекратить.
Хроническая сердечная недостаточность
Терапия может быть начата только у пациента со стабильным течением хронической сердечной недостаточности.
Рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан® составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки).
После двух недель применения суточная доза препарата Кораксан® может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно ниже 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки.
Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуемая поддерживающая доза препарата Кораксан® составляет 5 мг 2 раза в сутки.
Если в процессе применения препарата Кораксан® ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Кораксан® в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 7,5 мг 2 раза в сутки, доза препарата Кораксан® должна быть снижена до более низкого уровня.
Если у пациентов, получающих препарат Кораксан® в дозе 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата Кораксан® может быть увеличена.
Если ЧСС остается менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата Кораксан® следует прекратить (см. раздел «Особые указания»). Применение у пациентов старше 75 лет
Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан® составляет 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата Кораксан®.
Нарушение функции почек
Пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан® составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки) (см. раздел «Фармакокинетика»). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата Кораксан® может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки).
Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Кораксан® у пациентов с КК менее 15 мл/мин, препарат следует применять с осторожностью.
Нарушение функции печени
Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется обычный режим доз.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Кораксан® у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд - Пью).
Кораксан® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд - Пью), поскольку применение препарата Кораксан® у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации препарата в плазме крови) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Composition

1 tablet of 5 mg contains:
active substance ivabradine hydrochloride 5.39 mg, which corresponds to 5.0 mg of the base.
Excipients: lactose monohydrate 63.91 mg, magnesium stearate 0.5 mg, corn starch 20 mg, maltodextrin 10 mg, colloidal anhydrous silica 0.20 mg.
Coating: glycerol 0.08740 mg, hypromellose 1.45276 mg, iron oxide yellow (E172) 0.01457 mg, iron oxide red (E172) 0.00485 mg, polyethylene glycol 6000 0.09276 mg, magnesium stearate 0.08740 mg, titanium dioxide (E171) 0.26026 mg.

Oval, biconvex film-coated tablets, orange-pink in color, with score lines on both sides and engraving on one side, with the number 5 on the other side. The tablet can be divided into two equal parts.

Show original (Russian)

1 таблетка по 5 мг содержит:
активного вещества ивабрадина гидрохлорида 5,39 мг, что соответствует 5,0 мг основания.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 63,91 мг, магния стеарат 0,5 мг, крахмал кукурузный 20 мг, мальтодекстрин 10 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,20 мг.
Оболочка: глицерол 0,08740 мг, гипромеллоза 1,45276 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,01457 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,00485 мг, макрогол 6000 0,09276 мг, магния стеарат 0,08740 мг, титана диоксид (Е171) 0,26026 мг.

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на одной стороне, на другой - цифра 5. Таблетка может быть поделена на две равные части.

Contraindications & warnings

Hypersensitivity to ivabradine or any of the excipients of the drug;
Resting heart rate less than 70 bpm (before starting treatment);
Cardiogenic shock;
Acute myocardial infarction;
Severe arterial hypotension (systolic blood pressure less than 90 mmHg and diastolic blood pressure less than 50 mmHg);
Severe liver failure (more than 9 points on the Child-Pugh scale);
Sick sinus syndrome;
Sinoatrial block;
Unstable or acute heart failure;
Presence of a pacemaker operating in a constant stimulation mode;
Unstable angina;
Atrioventricular (AV) block of grades I and II;
Simultaneous use with strong inhibitors of cytochrome P450 3A4 isoenzymes, such as azole antifungals (ketoconazole, itraconazole), macrolide antibiotics (clarithromycin, erythromycin for oral use, josamycin, telithromycin), HIV protease inhibitors (nelfinavir, ritonavir) and nefazodone (see sections "Pharmacokinetics" and "Interaction with other drugs");
Simultaneous use with verapamil or diltiazem, which are moderate CYP3A4 inhibitors that can reduce heart rate (see section "Interaction with other drugs");
Pregnancy, breastfeeding, and use in women of reproductive age not adhering to reliable contraceptive measures (see section "Use during pregnancy and breastfeeding");

