01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
film-coated tablets
Tenofovir
Virfotene 300 mg 30 coated tablets
film-coated tablets
SKU 85753
Same active ingredient
Other products with Tenofovir
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
HIV-1 Infection
Treatment of HIV-1 infection in adults in combination with other antiretroviral drugs.
Treatment of HIV-1 infection in children aged 12 to 18 years with resistance to nucleoside reverse transcriptase inhibitors, or toxicity precluding the use of first-line antiretroviral drugs.
Hepatitis B
Treatment of chronic hepatitis B in adults with:
• compensated liver disease, signs of active viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels, and histologically confirmed active inflammatory process and/or fibrosis;
• documented resistance of HBV to lamivudine (see "Side Effects" section);
• decompensated liver disease (see "Side Effects" and "Special Precautions" sections).
Treatment of chronic hepatitis B in children aged 12 to 18 years with:
• compensated liver disease with signs of active inflammatory process and active viral replication, as confirmed by persistently elevated ALT levels in serum and histologically confirmed active inflammatory process and/or fibrosis (see "Side Effects" and "Special Precautions" sections).
Show original (Russian)
Инфекция ВИЧ-1
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеоздным ингибиторам обратной транскриптазы, или токсичности исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.
Гепатит В
Лечение хронического гепатита В у взрослых с:
• компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом;
• доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину (см. раздел «Побочное действие»);
• декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с:
• компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
How to use
Orally with food. The tablet must be swallowed whole, with water. Tablets should not be chewed or crushed.
Treatment should be initiated and monitored by a physician experienced in the treatment of HIV infection and/or chronic hepatitis B.
The choice of Virfotene for the treatment of HIV-1-infected patients who have previously received treatment should be based on the assessment of individual viral resistance and/or the patient's treatment history.
Adults
The recommended dose of Virfotene for the treatment of HIV and chronic hepatitis B is 1 tablet once daily orally, with food.
Chronic hepatitis B
The optimal duration of treatment is unknown. The question of discontinuing treatment may be considered as follows:
Treatment of HBeAg-positive patients without cirrhosis should continue for at least 6-12 months after confirmation of HBe seroconversion (disappearance of HBeAg and HBV DNA with the appearance of anti-HBe) or until HBs seroconversion, or until loss of efficacy. After discontinuation of treatment, ALT activity and HBV DNA levels in serum should be regularly monitored to detect possible late relapses of viremia.
Treatment of patients with HBeAg-negative hepatitis B without cirrhosis should continue at least until HBs seroconversion or the appearance of signs of treatment ineffectiveness. In the case of prolonged treatment lasting more than 2 years, it is recommended to regularly reassess the treatment to confirm the acceptability of continuing the chosen therapy for the patient.
Children aged 12 to 18 years
HIV-1: for those aged 12 to 18 years and weighing >35 kg, the recommended dose of Virfotene is 1 tablet once daily orally, with food (see "Side Effects" section). The tablet must be swallowed whole, with water. Tablets should not be chewed or crushed.
In exceptional cases, the Virfotene tablet may be taken immediately after dissolving it in approximately 100 ml of water, orange, or grape juice. Chronic hepatitis B: for those aged 12 to 18 years and weighing >35 kg, the recommended dose of Virfotene is 1 tablet once daily orally, with food (see "Side Effects" section).
The optimal duration of treatment has not yet been established.
The safety and efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in children with chronic hepatitis B aged 2 to 12 years and weighing
Show original (Russian)
Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ- инфекции и/или хронического гепатита В.
Выбор препарата Вирфотен для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациента.
Взрослые
Рекомендованная доза препарата Вирфотен для лечения ВИЧ и хронического гепатита В - 1 таблетка 1 раз в сутки внутрь, с едой.
Хронический гепатит В
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом:
Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, либо до потери эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять активность АЛТ и уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии.
Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продолжаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.
Дети от 12 до 18 лет
ВИЧ-1: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела >35 кг рекомендованная доза препарата Вирфотен составляет 1 таблетка 1 раз в сутки внутрь, с едой (см. раздел «Побочное действие»). Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
В исключительных случаях таблетку препарата Вирфорен можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока. Хронический гепатит В: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела > 35 кг рекомендованная доза препарата Вирфотен составляет 1 таблетка 1 раз в сутки внутрь, с едой (см. раздел «Побочное действие»).
Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.
Безопасность и эффективность тенофовира дизопроксила фумарата у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены.
Пропущенная доза
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять Вирфотен вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема препарата Вирфотен у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Вирфотен, то еще 1 дозу принимать не следует.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения функции почек
Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма.
Взрослые
Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК <50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск нанесения вреда. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК < 50 мл/мин, в том числе у пациентов на гемодиализе.
Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин)
Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительным нарушением функции почек режима дозирования тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг один раз в сутки.
Нарушение функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин)
Рекомендуется прием 1 таблетки препарата Вирфотен каждые 48 часов на основании результатов моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ и ВГВ, с разной степенью нарушения функции почек, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому у таких пациентов необходимо внимательно контролировать клинический ответ на лечение и функцию почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе
При отсутствии альтернативного лечения можно удлинять интервалы между приемами препарата Вирфотен, как указано ниже.
Тяжелые нарушения функции почек: по 1 таблетке каждые 72-96 часов (дважды в неделю).
Пациенты на гемодиализе: по 1 таблетке каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа*.
Указанные варианты коррекции интервалов приема препарата не были подтверждены в клинических исследованиях. Моделирование дает основание предположить, что длительный интервал между приемами препарата Вирфотен не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и, возможно, к неадекватному ответу. По этой причине необходим тщательный мониторинг эффективности терапии и функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).• Как правило, 1 раз в неделю, исходя из предположения о проведении 3 сеансов гемодиализа в неделю продолжительностью приблизительно 4 каждый, или после 12 часов суммарного периода гемодиализа.
Рекомендации относительно дозирования для пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин без гемодиализа отсутствуют.
Дети
Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).
Нарушение функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопутствующей инфекцией ВИЧ или без) если они прекратили прием препарата Вирфотен, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита (см. раздел «Особые указания»).
