film-coated tablets

Valganciclovir

Valganciclovir 450 mg 60 tablets, film-coated blister

Name: Valganciclovir 450 mg 60 tablets, film-coated blister - RuPills
SKU: 89103
Price: 505.16 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 89103

$505.16

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Valganciclovir

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Treatment of CMV retinitis in adult patients with AIDS.

Prevention of CMV infection after solid organ transplantation in adults and children over 16 years of age from at-risk groups.

Show original (Russian)

Лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.

How to use

To avoid overdose, it is essential to strictly adhere to the dosing recommendations.

Standard dosing regimen

Valganciclovir should be taken orally with food. Valganciclovir is rapidly and significantly metabolized to ganciclovir. The bioavailability of ganciclovir when taking Valganciclovir is 10 times higher than when taking ganciclovir orally. Therefore, it is crucial to strictly follow the dosing regimen described below for Valganciclovir.

CMV retinitis therapy

Adults

Induction therapy for CMV retinitis

In patients with active CMV retinitis, the recommended dose of Valganciclovir is 900 mg (2 tablets of 450 mg) twice daily for 21 days. Prolonged induction therapy increases the risk of myelotoxicity.

Maintenance therapy for CMV retinitis

After completing the induction therapy course or in patients with inactive CMV retinitis, the recommended dose is 900 mg (2 tablets of 450 mg) once daily. If the course of retinitis worsens, the induction therapy course may be repeated. The duration of maintenance therapy is determined individually.

Prevention of CMV infection after solid organ transplantation

Adults

Patients who have undergone kidney transplantation should start Valganciclovir therapy within the first 10 days after surgery at a dose of 900 mg (2 tablets of 450 mg) once daily. Continue therapy until the 200th day of the post-transplant period.

Patients who have undergone transplantation of other solid organs should start Valganciclovir therapy within the first 10 days after surgery at a dose of 900 mg (2 tablets of 450 mg) once daily. Continue therapy until the 100th day of the post-transplant period.

Special dosing instructions

Pediatric patients CMV retinitis therapy

The use of Valganciclovir is contraindicated in children under 18 years of age for the treatment of CMV retinitis, as the efficacy and safety of Valganciclovir in this age group for this indication have not been established.

Prevention of CMV infection after solid organ transplantation

The dosing regimen for children aged 16 to 18 years is the same as for adults (see the section "Prevention of CMV infection after solid organ transplantation"). Valganciclovir tablets are contraindicated in children and adolescents under 16 years of age for the prevention of CMV infection after solid organ transplantation, as the efficacy and safety of Valganciclovir in this age group have not been established.

Elderly patients

Efficacy and safety have not been established.

Clinical studies in patients over 65 years of age have not been conducted. Since renal clearance decreases with age, Valganciclovir should be prescribed to elderly patients strictly considering renal function parameters.

Patients with renal insufficiency

Serum creatinine concentration or creatinine clearance (CC) must be carefully monitored. Dose adjustment in adult patients is performed based on CC, as shown in Table 2 below.

CC is calculated based on serum creatinine concentration using the following formula:

for men = (140 - age [years]) × (body weight [kg]) / (72) × (0.011 × serum creatinine concentration [μmol/L]); for women = 0.85 × the value for men.

Table 2.

CC (ml/min) Induction therapy dose Maintenance therapy/prevention dose

≥60 900 mg twice daily 900 mg once daily

40-59 450 mg twice daily 450 mg once daily

25-39 450 mg once daily 450 mg every 2 days

10-24 450 mg every 2 days 450 mg twice a week

Show original (Russian)

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.

Стандартный режим дозирования

Препарат Валганцикловир следует принимать внутрь во время еды. Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира при приеме препарата Валганцикловир в 10 раз выше, чем в случае приема внутрь ганцикловира. поэтому необходимо строго придерживаться описанного ниже режима дозирования препарата Валганцикловир.

Терапия ЦМВ-ретинита

Взрослые

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза препарата Валганцикловир составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ- ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить. Длительность поддерживающей терапии определяется индивидуально.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые

Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, терапию препаратом Валганцикловир необходимо начать в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию до 200-го дня посттрансплантационного периода.

Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, терапию препаратом Валганцикловир необходимо начать в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию до 100-го дня посттрансплантационного периода.

Особые указания по дозированию

Пациенты детского возраста Терапия ЦМВ-ретинита

Противопоказано применение препарата Валганцикловир у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита. так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы по данному показанию не установлена.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Режим дозирования у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования у взрослых (см. раздел "Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов"). Таблетки препарата Валганцикловир противопоказано применять у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность не установлены.

Клинические исследования у пациентов старше 65 лет не проводились. Поскольку почечный клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возраста валганцикловир следует назначать строго с учетом показателей функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

Необходимо тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови или клиренс креатинина (КК). Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от КК, как показано в таблице 2 ниже.

КК рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:

для мужчин = (140 - возраст [лет]) х (масса тела [кг])/(72) х (0,011 х концентрации креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л]); для женщин = 0.85 х показатель для мужчин.

Таблица 2.

КК (мл/мин) Доза для индукционной терапии Доза для поддерживающей терапии/профилактики

?60 900 мг 2 раза в сутки 900 мг 1 раз в сутки

40-59 450 мг 2 раза в сутки 450 мг 1 раз в сутки

25-39 450 мг 1 раз в сутки 450 мг каждые 2 дня

10-24 450 мг каждые 2 дня 450 мг 2 раза в неделю

Composition

Per 1 tablet
Active ingredient: valganciclovir hydrochloride - 496.360 mg; equivalent to valganciclovir - 450.000 mg.
Excipients: microcrystalline cellulose (MCC-101) - 86.100 mg; crospovidone - 25.600 mg; povidone-K25 - 25.600 mg; magnesium stearate - 6.400 mg.
Coating composition: Opadry II 85F240012 Pink - 16.000 mg, including: polyvinyl alcohol - 6.400 mg; macrogol 3350 - 3.232 mg; red iron oxide dye - 0.064 mg; yellow iron oxide dye - 0.035 mg; talc - 2.368 mg; titanium dioxide - 3.901 mg.