• Age under 18 years (the efficacy and safety of the drug in this age group have not been established);
Lactase deficiency, lactose intolerance, glucose-galactose malabsorption syndrome.
WITH CAUTION:
Moderate liver failure (less than 9 points on the Child-Pugh scale); severe renal failure (creatinine clearance less than 15 ml/min); congenital long QT syndrome (see section "Interaction with other drugs"); simultaneous use of drugs that prolong the QT interval;
simultaneous intake of grapefruit juice; recent stroke; retinitis pigmentosa; arterial hypotension; chronic heart failure of functional class according to NYHA classification; simultaneous use with potassium-sparing diuretics (see section "Interaction with other drugs").
USE DURING PREGNANCY AND BREASTFEEDING
The drug Koraksan® is contraindicated for use during pregnancy.
Currently, there is insufficient data on the use of the drug during pregnancy.
In preclinical studies, ivabradine has shown embryotoxic and teratogenic effects.
Breastfeeding period
The use of the drug Koraksan® during breastfeeding is contraindicated.
Animal studies have shown that ivabradine is excreted in breast milk. Women requiring treatment with ivabradine-containing drugs should discontinue breastfeeding.
Women of reproductive age
Women of reproductive age should adhere to reliable contraceptive measures during treatment with Koraksan® (see section "Contraindications").

Insufficient positive effect on clinical outcomes in patients with symptomatic stable angina.
Ivabradine is indicated only as symptomatic therapy for stable angina, as ivabradine does not have a positive effect on the incidence of cardiovascular events (e.g., myocardial infarction or cardiovascular death) in patients with symptomatic angina.

Heart Rate Control
Given the significant variability of heart rate throughout the day, before starting therapy with Koraksan® or when deciding on dose titration, heart rate should be determined by one of the following methods: serial heart rate measurements, ECG, or 24-hour ambulatory monitoring. This determination should also be performed in patients with low heart rate, particularly if the heart rate drops below 50 bpm, or when reducing the dose of Koraksan® (see "Dosage and Administration").

Arrhythmias
Koraksan® is ineffective for the treatment or prevention of arrhythmias. Its effectiveness decreases in the presence of tachyarrhythmia (e.g., ventricular or supraventricular tachycardia). Koraksan® is not recommended for patients with atrial fibrillation (atrial flutter) or other types of arrhythmias related to sinus node function.
Patients taking ivabradine have an increased risk of developing atrial fibrillation (see "Side Effects"). Atrial fibrillation was more frequently observed among patients who simultaneously took amiodarone or Class I antiarrhythmic drugs with ivabradine.
During therapy with Koraksan®, clinical monitoring of patients for the detection of atrial fibrillation (paroxysmal or persistent) should be conducted. In case of clinical indications (e.g., worsening of angina, appearance of palpitations, irregular heart rhythm), the current monitoring should include an ECG. Patients should be informed about the signs and symptoms of atrial fibrillation and advised to consult a physician if such symptoms occur. If atrial fibrillation occurs during therapy, the benefit-risk ratio of continuing ivabradine should be carefully reassessed. Patients with chronic heart failure and intraventricular conduction disturbances (left or right bundle branch block) and ventricular dyssynchrony should be closely monitored.

Use in Patients with Bradycardia
Koraksan® is contraindicated if the resting heart rate is less than 70 bpm before starting therapy (see "Contraindications"). If during therapy the resting heart rate decreases to less than 50 bpm or if the patient experiences symptoms related to bradycardia (such as dizziness, increased fatigue, or arterial hypotension), the dose of Koraksan® should be reduced. If the heart rate remains less than 50 bpm or symptoms related to bradycardia persist after dose reduction, the use of Koraksan® should be discontinued (see "Dosage and Administration").

Combined Use in Antianginal Therapy
The use of Koraksan® in combination with heart rate-lowering calcium channel blockers, such as verapamil or diltiazem, is contraindicated (see "Contraindications" and "Interactions with Other Medicinal Products"). No changes in the safety profile of therapy have been noted with the combined use of ivabradine with nitrates and dihydropyridine calcium channel blockers, such as amlodipine. It has not been established that simultaneous use with calcium channel blockers increases the effectiveness of ivabradine (see "Pharmacodynamics").

Chronic Heart Failure
The use of Koraksan® should be considered only in patients with stable heart failure. Caution should be exercised when using Koraksan® in patients with chronic heart failure of NYHA functional class IV due to limited data on its use in this patient group.

Stroke
Koraksan® is not recommended for use immediately after a stroke, as there is no data on the use of the drug during this period.