Composition
Active ingredient:
Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg
Excipients:
Each film-coated tablet contains:
Core: sodium carboxymethyl starch (Primojel) - 33.0 mg, sodium stearyl fumarate - 11.8 mg, sodium croscarmellose - 42.0 mg, lactose monohydrate - 72.0 mg, hypromellose E-15 - 9.6 mg, microcrystalline cellulose - 131.6 mg.
Finished water-soluble film coating - 18.0 mg.
(Composition of the coating: hypromellose - 74.2%, macrogol 6000 - 14.3%, titanium dioxide - 3.5%, talc - 2.3%, iron oxide red dye - 1.4%, iron oxide yellow dye - 4.3%).
Oval biconvex film-coated tablets, from light brown to brown in color.
The core is white or white with a yellowish tint when cut in cross-section.
Show original (Russian)
Действующее вещество:
Тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг
Вспомогательные вещества:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:
Ядро: карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 33,0 мг, натрия стеарил фумарат - 11,8 мг, кроскармеллоза натрия - 42,0 мг, лактозы моногидрат - 72,0 мг, гипромеллоза Е-15 - 9,6 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 131,6 мг.
Готовая водорастворимая пленочная оболочка - 18,0 мг.
(Состав оболочки: гипромеллоза - 74,2 %, макрогол 6000 - 14,3 %, диоксид титана - 3,5%, тальк - 2,3 %, краситель железа оксид красный - 1,4 %, краситель железа оксид желтый - 4,3 %).
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-коричневого до коричневого цвета.
На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Contraindications & warnings
• Hypersensitivity to the active substance or any other component of the medication.
• Children under 12 years of age and weighing < 35 kg (efficacy and safety not established).• Children aged 12 to 18 years with impaired kidney function (no dosing recommendations available).• Severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/min) or chronic kidney disease requiring hemodialysis (safety not established in this patient population).• Breastfeeding period.• Simultaneous use with other medications containing tenofovir (see sections "Drug Interactions" and "Special Precautions").• Simultaneous use with adefovir (see sections "Drug Interactions" and "Special Precautions").• In patients with lactase deficiency, lactose intolerance, glucose-galactose malabsorption. Use with caution:• In patients with diabetes;• In elderly patients (aged over 65 years);• In patients with impaired kidney function (see section "Special Precautions");• Concurrent use with other medications that have nephrotoxic effects, such as aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, interleukin-2, cidofovir, tacrolimus, non-steroidal anti-inflammatory drugs, HIV protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat (see sections "Drug Interactions" and "Special Precautions");• Concurrent use of tenofovir disoproxil with ledipasvir/sofosbuvir, velpatasvir/sofosbuvir, or velpatasvir/voxilaprevir/sofosbuvir, especially when used simultaneously with an HIV treatment regimen containing tenofovir disoproxil fumarate and a pharmacokinetic booster (e.g., ritonavir or cobicistat) (see sections "Drug Interactions" and "Special Precautions");• In patients with a history of liver disease, including hepatitis (see section "Special Precautions");• Concurrent use of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine is not recommended (see sections "Drug Interactions" and "Special Precautions"). Pregnancy and Lactation: Pregnancy Extensive data obtained from pregnant women (over 1000 pregnancy outcomes) indicate no developmental defects or toxic effects on the fetus/newborn associated with the use of tenofovir disoproxil fumarate. Animal studies did not indicate toxic effects on reproductive function. Therefore, if necessary, the use of tenofovir disoproxil fumarate during pregnancy may be considered. Breastfeeding Studies have shown that tenofovir is excreted in breast milk. Data on the effects of tenofovir on newborns/young children are insufficient. Therefore, Virfotene should not be used during breastfeeding. In general, breastfeeding is not recommended for women infected with HIV and HBV to avoid transmission of HIV and HBV to the child. Fertility: There are no clinical data on the effect of tenofovir disoproxil fumarate on fertility. Animal studies do not indicate harmful effects of tenofovir disoproxil fumarate on fertility.General Before starting therapy with tenofovir disoproxil fumarate, all patients infected with hepatitis B virus should be offered an HIV antibody test. HIV-1 Although stable antiretroviral therapy leading to sustained viral suppression significantly reduces the risk of sexual transmission of the virus, the risk cannot be completely excluded. Precautionary measures to prevent infection transmission should be taken in accordance with national guidelines. Chronic Hepatitis B Patients should be warned that the ability of tenofovir disoproxil fumarate to prevent the risk of transmitting HBV to others sexually or through blood has not been proven. Appropriate precautionary measures should be followed. Concurrent Use with Other Medications • Virfotene should not be used with other medications containing tenofovir disoproxil fumarate or tenofovir alafenamide. • Virfotene is contraindicated for concurrent use with adefovir. • Concurrent use of tenofovir and didanosine is not recommended. Concurrent use of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine leads to a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine, which may increase the risk of didanosine-related adverse events (see "Drug Interactions" section). Rare cases of pancreatitis and lactic acidosis have been reported, sometimes with fatal outcomes. Concurrent use of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine at a dose of 400 mg per day has been associated with a significant decrease in CD4 cell counts, possibly due to intercellular interactions that increase phosphorylated (i.e., active) didanosine. The use of didanosine at a reduced dose of 250 mg in combination with tenofovir disoproxil fumarate has been associated with reports of a high rate of virologic failure in several studied combinations for the treatment of HIV-1 infection. Triple Therapy with Nucleosides/Nucleotides Reports have indicated a high rate of virologic failure and the emergence of resistance early in patients with HIV infection when tenofovir disoproxil fumarate was combined with lamivudine and abacavir, as well as with lamivudine and didanosine in a once-daily dosing regimen. Impact on Kidney Function and Bone Tissue in Adults Impact on Kidney Function Tenofovir is primarily excreted by the kidneys. Reports of renal failure, impaired kidney function, elevated creatinine levels, hypophosphatemia, and proximal tubulopathy (including Fanconi syndrome) have been noted in clinical practice with the use of tenofovir disoproxil fumarate (see "Adverse Reactions" section). Monitoring Kidney Function It is recommended to determine creatinine clearance (CrCl) in all patients before starting treatment with tenofovir disoproxil fumarate and to monitor kidney function (CrCl and serum phosphate levels) after 2-4 weeks of treatment, after 3 months of treatment, and every 3-6 months thereafter in patients without risk factors for impaired kidney function. For patients at increased risk of renal failure, more frequent monitoring of kidney function should be considered. Management of Patients with Impaired Kidney Function If serum phosphate levels are
Show original (Russian)
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.