Oval biconvex film-coated tablets ranging in color from pink to light pink. The cross-section reveals a core that is white or nearly white in color.

Show original (Russian)

На 1 таблетку
Действующее вещество: валганцикловира гидрохлорид - 496,360 мг; в пересчете на валганцикловир - 450,000 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) - 86,100 мг; кросповидон - 25,600 мг; повидон-К25 - 25,600 мг; магния стеарат - 6,400 мг.
Состав оболочки: опадрай II 85F240012 Pink - 16,000 мг, в т.ч.: поливиниловый спирт - 6,400 мг; макрогол 3350 - 3,232 мг; краситель оксид железа красный - 0,064 мг; краситель оксид железа желтый - 0,035 мг; тальк - 2,368 мг; титана диоксид - 3,901 мг.

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до светло-розового цвета. На поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета.

Contraindications & warnings

• Hypersensitivity to valganciclovir, ganciclovir, or other components of the medication.

• Absolute neutrophil count (ANC) less than 500 cells per µL; platelet count less than 25,000 cells per µL; hemoglobin concentration less than 80 g/L.

• Creatinine clearance less than 10 mL/min.

• Children under 16 years of age (prevention of CMV infection after solid organ transplantation in adults and children over 16 years of age at risk).

• Children under 18 years of age (treatment of CMV retinitis in adult patients with AIDS).

• Breastfeeding period.

With caution:
Elderly patients (safety and efficacy not established). History of hypersensitivity to acyclovir, penciclovir, or their prodrugs (valganciclovir and famciclovir, respectively), as cross-reactive hypersensitivity reactions to these medications may occur due to the similar chemical structure of ganciclovir, acyclovir, and valganciclovir.
Pregnancy and lactation:
Fertility

In animal studies, the use of ganciclovir caused fertility impairment. In patients receiving valganciclovir for the prevention of CMV infection for 200 days after kidney transplantation, suppression of spermatogenesis was observed (compared to the control group not receiving treatment). Approximately 6 months after discontinuation of therapy, the average sperm density in treated patients was comparable to that of the control group not receiving therapy. All treated patients with normal sperm density and 8 out of 13 patients with reduced sperm density at baseline showed normal sperm density after treatment cessation. In subsequent follow-up, all patients in the control group with normal sperm density and 2 out of 4 patients with reduced sperm density at baseline also showed normal sperm density after treatment cessation.

Contraception for men and women

During treatment and for at least 30 days after the end of treatment with valganciclovir, women of reproductive potential should be advised to use reliable methods of contraception. During treatment and for at least 90 days after its completion, sexually active men are recommended to use barrier methods of contraception, unless there is no risk of pregnancy in their partner.

Pregnancy

The safety of valganciclovir during pregnancy in humans has not been established. However, ganciclovir rapidly crosses the human placenta. During pregnancy, the use of valganciclovir should be avoided unless the potential positive effect of treatment for the mother outweighs the possible risk to the fetus. Additional studies on the reproductive toxicity of valganciclovir have not been conducted due to its rapid and significant conversion to ganciclovir. In animal studies, the use of ganciclovir has been associated with teratogenicity and reproductive system toxicity.

The safety of valganciclovir during labor and delivery has not been studied.

Breastfeeding

Studies on the effects of valganciclovir and ganciclovir on peri- and postnatal development have not been conducted, and the possibility of ganciclovir being excreted in breast milk and causing serious adverse reactions in the breastfed infant cannot be excluded. Human study results are lacking, but animal studies indicate that ganciclovir is excreted in the breast milk of rats. If the medication is necessary during lactation, breastfeeding should be discontinued.

Cross-Hypersensitivity

Due to the similar chemical structure of ganciclovir, acyclovir, and valacyclovir, cross-hypersensitivity reactions to these drugs may occur. Caution should be exercised when prescribing valganciclovir to patients with a history of hypersensitivity to acyclovir, penciclovir, or their prodrugs (valacyclovir and famciclovir, respectively).

Mutagenicity, Teratogenicity, Carcinogenicity, Fertility, and Contraception

Animal studies have shown mutagenic, teratogenic, and carcinogenic effects, as well as negative impacts of ganciclovir on fertility. Valganciclovir should be considered a potential teratogen and carcinogen for humans, with its use possibly leading to congenital malformations and cancer. Before starting treatment, patients should be informed about contraceptive methods and potential risks to the fetus. Additionally, valganciclovir may temporarily or irreversibly suppress spermatogenesis in humans.

Myelosuppression

Prolonged induction therapy with valganciclovir increases the risk of myelotoxicity. Valganciclovir should be used with caution in patients with hematological cytopenia (including those with drug-induced hematological cytopenia in their history), as well as in patients receiving radiation therapy.

During treatment, regular monitoring of complete blood counts and platelet levels is recommended for all patients.

Patients with severe leukopenia, neutropenia, anemia, and/or thrombocytopenia are advised to use hematopoietic growth factors and/or interrupt the use of the drug.

Kidney Function Impairment

Patients with renal insufficiency are recommended to have enhanced monitoring of complete blood counts, at least each time they visit the transplant clinic. Dose adjustment based on creatinine clearance is required for patients with renal insufficiency. The use of valganciclovir is contraindicated in patients with a creatinine clearance of less than 10 mL/min.

Use with Other Medications

Concurrent use of ganciclovir and imipenem/cilastatin has been associated with seizures. Concurrent use of valganciclovir and imipenem/cilastatin should be avoided unless the potential benefits of treatment outweigh the possible risks.

Since both zidovudine and ganciclovir can cause neutropenia and anemia, some patients may experience intolerance when valganciclovir and zidovudine are used together at full doses.

Due to the potential increase in plasma concentrations of didanosine in the presence of ganciclovir, patients should be closely monitored for symptoms of didanosine toxicity.

The use of valganciclovir simultaneously with other drugs that have myelosuppressive or nephrotoxic effects may enhance their toxic effects.

A controlled clinical study of valganciclovir for the prevention of CMV infection did not include patients after lung and intestinal transplantation, so experience with the drug in such patients is limited.