Visual Perception Functions
Koraksan® affects retinal function (see "Pharmacodynamics"). Currently, no toxic effects of ivabradine on the retina have been identified; however, the effect of the drug on the retina with prolonged use (over 1 year) is unknown. If unexpected visual function disturbances occur, consideration should be given to discontinuing Koraksan®. Patients with retinitis pigmentosa should use Koraksan® with caution (see "Caution").

Excipients
The formulation contains lactose; therefore, Koraksan® is not recommended for patients with lactase deficiency, lactose intolerance, or glucose-galactose malabsorption syndrome.

Arterial Hypotension
Due to insufficient clinical data, Koraksan® should be prescribed with caution in patients with mild to moderate arterial hypotension. Koraksan® is contraindicated in severe arterial hypotension (systolic BP less than 90 mmHg and diastolic BP less than 50 mmHg) (see "Contraindications").

Atrial Fibrillation (Atrial Flutter) - Cardiac Arrhythmias
There is no evidence of an increased risk of significant bradycardia during the use of Koraksan® when restoring sinus rhythm during pharmacological cardioversion. However, due to insufficient data, if possible, planned electrical cardioversion should be delayed, and Koraksan® should be discontinued 24 hours prior to the procedure.

Use in Patients with Congenital Long QT Syndrome or Patients Taking QT-Prolonging Drugs
Koraksan® should not be prescribed in congenital long QT syndrome or in combination with drugs that prolong the QT interval (see "Interactions with Other Medicinal Products"). If such therapy is necessary, strict ECG monitoring is required (see "Special Instructions").
Reduction in heart rate, including due to the use of Koraksan®, may exacerbate QT interval prolongation, which in turn may provoke the development of severe arrhythmia, particularly polymorphic ventricular tachycardia (Torsades de Pointes).

Patients with Arterial Hypertension Requiring Changes in Antihypertensive Therapy
In the SHIFT study, cases of increased BP were more frequent in the group of patients taking Koraksan® (7.1%) compared to the placebo group (6.1%). These cases occurred particularly often shortly after changes in antihypertensive therapy; they were temporary and did not affect the effectiveness of Koraksan®. When changing antihypertensive therapy in patients with chronic heart failure taking Koraksan®, BP monitoring is required at appropriate intervals (see "Side Effects").

Moderate Liver Insufficiency
In patients with moderate liver insufficiency (less than 9 points on the Child-Pugh scale), therapy with Koraksan® should be conducted with caution (see "Dosage and Administration").

Severe Kidney Insufficiency
In patients with severe kidney insufficiency (GFR less than 15 ml/min), therapy with Koraksan® should be conducted with caution.

Effect on the Ability to Drive and Operate Machinery
A special study assessing the effect of Koraksan® on the ability to drive was conducted with healthy volunteers. The results showed that the ability to drive was not altered. However, in the post-marketing period, cases of impaired driving ability due to symptoms related to visual disturbances were reported.
Koraksan® may cause temporary changes in light perception, primarily in the form of photopsia (see "Side Effects").
The possibility of such changes in light perception should be taken into account when driving or operating other machinery in conditions of sudden changes in light intensity, especially at night.

Show original (Russian)

Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);
Кардиогенный шок;
Острый инфаркт миокарда;
Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.);
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
Синдром слабости синусового узла;
Синоатриальная блокада;
Нестабильная или острая сердечная недостаточность;
Наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
Нестабильная стенокардия;
Атриовентрикулярная (AV) блокада П и Ш степени;
Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 ЗА4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
Беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);

• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не установлено);
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной
мальабсорбции.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:
Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд- Пью); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT;
одновременный прием грейпфрутового сока; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; ХСН ГУ функционального класса по классификации NYHA; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Препарат Кораксан® противопоказан для применения при беременности.
В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата во время беременности.
В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.
Период грудного вскармливания
Применение препарата Кораксан® в период грудного вскармливания противопоказано.
В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения препаратом Кораксан® (см. раздел «Противопоказания»).