• Детский возраст до 12 лет и масса тела < 35 кг (эффективность и безопасность не установлены).• Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).• Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).• Период лактации.• Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).• Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).• У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. С осторожностью:• У пациентов с сахарным диабетом;• у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);• у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);• совместный прием с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическим действием, например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир, такролимус, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);• совместный прием тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром особенно, при применении одновременно со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (бустер, например, ритонавир или кобицистат) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);• у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»);• совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). Беременность и лактация: Беременность Обширные данные, полученные у беременных (более 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира дизопроксила фумарата. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения тенофовира дизопроксила фумарата во время беременности. Период грудного вскармливания Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей младшего возраста недостаточны. Поэтому Вирфотен не следует применять в период кормления грудью. В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку. Фертильность: Не имеется клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.Общие Перед тем, как начать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В. ВИЧ-1 Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами. Хронический гепатит В Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира дизопроксила фумарата предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности. Одновременное применение с другими лекарственными средствами • Вирфотен не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. • Вирфотен противопоказано применять одновременно с адефовиром. • Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Влияние па функцию почек и костную ткань у взрослых Влияние на функцию почек Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочное действие»). Контроль функции почек Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек. Ведение пациентов с нарушением функции почек Если уровень фосфата в сыворотке крови
Side effects, overdose & interactions
Safety Profile Summary
HIV-1 and Hepatitis B
Cases of kidney function impairment, renal failure, and proximal tubulopathy (including Fanconi syndrome), which sometimes led to bone tissue pathology (rarely - fractures), have been reported infrequently in patients taking tenofovir. Monitoring of kidney function is recommended for patients taking tenofovir (see "Special Precautions" section).
HIV-1
Adverse reactions during treatment with tenofovir in combination with other antiretroviral drugs can be expected in nearly one-third of patients. Such reactions are generally gastrointestinal disturbances of mild to moderate severity. Approximately 1% of patients receiving tenofovir discontinued treatment due to gastrointestinal reactions.
Tenofovir is associated with phenomena such as lactic acidosis, hepatomegaly with fatty degeneration, and lipodystrophy (see "Special Precautions" section).
The simultaneous use of tenofovir and didanosine is not recommended, as it may increase the risk of adverse reactions (see "Drug Interactions" section). Rare cases of pancreatitis and lactic acidosis have been reported, sometimes with fatal outcomes (see "Special Precautions" section).
Hepatitis B
Adverse reactions during tenofovir treatment can be expected in nearly one-quarter of patients, mostly minor. In clinical studies involving patients infected with HBV, the most common adverse reaction to tenofovir was nausea (5.4%).
Cases of hepatitis B exacerbation have been reported in patients undergoing therapy, as well as in patients who discontinued hepatitis B treatment (see "Special Precautions" section). The assessment of adverse reactions to tenofovir is based on safety data obtained from clinical studies and post-marketing analysis. All adverse reactions are listed in Table 1.
Clinical Studies HIV-1
The assessment of adverse reactions based on clinical studies of HIV-1 is based on the results of two studies in which 653 previously treated patients received tenofovir (n = 443) or placebo (n = 210) in combination with other antiretroviral drugs for 24 weeks, as well as data from a double-blind comparative controlled study in which 600 treatment-naive patients received 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate (n = 299) or stavudine (n = 301) in combination with lamivudine and efavirenz for 144 weeks.
Clinical Studies Hepatitis B
The assessment of adverse reactions based on clinical studies of hepatitis B primarily relies on the results of two double-blind comparative controlled studies in which 641 patients with chronic hepatitis B and compensated liver function received 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate daily (n = 426) or 10 mg of adefovir dipivoxil daily (n = 215) for 48 weeks. Adverse reactions observed during 288 weeks of continuous treatment corresponded to the known safety profile of tenofovir.
Patients with Decompensated Liver Disease
The safety profile of tenofovir in patients with decompensated liver disease was evaluated in a double-blind active-controlled study in which adult patients received tenofovir (n = 45) or emtricitabine + tenofovir (n = 45), or entecavir (n = 22) for 48 weeks.
In the tenofovir group, 7% of patients discontinued treatment due to adverse reactions; 9% of patients had confirmed serum creatinine elevation ≥ 0.5 mg/dL or confirmed serum phosphate concentration < 2 mg/dL over 48 weeks; no statistically significant differences were observed between the tenofovir-based combination treatment group and the entecavir group. At 168 weeks, 16% (7/45) of patients in the tenofovir group, 4% (2/45) in the emtricitabine + tenofovir group, and 14% (3/22) in the entecavir group experienced intolerance. Confirmed serum creatinine elevation ≥ 0.5 mg/dL or confirmed serum phosphate concentration < 2 mg/dL was observed in 13% (6/45) of patients in the tenofovir group, 13% (6/45) in the emtricitabine + tenofovir group, and 9% (2/22) in the entecavir group.
At week 168, in this population of patients with decompensated liver failure, the mortality rate was 13% (6/45) in the tenofovir group, 11% (5/45) in the emtricitabine + tenofovir group, and 14% (3/22) in the entecavir group. The incidence of hepatocellular carcinoma was 18% (8/45) in the tenofovir group, 7% (3/45) in the emtricitabine + tenofovir group, and 9% (2/22) in the entecavir group.
Patients with a high baseline score on the Child-Pugh classification had a higher risk of serious adverse reactions (see "Special Precautions" section).
Patients with Lamivudine-Resistant HBV
In a randomized double-blind study involving 280 lamivudine-resistant patients who received tenofovir (n = 141) or emtricitabine/tenofovir (n = 139) for 96 weeks, no new adverse reactions were identified. Adverse reactions with potential (or at least possible) treatment-related associations are listed below by organ system class and frequency. Within each group, adverse reactions are listed in order of decreasing severity. Adverse reactions by frequency are defined as: very common (≥1/10), common (≥1/100 andSymptoms: In case of overdose, the patient should be monitored for signs of toxicity; if necessary, symptomatic and supportive therapy should be administered.