The bioavailability of ganciclovir from valganciclovir tablets is ten times greater than that from ganciclovir capsules. Ganciclovir should not be substituted for valganciclovir on a 1:1 basis. Patients transitioning from ganciclovir capsules should be informed of the risk of overdose if they take more valganciclovir tablets than recommended.

Handling Instructions

Tablets should not be broken or crushed. Since valganciclovir is potentially teratogenic and carcinogenic to humans, caution is necessary if a tablet is broken. Direct contact of a broken or crushed tablet with skin and mucous membranes should be avoided. In case of such contact, the area should be thoroughly washed with soap and water; if the substance gets into the eyes, they should be rinsed with sterile water, or plain water if sterile water is not available.

Minimize the release of medications into the environment. Do not dispose of the drug via wastewater or with household waste.

Effect on the Ability to Drive and Operate Machinery:
Treatment with valganciclovir and/or ganciclovir may cause seizures, dizziness, and confusion, which can negatively affect activities requiring increased attention, including driving vehicles and operating machinery. Therefore, caution should be exercised when driving vehicles and operating machinery during treatment with valganciclovir. If the described adverse effects occur, patients should refrain from engaging in these activities.

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или другим компонентам препарата.

• Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 500 клеток в 1 мкл; число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1мкл; концентрация гемоглобина менее 80 г/л.

• Клиренс креатинина менее 10 мл/мин.

• Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска).

• Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом).

• Период грудного вскармливания.

С осторожностью:
Пациенты пожилого возраста (безопасность и эффективность не установлены). Повышенная чувствительность к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру, соответственно) в анамнезе, поскольку из-за сходного химического строения ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной повышенной чувствительности к этим препаратам.
Беременность и лактация:
Фертильность

В ходе исследований у животных применение ганцикловира вызывало нарушение фертильности. У пациентов, получавших валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции на протяжении 200 дней после трансплантации почки, отмечалось угнетение сперматогенеза (по сравнению с контрольной группой, не получающей лечения). По прошествии примерно 6-ти месяцев после прекращения терапии средняя плотность спермы у пролеченных пациентов была сопоставима с таковой у контрольной группы пациентов, не получающих терапию. При этом у всех пролеченных пациентов с нормальной плотностью спермы и у 8 из 13 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальная плотность спермы. При последующем наблюдении в контрольной группе у всех пациентов с нормальной плотностью спермы и у 2 из 4 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальная плотность спермы.

Контрацепция у мужчин и женщин

Во время лечения и в течение минимум 30 дней после окончания лечения валганцикловиром женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции. Во время лечения и в течение минимум 90 дней после его окончания мужчинам, ведущим половую жизнь, рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции, за исключением случаев отсутствия риска возникновения беременности у партнерши.

Беременность

Безопасность применения валганцикловира при беременности у человека не установлена. Однако ганцикловир быстро проникает через человеческую плаценту. При беременности назначения валганцикловира следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода. Дополнительные исследования репродуктивной токсичности валганцикловира не проводились ввиду его быстрого и значительного превращения в ганцикловир. В исследованиях у животных применение ганцикловира ассоциировалось с тератогенностью и токсичностью в отношении репродуктивной системы.

Безопасность применения валганцикловира в ходе родов и родоразрешения не изучалась.

Грудное вскармливание

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Результаты исследований у человека отсутствуют, но результаты исследований у животных показывают, что ганцикловир выводится с грудным молоком у крыс. В случае необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Перекрестная гиперчувствительность

Из-за сходного химического строения ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной гиперчувствительности к этим препаратам. Следует соблюдать осторожность при назначении валганцикловира пациентам с повышенной чувствительностью к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру, соответственно) в анамнезе.

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие, а также негативное влияние ганцикловира на фертильность. Валганцикловир следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак. Перед началом лечения препаратом пациентов следует проинформировать о способах контрацепции и возможных рисках для плода. Кроме того, валганцикловир может временно или необратимо подавить сперматогенез у человека.

Миелосупрессия

Длительная индукционная терапия валганцикловиром повышает риск миелотоксичности. Валганцикловир следует применять с осторожностью у пациентов с гематологической цитопенией (в том числе, при наличии гематологической цитопении, вызванной лекарственными препаратами в анамнезе), а также у пациентов, получающих лучевую терапию.

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов у всех пациентов.

Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется применять гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется усиленный контроль развернутой формулы крови, минимум каждый раз при посещении трансплантационной клиники. Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы с учетом значения КК. Пациентам с КК менее 10 мл/мин применение валганцикловира противопоказано.

Применение с другими лекарственными средствами

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.

Поскольку как зидовудин. так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном применении валганцикловира и зидовудина в полных дозах.

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет появления симптомов токсического действия диданозина.

Применение валганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект, может усиливать их токсическое действие.

Контролируемое клиническое исследование использования валганцикловира для профилактики ЦМВ-инфекции не включало пациентов после трансплантации легкого и кишечника, поэтому опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.

Биодоступность ганцикловира из таблеток валганцикловира в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на валганцикловир в соотношении 1:1. Пациентов, которых переводят с капсул ганцикловира. следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток препарата Валганцикловир, чем рекомендовано.

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку валганцикловир потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта необходимо тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии - простой водой.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
При лечении валганцикловиром и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, головокружения и спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортными средствами и работу с машинами и механизмами. В связи с этим, в период лечения препаратом Валганцикловир следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Side effects, overdose & interactions

Valganciclovir is a prodrug of ganciclovir. After oral administration, valganciclovir is rapidly converted to ganciclovir, so all known adverse effects reported with ganciclovir are expected with valganciclovir. All adverse effects reported in clinical studies of valganciclovir have previously been observed with ganciclovir treatment. Adverse reactions occurring with ganciclovir or valganciclovir are included in Table 3.

The most serious and common adverse reactions in patients receiving valganciclovir/ganciclovir are blood disorders, particularly neutropenia, anemia, and thrombocytopenia.

