01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
film-coated tablets
Donepezil
Miorol 10 mg + 20 mg 28 tablets, film-coated blister
film-coated tablets
SKU 93191
Same active ingredient
Other products with Donepezil
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Treatment of moderate to severe Alzheimer's type dementia.
Show original (Russian)
Лечение деменции альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести.
How to use
The MIOREOL® preparation is indicated for the treatment of patients with moderate to severe Alzheimer's type dementia who are undergoing therapy with donepezil at a dosage of 10 mg per day.
Treatment with MIOREOL® should be conducted under the supervision of a physician experienced in the diagnosis and treatment of dementia in Alzheimer's disease. Therapy should only be initiated in the presence of a caregiver who will regularly monitor the patient's medication intake. Diagnosis of the condition should be performed in accordance with current guidelines. Tolerability and dosage should be reviewed regularly according to current recommendations.
Supportive therapy can be continued as long as the therapeutic effect is maintained, which should be regularly assessed, and as long as the patient tolerates the treatment well. The duration of therapy is determined by the physician.
Method of administration
MIOREOL® should be taken orally once a day at the same time, regardless of food intake.
Dosage regimen
The recommended starting dose is Donepezil 10 mg + Memantine 5 mg (one tablet of MIOREOL® 10 mg + 5 mg).
To reduce the risk of adverse reactions, the starting dose is increased to the maintenance dose by titrating 5 mg per week during the first three weeks as follows:
Therapy stage Therapy days Dosage regimen
Initiation Days 1-7 one tablet of MIOREOL® 10 mg + 5 mg
Titration Days 8-14 one tablet of MIOREOL® 10 mg + 10 mg
Days 15-21 one tablet of MIOREOL® 10 mg + 15 mg
Maintenance therapy Day 21 and beyond one tablet of MIOREOL® 10 mg + 20 mg
The recommended maintenance dose is Donepezil 10 mg + Memantine 20 mg (one tablet of MIOREOL® 10 mg + 20 mg).
The maximum daily dose of Donepezil is 10 mg, Memantine is 20 mg.
Renal insufficiency
In patients with mild renal impairment (creatinine clearance 50-80 ml/min), dose adjustment is not required. In patients with moderate renal insufficiency (creatinine clearance 30-49 ml/min), the daily dose of memantine is 10 mg. If the drug is well tolerated for at least 7 days of treatment, the dose of memantine can be increased to 20 mg/day according to the standard titration scheme. In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance 5-29 ml/min), the daily dose of memantine is 10 mg; therefore, the use of MIOREOL® containing memantine 15 mg and 20 mg is not recommended.
Hepatic insufficiency
In patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh class A and B), dose adjustment is not required. Data on the use of the drug in patients with severe hepatic insufficiency are lacking. It is not recommended for use in patients with severe hepatic insufficiency.
Show original (Russian)
Препарат МИОРЕОЛ® показан для лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести, которые находятся на терапии донепезилом в дозировке 10 мг в сутки.
Лечение препаратом МИОРЕОЛ® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции при болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только при наличии ухаживающего лица, который будет регулярно следить за приемом лекарственного средства пациентом. Диагностику заболевания следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями. Переносимость и дозировку следует пересматривать на регулярной основе в соответствии с действующими рекомендациями.
Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать и пока пациент хорошо переносит лечение. Длительность терапии определяется врачом.
Способ применения
Препарат МИОРЕОЛ® следует принимать внутрь один раз в день в одно и то же время, независимо от приема пищи.
Режим дозирования
Рекомендуемая начальная доза составляет Донепезил 10 мг + Мемантин 5 мг (одна таблетка препарата МИОРЕОЛ® 10 мг + 5 мг).
Для снижения риска нежелательных реакций начальную дозу повышают до поддерживающей путем титрования по 5 мг в неделю в течение первых трех недель следующим образом:
Этап терапии Дни терапии Режим дозирования
Инициация Дни 1-7 одна таблетка препарата МИОРЕОЛ® 10 мг + 5 мг
Титрация Дни 8-14 одна таблетка препарата МИОРЕОЛ® 10 мг + 10 мг
Дни 15-21 одна таблетка препарата МИОРЕОЛ® 10 мг + 15 мг
Поддерживающая терапия День 21 и далее одна таблетка препарата МИОРЕОЛ® 10 мг + 20 мг
Рекомендуемая поддерживающая доза составляет Донепезил 10 мг + Мемантин 20 мг (одна таблетка препарата МИОРЕОЛ® 10 мг + 20 мг).
Максимальная суточная доза Донепезила составляет 10 мг, Мемантина - 20 мг.
Почечная недостаточность
У пациентов с незначительным нарушением функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) суточная доза мемантина равна 10 мг. При хорошей переносимости препарата в течение как минимум 7 дней лечения дозу мемантина можно увеличить до 20 мг/сутки по стандартной схеме титрования. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-29 мл/мин) суточная доза мемантина равна 10 мг, поэтому применение препарата МИОРЕОЛ® с содержанием мемантина 15 мг и 20 мг не рекомендуется.
Печеночная недостаточность
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класса А и В по Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Не рекомендуется к применению у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Composition
COMPOSITION per 1 film-coated tablet:
Active ingredients:
• Donepezil hydrochloride monohydrate - 10.43 mg (calculated as donepezil hydrochloride 10.00 mg).
• Memantine hydrochloride - 20 mg
Excipients: microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, croscarmellose sodium, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate.
Coating: Opadry pink (consisting of: hypromellose, lactose monohydrate, titanium dioxide, macrogol, dye carmine [Ponso 4R], dye iron oxide yellow).
Tablets coated with a film, dark pink in color, round, biconvex, with two layers visible in cross-section. The inner layer is white or almost white.
Show original (Russian)
СОСТАВ на 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой:
Действующие вещества:
• Донепезила гидрохлорид моногидрат - 10,43 мг (в пересчете на донепезила гидрохлорид 10,00 мг).
• Мемантина гидрохлорид - 20 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Оболочка: опадрай розовый (состоящий из: гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол, краситель пунцовый [Понсо 4R] , краситель железа оксид желтый
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе видны два слоя. Внутренний слой белого или почти белого цвета.
Contraindications & warnings
• Hypersensitivity to the components of the drug, as well as to piperidine derivatives.