Treatment: Tenofovir can be removed by hemodialysis, with a median clearance value of 134 ml/min. It is unknown whether tenofovir can be removed by peritoneal dialysis.Interaction studies were conducted only in adults.
Based on the results of in vitro experiments and the known elimination pathway of tenofovir, the potential for CYP450-mediated interactions involving tenofovir and other medications is low.
Concurrent use is not recommended.
Tenofovir is contraindicated for use with other medications containing tenofovir.
Tenofovir is contraindicated for concurrent use with adefovir.
Didanosine
Concurrent use of tenofovir and didanosine is not recommended (see "Special Instructions" section and Table 2).
Medications eliminated by the kidneys
Since tenofovir is primarily eliminated by the kidneys, concurrent use of tenofovir with medications that reduce renal function or compete for active tubular secretion via transport proteins hOAT 1, hOAT 3, or MRP 4 (e.g., cidofovir) may increase serum concentrations of tenofovir and/or concurrently administered medications.
It is necessary to avoid the use of tenofovir with concurrent or recent use of nephrotoxic medications (e.g., aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir, and interleukin-2) (see "Special Instructions" section).
Considering that tacrolimus may affect kidney function, careful monitoring is recommended when used concurrently with tenofovir.
Other interactions
Interactions between tenofovir, protease inhibitors, and non-protease inhibitor antiretroviral agents are presented below in Table 2 (increase indicated by "↑", decrease by "↓", no change by "↔", twice daily by "b.i.d." and once daily by "q.d.").
Table 2. Interactions between tenofovir and other medications
Medication by therapeutic indications (dose in mg) Effect on drug levels in plasma, average change in AUC, Cmax, Cmin in percent Recommendation for concurrent use with tenofovir
Disoproxil fumarate 300 mg
ANTIVIRALS
Antiretrovirals
Protease inhibitors
Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
No dose adjustment is required. Increased exposure to tenofovir may enhance tenofovir-related adverse effects, including kidney pathology. Kidney function should be closely monitored (see "Special Instructions" section).
Lopinavir/Ritonavir (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d.) Lopinavir/Ritonavir:
No significant effect on pharmacokinetic parameters of lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
No dose adjustment is required. Increased exposure to tenofovir may enhance tenofovir-related adverse effects, including kidney pathology. Kidney function should be closely monitored (see "Special Instructions" section).
Darunavir/Ritonavir (300 mg/100 mg b.i.d.) Darunavir:
No significant effect on pharmacokinetic parameters of darunavir/ritonavir.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
No dose adjustment is required. Increased exposure to tenofovir may enhance tenofovir-related adverse effects, including kidney pathology. Kidney function should be closely monitored (see "Special Instructions" section).
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors
Didanosine Concurrent use of tenofovir and didanosine leads to a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine, which may increase the risk of didanosine-related adverse effects. Rarely reported, sometimes fatal cases of pancreatitis and lactic acidosis have occurred.
Concurrent administration of tenofovir and didanosine at a dose of 400 mg per day has been associated with a significant decrease in CD4 cell counts, possibly due to intercellular interactions that increase phosphorylated (i.e., active) didanosine.
Reducing the dose of didanosine to 250 mg, administered with tenofovir, has been associated with reports of high rates of virologic treatment failure in several studied combinations for the treatment of HIV-1 infection. Concurrent use of tenofovir and didanosine is not recommended (see "Special Instructions" section).
Adefovir AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir is contraindicated for concurrent use with adefovir (see "Special Instructions" section).
Entecavir AUC: ↔
Cmax: ↔
No clinically significant pharmacokinetic interactions were observed with concurrent use of tenofovir and entecavir.
Antiviral medications for HCV treatment
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Tenofovir disoproxil fumarate/Emtricitabine (300 mg/200 mg q.d.)1 Ledipasvir:
AUC: ↑ 96%
Cmax: ↑ 68%
Cmin: ↑ 118%
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%
Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63%
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45%
Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑ 47%
Increased plasma concentrations of tenofovir when co-administered with tenofovir disoproxil fumarate, ledipasvir/sofosbuvir, and atazanavir/ritonavir may enhance adverse reactions to tenofovir disoproxil fumarate, including renal and urinary tract disorders. The safety of tenofovir disoproxil fumarate when co-administered with ledipasvir/sofosbuvir and a pharmacokinetic booster (e.g., ritonavir or cobicistat) has not been established.
This combination should be used with caution with frequent monitoring of kidney function if no other treatment options are available (see "Special Instructions" section).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Tenofovir disoproxil fumarate/Emtricitabine (300 mg/200 mg q.d.)1 Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 37%
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48%
Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑ 59%
Increased plasma concentrations of tenofovir when co-administered with tenofovir disoproxil fumarate, ledipasvir/sofosbuvir, and darunavir/ritonavir may enhance adverse reactions to tenofovir disoproxil fumarate, including renal and urinary tract disorders. The safety of tenofovir disoproxil fumarate when co-administered with ledipasvir/sofosbuvir and a booster (e.g., ritonavir or cobicistat) has not been established.
This combination should be used with caution with frequent monitoring of kidney function if no other treatment options are available (see "Special Instructions" section).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Tenofovir disoproxil fumarate/Emtricitabine/Efavirenz (300 mg/200 mg/600 mg q.d.) Ledipasvir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 34%
Cmin: ↓ 34%
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑ 163%
Dose adjustment is not recommended. Increased exposure to tenofovir may enhance adverse reactions to tenofovir disoproxil fumarate, including renal and urinary tract disorders. Kidney function should be closely monitored (see "Special Instructions" section).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Rilpivirine/Tenofovir disoproxil fumarate/Emtricitabine (25 mg/300 mg/200 mg q.d.) Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91%
Dose adjustment is not recommended. Increased exposure to tenofovir may enhance adverse reactions to tenofovir disoproxil fumarate, including renal and urinary tract disorders. Kidney function should be closely monitored (see "Special Instructions" section).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Tenofovir disoproxil fumarate/Emtricitabine (300 mg/200 mg q.d.) Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Dolutegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115%
Dose adjustment is not recommended. Increased exposure to tenofovir may enhance adverse reactions to tenofovir disoproxil fumarate, including renal and urinary tract disorders. Kidney function should be closely monitored (see "Special Instructions" section).