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией.
Ивабрадин показан только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов с симптоматической стенокардией. Контроль ЧСС
Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии препаратом Кораксан® или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение. Такое определение должно быть также проведено пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./ мин, или при снижении дозы препарата Кораксан® (См. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушения сердечного ритма
Кораксан® неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат Кораксан® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.
У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (См. раздел «Побочное действие»). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.
Во время терапии препаратом Кораксан® следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать ЭКГ. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им должно быть рекомендовано обратиться к врачу в случае появления таким симптомов. Если во время терапии возникла фибрилляция
предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем. Применение у пациентов с брадикардией
Кораксан® противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин (см. раздел «Противопоказания»). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан®. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то приём препарата Кораксан® следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Комбинированное применение в составе антиангиналъной терапии
Применение препарата Кораксан® совместно с БМКК, урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина (см. раздел «Фармакодинамика»).
Хроническая сердечная недостаточность
Следует рассматривать вопрос о назначении препарата Кораксан® только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Кораксан® у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению у данной группы пациентов.
Инсульт
Не рекомендуется назначать препарат Кораксан® непосредственно после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по применению препарата в данный период.
Функции зрительного восприятия
Кораксан® влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел «Фармакодинамика»). В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку
глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на сегодняшний день неизвестно. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Кораксан®. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Кораксан® следует принимать с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»). Вспомогательные вещества
В состав препарата входит лактоза, поэтому Кораксан® не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Артериальная гипотензия
Из-за недостаточного количества клинических данных препарат Кораксан® следует назначать с осторожностью пациентам с легкой и умеренной артериальной гипотензией. Кораксан® противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.) (см. раздел «Противопоказания»).
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) - сердечные аритмии Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема препарата Кораксан® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксан® следует прекратить за 24 часа до ее проведения.
Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT
Кораксан® не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При необходимости такой терапии необходим строгий контроль ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).
Снижение частоты сердечных сокращений, в том числе вследствие приема препарата Кораксан®, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии
В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших Кораксан® (7,1%), в сравнении с группой плацебо (6,1%). Эти случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность препарата Кораксан®. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан®, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени (см. раздел «Побочное действие»).
Умеренная печеночная недостаточность
При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) терапию препаратом Кораксан® следует проводить с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Тяжелая почечная недостаточность
При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию препаратом Кораксан® следует проводить с осторожностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций.
Специальное исследование по оценке влияния препарата Кораксан® на способность управлять автомобилем было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения.
Кораксан® может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии (см. раздел «Побочное действие»).
Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.

Side effects, overdose & interactions

The use of the drug has been studied in trials involving nearly 45,000 patients. The most common side effects of ivabradine, changes in light perception (phosphenes) and bradycardia, were dose-dependent and related to the mechanism of action of the drug.
List of adverse reactions
The frequency of side effects noted in clinical studies is presented in the following gradation: very common (≥1/10); common (≥1/100,

Symptoms
Overdose of the drug may lead to pronounced and prolonged bradycardia (see the "Side Effects" section).
Treatment
Treatment of pronounced bradycardia should be symptomatic and conducted in specialized departments. In cases of bradycardia combined with impaired hemodynamic parameters, symptomatic treatment with intravenous administration of beta-adrenergic agonists, such as isoprenaline, is indicated.
If necessary, the placement of a pacemaker may be considered.

The patient must inform the doctor about all medications being taken.
Unfavorable drug combinations
Drugs that prolong the QT interval
antiarrhythmic drugs that prolong the QT interval (e.g., quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone)
drugs that prolong the QT interval not classified as antiarrhythmics (e.g., pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, intravenous erythromycin). Concurrent use of ivabradine and the aforementioned drugs should be avoided, as a decrease in heart rate may cause additional prolongation of the QT interval. If co-administration of these medications is necessary, ECG monitoring should be performed carefully (see the "Special Instructions" section).
Caution with concomitant use
Potassium-sparing diuretics (thiazide diuretics and loop diuretics): hypokalemia may increase the risk of arrhythmia. Since ivabradine can cause bradycardia, the combination of hypokalemia and bradycardia is a predisposing factor for the development of severe arrhythmia, especially in patients with congenital or drug-induced long QT syndrome.
Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4 isoenzyme)
Ivabradine is metabolized in the liver involving cytochrome P450 isoenzymes (CYP3A4 isoenzyme) and is a very weak inhibitor of this cytochrome. Ivabradine does not significantly affect the metabolism and plasma concentration of other substrates (strong, moderate, and weak inhibitors) of cytochrome CYP3A4. At the same time, inhibitors and inducers of CYP3A4 isoenzyme may interact with ivabradine and have clinically significant effects on its metabolism and pharmacokinetic properties. It has been established that CYP3A4 inhibitors increase, while CYP3A4 inducers decrease, plasma concentrations of ivabradine.
Increased plasma concentrations of ivabradine may increase the risk of pronounced bradycardia (see the "Special Instructions" section).
Contraindicated drug combinations
Concurrent use of ivabradine with strong inhibitors of CYP3A4, such as azole antifungals (ketoconazole, itraconazole), macrolide antibiotics (clarithromycin, oral erythromycin, josamycin, telithromycin), HIV protease inhibitors (nelfinavir, ritonavir), and nefazodone is contraindicated (see the "Contraindications" section). Strong CYP3A4 inhibitors - ketoconazole (200 mg once daily) or josamycin (1 g twice daily) increase the average plasma concentrations of ivabradine by 7-8 times.
Moderate CYP3A4 inhibitors
Concurrent use of ivabradine and diltiazem or verapamil (drugs that reduce heart rate) in healthy volunteers and patients was associated with a 2-3 fold increase in the AUC of ivabradine and an additional decrease in heart rate by 5 beats/min. This combination is contraindicated (see the "Contraindications" section).
Unfavorable drug combinations
Grapefruit juice. The intake of grapefruit juice was associated with a twofold increase in ivabradine exposure. During therapy with Koraksan®, it is advisable to avoid consuming grapefruit juice.
Drug combinations requiring caution