The overall safety profile of ganciclovir/valganciclovir is comparable in populations of transplant patients and those with HIV. An exception is the adverse reaction "retinal detachment," which was observed only in patients with CMV retinitis. However, there are differences in the frequencies of some adverse reactions.

The use of valganciclovir has been associated with an increased risk of diarrhea compared to intravenous ganciclovir. Fever, candidiasis, depression, severe neutropenia (ANC < 500/μL), and skin reactions were more frequently noted in patients with AIDS. Kidney and liver function impairment were more commonly observed in transplant patients.The frequencies of adverse reactions listed in Table 3 were determined based on the analysis of a combined population of patients receiving maintenance therapy with ganciclovir or valganciclovir in clinical studies involving HIV patients. Exceptions include the frequencies of anaphylactic reactions, agranulocytosis, and granulocytopenia, which were determined based on post-marketing surveillance data.The following classification is used to describe the frequency of adverse events: very common (≥ 1/10), common (≥ 1/100 and < 1/10), uncommon (≥ 1/1000 and < 1/100), rare (≥ 1/10,000 and < 1/1000), very rare (< 1/10,000).Table 3. Frequency of adverse drug reactions in HIV patients receiving maintenance therapy with ganciclovir/valganciclovir.Adverse drug reactionsSystem organ classFrequencyInfectious and parasitic diseasesCandidiasis, including oral mucosal candidiasisVery commonUpper respiratory infectionsVery commonSepsisCommonInfluenzaCommonUrinary tract infectionsCommonSubcutaneous fat inflammationCommonBlood and lymphatic system disordersNeutropeniaVery commonAnemiaVery commonThrombocytopeniaCommonLeukopeniaCommonPancytopeniaCommonBone marrow dysfunctionUncommonAplastic anemiaRareAgranulocytosis**RareGranulocytopenia**RareImmune system disordersHypersensitivityCommonAnaphylactic reaction**RareMetabolism and nutrition disordersDecreased appetiteVery commonWeight lossCommonPsychiatric disordersDepressionCommonConfusion stateCommonAnxietyCommonAgitationUncommonPsychotic disorderUncommonThought disorderUncommonHallucinationsUncommonNervous system disordersHeadacheVery commonInsomniaCommonPeripheral neuropathyCommonDizzinessCommonParesthesiaCommonHypoesthesiaCommonSeizuresCommonDysgeusia (taste disturbance)CommonTremorUncommonEye disordersVision impairmentCommonRetinal detachment*CommonFloaters in the vitreous bodyCommonEye painCommonConjunctivitisCommonMacular edemaCommonEar and labyrinth disordersEar painCommonDeafnessUncommonCardiovascular system disordersDecreased blood pressureCommonHeart rhythm disordersUncommonRespiratory system, thoracic organs, and mediastinal disordersCoughVery commonDyspneaVery commonGastrointestinal disordersDiarrheaVery commonNauseaVery commonVomitingVery commonAbdominal painVery commonDyspepsiaCommonFlatulenceCommonUpper abdominal painCommonConstipationCommonOral mucosal ulcerationCommonDysphagiaCommonAbdominal distensionCommonPancreatitisCommonLiver and biliary tract disordersIncreased alkaline phosphatase activity in the bloodCommonLiver function impairmentCommonIncreased aspartate aminotransferase activityCommonIncreased alanine aminotransferase activityCommonSkin and subcutaneous tissue disordersDermatitisVery commonNight sweatsCommonItchingCommonRashCommonAlopeciaCommonDry skinUncommonUrticariaUncommonMusculoskeletal and connective tissue disordersBack painCommonMyalgiaCommonArthralgiaCommonMuscle spasmsCommonKidney and urinary tract disordersKidney function impairmentCommonDecreased creatinine clearanceCommonIncreased serum creatinine concentrationCommonRenal failureUncommonHematuriaUncommonReproductive system and breast disordersMale infertilityUncommonGeneral disorders and administration site conditionsFeverVery commonIncreased fatigueVery commonPainCommonChillsCommonMalaiseCommonAstheniaCommonChest painUncommon• Retinal detachment was observed only in patients with AIDS during CMV retinitis therapy.** The frequency of these adverse reactions was determined based on post-marketing data.Description of individual adverse reactionsNeutropeniaThe risk of developing neutropenia cannot be predicted based on the number of neutrophils before treatment initiation. The occurrence of neutropenia is typical during the first or second week of induction therapy. The number of neutrophils usually normalizes within 2-5 days after discontinuation of the drug or dose reduction.ThrombocytopeniaPatients with a baseline low platelet count (SymptomsOverdose of valganciclovir may lead to increased nephrotoxicity.During clinical trials and post-marketing use of valganciclovir, cases of overdose of intravenously administered ganciclovir have been reported, including fatal outcomes. Some of these cases did not present with adverse events. However, in most patients, one or more of the following adverse events were noted:• Hematological toxicity: myelosuppression, including pancytopenia, bone marrow failure, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia;• Hepatotoxicity: hepatitis, liver function impairment;• Nephrotoxicity: exacerbation of hematuria in patients with pre-existing renal function impairment, acute renal failure, increased serum creatinine concentration;• Gastrointestinal toxicity: abdominal pain, diarrhea, vomiting;• Neurotoxicity: generalized tremor, seizures.TreatmentPlasma concentrations of valganciclovir in patients with overdose can be reduced through hemodialysis and hydration.Drug Interactions of ValganciclovirValganciclovir is a prodrug of ganciclovir, therefore drug interactions characteristic of ganciclovir are expected.Imipenem/Cilastatin: pharmacodynamic interaction between these drugs cannot be excluded. Concurrent use of ganciclovir and imipenem/cilastatin has been associated with seizures. Concurrent use of valganciclovir and imipenem/cilastatin should be avoided unless the potential benefits of treatment outweigh the possible risks.Potential Drug InteractionsThe toxic effects of ganciclovir/valganciclovir may be enhanced when used concurrently with other drugs that have myelosuppressive or nephrotoxic effects. Such drugs include nucleoside analogs (zidovudine, didanosine, stavudine), immunosuppressants (cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil), antineoplastic agents (doxorubicin, vinblastine, vincristine, hydroxyurea), and anti-infective agents (trimethoprim/sulfamethoxazole, dapsone, amphotericin B, flucytosine, pentamidine). These drugs may only be used concurrently with valganciclovir if the expected benefits of treatment outweigh the possible risks.Zidovudine: concurrent use with ganciclovir may result in pharmacodynamic interaction. Since both zidovudine and ganciclovir can cause neutropenia and anemia, some patients may experience intolerance when taking valganciclovir and zidovudine at full doses simultaneously.Didanosine: a sustained increase in plasma concentrations of didanosine has been observed when used concurrently with intravenous ganciclovir. With intravenous administration of ganciclovir at doses of 5-10 mg/kg/day, the AUC of didanosine increased by 38-67%, confirming the pharmacokinetic interaction between didanosine and ganciclovir when used together. No significant effect on ganciclovir concentrations was noted. However, patients should be closely monitored for symptoms of didanosine toxicity (e.g., pancreatitis) when using valganciclovir.Probenecid: concurrent oral administration of probenecid resulted in a statistically significant reduction in renal clearance of ganciclovir (20%) and an increase in its duration of action (40%). This is explained by the mechanism of interaction - competition for tubular renal excretion. Patients taking probenecid and valganciclovir simultaneously should be closely monitored due to the potential toxic effects of ganciclovir.