• Severe liver failure.
• Pregnancy and breastfeeding.
• Age under 18 years (due to insufficient safety and efficacy data).
• Lactase deficiency, lactose intolerance, glucose-galactose malabsorption syndrome.
WITH CAUTION
Donepezil, like all cholinesterase inhibitors, should be prescribed with caution to patients with cardiac rhythm disorders (possible vagotonic effect on heart rate, particularly bradycardia), during anesthesia, and to patients at increased risk of developing peptic ulcers (history of peptic ulcer disease, therapy with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)), although no increase in the incidence of peptic ulcers or gastrointestinal bleeding has been observed with donepezil use. Caution should also be exercised when prescribing to patients with obstructive pulmonary diseases (including bronchial asthma). Concurrent use of donepezil with other AChE inhibitors, agonists, and/or antagonists of the cholinergic system should be avoided.
Memantine should be prescribed with caution to patients with epilepsy, seizures (including in the history), and patients with factors predisposing to epilepsy. Concurrent use of NMDA receptor antagonists, such as amantadine, ketamine, and dextromethorphan, should be avoided. These compounds act on the same receptor system as memantine, potentially leading to more frequent or more severe adverse reactions (mainly from the central nervous system). Memantine should be used with caution in patients with renal failure (see "DOSAGE AND ADMINISTRATION").
The presence of factors that increase urine pH may require careful monitoring of patients taking memantine. Such factors include a sudden change in diet, for example, switching to a vegetarian diet, or excessive intake of alkaline gastric buffers. Additionally, urine pH may increase in renal tubular acidosis or severe urinary tract infections caused by Proteus bacteria.
Most clinical studies of memantine excluded patients who had recently suffered a myocardial infarction or had decompensated congestive heart failure (NYHA class III-IV), uncontrolled arterial hypertension. Therefore, there is limited data regarding patients with these conditions, and such patients should be under careful observation.
USE DURING PREGNANCY AND BREASTFEEDING
Pregnancy
Donepezil
Data on the use during pregnancy and breastfeeding are lacking. Animal studies have not shown a teratogenic effect of donepezil; however, peri- and postnatal toxicity has been established. The potential risk of donepezil to humans is unknown. Therefore, donepezil should not be used during pregnancy.
Memantine
Clinical data on the use of memantine during pregnancy are lacking. Animal studies suggest possible intrauterine developmental delay when the drug is used at doses similar to or slightly exceeding those used in humans. The potential risk to humans is unknown. Memantine should not be used during pregnancy.
The drug MIORÉOL® is contraindicated during pregnancy.
Breastfeeding
Donepezil
Donepezil is excreted in the milk of rats. It is unknown whether donepezil is excreted in human breast milk. The use of the drug during breastfeeding should be avoided.
Memantine
It is unknown whether memantine passes into breast milk; however, given the lipophilic properties of the substance, this is likely. The use of the drug during breastfeeding should be avoided.
The drug MIORÉOL® is contraindicated during breastfeeding. If the use of MIORÉOL® is necessary during lactation, the question of discontinuing breastfeeding should be addressed.
Fertility
Donepezil
Preclinical studies at oral doses up to 10 mg/kg/day did not reveal any effects on male and female fertility.
Memantine
Preclinical studies did not reveal any adverse effects on male and female fertility with the use of memantine.
Donepezil
Treatment should be prescribed and conducted by a specialist physician experienced in managing patients with Alzheimer's disease. The diagnosis of the disease must be made according to accepted criteria (e.g., DSM-IV - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, International Classification of Diseases, Tenth Revision [ICD-10]). Treatment may only be conducted in the presence of a person capable of monitoring medication intake. Treatment is continued as long as there is a therapeutic effect, which should be regularly assessed. If there is no therapeutic effect, the medication should be discontinued. After discontinuation, the effect of the medication gradually diminishes. There is no information on a "withdrawal" syndrome in the case of abrupt cessation of donepezil. Individual response to donepezil therapy cannot be predicted. The efficacy of donepezil in patients with other types of dementia, other than Alzheimer's type dementia, or other types of memory impairment (e.g., age-related cognitive decline) has not been studied.
Anesthesia
As an AChE inhibitor, donepezil may enhance succinylcholine-type muscle relaxation during anesthesia.
Cardiovascular Disorders
Donepezil may also have a vagotonic effect on heart rate (in particular, causing bradycardia). Therefore, it should be used with caution in patients with sick sinus syndrome, severe arrhythmia, or supraventricular conduction disorders (sinoatrial and atrioventricular block).
Gastrointestinal Disorders
Patients at risk of developing ulcers (e.g., patients with a history of peptic ulcer disease or those taking non-steroidal anti-inflammatory drugs) should be closely monitored, as cholinomimetics may increase gastric acid secretion. At the same time, placebo-controlled clinical trials have not reported an increased incidence of peptic ulcers or gastrointestinal bleeding compared to placebo.
Neurological Disorders
As a cholinomimetic, donepezil may cause generalized seizures, although these may also be manifestations of Alzheimer's disease.
Malignant Neuroleptic Syndrome
Rare cases of Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) associated with donepezil use have been reported, particularly in patients also receiving concomitant antipsychotic therapy.
NMS is a potentially life-threatening disorder characterized by hyperthermia (fever), muscle rigidity, autonomic nervous system disturbances, altered consciousness, and elevated serum creatine phosphokinase activity. Additional symptoms may include myoglobinuria (rhabdomyolysis) and acute renal failure.
If a patient develops signs and symptoms of NMS or has an unexplained high fever without additional clinical manifestations, treatment should be discontinued.
Pulmonary Function Disorders
Particular caution should be exercised when prescribing donepezil to patients with a history of bronchial asthma or obstructive pulmonary disease.
Donepezil should not be prescribed concurrently with AChE inhibitors, cholinomimetics, and anticholinergics.
Severe Liver Dysfunction
Data on the use of the drug in patients with severe liver dysfunction are lacking.