• Moderate CYP3A4 inhibitors. The use of ivabradine in combination with other moderate CYP3A4 inhibitors (e.g., fluconazole) is possible provided that the resting heart rate is more than 70 beats/min. The recommended starting dose of ivabradine is 2.5 mg twice daily. Heart rate monitoring is necessary.

• Inducers of CYP3A4, such as rifampicin, barbiturates, phenytoin, and herbal products containing St. John's Wort, may lead to decreased blood concentration and activity of ivabradine and require adjustment to a higher dose of ivabradine when used together. Co-administration of ivabradine and products containing St. John's Wort has been associated with a twofold decrease in the AUC of ivabradine. During therapy with Koraksan®, it is advisable to avoid using products and medications containing St. John's Wort.
Combined use with other medications
There is no clinically significant effect on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of ivabradine when used concurrently with the following medications: proton pump inhibitors (omeprazole, lansoprazole), phosphodiesterase-5 inhibitors (e.g., sildenafil), HMG-CoA reductase inhibitors (e.g., simvastatin), calcium channel blockers, dihydropyridine derivatives (e.g., amlodipine, lacidipine), digoxin, and warfarin. Ivabradine has been shown not to have a clinically significant effect on the pharmacokinetics of simvastatin, amlodipine, lacidipine, the pharmacokinetics and pharmacodynamics of digoxin, warfarin, and the pharmacodynamics of acetylsalicylic acid.
Ivabradine has been used in combination with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, beta-blockers, diuretics, aldosterone antagonists, short- and long-acting nitrates, HMG-CoA reductase inhibitors, fibrates, proton pump inhibitors, oral hypoglycemic agents, acetylsalicylic acid, and other antiplatelet agents.
The use of the aforementioned medications was not associated with changes in the safety profile of the therapy conducted.

Show original (Russian)

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 45000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.
Перечень нежелательных реакций
Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Симптомы
Передозировка препарата может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочное действие»).
Лечение
Лечение выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с внутривенным введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин.
При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.

Пациент должен сообщить врачу обо всех принимаемых препаратах.
Нежелательные сочетания лекарственных средств Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон)
лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения). Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).
Сопутствующее применение с осторожностью
Калийнесберегающие диуретики (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.
Цитохром Р450 ЗА4 (изофермент CYP3A4)
Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (изофермент CYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.
Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел «Особые указания»).
Противопоказанные сочетания лекарственных средств
Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Нежелательные сочетания лекарственных средств
Грейпфрутовый сок. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение экспозиции ивабрадина в 2 раза. В период терапии препаратом Кораксан® по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Сочетания лекарственных средств, требующие осторожности

• Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - по 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.

• Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие Зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двухкратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Кораксан® следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих Зверобой продырявленный.
Комбинированное применение с другими лекарственными средствами Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторов
фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например, симвастатин), БМКК, производных дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина П, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приёма внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами.
Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Pharmacology

Ivabradine is a medication that slows the heart rate, with its mechanism of action based on the selective and specific inhibition of If channels in the sinoatrial node, which control spontaneous diastolic depolarization in the sinoatrial node and regulate heart rate (HR). Ivabradine selectively affects the sinoatrial node without influencing the conduction time of impulses through the interatrial, atrioventricular, and intraventricular conduction pathways, as well as the contractile ability of the myocardium and ventricular repolarization. Ivabradine may also interact with h channels in the retina, similar to It channels in the heart, involved in causing temporary changes in the visual perception system by altering the retina's response to bright light stimuli. Under provoking circumstances (e.g., rapid changes in brightness in the visual field), partial inhibition of h channels by ivabradine causes the phenomenon of altered light perception (photopsia). Photopsia is characterized by transient changes in brightness in a limited area of the visual field (see "Side Effects" section).

