solution for inhalation

Fenoterol

Bifradual 250 mg/ml + 500 mg/ml solution for inhalation 20 ml bottle

Name: Bifradual 250 mg/ml + 500 mg/ml solution for inhalation 20 ml bottle - RuPills
SKU: 107095
Price: 8.86 USD
Availability: InStock

SKU 107095

$8.86

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Fenoterol

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Symptomatic treatment of chronic obstructive airway diseases with reversible airway obstruction, such as bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic obstructive bronchitis with or without emphysema.

Show original (Russian)

Симптоматическое лечение хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический обструктивный бронхит с наличием эмфиземы или без нее.

How to use

Inhalation.
Treatment should be conducted under medical supervision (e.g., in a hospital setting). Home treatment is only possible after consultation with a physician in cases where a fast-acting β-agonist at a low dose is insufficiently effective. Additionally, the inhalation solution may be recommended for patients when an aerosol for inhalation cannot be used or when higher doses are necessary.
The dose should be tailored individually, depending on the severity of the attack. Treatment should generally begin with the lowest recommended dose and be discontinued once sufficient symptom relief is achieved.
The following doses are recommended:
For adults (including the elderly) and adolescents over 12 years old
Acute bronchospasm attacks
Depending on the severity of the attack, doses may range from 1 ml (20 drops) to 2.5 ml (50 drops). In particularly severe cases, doses may reach 4 ml (80 drops).
Children aged 6-12 years
Acute bronchial asthma attacks
Depending on the severity of the attack, doses may range from 0.5 ml (10 drops) to 2 ml

Show original (Russian)

Ингаляционно.
Лечение должно проводиться под медицинским наблюдением (например, в условиях стационара). Лечение в домашних условиях возможно только после консультации с врачом в тех случаях, когда быстродействующий β-агонист в низкой дозе недостаточно эффективен. Также раствор для ингаляций может быть рекомендован пациентам в случае, когда аэрозоль для ингаляций не может использоваться или при необходимости применения более высоких доз.
Доза должна подбираться индивидуально, в зависимости от остроты приступа. Лечение обычно должно начинаться с наименьшей рекомендуемой дозы и прекращаться после того, как достигнуто достаточное уменьшение симптомов.
Рекомендуются следующие дозы:
У взрослых (включая пожилых людей) и подростков старше 12 лет
Острые приступы бронхоспазма
В зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 1 мл (20 капель) до 2,5 мл (50 капель). В особо тяжелых случаях возможно применение доз, достигающих 4 мл (80 капель).
Дети в возрасте 6-12 лет
Острые приступы бронхиальной астмы
В зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 0,5 мл (10 капель) до 2 мл (40 капель).
Дети в возрасте младше 6 лет (масса тела которых составляет менее 22 кг)
В связи с тем, что информация о применении препарата Бифрадуал® в этой возрастной группе ограничена, рекомендуется использование следующей дозы (только при условии медицинского наблюдения): 0,1 мл (2 капли) на килограмм массы тела, но не более 0,5 мл (10 капель).
Инструкция по использованию небулайзера
Раствор для ингаляций следует использовать только для ингаляций (с подходящим небулайзером) и не применять перорально.
Лечение следует обычно начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.
Рекомендуемая доза должна разводиться 0,9% раствором натрия хлорида до конечного объема, составляющего 3-4 мл, и применяться (полностью) с помощью небулайзера.
Раствор лекарственного препарата Бифрадуал® не должен разводиться дистиллированной водой.
Разведение раствора должно осуществляться каждый раз перед применением; остатки разведенного раствора следует уничтожать.
Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления. Длительность ингаляции может контролироваться по расходованию разведенного раствора.
Раствор лекарственного препарата Бифрадуал® может применяться с использованием различных коммерческих моделей небулайзеров. Доза, достигающая легких, и системная доза зависят от типа используемого небулайзера и могут быть выше, чем соответствующие дозы при использовании дозированного аэрозоля (что зависит от типа ингалятора). При использовании централизованной кислородной системы раствор лучше применять при скорости потока 6-8 литров в минуту.
Необходимо следовать инструкции по применению, обслуживанию и чистке небулайзера.

Composition

Composition per 1 ml:
Active ingredients: ipratropium bromide monohydrate - 0.261 mg, calculated as ipratropium bromide - 0.25 mg; fenoterol hydrobromide - 0.50 mg.
Excipients: benzalkonium chloride - 0.10 mg; disodium edetate dihydrate - 0.50 mg; sodium chloride - 8.60 mg; hydrochloric acid solution 1 M - 0.946 mg (to pH 3.1-3.5); purified water - up to 1.0 ml.

Transparent colorless solution or with a yellowish tint.

Show original (Russian)

Состав на 1 мл:
Действующие вещества: ипратропия бромида моногидрат - 0,261 мг, в пересчете на ипратропия бромид - 0,25 мг; фенотерола гидробромид - 0,50 мг.
Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид - 0,10 мг; динатрия эдетата дигидрат - 0,50 мг; натрия хлорид - 8,60 мг; хлористоводородной кислоты раствор 1 М - 0,946 мг (до рН 3,1-3,5); вода очищенная - до 1,0 мл.