Mortality in Clinical Trials in Patients with Vascular Dementia
Three clinical trials of donepezil lasting 6 months were conducted involving patients meeting the NINDS-AIREN criteria for probable or possible vascular dementia (VD). The NINDS-AIREN criteria were developed for diagnosing VD and excluding Alzheimer's disease in patients with dementia. In the first study, the mortality rate was 2/198 (1.0%) in the group receiving 5 mg of donepezil hydrochloride, 5/206 (2.4%) in the group receiving 10 mg of donepezil hydrochloride, and 7/199 (3.5%) in the placebo group. In the second study, the mortality rate was 4/208 (1.9%) in the group receiving 5 mg of donepezil hydrochloride, 3/215 (1.4%) in the group receiving 10 mg of donepezil hydrochloride, and 1/193 (0.5%) in the placebo group. In the third study, the mortality rate was 11/648 (1.7%) in the group receiving 5 mg of donepezil hydrochloride, and 0/326 (0%) in the placebo group. In all three studies, the mortality rate in patients with VD in all donepezil hydrochloride groups was higher (1.7%) than in the placebo group (1.1%); however, this difference was not statistically significant. Most deaths among patients taking donepezil hydrochloride or placebo occurred due to various vascular disorders, which are expected in the elderly population with concomitant vascular lesions. Analysis of serious fatal and non-fatal vascular complications did not reveal differences in incidence rates between the donepezil hydrochloride and placebo groups.
In pooled data from Alzheimer's disease studies (n = 4146), as well as pooled data from these same Alzheimer's studies with data from other dementia studies, including VD (n = 6888), mortality rates in the placebo groups numerically exceeded those in the donepezil hydrochloride groups.
Memantine
Use with caution in patients with thyrotoxicosis, epilepsy, seizures (including in history), concurrent use of NMDA receptor antagonists (amantadine, ketamine, dextromethorphan), presence of factors increasing urine pH (sudden dietary changes, e.g., switching to vegetarianism, excessive intake of alkaline gastric buffers), severe urinary tract infections, myocardial infarction (in history), heart failure NYHA functional class III-IV, uncontrolled hypertension, renal failure, liver failure.
EFFECT ON THE ABILITY TO DRIVE VEHICLES AND OPERATE MACHINERY
Patients with Alzheimer's disease in moderate to severe dementia typically have impaired ability to drive vehicles and operate complex machinery. Donepezil may cause fatigue, dizziness, muscle cramps (especially at the beginning of treatment or with dose increases), and memantine may cause changes in reaction time; therefore, patients should refrain from driving vehicles or operating complex machinery.
Show original (Russian)
• Гиперчувствительность к компонентам препарата, а также производным пиперидина.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности).
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Донепезил как и все ингибиторы холинэстеразы следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением ритма сердца (возможно ваготоническое действие на частоту сердечных сокращений (ЧСС), в частности брадикардия), при проведении анестезии, а также пациентам с повышенным риском развития пептической язвы (язвенная болезнь в анамнезе, терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПBП)), хотя при применении донепезила не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения. С осторожностью следует назначать пациентам с обструктивными заболеваниями легких (в т. ч. с бронхиальной астмой). Необходимо избегать одновременного применения донепезила с другими ингибиторами АХЭ, агонистами и/или антагонистами холинергической системы.
Мемантин с осторожностью назначают больным эпилепсией, судорогами (в том числе в анамнезе) и больным с наличием факторов, предрасполагающих к эпилепсии. Следует избегать одновременного применения антагонистов NМDА-рецепторов, таких как амантадин, кетамин, декстрометорфан. Данные соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому возможно развитие более частых или более выраженных нежелательных реакций (в основном со стороны центральной нервной системы). Мемантин необходжимо с оторожность принимать пациентам с поченой недостаточностью (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»)
Наличие факторов, повышающих рН мочи, может потребовать тщательного наблюдения за пациентами принимающими мемантин. К таким факторам относится резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, или обильный прием щелочных желудочных буферов. Кроме того, рН мочи может повышаться при почечном канальцевом ацидозе или тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Рroteus bacteria.
Из большинства клинических исследований мемантина исключались пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда или имеющие некомпенсированную застойную сердечную недостаточность (класс III-IV по NYHA), неконтролируемую артериальную гипертензию. Поэтому в отношении пациентов с данными состояниями имеются лишь ограниченные данные, и такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Беременность
Донепезил
Данные по применению при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта донепезила, однако, была установлена пери- и постнатальная токсичность. Потенциальный риск донепезила для человека неизвестен. Поэтому донепезил не следует применять во время беременности.
Мемантин
Клинические данные о приеме мемантина во время беременности отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о возможной задержке внутриутробного развития при применении препарата в дозах, аналогичных или немного превышающих дозы, применяемые у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять во время беременности.
Препарат МИОРЕОЛ® противопоказан при беременности.
Период грудного вскармливания
Донепезил
У крыс донепезил выделяется с молоком. Неизвестно выделяется ли донепезил с грудным молоком человека. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью.
Мемантин
Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако, учитывая липофильные свойства субстанции, это является вероятным. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью.
Препарат МИОРЕОЛ® противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения препарат МИОРЕОЛ® в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Фертильность
Донепезил
Доклинические исследования в пероральных дозах до 10 мг/кг/сутки не выявили влияния на мужскую и женскую фертильность.
Мемантин
Доклинические исследования мужской и женской фертильности нежелательных эффектов применения мемантина не выявили.
Донепезил
Лечение должен назначать и проводить врач-специалист, имеющий опыт ведения пациентов с болезнью Альцгеймера. Диагноз заболевания должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми критериями (например, DSM-IV - Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам четвертого пересмотра, Международная классификация болезней десятого пересмотра [МКБ- 10]). Лечение может проводиться только при наличии лица, способного контролировать прием лекарственных средств. Лечение проводится до тех пор, пока существует терапевтический эффект, который должен регулярно оцениваться. При отсутствии лечебного эффекта прием препарата необходимо прекратить. После отмены препарата его эффект постепенно исчезает. Сведений о синдроме «отмены» в случае резкого прекращения приема донепезила нет. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно. Эффективность донепезила у пациентов с другими типами деменции, кроме деменции альцгеймеровского типа, или другими типами нарушения памяти (например, возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась.
Анестезия
Будучи ингибитором АХЭ донепезил может усиливать сукцинилхолиновый тип мышечной релаксации при проведении анестезии.
Сердечно-сосудистые нарушения
Донепезил также может оказывать ваготонический эффект на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Поэтому он должен с осторожностью применяться у пациентов с синдромом слабости синусового узла, тяжелой аритмией, суправентрикулярными нарушениями проводимости (синоатриальная и атриовентрикулярная блокады).