The main pharmacological feature of ivabradine is its dose-dependent reduction of HR. An analysis of the relationship between the degree of HR reduction and the dose of the medication was conducted with a gradual increase in the dose of ivabradine up to 20 mg twice daily, revealing a tendency to reach a "plateau" effect (absence of increased therapeutic effect with further dose escalation), which reduces the risk of developing significant bradycardia (HR less than 40 beats/min) (see "Side Effects" section).

When prescribed at recommended doses, the degree of HR reduction depends on its baseline value and is approximately 10-15 beats/min at rest and during physical exertion. As a result, cardiac workload decreases, and the myocardium's oxygen demand is reduced.

Ivabradine does not affect intracardiac conduction, the contractile ability of the myocardium (does not cause a negative inotropic effect), or the process of ventricular repolarization. In clinical electrophysiological studies, ivabradine did not influence the conduction time of impulses through the atrioventricular or intraventricular conduction pathways, nor did it affect corrected QT intervals.

In studies involving patients with left ventricular dysfunction (left ventricular ejection fraction (LVEF) 30-45%), it was shown that ivabradine does not affect the contractile ability of the myocardium. It has been established that ivabradine at a dose of 5 mg twice daily improved exercise test results within 3-4 weeks of therapy. Efficacy was also confirmed for a dose of 7.5 mg twice daily. In particular, an additional effect when increasing the dose from 5 to 7.5 mg twice daily was established in a comparative study with atenolol. The time to complete physical exertion increased by approximately 1 minute after 1 month of ivabradine at a dose of 5 mg twice daily, and after an additional 3-month course of ivabradine at a dose of 7.5 mg twice daily, a further increase of this parameter by 25 seconds was noted. The antianginal and antiischemic activity of ivabradine was also confirmed for patients aged 65 years and older. The efficacy of ivabradine at doses of 5 mg and 7.5 mg twice daily was noted concerning all exercise test parameters (total duration of physical exertion, time to limiting angina pectoris attack, time to onset of angina pectoris attack, and time to development of ST segment depression by 1 mm), and was accompanied by a reduction in the frequency of angina pectoris attacks by approximately 70%. The administration of ivabradine twice daily provided sustained therapeutic efficacy for 24 hours.

In patients taking ivabradine, additional efficacy of ivabradine concerning all exercise test parameters was shown when added to the maximum dose of atenolol (50 mg) at the decline of therapeutic activity (12 hours after oral administration). No improvement in the efficacy parameters of ivabradine was shown when added to the maximum dose of amlodipine at the decline of therapeutic activity (12 hours after oral administration), while at the peak of activity (3-4 hours after oral administration), the additional efficacy of ivabradine was proven.

In studies of the clinical efficacy of the drug, the effects of ivabradine were fully maintained over 3- and 4-month treatment periods. During treatment, signs of tolerance development (reduced efficacy) were absent, and no withdrawal syndrome was noted after discontinuation of treatment. The antianginal and antiischemic effects of ivabradine were associated with dose-dependent HR reduction, as well as a significant decrease in workload (HR x systolic blood pressure), both at rest and during physical exertion. The impact on blood pressure (BP) and total peripheral vascular resistance (TPVR) was minimal and clinically insignificant.

Sustained HR reduction was noted in patients taking ivabradine for at least 1 year. There was no observed effect on carbohydrate metabolism and lipid profile. In patients with diabetes mellitus, the efficacy and safety parameters of ivabradine were similar to those in the general patient population.

In a study involving patients with coronary artery disease without clinical manifestations of heart failure (LVEF greater than 40%) on background therapy, therapy with ivabradine at doses higher than recommended (initial dose of 7.5 mg twice daily (5 mg twice daily for patients over 75 years), which was then titrated to 10 mg twice daily) did not have a significant impact on the primary composite endpoint (cardiovascular death or non-fatal myocardial infarction). The incidence of bradycardia in the group of patients receiving ivabradine was 17.9%. 7.1% of patients during the study took verapamil, diltiazem, or strong CYP3A4 isoenzyme inhibitors.