Show original (Russian)

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира. Валганцикловир после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, зарегистрированные при применении ганцикловира являются ожидаемыми при применении валганцикловира. Все нежелательные эффекты, зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром. Нежелательные реакции, возникавшие при применении ганцикловира или валганцикловира включены в таблицу 3.

Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир/ганцикловир. являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения. анемия и тромбоцитопения.

Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция "отслойка сетчатки", наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее, имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций.

Применение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно. Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелая нейтропения (АЧН < 500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом. Нарушение функции почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации.Частоты возникновения нежелательных реакций, указанные в таблице 3, определены на основании анализа объединенной популяции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключение составляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основании данных пострегистрационного наблюдения.Для описания частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 и < 1/10), нечасто (? 1/1000 и < 1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).Таблица 3. Частота развития нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром/валганцикловиром.Нежелательные лекарственные реакцииКласс систем органовЧастотаИнфекционные и паразитарные заболеванияКандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки полости ртаОчень частоИнфекции верхних дыхательных путейОчень частоСепсисЧастоГриппЧастоИнфекции мочевыводящих путейЧастоВоспаление подкожно-жировой клетчаткиЧастоНарушения со стороны крови и лимфатической системыНейтропенияОчень частоАнемияОчень частоТромбоцитопенияЧастоЛейкопенияЧастоПанцитопенияЧастоНарушение функции костного мозгаНечастоАпластическая анемияРедкоАгранулоцитоз**РедкоГранулоцитопения**РедкоНарушения со стороны иммунной системыГиперчувствительностьЧастоАнафилактическая реакция**РедкоНарушения со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетитаОчень частоСнижение массы телаЧастоНарушение психикиДепрессияЧастоСостояние спутанности сознанияЧастоТревогаЧастоВозбуждениеНечастоПсихотическое расстройствоНечастоРасстройство мышленияНечастоГаллюцинацииНечастоНарушения со стороны нервной системыГоловная больОчень частоБессонницаЧастоПериферическая нейропатияЧастоГоловокружениеЧастоПарестезияЧастоГипестезияЧастоСудорогиЧастоДисгевзия (нарушение вкуса)ЧастоТреморНечастоНарушения со стороны органа зренияУхудшение зренияЧастоОтслойка сетчатки*ЧастоПлавающие помутнения стекловидного телаЧастоБоль в глазахЧастоКонъюнктивитЧастоОтек макулыЧастоНарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушенияБоль в ухеЧастоГлухотаНечастоНарушения со стороны сердечно-сосудистой системыПонижение артериального давленияЧастоНарушения сердечного ритмаНечастоНарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияКашельОчень частоОдышкаОчень частоНарушения со стороны желудочно-кишечного трактаДиареяОчень частоТошнотаОчень частоРвотаОчень частоБоль в животеОчень частоДиспепсияЧастоМетеоризмЧастоБоль в верхней части животаЧастоЗапорЧастоИзъязвление слизистой оболочки полости ртаЧастоДисфагияЧастоВздутие животаЧастоПанкреатитЧастоНарушения со стороны печени и желчевыводящих путейПовышение активности щелочной фосфатазы в кровиЧастоНарушение функции печениЧастоПовышение активности аспартатаминотрансферазыЧастоПовышение активности аланинаминотрансферазыЧастоНарушения со стороны кожи и подкожных тканейДерматитОчень частоНочная потливостьЧастоЗудЧастоСыпьЧастоАлопецияЧастоСухость кожиНечастоКрапивницаНечастоНарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканиБоль в спинеЧастоМиалгияЧастоАртралгияЧастоМышечные спазмыЧастоНарушения со стороны почек и мочевыводящих путейНарушение функции почекЧастоСнижение почечного клиренса креатининаЧастоПовышение концентрации креатинина в кровиЧастоПочечная недостаточностьНечастоГематурияНечастоНарушения со стороны половых органов и молочной железыМужское бесплодиеНечастоОбщие расстройства и нарушения в месте введенияЛихорадкаОчень частоПовышенная утомляемостьОчень частоБольЧастоОзнобЧастоОбщее недомоганиеЧастоАстенияЧастоБоль в грудиНечасто• Отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ-ретинита.** Частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного применения.Описание отдельных нежелательных реакцийНейтропенияРиск развития нейтропении нельзя предсказать, исходя из числа нейтрофилов до начата лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение 2-5 дней после прекращения приема препарата или снижения дозы.ТромбоцитопенияУ пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (<100000/мл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной супрессией иммунитета вследствие терапии иммунодепрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом. Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.Влияние длительности терапии/показания к применению на развитие нежелательных реакцийТяжелая нейтропения (АЧН<500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов в ЦМВ-ретинитом (16%), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 5% и 3% соответственно. У пациентов, получавших валганцикловир в течение 200 дней после трансплантации частота развития тяжелой нейтропении составляла 10%. У пациентов после трансплантации солидных органов, получавши валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 или 200 дней, наблюдаюсь более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако важно отметить, что нарушение функции почек является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов. Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода профилактического применения у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки до 200 дней.У пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении.Частоты развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходными у пациентов, получавших лечение до 100-го и 200-го дней посттрансплантационного периода.Пациенты детского возрастаОбщий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых. В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.Врожденная ЦМВ-инфекцияТерапия врожденной ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Тем не менее, исследования, проведенные у новорожденных и детей раннего возраста с врожденной ЦМВ-инфекцией, представляют данные о профиле безопасности валганцикловира в данных популяциях пациентов. Профиль безопасности валганцикловира сопоставим с известным профилем безопасности валганцикловира/ганцикловира.Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38% пациентов отмечалась нейтропения 3 и 4 степени, 1 пациенту потребовалась отменена терапии). Большинство явлений поддавались коррекции при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6- недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев. Серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев, в показателях, характеризующих рост и развитие, таких как рост, масса тела, средняя окружность головы.Лабораторные показателиПри продлении периода профилактики у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей до 200-т дней оставалась сходной.Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.Таблица 4. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых.Изменения лабораторных показателейПациенты с ЦМВ- ретинитомПациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение до 100-го дня посттрансплантационного периодаВалганцикловир (N=370)Валганцикловир (N=244)Ганцикловир (для приема внутрь) (N=126)%%%Нейтропения (АЧН (клеток/мкл))<5001653500 - <7501732750 - <10001752Анемия (гемоглобин (г/л))<6571265 - <80105780 - <95143125Тромбоцитопения (число тромбоцитов (клеток/мкл))<2500030225000 - <5000051350000 -<100000211821Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)2,5214211,5-2,5114547Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детейИзменения лабораторных показателейПациенты детского возраста после трансплантации солидных органовЛечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (N=63)Лечение валганцикловиром до 200-го дня посттрансплантационного периода (N=56)%%Нейтропения (АЧН (клеток/мкл))<500530500 -<75087750 -<1000511Анемия (гемоглобин (г/л))<650065 -<8014580 -<953829Тромбоцитопения (число тромбоцитов (клеток/мкл))<250000025000 - <5000010050000 -<10000034Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)2,5251,5-2,51120Пострегистрационное применениеНежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении валганцикловира, аналогичны наблюдавшимся в клинических исследованиях валганцикловира и ганцикловира/валганцикловира.СимптомыВозможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности.В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения валганцикловира были описаны случаи передозировки внутривенно вводимого ганцикловира, в том числе с летальным исходом. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:• гематологическая токсичность: миелосупрессия, включая панцитопению, недостаточность костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению:• гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;• нефротоксичность: усиление гематурии у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;• желудочно-кишечная токсичность: боль в животе, диарея, рвота;• нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.ЛечениеСнизить концентрации валганцикловира в плазме крови у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.Лекарственное взаимодействие валганцикловираВалганцикловир является пролекарством ганцикловира, поэтому ожидаются лекарственные взаимодействия, характерные для ганцикловира.Имипенем/циластатин: между данными препаратами нельзя исключитьфармакодинамического взаимодействия. При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.Потенциальные лекарственные взаимодействияУсиление токсического действия ганцикловира/валганцикловира возможно при одновременном применении с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект. К таким препаратам относятся аналоги нуклеозидов (зидовудин. диданозин. ставудин), иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил), противоопухолевые препараты (доксорубицин, винбластин, винкристин, гидроксимочевина), противоинфекционные препараты (триметоприм/сульфонамид, дапсон, амфотерицин В, флуцитозин, пентамидин). Указанные препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск.Зидовудин: при одновременном применении с ганцикловиром возможно фармакодинамическое взаимодействие. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах.Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром внутривенно. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки, AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие диданозина и ганцикловира при одновременном применении. Значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина (например, панкреатита) при применении валганцикловира.Пробенецид: одновременный прием внутрь пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и увеличению продолжительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, одновременно принимающие пробенецид и валганцикловир, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.