Нарушения функции желудочно-кишечного тракта
Пациенты с риском развития язвы (например, пациенты с язвенной болезнью в анамнезе или получающие нестероидные противовоспалительные препараты) должны находиться под тщательным наблюдением, т. к. холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке. В то же время в плацебо- контролируемых клинических исследованиях не было отмечено увеличения частоты пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения в сравнении с плацебо.
Неврологические нарушения
Будучи холиномиметиком донепезил может вызывать генерализованные судорожные приступы, хотя они могут быть и проявлением болезни Альцгеймера.
Злокачественный нейролептический синдром
Сообщалось о редких случаях развития 3HC, связанного с применением донепезила, особенно у пациентов, также получающих сопутствующую терапию антипсихотическими лекарственными средствами.
ЗНС - потенциально опасное для жизни расстройство, которое характеризуется гипертермией (лихорадкой), мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, измененным сознанием, повышенной активностью креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Дополнительные симптомы могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.
Если у пациента развились признаки и симптомы ЗHC или присутствует необъяснимая высокая температура без дополнительных клинических проявлений, лечение следует прекратить.
Нарушение функции легких
Особую осторожность следует соблюдать при назначении донепезила пациентам с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.
Донепезил нельзя назначать одновременно с ингибиторами АХЭ, холиномиметиками и холиноблокаторами.
Тяжелые нарушения функции печени
Данные по применению препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Смертность в клинических исследованиях у пациентов с сосудистой деменцией
Было проверено три клинических исследования донепезила продолжительностью 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции (СД). Критерии NINDS-AIREN разработаны для диагностики СД и исключения деменции при болезни Альцгеймера у пациентов с деменцией. В первом исследовании частота смертельных случаев была 2/198 (1,0%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 5/206 (2,4 %) в группе получающей, 10 мг донепезила гидрохлорида, и 7/199 (3,5%) в группе плацебо. Во втором исследовании частота смертельных случаев была 4/208 (1,9%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 3/215 (1,4%) в группе, получающей 10 мг донепезила гидрохлорида, и 1/193 (0,5%) в группе плацебо. В третьем исследовании частота смертельных случаев была 11/648 (1,7%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, и 0/326 (0 %) в группе плацебо. В трех исследованиях частота смертельных случаев у пациентов с СД во всех группах донепезила гидрохлорида была выше (1,7 %), чем в группе плацебо (1,1 %), однако данное различие не было статистически значимым. Большинство случаев смерти среди пациентов, принимавших донепезила гидрохлорид или плацебо, наступало в результате различных сосудистых нарушений, которые являются ожидаемыми для популяции пациентов пожилого возраста с сопутствующими поражениями сосудов. По результатам анализа серьезных фатальных и не фатальных сосудистых осложнений не выявлено различий по частоте встречаемости в группах донепезила гидрохлорида и плацебо.
В объединенных данных исследований болезни Альцгеймера (n = 4146), а также объединенных данных этих же исследований болезни Альцгеймера с данными других исследований деменции, включая СД (n = 6888), показатели смертности в группах плацебо численно превышали такие же показатели в группах донепезила гидрохлорида.
Мемантин
С осторожностью назначают больным тиреотоксикозом, эпилепсией, судорогами (в том числе, в анамнезе), одновременное применение антагонистов NМDА-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), наличие факторов, повышающих pH мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный прием щелочных желудочных буферов), тяжелые инфекции мочевыводящих путей, инфаркт миокарда (в анамнезе), сердечная недостаточность III-IV функциональный класс (по классификации NYНА), неконтролируемая артериальная гипертензия, почечная недостаточность, печеночная недостаточность.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ
У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной и тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Донепезил может вызывать утомляемость, головокружение, мышечные судороги (особенно в начале лечения или при повышении дозы), мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным и механизмами.
Side effects, overdose & interactions
Adverse reactions are classified by clinical manifestations (according to the affected organs and systems) and by frequency of occurrence: very common (> 1/10), common (> 1/100 to 1/1000 to 1/100), rare (> 1/10000 to < 1/1000), very rare (< 1/10000), frequency not established (currently, data on the prevalence of adverse reactions is absent). Classification according to the affected organs and systems Adverse Reaction Frequency of Adverse Reaction Memantine Donepezil Infections and infestations Fungal infection Nasopharyngitis Uncommon••Common Disorders of the immune system Hypersensitivity to the components of the drug Common - Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite - Common Psychiatric disorders Drowsiness Confusion Hallucinations Psychotic disorder1 Agitation Aggression Unusual dreams Nightmares Common Uncommon Uncommon2 Not established3•••••Common3Common3 Common3 Common Common3 Nervous system disorders Headache Dizziness Balance disorder Gait disturbance Seizure Syncope Insomnia Extrapyramidal disorder Malignant neuroleptic syndrome (MNS) Common Common Common Uncommon Very rare••• Very common Common••Uncommon4 Common4 Common Rare Very rare Cardiac disorders Heart failure Bradycardia Sinoatrial block Atrioventricular block Uncommon•••Uncommon Rare Rare Vascular disorders Venous thrombosis/thromboembolism Uncommon - Respiratory system, thoracic organs, and mediastinum disorders Dyspnea Common - Gastrointestinal disorders Constipation Nausea Vomiting Pancreatitis1 Diarrhea Functional gastrointestinal pathology Gastrointestinal bleeding Gastric and duodenal ulcer Hypersecretion of salivary glands Common Uncommon Uncommon Not established•••••Very common CommonVery common Common Uncommon Uncommon Uncommon Liver and biliary tract disorders Hepatitis Not established Rare5 Skin and subcutaneous tissue disorders Rash Itching -• Common Common Muscle, skeletal, and connective tissue disorders Muscle spasms Rhabdomyolysis -• Common Very rare6 Kidney and urinary tract disorders Urinary incontinence - Common General disorders and administration site conditions Fatigue Pain Uncommon• Common Common Laboratory and instrumental data Increased creatine phosphokinase (MM) in the blood Increased liver enzymes Increased blood pressure - Common Common Uncommon••Injuries, intoxications, and procedural complications Incident or accident - Common 1 Isolated cases reported during the post-registration period. 2 Hallucinations were mainly observed in patients with Alzheimer's disease in the stage of severe dementia. 3 There are reports of hallucinations, unusual dreams, nightmares, agitation, and aggression that were alleviated after dose reduction or discontinuation of the drug. 4 When examining patients with syncope or seizures, the possibility of heart block or prolonged sinus pauses should be considered (see the section "Special Instructions"). 