Velpatasvir/Sofosbuvir (100 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Tenofovir disoproxil fumarate/Emtricitabine (300 mg/200 mg q.d.) Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%
Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%
Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%
Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 39%
Increased plasma concentrations of tenofovir when co-administered with tenofovir disoproxil fumarate, velpatasvir/sofosbuvir, and atazanavir/ritonavir may enhance adverse reactions to tenofovir disoproxil fumarate, including renal and urinary tract disorders. The safety of tenofovir disoproxil fumarate when co-administered with velpatasvir/sofosbuvir and a booster (e.g., ritonavir or cobicistat) has not been established.
This combination should be used with caution with frequent monitoring of kidney function (see "Special Instructions" section).
Velpatasvir/Sofosbuvir (100 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Tenofovir disoproxil fumarate/Emtricitabine (300 mg/200 mg q.d.) Sofosbuvir:
AUC: ↓ 28%
Cmax: ↓ 38%
Cmin: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 52%
Increased plasma concentrations of tenofovir when co-administered with tenofovir disoproxil fumarate, velpatasvir/sofosbuvir, and darunavir/ritonavir may enhance adverse reactions to tenofovir disoproxil fumarate, including renal and urinary tract disorders. The safety of tenofovir disoproxil fumarate when co-administered with velpatasvir/sofosbuvir and a booster (e.g., ritonavir or cobicistat) has not been established.
This combination should be used with caution with frequent monitoring of kidney function (see "Special Instructions" section).
Velpatasvir/Sofosbuvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg q.d./200 mg q.d.) + Tenofovir disoproxil fumarate/Emtricitabine (300 mg/200 mg q.d.) Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%
Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔
Increased plasma concentrations of tenofovir when co-administered with tenofovir disoproxil fumarate, velpatasvir/sofosbuvir, and lopinavir/ritonavir may enhance adverse reactions to tenofovir disoproxil fumarate, including renal and urinary tract disorders. The safety of tenofovir disoproxil fumarate when co-administered with velpatasvir/sofosbuvir and a booster (e.g., ritonavir or cobicistat) has not been established.
This combination should be used with caution with frequent monitoring of kidney function (see "Special Instructions" section).
Velpatasvir/Sofosbuvir (100 mg/400 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d.) + Tenofovir disoproxil fumarate/Emtricitabine (300 mg/200 mg q.d.) Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%
Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑ 70%
Dose adjustment is not recommended. Increased exposure to tenofovir may enhance adverse reactions to tenofovir disoproxil fumarate, including renal and urinary tract disorders. Kidney function should be closely monitored (see "Special Instructions" section).
Velpatasvir/Sofosbuvir (100 mg/400 mg q.d.) + Tenofovir disoproxil fumarate/Emtricitabine/Efavirenz (300 mg/200 mg/600 mg q.d.) Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓
Show original (Russian)
Краткие данные о профиле безопасности
ВИЧ-1 и гепатит В
Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко - к переломам), у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, принимающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
ВИЧ-1
Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1 % пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактатацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия (см. раздел «Особые указания»).
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).
Гепатит В
Побочные реакции при приеме тенофовира могут ожидаться почти у одной четверти пациентов, в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4 %).
Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»). Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.
Клинические исследования ВИЧ-1
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.
Клинические исследования гепатита В
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В, главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом Вис компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288-недельного беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени
Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовир (n= 45) или эмтрицитабин + тенофовир (n = 45), или энтекавир (n = 22).
В группе тенофовира 7 % пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями; 9 % пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата < 2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16 % (7/45) пациентов из группы тенофовира, 4 % (2/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14 % (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13 % (6/45) пациентов из группы тенофовира 13 % (6/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9 % (2/22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата < 2 мг/дл.
На 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13 % (6/45) в группе тенофовира, 11 % (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14 % (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночноклеточного рака составила 18 % (8/45) в группе тенофовира, 7 % (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9 % (9/22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину
В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудин- резистентных пациентов в течение 96 недель получали тенофовир (n = 141) или эмтрицитабин/тенофовир (n = 139), новых побочных реакций выявлено не было. Побочные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 иСимптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности, при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия.
Лечение: тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.
Одновременное применение не рекомендовано
Тенофовир противопоказано применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир.
Тенофовир противопоказано применять одновременно с адефовиром.
Диданозин
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется (см. раздел "Особые указания" и таблицу 2).
Лекарственные средства, которые выводятся почками
Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, принимаемых одновременно.
Необходимо избегать применения тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел "Особые указания").
Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром.
Другие взаимодействия
Взаимодействия между тенофовиром, ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы, представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено "↑", уменьшение - "↓", отсутствие изменений - "↔", два раза в сутки - "b.i.d." и один раз в сутки - "q.d.").
Таблица 2. Взаимодействия между тенофовиром и другими лекарственными препаратами
Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям (доза в мг) Влияние на уровень препаратов в плазме, среднее изменение AUC, Cmax, Cmin в процентах Рекомендация относительно одновременного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) Атазанавир:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Тенофовир:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29% Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Лопинавир/ Ритонавир (400 мг b.i.d./l00 мг b.i.d.) Лопинавир/ Ритонавир:
Нет существенного воздействия на параметры ФК лопинавира/ритонавира.
Тенофовир:
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Дарунавир/ Ритонавир (300 мг/100 мг b.i.d.) Дарунавир:
Нет существенного воздействия на параметры ФК дарунавира/ ритонавира.
Тенофовир:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37% Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза.
Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин.
Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
Адефовир AUC: ↔
Cmax: ↔ Тенофовир противопоказано применять одновременно с адефовиром (см. раздел «Особые указания»).
Энтекавир AUC: ↔
Cmax: ↔ Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с энтекавиром.