Pharmacology

Mechanism of action.

Valganciclovir is an L-valyl ester (prodrug) of ganciclovir, which rapidly converts to ganciclovir after oral administration under the action of intestinal and hepatic esterases. Ganciclovir is a synthetic analog of 2'-deoxyguanosine that inhibits the replication of herpes group viruses in vitro and in vivo. The human viruses sensitive to ganciclovir include cytomegalovirus (CMV), Herpes simplex types 1 and 2, human herpes viruses types 6, 7, and 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virus (EBV), Varicella zoster virus, and hepatitis B virus.

In CMV-infected cells, ganciclovir is initially phosphorylated to ganciclovir monophosphate by the viral protein kinase UL97. Further phosphorylation occurs through cellular kinases, resulting in ganciclovir triphosphate, which then undergoes slow intracellular metabolism. After the disappearance of ganciclovir from the extracellular fluid, the intracellular half-life of ganciclovir triphosphate in CMV-infected cells is approximately 18 hours; in Herpes simplex-infected cells, it is 6-24 hours. Since the phosphorylation of ganciclovir largely depends on the action of the viral kinase, it predominantly occurs in infected cells.

The virustatic activity of ganciclovir is due to the suppression of viral deoxyribonucleic acid (DNA) synthesis through the following mechanisms:

• competitive inhibition of the incorporation of deoxyguanosine triphosphate into DNA by viral DNA polymerase;

• inclusion of ganciclovir triphosphate into viral DNA, leading to termination of elongation or very limited elongation of viral DNA. According to in vitro studies, the typical inhibitory concentration that suppresses CMV replication by 50% (IC50) ranges from 0.08 μmol/L (0.02 μg/mL) to 0.14 μmol/L (3.5 μg/mL).