In patients with angina pectoris class II or higher according to the Canadian Cardiovascular Society classification, a small statistically significant increase in the number of cases of the primary composite endpoint was observed with the use of ivabradine - which was not observed in the subgroup of all patients with angina pectoris (class I and higher).

In a study involving patients with stable angina pectoris and left ventricular dysfunction (LVEF less than 40%), 86.9% of whom were receiving beta-blockers, no differences were found between groups of patients taking ivabradine on a background of standard therapy and placebo regarding the total frequency of cardiovascular disease-related deaths, hospitalizations for acute myocardial infarction, hospitalizations for new cases of heart failure, or exacerbation of chronic heart failure (CHF) symptoms. In patients with symptomatic angina pectoris, no significant differences were found in the frequency of cardiovascular death or hospitalization due to non-fatal myocardial infarction or heart failure (incidence - 12.0% in the ivabradine group and 15.5% in the placebo group, respectively). Against the background of ivabradine use in patients with HR of at least 70 beats/min, a reduction in the frequency of hospitalizations for fatal and non-fatal myocardial infarction by 36% and a reduction in the frequency of revascularization by 30% were shown.

In patients with effort angina on the background of ivabradine use, a reduction in the relative risk of complications (frequency of cardiovascular disease-related deaths, hospitalizations for acute myocardial infarction, hospitalizations for new cases of heart failure, or exacerbation of CHF symptoms) by 24% was noted. This therapeutic advantage is primarily achieved through a reduction in the frequency of hospitalizations for acute myocardial infarction by 42%.

The reduction in the frequency of hospitalizations for fatal and non-fatal myocardial infarction in patients with HR greater than 70 beats/min is even more significant, reaching 73%. Overall, good tolerability and safety of the medication were noted.

In patients with CHF functional class II-IV according to the NYHA classification with LVEF less than 35%, a clinically and statistically significant reduction in the relative risk of complications (frequency of cardiovascular disease-related deaths and a reduction in the number of hospitalizations due to exacerbation of CHF symptoms) by 18% was shown. The absolute risk reduction was 4.2%. A pronounced therapeutic effect was observed 3 months after the start of therapy.

The reduction in mortality from cardiovascular diseases and the reduction in the number of hospitalizations due to exacerbation of CHF symptoms were observed regardless of age, sex, functional class of CHF, use of beta-blockers, ischemic or non-ischemic etiology of CHF, presence of diabetes mellitus, or hypertension in the medical history.

Patients with symptomatic CHF in sinus rhythm and with HR of at least 70 beats/min received standard therapy, including the use of beta-blockers (89%), angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists (91%), diuretics (83%), and aldosterone antagonists (60%).

It has been shown that the use of ivabradine for 1 year can prevent one death or one hospitalization due to cardiovascular disease for every 26 patients taking the medication.

Against the background of ivabradine use, an improvement in the functional class of CHF according to the NYHA classification was shown. In patients with HR of 80 beats/min, an average HR reduction of 15 beats/min was noted.

Ivabradine is the S-enantiomer, with no bioconversion according to in vivo studies. The main active metabolite of the drug is the N-desmethyl derivative of ivabradine.

Absorption and Bioavailability
Ivabradine is rapidly and almost completely absorbed in the gastrointestinal tract after oral administration. The maximum concentration (Cmax) in plasma is reached approximately 1 hour after oral intake on an empty stomach. The bioavailability is approximately 40%, which is due to the "first-pass" effect through the liver. Food intake increases the absorption time by about 1 hour and raises the plasma concentration from 20% to 30%. To reduce variability in concentration, it is recommended to take the drug with food (see the section "Dosage and Administration").

Distribution
The binding to plasma proteins is approximately 70%. The volume of distribution at steady state is about 100 L. The Cmax in plasma after prolonged use at the recommended dose of 5 mg twice daily is approximately 22 ng/mL (coefficient of variation = 29%). The average steady-state concentration in plasma is 10 ng/mL (coefficient of variation = 38%).