5 In cases of liver dysfunction of unknown etiology, consideration should be given to discontinuing the drug. 6 Rhabdomyolysis has been reported to develop independently of malignant neuroleptic syndrome (MNS), but in immediate temporal relation to the initiation of donepezil therapy or with an increase in its dose. There are isolated reports of the occurrence of the following adverse reactions with the use of memantine in clinical practice: agranulocytosis, leukopenia (including neutropenia), pancytopenia, thrombocytopenia, thrombocytopenic purpura, acute renal failure, Stevens-Johnson syndrome. In Alzheimer's disease, patients may experience depression, suicidal thoughts, and suicide attempts. Adverse reactions have been reported in the post-registration use of memantine.Symptoms Donepezil Cholinergic crisis (severe nausea, vomiting, increased salivation, sweating, bradycardia, arterial hypotension, respiratory depression, collapse, and seizures). Muscle weakness may develop with respiratory muscle function depression, which can lead to death. Memantine There are only limited data on overdose obtained during clinical trials and in the post-marketing period. Cases of relatively large overdose (taking 200 mg and 105 mg/day for 3 days, respectively) were accompanied either only by symptoms of fatigue, weakness, and/or diarrhea, or were not accompanied by any symptoms at all. In cases of overdose with doses less than 140 mg or unknown doses, patients exhibited symptoms of central nervous system damage (confusion, lethargy, drowsiness, dizziness, agitation, aggressiveness, hallucinations, and gait disturbances) and/or gastrointestinal symptoms (vomiting and diarrhea). In the most severe case of overdose, a patient survived after ingesting a total of 2000 mg of memantine, accompanied by central nervous system damage (coma for 10 days, later - diplopia and agitation). The patient received symptomatic treatment and plasmapheresis. The patient recovered without irreversible consequences. In another case of significant memantine overdose, the patient also survived and recovered. The patient ingested 400 mg of memantine orally. The patient developed central nervous system symptoms such as anxiety, psychosis, visual hallucinations, seizure readiness, drowsiness, stupor, and loss of consciousness. Treatment Donepezil Symptomatic therapy. Tertiary anticholinergic agents can be used as an antidote, including slow intravenous administration of atropine: initial dose of 1.0 to 2.0 mg intravenously, maintenance doses are adjusted based on effect. Monitoring of vital signs. It is unknown whether donepezil and/or its metabolites are removed by dialysis (hemodialysis, peritoneal dialysis, or hemofiltration). Memantine In the case of overdose, treatment should be symptomatic. There is no specific antidote for intoxication or overdose. If necessary, standard therapeutic measures aimed at eliminating the active substance from the body are performed, such as gastric lavage, administration of activated charcoal (to prevent potential recirculation in the intestine and liver), acidification of urine, forced diuresis. In the presence of signs and symptoms of general central nervous system hyperstimulation, symptomatic therapy should be conducted with caution.Donepezil Donepezil hydrochloride and/or its metabolites do not inhibit the metabolism of theophylline, warfarin, thioridazine, risperidone, sertraline, cimetidine, or digoxin. The simultaneous use of donepezil with digoxin, thioridazine, risperidone, sertraline, or cimetidine does not alter the metabolism of donepezil. In patients with Parkinson's disease receiving therapy with a combination of levodopa + [carbidopa], the use of donepezil for 21 days did not affect the concentrations of these medications in plasma. No impact on motor activity was observed. Inhibitors of cytochrome P450 isoenzyme system (CYP) 3A4 (itraconazole, erythromycin) and 2D6 (fluoxetine) or inhibitors of CYP3A4 and CYP2D6 (ketoconazole, quinidine) suppress the metabolism of donepezil. In healthy volunteers, ketoconazole increased the average concentrations of donepezil by approximately 30%. However, this effect was not comparable to the effect of ketoconazole on other substances metabolized by CYP3A4, so it is unlikely to have clinical significance. The use of donepezil does not affect the pharmacokinetics of ketoconazole. Inducers of CYP3A4 and CYP2D6 isoenzymes (rifampicin, phenytoin, carbamazepine, and ethanol) reduce the concentration of donepezil in plasma. However, the extent of such inhibitory or inducing effects is unknown, so caution should be exercised when using such agents concurrently with donepezil. Donepezil may reduce the effects of drugs with anticholinergic activity (atropine, scopolamine, benztropine, diphenhydramine). Donepezil acts as a synergist when used simultaneously with succinylcholine, other neuromuscular blockers, and β-blockers affecting the cardiac conduction system, although in vitro studies have shown that donepezil has minimal effect on the hydrolysis of succinylcholine. When used concurrently with other cholinomimetics and quaternary anticholinergic drugs, such as glycopyrrolate, cases of atypical changes in blood pressure and heart rate have been reported. Clinical experience with donepezil is limited, so the prescribing physician should consider the risk of unknown interactions with other agents. Memantine Considering the pharmacological action and mechanism of action of memantine, the following interactions are possible: The mechanism of action suggests an enhancement of the effects of levodopa, dopamine receptor agonists, and anticholinergic medications when used simultaneously with NMDA antagonists such as memantine. The simultaneous use of memantine with barbiturates or antipsychotics may reduce the effects of the latter. Concurrent use of memantine with antispasmodics, dantrolene, or baclofen may alter their effects and require dose adjustment. Concurrent administration of memantine with amantadine should be avoided due to the risk of pharmacotoxic psychosis. Both substances are chemically related NMDA antagonists. The same applies to ketamine and dextromethorphan. There is also one published report in the literature regarding a potential risk of combined use of memantine and phenytoin. Other active substances, such as cimetidine, ranitidine, procainamide, quinidine, quinine, and nicotine, which utilize the same cation transport system in the kidneys as amantadine, may potentially interact with memantine, creating a risk of increased plasma concentrations. There is a possibility of reduced serum levels of hydrochlorothiazide when taken concurrently with memantine. Isolated cases of increased international normalized ratio (INR) have been reported in patients receiving warfarin therapy simultaneously. Although a causal relationship has not been established, patients taking oral anticoagulants concurrently are advised to monitor prothrombin time or INR closely. In pharmacokinetic studies of a single dose in young healthy volunteers, no interactions were observed between the active substance memantine and the active substances glibenclamide/metformin or donepezil. In a clinical study involving young healthy volunteers, no significant effect of memantine on the pharmacokinetics of galantamine was found. Memantine does not inhibit the activity of CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, flavin monooxygenase, epoxide hydrolase, and sulfation in vitro.