Противовирусные препараты для лечения ХГС
Ледипасвир/ Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Атазанавир/ Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин (300 мг/200 мг q.d.)1 Ледипасвир:
AUC: ↑ 96%
Cmax: ↑ 68%
Cmin: ↑ 118%
Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%
Атазанавир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63%
Ритонавир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45%
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑ 47% Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов ледипасвир/ софосбувир и атазанавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом ледипасвир/ софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.
Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения (см. раздел «Особые указания»).
Ледипасвир/ Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Дарунавир/ Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин (300 мг/200 мг q.d.)1 Ледипасвир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Софосбувир:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 37%
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Дарунавир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ритонавир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48%
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑ 59% Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов ледипасвир/ софосбувир и дарунавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом ледипасвир/ софосбувир и бустером (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.
Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения (см. раздел «Особые указания»).
Ледипасвир/ Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин/ Эфавиренз (300 мг/200 мг/600 мг q.d.) Ледипасвир:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 34%
Cmin: ↓ 34%
Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Эфавиренз:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑ 163% Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
Ледипасвир/ Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Рилпивирин/ Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин (25 мг/300 мг/200мг q.d.) Ледипасвир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Рилпивирин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91% Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
Ледипасвир/ Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Долутегравир (50 мг q.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин (300 мг/200 мг q.d.) Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ледипасвир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Долутегравир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115% Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
Велпатасвир/ Софосбувир (100 мг/400 мг q.d.) + Атазанавир/ Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин (300 мг/200 мг q.d.) Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%
Велпатасвир:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%
Атазанавир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%
Ритонавир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 39% Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов велпатасвир/ софосбувир и атазанавир/ ритонавир может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/ софосбувир и бустером (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.
Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек (см. раздел «Особые указания»).
Велпатасвир/ Софосбувир (100 мг/400 мг q.d.) + Дарунавир/ Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин (300 мг/200 мг q.d.) Софосбувир:
AUC: ↓ 28%
Cmax: ↓ 38%
Cmin: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Велпатасвир:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔
Дарунавир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ритонавир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 52% Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов велпатасвир/ софосбувир и дарунавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/ софосбувир и бустером (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.
Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек (см. раздел «Особые указания»).
Велпатасвир/ Софосбувир (400 мг/100 мг q.d.) + Лопинавир/ Ритонавир (800 мг q.d./200 мг q.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин (300 мг/200 мг q.d.) Софосбувир:
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Велпатасвир:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%
Лопинавир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ритонавир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔ Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов велпатасвир/ софосбувир и лопинавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/ софосбувир и бустером (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.
Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек (см. раздел «Особые указания»).
Велпатасвир/ Софосбувир (100 мг/400 мг q.d.) + Ралтегравир (400 мг b.i.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин (300 мг/200 мг q.d.) Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Велпатасвир
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ралтегравир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑46%
Cmin: ↑ 70% Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
Велпатасвир/ Софосбувир (100 мг/400 мг q.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин/ Эфавиренз (300 мг/ 200 мг/600 мг q.d.) Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Велпатасвир:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓47%
Cmin: ↓ 57%
Эфавиренз:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑ 121% Одновременный прием препаратов велпатасвир/ софосбувир и эфавиренз может снизить концентрации велпатасвира в плазме. Одновременный прием препарата велпатасвир/ софосбувир с режимами терапии, включающими эфавиренз, не рекомендуется.Велпатасвир/ Софосбувир (100 мг/400 мг q.d.) + Рилпивирин/ Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин (25 мг/300 мг/200 мг q.d.) Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Велпатасвир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Рилпивирин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑ 84% Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
Велпатасвир/ Воксилапревир /Софосбувир (100 мг/100 мг/400 мг + 100 мг q.d.)3 + Дарунавир (800 мг q.d.) + Ритонавир (100 мг q.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин (300 мг/200 мг q.d.) Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: N/A
Велпатасвир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Воксилапревир:
AUC: ↑ 143%
Cmax: ↑ 72%
Cmin: ↑ 300%
Дарунавир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%
Ритонавир:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑ 47% Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов велпатасвир/ воксилапревир/ софосбувир и дарунавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с велпатасвиром/ воксилапревиром/ софосбувиром и бустером (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.
Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания).
Софосбувир (400 мг q.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат /Эмтрицитабин/ Эфавиренз (300 мг/200 мг/600 мг q.d.) Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19%
GS-3310072.
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23%
Эфавиренз:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Тенофовир:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔ Коррекция дозы не требуется.
1 Данные получены при одновременном введении с ледипасвиром/софосбувиром. Неодновременное введение (с интервалом 12 часов) дает те же результаты.
2 Основной циркулирующий метаболит софосбувира.
3 Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.
N/A - не применимо
Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами
Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.
Тенофовир следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.
Pharmacology
Mechanism of Action
Tenofovir disoproxil fumarate is a fumarate salt of the prodrug tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil is absorbed and converted into the active substance tenofovir, which is a nucleoside monophosphate (nucleotide) analogue. Tenofovir is then converted into the active metabolite, tenofovir diphosphate, which is an obligate chain terminator, through the action of structurally expressed cellular enzymes.
Tenofovir diphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in activated peripheral blood mononuclear cells and 50 hours in resting cells.
Tenofovir diphosphate inhibits the reverse transcriptase of HIV-1 and the polymerase of hepatitis B virus (HBV) by competing for direct binding to the active site of the enzyme with the natural substrate deoxyribonucleotide and causing chain termination after incorporation into the DNA.
Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of cellular polymerases α, β, and γ.
In in vitro analyses, tenofovir at concentrations up to 300 μmol/L also showed no effect on mitochondrial DNA synthesis or lactate production.
Activity Against HIV
Activity Against HIV in vitro
The concentration of tenofovir required for 50% inhibition (EC50 - 50% effective concentration) of the laboratory strain HIV-1IIIb wild type is 1-6 μmol/L in lymphoid cell lines and 1.1 μmol/L against primary isolates of HIV-1 subtype B in peripheral blood mononuclear cells.
Tenofovir is also active against HIV-1 subtypes A, C, D, E, F, G, and O, as well as against HIV-2 in primary monocytes/macrophages.
Tenofovir also exhibits in vitro activity against HIV-2 with a 50% effective concentration (EC50) of 4.9 μmol/L in MT-4 cell lines.