Metabolism
Ivabradine is significantly metabolized in the liver and intestines by oxidation involving only cytochrome P450 3A4 (isoenzyme CYP3A4). The main active metabolite is the N-desmethyl derivative (S 18982), which accounts for 40% of the dose concentration of ivabradine. The metabolism of the active metabolite of ivabradine also occurs in the presence of isoenzyme CYP3A4.
Ivabradine has low affinity for isoenzyme CYP3A4, does not induce or inhibit it. Therefore, it is unlikely that ivabradine affects the metabolism or concentration of CYP3A4 substrates in plasma. On the other hand, the simultaneous use of potent inhibitors or inducers of cytochrome P450 may significantly affect the concentration of ivabradine in plasma (see the sections "Interactions with Other Medicinal Products" and "Special Precautions").

Excretion
The half-life (T1/2) of ivabradine is, on average, 2 hours (70-75% area under the curve "concentration-time" (AUC)), effective T1/2 is 11 hours. The total clearance is approximately 400 mL/min, renal clearance is approximately 70 mL/min. The excretion of metabolites occurs at the same rate through the kidneys and intestines. About 4% of the administered dose is excreted unchanged by the kidneys.

Linearity and Non-linearity
The pharmacokinetics of ivabradine is linear within the dose range of 0.5 to 24 mg.

Special Patient Groups
Elderly Patients
Pharmacokinetic parameters (AUC and Cmax) do not significantly differ in patient groups aged 65 and older, 75 and older, and the general patient population (see the section "Dosage and Administration").

Renal Impairment
The effect of renal insufficiency (creatinine clearance (CC) from 15 to 60 mL/min) on the kinetics of ivabradine is minimal, as only about 20% of ivabradine and its active metabolite S 18982 are excreted by the kidneys (see the section "Dosage and Administration").

Liver Impairment
In patients with mild hepatic insufficiency (up to 7 points on the Child-Pugh scale), the AUC of free ivabradine and its active metabolite is 20% higher than in patients with normal liver function. Data on the use of ivabradine in patients with moderate (7-9 points on the Child-Pugh scale) hepatic insufficiency is limited and does not allow conclusions about the pharmacokinetics of the drug in this patient group. Data on the use of ivabradine in patients with severe (more than 9 points on the Child-Pugh scale) hepatic insufficiency is currently unavailable (see the sections "Contraindications" and "Dosage and Administration").

Relationship Between Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties
Analysis of the relationship between pharmacokinetic and pharmacodynamic properties has established that the reduction in heart rate is directly proportional to the increase in the concentration of ivabradine and the active metabolite S 18982 in plasma when taken in doses up to 15-20 mg twice daily. At higher doses of the drug, the slowing of heart rate does not have a proportional relationship with the concentration of ivabradine in plasma and is characterized by a tendency to reach a "plateau." High concentrations of ivabradine, which can be achieved when combining the drug with potent inhibitors of isoenzyme CYP3A4, may lead to significant heart rate reduction; however, this risk is lower when combined with moderate inhibitors of isoenzyme CYP3A4 (see the sections "Contraindications," "Interactions with Other Medicinal Products," and "Special Precautions").

Show original (Russian)

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с h каналами сетчатки глаза, сходными с It каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование h каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).
Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения (ЧСС). Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел «Побочное действие»).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от её исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердножелудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.
В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.
У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь).
Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3-4 часа после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.
В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения
признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.
Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.
У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.
В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг два раза в день (5 мг два раза в день, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг два раза в день) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин составила 17,9%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP ЗА4.
У пациентов со стенокардией класса П или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина - чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше).
В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40 %), 86,9 % которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно¬сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий
по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения - 12,0% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо, соответственно). На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36 % и частоты реваскуляризации на 30 %.
У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приёма ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24 %. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42 %.
Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73 %. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.
На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35 % показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18 %. Абсолютное снижение риска составило 4,2 %. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии.
Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.
Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или ангиотензина II рецепторов антагонистов (91 %), диуретиков (83 %), и антагонистов альдостерона (60 %).
Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.
На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.
У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N- десметилированное производное ивабрадина.
Абсорбция и биодоступность
Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Максимальная концентрация (Стах) в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приёмом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения в равновесном состоянии - около 100 л. Стах в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации=38%).
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р450 ЗА4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40 % дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4.
Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны,
одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). Выведение
Период полувыведения (Т1/2) ивабрадина составляет, в среднем, 2 часа (70-75 % площади под кривой «концентрация- время» (AUC)), эффективный Т1/2 - 11 часов. Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.
Линейность и нелинейность
Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого и старческого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Стах) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек
Влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20 % ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах
препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).