Show original (Russian)
Нежелательные реакции классифицированы по клиническим проявлениям (в соответствии с поражением органов и систем органов) и по частоте встречаемости: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 до 1/1000 до 1/100), редко (> l /10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности нежелательных реакций отсутствуют). Классификация в соответствии с поражением органов и систем органов Нежелательная реакция Частота развития нежелательной реакции Мемантин Донепезил Инфекции и инвазии Грибковая инфекция Назофарингит Нечасто••Часто Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность к компонентам препарата Часто - Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетита - Часто Нарушения психики Сомнолентность Состояние спутанности сознания Галлюцинации Психотическое расстройство1 Ажитация Агрессия Необычные сновидения Кошмары Часто Нечасто Нечасто2 Не установлено3•••••Часто3Часто3 Часто3 Часто Часто3 Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Головокружение Нарушение поддержания равновесия Нарушение походки Судорожный приступ Синкопе Бессонница Экстрапирамидное нарушение Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) Часто Часто Часто Нечасто Очень редко••• Очень часто Часто••Нечасто4 Часто4 Часто Редко Очень редко Нарушения со стороны сердца Сердечная недостаточность Брадикардия Синоатриальная блокада Атриовентрикулярная блокада Нечасто•••Нечасто Редко Редко Нарушения со стороны сосудов Венозный тромбоз/ тромбоэмболия Нечасто - Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка Часто - Нарушения со стороны Желудочно-кишечного тракта Запор Тошнота Рвота Панкреатит1 Диарея Функциональная желудочно-кишечная патология Желудочно-кишечное кровотечение Гастродуоденальная язва Гиперсекреция слюнных желез Часто Нечасто Нечасто Не установлено•••••Очень часто ЧастоОчень часто Часто Нечасто Нечасто Нечасто Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит Не установлено Редко5 Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь Зуд -• Часто Часто Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Мышечные спазмы Рабдомиолиз -• Часто Очень редко6 Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей Недержание мочи - Часто Общие расстройства и нарушения в месте введения Усталость Боль Нечасто• Часто Часто Лабораторные и инструментальные данные Повышение уровня креатинфосфокиназы (ММ) в крови Повышение печеночных ферментов Повышение артериального давления - Часто Часто Нечасто••Травмы, интоксикации и осложнения процедур Происшествие или несчастный случай - Часто 1 Единичные случаи, сообщения о которых получены в пострегистрационный период. 2 Галлюцинации наблюдались главным образом у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции. 3 Имеются сообщения о галлюцинациях, необычных сновидениях, кошмарах, возбуждении, агрессии, которые купировались после снижения дозы или отмены препарата. 4 При обследовании пациентов с обмороками или судорожными приступами следует учитывать возможность блокады сердца или длительных синусовых пауз (см. раздел «Особые указания»). 5 При нарушении функции печени неустановленной этиологии следует рассмотреть отмену препарата. 6 Сообщалось о рабдомиолизе, который развивался независимо от злокачественного нейролептического синдрома (ЗHC), но в непосредственной временной связи с началом терапии донепезилом или с повышением его дозы. Имеются отдельные сообщения о возникновении следующих нежелательных реакций при применении мемантина в клинической практике: агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона. При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида. В рамках пострегистрационного применения мемантина сообщалось о возникновении указанных нежелательных реакций.Симптомы Донепезил Холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, потоотделение, брадикардия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, коллапс и судороги). Может развиться мышечная слабость с угнетением функции дыхательной мускулатуры, что может стать причиной смерти. Мемантин Имеются только ограниченные данные о передозировке, полученные в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период. Случаи относительно большой передозировки (приема 200 мг и 105 мг/сутки в течение 3 дней, соответственно) сопровождались либо только симптомами усталости, слабости и/или диареи, либо не сопровождались какими-либо симптомами вообще. В случаях передозировки с приемом дозы менее 140 мг или неизвестной дозы у пациентов наблюдались симптомы поражения центральной нервной системы (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, ажитация, агрессивность, галлюцинации и нарушения походки) и/или желудочно-кишечного тракта (рвота и диарея). В самом тяжелом случае передозировки пациент выжил после приема внутрь в общей сложности 2000 мг мемантина, сопровождавшегося поражением центральной нервной системы (кома в течение 10 дней, позднее - диплопия и ажитация). Пациент получал симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент выздоровел без необратимых последствий. В другом случае большой передозировки мемантином пациент также выжил и выздоровел. Пациент принял внутрь 400 мг мемантина перорально. У пациента развились симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания. Лечение Донепезил Симптоматическая терапия. В качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, в т. ч. медленное внутривенное введение атропина: начальная доза от 1,0 до 2,0 мг внутривенно, поддерживающие дозы подбирают в зависимости от эффекта. Мониторинг жизненно важных функций. Неизвестно удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация). Мемантин В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Специального антидота при интоксикации или передозировке не существует. При необходимости проводят стандартные лечебные мероприятия, направленные на выведение из организма активного вещества, такие как промывание желудка, прием активированного угля (для предотвращения потенциальной рециркуляции в кишечнике и печени), подкисление мочи, форсированный диурез. При появлении признаков и симптомов общей гиперстимуляции центральной нервной системы следует проводить симптоматическую терапию с осторожностью.Донепезил Донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, тиоридизина, рисперидона, сертралина, циметидина или дигоксина. Одновременное применение донепезила и дигоксина, тиоридазина, рисперидона, сертралина, циметидина не изменяет метаболизм донепезила. У пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию комбинацией леводопа + [карбидопа], применение донепезлла в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. При этом не выявлено какого- либо влияния на двигательную активность. Ингибиторы изофермента системы цитохрома P450 (СYР) 3A4 (итраконазол, эритромицин) и 2D6 (флуоксетии) или ингибиторы СYР3A4 и СYP2D6 (кетоконазол, хинидин) подавляют метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Однако это действие было несравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии изофермента СYP3A4, поэтому он вряд ли имеет клиническое значение. Применение донепезила не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола. Индукторы изоферментов СYР3А4 и СYР2D6 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол) снижают концентрацию донепезила в плазме крови. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна, поэтому применять подобные средства одновременно с донепезилом следует с осторожностью. Донепезил может снижать действие препаратов с антихолинергической активностью (атропин, скополамин, бензатропии, дифеигидрамин). Донепезил действует как синергист при одновременном применении с суксаметонием, другими нейромышечными блокаторами и ?-адреноблокаторами, влияющими на проводящую систему сердца, хотя исследования в условиях in vitro показали, что донепезил оказывает минимальное действие на гидролиз суксаметония. При одновременном применении с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиррония бромид, описаны случаи атипичных изменений АД и ЧCC. Клинический опыт применения донепезила ограничен, поэтому врач, назначающий препарат, должен учитывать риск неизвестных до настоящего момента взаимодействий с другими средствами Мемантин Учитывая фармакологическое действие и механизм действия мемантина, возможны следующие взаимодействия: Механизм действия предполагает усиление эффектов леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов и антихолинергических лекарственных средств в случае их применения одновременно с NМDА-антагонистами, такими как мемантин. При одновременном применении с барбитуратами или нейролептиками действие последних может уменьшаться. Одновременное применение мемантина со спазмолитиками, дантроленом или баклофеном может изменять их действие и потребовать подбора дозы. Следует избегать одновременного назначения мемантина с амантадином из-за риска развития фармакотоксического психоза. Оба вещества являются химически родственными NМDА-антагонистами. То же самое относится к кетамину и декстрометорфану. В литературе также имеется один опубликованный отчет о возможном риске комбинированного применения мемантина и фенитоина. Другие действующие вещества, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, использующие ту же систему транспорта катионов в почках, что и амантадин, возможно, могут взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения концентраций в плазме крови. Существует вероятность снижения уровня гидрохлоротиазида в сыворотке крови при одновременном приеме с мемантином. Были зарегистрированы единичные случаи повышения международного нормализованного отношения (MHO) у пациентов, одновременно получавших лечение варфарином. Несмотря на то, что причинно-следственной связи установлено не было, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени или MHO. В фармакокинетических исследованиях однократной дозы у молодых здоровых добровольцев не наблюдалось никаких взаимодействий активного вещества мемантина с активным веществом глибенкламидом/метформином или донепезилом. В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина. Мемантин не ингибирует активность CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3А, флавин-монооксигеназы, эпоксидгидролазы и сульфатирование in vitro.
Pharmacology
Donepezil
Donepezil is a selective and reversible inhibitor of acetylcholinesterase (AChE), which is the predominant type of cholinesterase in the brain. Donepezil inhibits this enzyme more than 1000 times stronger than butyrylcholinesterase, which is primarily found outside the central nervous system (CNS). After a single dose of donepezil at 5 mg or 10 mg, the degree of inhibition of acetylcholinesterase activity, measured in erythrocyte membranes, was 63.6% and 77.3%, respectively. Inhibition of AChE in erythrocytes by donepezil correlates with changes in the ADAS-cog score (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale). The potential impact on neuropathological changes has not been studied.
Memantine
Disruption of glutamatergic neurotransmission, particularly the function of NMDA receptors, contributes to both the manifestation of symptoms and the progression of neurodegenerative dementia.
Memantine is a voltage-dependent, moderately affinity, non-competitive antagonist of NMDA receptors. The drug modulates the pathological increase in glutamate levels, which can lead to neuronal dysfunction. It improves cognitive processes and enhances daily activity.
Donepezil
Absorption
Donepezil is well absorbed from the gastrointestinal tract, with a relative bioavailability of 100% when taken orally. The maximum concentration (Cmax) of donepezil in plasma is 18.81 ng/ml after a single oral dose of 10 mg, with Cmax reached approximately 2-2.5 hours after administration. Plasma concentrations and the area under the concentration-time curve increase proportionally to the dose. The half-life (T1/2) from plasma is approximately 46 hours, so systematic administration of single doses leads to a gradual achievement of steady state (usually within 2-3 weeks after the start of therapy). After reaching steady state, the concentration of donepezil in plasma and the associated pharmacodynamic effects do not significantly change throughout the day. Food intake does not affect the absorption of donepezil.
As a result of multiple dosing, donepezil accumulates in plasma, and its levels increase 4-7 times, with a stable steady-state concentration achieved within 15 days. The volume of distribution at steady state is 12 L/kg.
Distribution
Donepezil is approximately 95% bound to plasma proteins, primarily to albumins (about 75%) and alpha1-acid glycoprotein. There is no information on the binding to plasma proteins of its active metabolite 6-O-desmethyl-donepezil. The distribution of donepezil in various tissues of the body is insufficiently studied. It is assumed that donepezil and/or its metabolites may persist in the body for more than 10 days.
Metabolism and Excretion
Donepezil is metabolized in the liver and excreted, along with its metabolites, primarily by the kidneys: 79% of the dose is found in urine and 21% in feces. Donepezil is predominantly found in urine. The main metabolites of donepezil are compounds M1 and M2 (O-demethylation and hydroxylation products), M11 and M2 (glucuronidation products of M1 and M2, respectively), M4 (hydrolysis product), and M6 (N-oxidation product). The decrease in donepezil concentration in plasma occurs with a T1/2 of about 46 hours. Gender, race, and smoking do not have a significant effect on the concentration of donepezil in plasma. Average concentrations of donepezil in the plasma of patients correspond to those in healthy young volunteers.
Memantine
Absorption
Memantine has an absolute bioavailability of approximately 100%, with Cmax in plasma of 23.27 ng/ml after a single oral dose of 20 mg, reached in about 3.5-4 hours (tmáx). There is no evidence that food intake affects the absorption of memantine.
Distribution
Daily doses of 20 mg lead to a steady concentration of memantine in plasma ranging from 70 to 150 ng/ml (0.5-1 μmol) with significant interindividual variability. When daily doses of 5 to 30 mg are administered, the average ratio of the drug content in cerebrospinal fluid to that in serum was 0.52. The volume of distribution is about 10 L/kg. Approximately 45% of memantine is bound to plasma proteins.