Activity Against HBV
Activity Against HBV in vitro
The antiviral activity of tenofovir against HBV in vitro was evaluated in the HepG2 2.2.15 cell line. The EC50 values for tenofovir ranged from 0.14 to 1.5 μmol/L, while the CC50 (50% cytotoxic concentration) values exceeded 100 μmol/L.
Resistance
HIV Resistance
HIV-1 strains with reduced sensitivity to tenofovir and the K65R mutation in the reverse transcriptase gene have been isolated in vitro and from some patients. The use of tenofovir disoproxil fumarate should be avoided in patients who have previously received antiretroviral therapy and whose strains contain the K65R mutation.
In clinical studies involving patients who had previously received antiretroviral therapy, the anti-HIV activity of 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate against HIV-1 strains resistant to nucleoside inhibitors was evaluated. Results showed that patients whose HIV expressed 3 or more mutations associated with thymidine analogs, including M41L or L210W substitutions in reverse transcriptase, demonstrated a reduced response to therapy with 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate.
HBV Resistance
No mutations in the HBV polymerase associated with resistance to tenofovir disoproxil fumarate were found. In cellular models, HBV variants expressing substitutions rtV173L, rtL180M, and rtM204I/V, associated with resistance to lamivudine and telbivudine, demonstrated sensitivity to tenofovir that was 0.7-3.4 times greater than the sensitivity of the wild-type virus.
HBV strains expressing substitutions rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V, and rtM250V, associated with resistance to entecavir, demonstrated sensitivity to tenofovir that was 0.6-6.9 times greater than the wild-type virus.
HBV strains expressing substitutions rtA181V and rtN236T, associated with resistance to adefovir, demonstrated sensitivity to tenofovir that was 2.9-10 times greater than the wild-type virus.
Viruses containing the substitution rtA181T remained sensitive to tenofovir, with EC50 values being 1.5 times higher than those of the wild-type virus.
Tenofovir disoproxil fumarate is a water-soluble prodrug that rapidly converts in vivo to tenofovir and formaldehyde. Tenofovir is intracellularly converted to tenofovir monophosphate and the active component, tenofovir diphosphate.
Absorption
After oral administration in HIV-infected patients, tenofovir disoproxil fumarate is rapidly absorbed and converted to tenofovir. Multiple doses of tenofovir disoproxil fumarate taken with food by HIV-infected patients resulted in mean (coefficient of variation, % [CV, %]) values for tenofovir Cmax, AUC, and Cmin of 326 (36.6%) ng/ml, 3324 (41.2%) ng*h/ml, and 64.4 (39.4%) ng/ml, respectively. Maximum concentrations of tenofovir are observed in serum within 1 hour after fasting administration and within 2 hours when taken with food. When tenofovir disoproxil fumarate is taken by patients in a fasting state, the bioavailability is approximately 25%. Taking tenofovir disoproxil fumarate with a high-fat meal increases bioavailability, with the AUC of tenofovir increasing by approximately 40% and Cmax by approximately 14%. After the first dose of tenofovir disoproxil fumarate taken after a high-fat meal, the median Cmax in serum ranged from 213 to 375 ng/ml. However, taking tenofovir disoproxil fumarate with a low-calorie meal does not significantly affect the pharmacokinetics of tenofovir.
Distribution
After intravenous administration, the steady-state volume of distribution of tenofovir was estimated to be approximately 800 ml/kg. After oral administration of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir distributes to many tissues, with the highest concentrations observed in the kidneys, liver, and intestinal epithelium in various segments (preclinical studies). In vitro binding of tenofovir to plasma or serum proteins was less than 0.7% and 7.2%, respectively, over a concentration range of tenofovir from 0.01 to 25 µg/ml.
Metabolism
In vitro studies have shown that neither tenofovir disoproxil fumarate nor tenofovir is a substrate for CYP450 enzymes. Moreover, at concentrations significantly exceeding (approximately 300 times) those observed in vivo, tenofovir did not inhibit in vitro drug metabolism mediated by any of the major human CYP450 isoforms involved in biotransformation (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, or CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil fumarate at a concentration of 100 µmol/l had no effect on any CYP450 isoforms except for CYP1A1/2, where a small (6%), but statistically significant, decrease in CYP1A1/2 substrate metabolism was observed. Based on this information, the likelihood of clinically significant interactions between tenofovir disoproxil fumarate and drugs metabolized by CYP450 is low.
Excretion
Tenofovir is primarily excreted by the kidneys, both by filtration and active tubular transport, with approximately 70-80% of the dose excreted unchanged in urine after intravenous administration. The total clearance was estimated to be approximately 230 ml/h/kg (approximately 300 ml/min). Renal clearance was estimated to be approximately 160 ml/h/kg (about 210 ml/min), which exceeds the glomerular filtration rate. This indicates that tubular secretion is an important part of tenofovir excretion. After oral administration, the terminal half-life of tenofovir is between 12 and 18 hours.
Studies have established that the active tubular transport system for secretion involves the uptake of tenofovir by proximal tubular cells via human organic anion transporters (hOAT) 1 and 3, and its excretion into urine via the multidrug resistance protein 4 (MRP 4).
Linearity-Nonlinearity
The pharmacokinetic parameters of tenofovir were not dependent on the dose of tenofovir disoproxil fumarate in the range of 75 to 600 mg and did not change with repeated administration at any dose level.
Pharmacokinetics in Special Patient Groups
Children
HIV-1
Pharmacokinetic parameters of tenofovir at steady state were evaluated in 8 children (aged 12 to 18 years) weighing ≥ 35 kg, infected with HIV-1. The mean (±SD) values of Cmax and AUCtau were 0.38 ± 0.13 µg/ml and 3.39 ± 1.22 µg*h/ml, respectively. The exposure to tenofovir achieved in adolescents receiving daily doses of 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate orally corresponded to the exposures achieved in adults receiving single daily doses of 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate.
Chronic Hepatitis B: Steady-state exposure to tenofovir in children (aged 12 to 18 years) infected with hepatitis B virus who received a daily dose of 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate orally corresponded to the exposures achieved in adults receiving single daily doses of 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate.
In children under 12 years or in children with renal impairment, pharmacokinetic studies of 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate have not been conducted.