прозрачный бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.

Contraindications & warnings

• Hypersensitivity to fenoterol, ipratropium bromide, other atropine-like medications, or other components of Bifradual®.
• Hypertrophic obstructive cardiomyopathy.
• Tachyarrhythmia.
• First trimester of pregnancy.
With caution
Closed-angle glaucoma, arterial hypertension, poorly controlled diabetes mellitus, recent myocardial infarction, severe organic heart and vascular diseases, ischemic heart disease, hyperthyroidism, pheochromocytoma, urinary tract obstruction, cystic fibrosis, pregnancy (II and III trimesters), breastfeeding period.
Use during pregnancy and breastfeeding
Pregnancy
Bifradual® is contraindicated in the first trimester of pregnancy.
Existing clinical experience has shown that fenoterol and ipratropium bromide do not have a negative effect on pregnancy. However, standard precautions should be observed when using these medications during pregnancy (II and III trimesters). The inhibitory effect of fenoterol on uterine contractility should be taken into account.
Breastfeeding period
Preclinical studies have shown that fenoterol may pass into breast milk. No data are available regarding ipratropium bromide. Significant effects of ipratropium bromide on the breastfed infant, especially when the medication is used as an aerosol, are unlikely. However, considering the ability of many medications to pass into breast milk, caution should be exercised when prescribing Bifradual® to breastfeeding women.
Fertility
There are no clinical data on the effects of fenoterol, ipratropium bromide, or their combination on fertility. Preclinical studies have not shown any effects of ipratropium bromide and fenoterol on fertility.

Dyspnea
In case of an unexpected rapid worsening of dyspnea (breathing difficulties), seek medical attention immediately.

Hypersensitivity
After using Bifradual®, immediate hypersensitivity reactions may occur, which in rare cases may include: urticaria, angioedema, rash, bronchospasm, oropharyngeal edema, anaphylactic shock.

Paradoxical bronchospasm
Bifradual®, like other inhalation medications, can cause paradoxical bronchospasm, which may be life-threatening. If paradoxical bronchospasm occurs, the use of Bifradual® should be discontinued immediately, and alternative therapy should be initiated.

Prolonged use
In patients with bronchial asthma, Bifradual® should be used only as needed. In patients with mild COPD, symptomatic treatment may be preferable to regular use.
Patients with bronchial asthma should be aware of the need for conducting or intensifying anti-inflammatory therapy to control the inflammatory process in the airways and the course of the disease.
Regular use of increasing doses of medications containing β2-adrenergic agonists, such as Bifradual®, for the relief of bronchial obstruction may lead to uncontrolled worsening of the disease. In cases of worsening bronchial obstruction, increasing the dose of β2-agonists, including this medication, beyond the recommended amount for an extended period is not only unjustified but also dangerous. To prevent life-threatening deterioration of the disease, consideration should be given to revising the patient's treatment plan and providing adequate anti-inflammatory therapy with inhaled glucocorticoids.
Other sympathomimetic bronchodilators should be prescribed concurrently with Bifradual® only under medical supervision.

Gastrointestinal disorders
In patients with a history of cystic fibrosis, gastrointestinal motility disorders may occur.

Ocular disorders
Avoid contact of the medication with the eyes.
Bifradual® should be used with caution in patients predisposed to angle-closure glaucoma. There have been isolated reports of ocular complications (e.g., increased intraocular pressure, mydriasis, angle-closure glaucoma, eye pain) that developed when inhaled ipratropium bromide (or ipratropium bromide in combination with β2-adrenergic agonists) came into contact with the eyes. Symptoms of acute angle-closure glaucoma may include pain or discomfort in the eyes, blurred vision, appearance of halos around objects, and colored spots in front of the eyes, along with corneal edema and redness of the eyes due to conjunctival vessel injection. If any combination of these symptoms develops, the use of eye drops to reduce intraocular pressure and immediate consultation with a specialist is indicated.
To prevent the solution from getting into the eyes, it is recommended that the solution used with a nebulizer be inhaled through a mouthpiece. If a mouthpiece is not available, a mask that fits snugly to the face should be used. Patients predisposed to glaucoma should take extra care to protect their eyes.

Systemic effects
In conditions such as recent myocardial infarction, poorly controlled diabetes mellitus, severe organic heart and vascular diseases, hyperthyroidism, pheochromocytoma, urinary tract obstruction (e.g., due to prostatic hyperplasia or bladder neck obstruction), Bifradual® should be used only after careful risk/benefit assessment, especially when using doses exceeding the recommended amounts.

Effects on the cardiovascular system
Post-marketing studies have reported rare cases of myocardial ischemia associated with the use of β-agonists. Patients with concomitant serious heart diseases, such as ischemic heart disease, arrhythmias, or severe heart failure, receiving Bifradual® should consult a physician if they experience chest pain or other symptoms indicating worsening heart conditions. Attention should be paid to symptoms such as dyspnea and chest pain, as they may have either cardiac or pulmonary origins.