The clinical antiviral effect of valganciclovir has been demonstrated by a reduction in CMV shedding from the bodies of patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and newly diagnosed CMV retinitis from an initial rate of 46% to 7% after 4 weeks of treatment with valganciclovir.

Viral resistance.

With prolonged use of valganciclovir, viruses resistant to ganciclovir may emerge. This may be due to either the selection of mutations in the viral kinase gene (UL97), responsible for the monophosphorylation of ganciclovir, or the viral DNA polymerase gene (UL54). Mutations in the UL97 gene occur earlier and are more common compared to mutations in the UL54 gene. A virus with only a mutation in the UL97 gene is resistant only to ganciclovir; the most frequently encountered substitution mutations associated with the development of resistance are M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. A virus with mutations in the UL54 gene may have cross-resistance to other antiviral drugs with a similar mechanism of action, and vice versa. The development of cross-resistance to ganciclovir and cidofovir is mostly due to substitution mutations in the exonuclease domains in region V of the viral DNA polymerase. The development of cross-resistance to foscarnet is due to substitution mutations within region II (codon 696-742) and III (codon 805-845) of the viral DNA polymerase or between them.

Adults

Treatment of CMV retinitis.

Genotyping of CMV in polymorphonuclear leukocytes showed that after 3, 6, 12, and 18 months of treatment with valganciclovir, mutations in UL97 were detected in 2.2%, 6.5%, 12.8%, and 15.3% of leukocytes, respectively.

Prevention of CMV infection in patients after solid organ transplantation. Genotyping of CMV in polymorphonuclear leukocytes showed:

• absence of mutations causing resistance to ganciclovir in samples obtained on the 100th day (end of prophylactic treatment with valganciclovir) from patients taking valganciclovir, and presence of mutations in samples from patients taking ganciclovir orally (1.9%).

• absence of resistance-causing mutations in samples from patients with suspected CMV infection taking valganciclovir, 6 months after transplantation, and presence of mutations in patients taking ganciclovir orally (6.9%).

Among patients who received valganciclovir until the 100th day and until the 200th day of the post-transplant period, substitution mutations were generally more frequently observed during prophylactic therapy than after its completion (5/12 [42%] compared to 4/58 [7%]).

Viral resistance may be a reason for inadequate response to therapy and persistent viral shedding during treatment.

Pharmacokinetic characteristics of valganciclovir have been studied in HIV- and CMV-positive patients, in patients with AIDS and CMV retinitis, as well as after solid organ transplantation.

Bioavailability and kidney function determine the exposure of ganciclovir after the administration of valganciclovir. The bioavailability of ganciclovir was similar in all patients receiving valganciclovir. Systemic exposure to ganciclovir in heart, kidney, and liver transplant recipients was comparable to that after oral administration of valganciclovir according to the dosing regimen based on kidney function. A proportional relationship between the area under the pharmacokinetic "concentration-time" curve (AUC) of ganciclovir and the dose after administration of 450 to 2625 mg of valganciclovir was observed only when the drug was taken after a meal.

Absorption

Valganciclovir is a prodrug of ganciclovir, well absorbed in the gastrointestinal tract, rapidly metabolized in the intestinal wall and liver to form ganciclovir. The bioavailability of ganciclovir after oral administration of valganciclovir is approximately 60%. Systemic exposure to valganciclovir is low and transient. AUC0-24 and maximum plasma concentration (Cmax) are approximately 1% and 3% of those of ganciclovir, respectively.

If valganciclovir is taken with food at the recommended dose of 900 mg, both the average AUC0-24 (approximately 30% increase) and the average Cmax (approximately 14% increase) of ganciclovir increase. Therefore, it is recommended to take valganciclovir with food.

Distribution

Due to the rapid metabolism of valganciclovir to ganciclovir, the binding of valganciclovir to plasma proteins was not determined. The steady-state volume of distribution of ganciclovir after intravenous administration was 0.68±0.161 L/kg. The volume of distribution of ganciclovir after intravenous administration correlates with body weight and is 0.54-0.87 L/kg at steady state. Ganciclovir penetrates into cerebrospinal fluid. The binding of ganciclovir to plasma proteins at concentrations from 0.5 to 51 µg/ml is 1-2%.

Metabolism

Valganciclovir is rapidly hydrolyzed to ganciclovir; no other metabolites have been identified. Ganciclovir itself is minimally metabolized.

Excretion

After oral administration, valganciclovir is rapidly hydrolyzed to ganciclovir. Ganciclovir is eliminated from the systemic circulation by glomerular filtration and active tubular secretion. After intravenous administration of ganciclovir in patients with normal kidney function, more than 90% of unmetabolized ganciclovir was detected in urine within 24 hours. After taking valganciclovir, in patients with normal kidney function, the concentration of ganciclovir in plasma decreased after reaching a peak with a half-life (T1/2) from 0.4 hours to 2.0 hours, and the concentration of ganciclovir was measured at 3.5-4.5 hours.

Pharmacokinetics in special patient groups

Patients with impaired kidney function

Impaired kidney function led to a decrease in the clearance of ganciclovir formed from valganciclovir, with a corresponding increase in T1/2 in the terminal phase. Therefore, patients with impaired kidney function require dose adjustment. The pharmacokinetic parameters of ganciclovir after a single oral administration of 900 mg of valganciclovir in patients with varying degrees of kidney function impairment are presented below in Table 1.

Table 1.