Metabolism
About 80% of orally administered memantine circulates in unchanged form. The main metabolites in humans are N-3,5-dimethylglutantan, a mixture of isomers 4- and 6-hydroxymemantine, and 1-nitroso-3,5-dimethyladamantane. None of these metabolites exhibit NMDA antagonist activity. Cytochrome P450-mediated metabolism was not detected in vitro. In a study of oral administration of 14C-memantine, on average, 84% of the administered dose was excreted within 20 days, with more than 99% excreted via the kidneys.
Excretion
The excretion of memantine is monoexponential with a T1/2 of 60 to 100 hours. In volunteers with normal kidney function, total clearance (Cltot) is 170 ml/min/1.73 m², with part of the total renal clearance achieved through tubular secretion.
Tubular reabsorption also occurs in the kidneys, likely mediated by proteins involved in cation transport. The rate of renal clearance of memantine may decrease with urine alkalinization to pH 7-9. Urine alkalinization may result from abrupt dietary changes, such as switching to a vegetarian diet or excessive intake of alkaline gastric buffers.
Linearity
Studies involving volunteers demonstrated linear pharmacokinetics in the dose range of 10 to 40 mg.
Relationship between Pharmacokinetics and Pharmacodynamics
When memantine is administered at a dose of 20 mg per day, the drug content in cerebrospinal fluid corresponds to the value of ki (ki = inhibition constant) of memantine, which is 0.5 μmol of the drug in the frontal lobe of the human brain cortex.
Show original (Russian)
Донепезил
Донепезил - селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ), которая является преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся, в основном, вне центральной нервной системы (ЦНС). После однократного приема донепезила в дозах 5 мг или 10 мг степень подавления активности ацетилхолинэстеразы, измеренная в мембранах эритроцитов, составляла соответственно 63,6 и 77,3%. Ингибирование АХЭ в эритроцитах под действием донепезила коррелирует с изменениями оценки по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера). Возможное влияние на нейропатологические изменения не изучалось.
Мемантин
Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, в особенности функции NМDА- рецепторов, способствует как проявлению симптомов, так и прогрессированию нейродегенеративной деменции.
Мемантин является потенциалозависимым, умеренно аффинным, неконкурентным антагонистом NМDА-рецепторов. Препарат модулирует патологическое увеличение содержания глутамата, которое может приводить к нейронной дисфункции. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.
Донепезил
Всасывание
Донепезил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, относительная биодоступность при приеме внутрь составляет 100%. Максимальная концентрация (Cmax) донепезила в плазме крови составляет 18,81 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 10 мг, Cmax достигается примерно через 2-2,5 часа после приема внутрь. Плазменные концентрации и площадь под кривой «концентрация-время» увеличиваются пропорционально дозе. Период полувыведения (T1/2) из плазмы составляет примерно 46 часов, поэтому систематическое применение однократных доз приводит к постепенному достижению равновесного состояния (обычно в течение 2-3 недель после начала терапии). После достижения равновесного состояния концентрация донепезила в плазме и связанные с этим фармакодинамические эффекты существенно не изменяются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.
В результате многократного приема донепезил аккумулируется в плазме крови, и его содержание повышается в 4-7 раз, устойчивая равновесная концентрация достигается в течение 15 дней. Объема распределения в состоянии устойчивого равновесия составляет 12 л/кг.
Распределение
Донепезил примерно на 95% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами (около 75%) и альфа1-кислым гликопротеином. Сведений о связывании с белками плазмы крови его активного метаболита 6-О-десметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.
Метаболизм и выведение
Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится, также как и его метаболиты, в основном почками: 79% дозы обнаруживается в моче и 21% - в кале. В моче преимущественно обнаруживается донепезил. Главными продуктами метаболизма донепезила являются соединения М1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), М11 и М2 (продукты глюкуронирования М1 и М2, соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления). Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с Т1/2 около 46 ч. Пол, раса, и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев.
Мемантин
Всасывание
Мемантин имеет абсолютную биодоступность, приблизительно равную 100%, Сmax в плазме крови составляет 23,27 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 20 мг и достигается в течение примерно 3,5-4 часов (tmах). Признаки того, что прием пищи влияет на всасывание мемантина, отсутствуют.
Распределение
Суточные дозы 20 мг приводят к постоянной концентрации мемантина в плазме крови в диапазоне от 70 до 150 нг/мл (0,5-1 мкмоль) с большими межиндивидуальными вариациями. При введении суточных доз от 5 до 30 мг среднее отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости к содержанию в сыворотке крови составляло 0,52. Объем распределения составляет около 10 л/кг. Около 45% мемантина связывается с белками плазмы.
Метаболизм
Около 80% мемантина, принятого внутрь, циркулирует в неизмененном виде. Главные метаболиты у человека - это N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6- гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает NМDА-антагонистической активностью. Метаболизм, катализированный системой цитохрома Р450, в условиях in vitro не обнаруживался. В исследовании перорального приема 14С-мемантина в среднем 84% введенной дозы выводилось в течение 20 дней, при этом более 99% - через почки.
Выведение
Выведение мемантина носит моноэкспоненциальный характер с Т1/2 от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73м2, при этом часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции.
Также в почках происходит канальцевая реабсорбция, вероятно, опосредованная белками, участвующими в транспорте катионов. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи до рН 7-9. Защелачивание мочи может быть результатом резких изменений в диете, например, таких как переход на вегетарианство или обильный прием щелочных желудочных буферов.
Линейность
Исследования с участием добровольцев продемонстрировали линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 40 мг.
Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой
При применении мемантина в дозе 20 мг в сутки содержание препарата в цереброспинальной жидкости соответствует значению ki (ki = константа ингибирования) мемантина, что составляет 0,5 мкмоль препарата в лобной доле коры головного мозга человека.
Properties
- Manufacturer
- NovaMedica Innotech LLC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Donepezil
- Dosage form
- film-coated tablets
- Strength
- 10 mg + 20 mg
- Shipping weight
- 27 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 93191
RU name Миореол 10 мг + 20 мг 28 шт. блистер таблетки, покрытые пленочной оболочкой
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
More by NovaMedica Innotech LLC
See all →