Elderly Patients
The pharmacokinetics of tenofovir in elderly patients (over 65 years) have not been studied.
Sex
Limited pharmacokinetic data for tenofovir in women indicate no significant sex-related differences.
Race
No specific pharmacokinetic studies have been conducted in different ethnic groups.
Patients with Renal Impairment
Pharmacokinetic parameters of tenofovir were determined after administration of a single dose of 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate to 40 adult patients without HIV and HBV infection with varying degrees of renal impairment, defined according to baseline creatinine clearance (CrCl) (normal renal function if CrCl > 80 ml/min, mild impairment if CrCl is 50-79 ml/min, moderate impairment if CrCl is 30-49 ml/min, and severe impairment if CrCl is 10-29 ml/min). Compared to patients with normal renal function, the mean (% CV) exposure to tenofovir increased from 2,185 (12%) ng*h/ml in individuals with CrCl > 80 ml/min to 3,064 (30%) ng*h/ml, 6,009 (42%) ng*h/ml, and 15,985 (45%) ng*h/ml in patients with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively. It is expected that increasing the interval between doses will lead to higher peak concentrations in plasma and lower Cmin levels in patients with renal impairment compared to patients with normal renal function. The clinical significance of this is unknown.
In patients with end-stage renal disease (CrCl < 10 ml/min) requiring hemodialysis, tenofovir concentrations between dialysis sessions significantly increased over 48 hours, reaching a mean Cmax of 1,032 ng/ml and a mean AUC0-48 of 42,857 ng*h/ml.
It is recommended that the dosing interval for 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate be adjusted in adult patients with CrCl < 50 ml/min or in patients with end-stage renal disease requiring dialysis. The pharmacokinetics of tenofovir in patients without hemodialysis with CrCl < 10 ml/min and in patients with end-stage renal disease whose condition is monitored by peritoneal or other forms of dialysis have not been studied.
Pharmacokinetic studies of tenofovir in children with renal impairment have not been conducted. Data to provide dosing recommendations are lacking.
Patients with Liver Impairment
A single dose of 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate was administered to patients without HIV and HBV infection with varying degrees of liver impairment, determined by the Child-Pugh classification. In patients with liver impairment, no significant changes in the pharmacokinetic parameters of tenofovir were noted, suggesting no need for dose adjustment. The mean (% CV) values of Cmax and AUC0-∞ of tenofovir were 223 (34.8%) ng/ml and 2,050 (50.8%) ng*h/ml, respectively, in individuals without liver impairment, 289 (46.0%) ng/ml and 2,310 (43.5%) ng*h/ml in individuals with moderate liver impairment, and 305 (24.8%) ng/ml and 2,740 (44.0%) ng*h/ml in individuals with severe liver impairment.
Intracellular Pharmacokinetics
It was found that in non-dividing human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), the half-life of tenofovir diphosphate is approximately 50 hours, while in PBMCs stimulated with phytohemagglutinin, it is approximately 10 hours.
Show original (Russian)
Механизм действия
Тенофовира дизопроксила фумарат - это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов.
Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя.
Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее.
Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ.
В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.
Активность против ВИЧ
Активность против ВИЧ in vitro
Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC50 - 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1IIIВ дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л - против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови.
Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧВal в первичных моноцитах/макрофагах.
Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50% эффективной концентрацией EC50 в 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.
Активность против ВГВ
Активность против ВГВ in vitro
Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения CC50 (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.
Резистентность
Резистентность ВИЧ
Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию K65R.
В клинических исследованиях на пациентах, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ активность 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом.
Резистентность ВГВ
Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях, варианты ВГВ экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM2041/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7-3,4 раза превышающую чувствительность вируса "дикого" типа.
Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6-6,9 раза большую, чем вирус "дикого" типа.
Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtA181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9-10 раз большую, чем вирус "дикого" типа.
Вирусы, содержащие замену rtA 181Т, оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса "дикого" типа.
Тенофовира дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vivo в тенофовир и формальдегид.
Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент - тенофовира дифосфат.
Всасывание
После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира Сmах, AUC и Cmin 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нгч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл, соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов при его приеме с пищей. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25 %. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40 %, а Сmах - приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема
богатой жирами пищи, медианное значение Сmах в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако, прием тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.
Распределение
После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась, приблизительно, в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 %, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450.
Выведение
Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70 - 80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.
Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3, и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).
Линейность-нелинейность
Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети
ВИЧ-1
Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (±SD) значения Сmах и AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкгч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, соответствовала экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.
Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата внутрь соответствовала экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.
У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата не проводились.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.
Пол
Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие существенной зависимости от пола.
Раса
Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.
Пациенты с нарушением функции почек
Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК > 80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин, умеренно выраженное нарушение - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2 185 (12 %) нгч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до, соответственно, 3 064 (30 %) нгч/мл, 6 009 (42 %) нгч/мл и 15 985 (45%) нгч/мл у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 10 мл/мин), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Сmах 1 032 нг/мл и среднего значения AUC0-48 42 857 нгч/мл.
Рекомендуется, чтобы интервал между приемами 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата был изменен у взрослых пациентов с КК < 50 мл/мин или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нуждающихся в диализе. Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с КК < 10 мл/мин без гемодиализа и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.
Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные для предоставления рекомендаций по режиму дозирования отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени
Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Сmах и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2 050 (50,8 %) нгч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2 310 (43,5 %) нгч/мл у лиц с умеренным нарушением функции печении 305 (24,8 %) нг/мл, и 2 740 (44,0 %) нг*ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.
Внутриклеточная фармакокинетика
Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином, - примерно 10 часов
Properties
- Manufacturer
- Pharmasintez JSC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Tenofovir
- Drug group
- Antiviral agent
- Dosage form
- film-coated tablets
- Strength
- 300 mg
- Shipping weight
- 28 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 85753
RU name Вирфотен 300 мг 30 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
More from Antiviral agent
See all →
Valganciclovir 450 mg 60 tablets, film-coated blister
Valganciclovir · film-coated tablets
$505.16
3
Nobazit Forte 500 mg 20 coated tablets blister
Enisamia iodide · film-coated tablets
$18.51
4