Calculated creatinine clearance (ml/min)

Mean apparent clearance (ml/min) ± SD*

Mean AUC (from zero to the last measurable concentration) (AUC last) (µg*hour/ml) ± SD

Mean T1/2 (hours) ± SD

51-70

249±99

50.5±23

4.9±1.4

21-50

136±64

100±54

10.2±4.4

11-20

45±11

252±64

21.8±5.2

<1012.8±8407±8368.1±35*SD - standard deviationPatients on hemodialysisGanciclovir is rapidly eliminated during hemodialysis. Data obtained during intermittent hemodialysis in patients receiving valganciclovir indicate a calculated clearance of 138 ml/min±9.1% and a half-life during dialysis of 3.47 hours. During a 3-hour dialysis session, 55% of the ganciclovir fraction is eliminated.Patients with a stable functioning liver transplantThe pharmacokinetics of ganciclovir formed from valganciclovir were studied in patients with a stable functioning liver transplant in an open-label study with a 4-component crossover design. The bioavailability of ganciclovir formed from valganciclovir (after a single dose of 900 mg of valganciclovir taken after a meal) was approximately 60%. AUC0-24 of ganciclovir was comparable to that after intravenous administration of ganciclovir at a dose of 5 mg/kg in patients who underwent liver transplantation.Patients with liver dysfunctionIn patients with liver dysfunction receiving ganciclovir, pharmacokinetic and population pharmacokinetic studies have not been conducted.Patients with cystic fibrosisIn a pharmacokinetic study, it was found that cystic fibrosis did not have a statistically significant effect on the overall average systemic exposure to ganciclovir (at a dose of 900 mg per day) in lung transplant recipients (N=31). The exposure to ganciclovir in lung transplant recipients was comparable to that which is effective in treating CMV infection in other solid organ transplant recipients.Older patientsIn patients over 65 years of age, pharmacokinetic studies of valganciclovir or ganciclovir have not been conducted. However, considering that valganciclovir is a prodrug of ganciclovir (which is primarily eliminated by the kidneys), and that the rate of renal clearance decreases with age, a decrease in overall renal clearance and an elongation of the half-life of ganciclovir can be expected in older patients.

Show original (Russian)

Механизм действия.

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина. который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру относят цитомегаловирус (ЦМВ), Herpes simplex типа 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6. 7 и 8 (HHV-6. HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ), вирус Varicella zoster и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет соответственно 18 ч; в клетках, инфицированных Herpes simplex - 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) посредством следующих механизмов:

• конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;

• включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованием in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50), находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0.02 мкг/мл) до 0,14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.

Вирусная резистентность.

При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54. Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к ганцикловиру и цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах в регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в пределах региона II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК-полимеразы или между ними.

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита.

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2,2%, 6,5%, 12,8% и 15,3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов. Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

• отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов, принимающих валганцикловир, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь (1,9%).

• отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов с подозреваемой ЦМВ-инфекцией, принимающих валганцикловир, через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь (6.9%).

Среди пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня и до 200-го дня посттрансплантационного периода, в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии, чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравнению с 4/58 [7%].

Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и постоянного вирусовыделения в период терапии.

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ- сероположительных пациентов, у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, а также после трансплантации солидных органов.

Биодоступность и функция почек обуславливают экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после приема внутрь валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек. Пропорциональная зависимость площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) ганцикловира от дозы после приема от 450 до 2625 мг валганцикловира отмечалась только в случае приема препарата после еды.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира после перорального приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. AUC0-24 и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют соответственно примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира.

Если валганцикловир принимают во время приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC0-24 (примерно на 30%), так и средний показатель Сmах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время еды.

Распределение

Из-за того, что валганцикловир быстро метаболизируется в ганцикловир. связывание валганцикловира с белками плазмы не определяли. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составлял 0.68±0.161 л/кг. Объем распределения ганцикловира при внутривенном введении коррелирует с массой тела и в равновесном состоянии составляет 0,54-0.87 л/кг. Ганцикловир проникает в цереброспинальную жидкость. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов не выявлено. Сам же ганцикловир в незначительной степени подвергается метаболизму.

Выведение

После перорального применения валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира. Ганцикловир выводится из системного кровотока посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При внутривенном введении ганцикловира у пациентов с нормальной функции почек более 90% неметаболизированного ганцикловира определялось в моче в течение 24 часов. После приема валганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек концентрация ганцикловира в плазме крови после достижения пика уменьшалась с периодом полувыведения (Т1/2) от 0?4 часа до 2,0 часов, а концентрация ганцикловира - через 3,5-4,5 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением Т1/2 в терминальной фазе. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы. Фармакокинетические параметры ганцикловира после однократного перорального применения валганцикловира в дозе 900 мг у пациентов с различными степенями нарушений функции почек представлены ниже в таблице 1.

Таблица 1.

Расчетный клиренс креатинина (мл/мин)

Средний кажущийся клиренс (мл/мин) ± СО*

Средний AUC (от нуля до последней определенной концентрации) (AUC last) (мкг*ч/мл) ± СО

Средний Т1/2 (ч) ± СО

51-70

249±99

50.5±23

4,9±1,4

21-50

136±64

100±54

10,2±4,4

11-20

45±11

252±64

21,8±5,2

<1012.8±8407±8368,1±35*СО - стандартное отклонениеПациенты находящиеся на гемодиализеГанцикловир быстро выводится при гемодиализе. Данные, полученные в ходе проведения гемодиализа по прерывистой схеме у пациентов, получавших валганцикловир, определяют расчетный клиренс 138 мл/мин±9,1% и период полураспада во время диализа 3,47 часа. В ходе 3-х часового сеанса диализа выводится 55% фракции ганцикловира.Пациенты со стабильно функционирующим трансплантатом печениФармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира, изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Биодоступность ганцикловира. образующегося из валганцикловира (при однократном приеме валганцикловира в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим трансплантацию печени.Пациенты с нарушением функции печениУ пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир, исследования фармакокинетики и популяционной фармакокинетики не проводились.Пациенты с муковисцидозомВ ходе фармакокинетического исследования было выявлено, что муковисцидоз не оказывал статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира (в дозе 900 мг в сутки) у реципиентов трансплантата легких (N=31). Экспозиция ганцикловира у реципиентов трансплантата легких была сопоставима с таковой, являющейся эффективной при терапии ЦМВ-инфекции у других реципиентов трансплантата солидных органов.Пациенты пожилого возрастаУ пациентов старше 65 лет исследования фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира не проводились. Однако учитывая то, что валганцикловир является пролекарством ганцикловира (который выводится в основном почками), а также то. что скорость почечного клиренса снижается с возрастом, то у пациентов пожилого возраста можно ожидать снижение общего почечного клиренса и удлинение периода полувыведения ганцикловира.

Properties