Hypokalemia
Hypokalemia may occur with the use of β2-agonists (see the "Overdose" section).
In athletes, the use of Bifradual® due to the presence of fenoterol may lead to positive results in doping tests.

Excipients
Bifradual® contains the preservative benzalkonium chloride and the stabilizer disodium edetate dihydrate. During inhalation, these components may cause bronchospasm in sensitive patients with airway hyperreactivity.

Effects on the ability to drive vehicles and operate machinery
Studies on the effect of Bifradual® on the ability to drive vehicles and operate machinery have not been conducted. Caution should be exercised when performing these activities, as dizziness, tremors, accommodation disturbances, mydriasis, and blurred vision may occur. If any of the aforementioned undesirable sensations arise, refrain from potentially dangerous activities such as driving vehicles and operating machinery.

Show original (Russian)

• Гиперчувствительность к фенотеролу, ипратропия бромиду, другим атропиноподобным препаратам или другим компонентам препарата Бифрадуал®.
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Тахиаритмия.
• I триместр беременности.
С осторожностью
Закрытоугольная глаукома, артериальная гипертензия, недостаточно контролируемый сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые органические заболевания сердца и сосудов, ишемическая болезнь сердца, гипертиреоз, феохромоцитома, обструкция мочевыводящих путей, муковисцидоз, беременность (II и III триместры), период грудного вскармливания.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Препарат Бифрадуал® противопоказан в I триместре беременности.
Существующий клинический опыт показал, что фенотерол и ипратропия бромид не оказывают отрицательного действия на беременность. Тем не менее, при использовании этих препаратов во время беременности должны соблюдаться обычные меры предосторожности (II и III триместры). Следует принимать во внимание ингибирующее влияние фенотерола на сократимость матки.
Период грудного вскармливания
Доклинические исследования показали, что фенотерол может проникать в грудное молоко. В отношении ипратропия бромида такие данные не получены. Существенное воздействие ипратропия бромида на грудного ребенка, особенно в случае применения препарата в виде аэрозоля, маловероятно. Тем не менее, учитывая способность многих лекарственных препаратов проникать в грудное молоко, при назначении препарата Бифрадуал® женщинам, кормящим грудью, следует соблюдать осторожность.
Фертильность
Отсутствуют клинические данные о влиянии фенотерола, ипратропия бромида или их комбинации на фертильность. Доклинические исследования не показали влияния ипратропия бромида и фенотерола на фертильность.

Одышка
В случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднений дыхания) следует без промедления обратиться к врачу.
Гиперчувствительность
После применения препарата Бифрадуал® могут возникнуть реакции немедленной гиперчувствительности, признаками которой в редких случаях могут быть: крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, отек ротоглотки, анафилактический шок.
Парадоксальный бронхоспазм
Препарат Бифрадуал®, как и другие ингаляционные препараты, способен вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата Бифрадуал® следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную терапию.
Длительное применение
У пациентов, страдающих бронхиальной астмой, препарат Бифрадуал® должен применяться только по мере необходимости. У пациентов с легкой формой ХОБЛ симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения.
У пациентов с бронхиальной астмой следует помнить о необходимости проведения или усиления противовоспалительной терапии для контроля воспалительного процесса дыхательных путей и течения заболевания.
Регулярное использование возрастающих доз препаратов, содержащих β2-адреномиметики, таких как Бифрадуал®, для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции увеличение дозы β2-агонистов, в том числе данного препарата, больше рекомендуемой в течение длительного времени не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами.
Другие симпатомиметические бронходилататоры следует назначать одновременно с препаратом Бифрадуал® только под медицинским наблюдением.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов, имеющих в анамнезе муковисцидоз, возможны нарушения моторики ЖКТ.
Нарушения со стороны органа зрения
Следует избегать попадания препарата в глаза.
Препарат Бифрадуал® должен использоваться с осторожностью у пациентов, предрасположенных к остроугольной глаукоме. Известны отдельные сообщения об осложнениях со стороны органа зрения (например, повышение внутриглазного давления, мидриаз, закрытоугольная глаукома, боль в глазах), развившихся при попадании ингаляционного ипратропия бромида (или ипратропия бромида в сочетании с агонистами β2-адренорецепторов) в глаза. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы могут быть боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, появление ореола вокруг предметов и цветных пятен перед глазами в сочетании с отеком роговицы и покраснением глаз, вследствие конъюнктивальной инъекции сосудов. Если развивается любая совокупность этих симптомов, показано применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление, и немедленная консультация специалиста.
Для предупреждения попадания раствора в глаза рекомендуется, чтобы раствор, используемый с помощью небулайзера, вдыхался через мундштук. При отсутствии мундштука должна использоваться плотно прилегающая к лицу маска. Особенно тщательно должны заботиться о защите глаз пациенты, предрасположенные к развитию глаукомы.
Системные эффекты
При таких заболеваниях, как недавно перенесенный инфаркт миокарда, недостаточно контролируемый сахарный диабет, тяжелые органические заболевания сердца и сосудов, гипертиреоз, феохромоцитома, обструкция мочевыводящих путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря) Бифрадуал® должен применяться только после тщательной оценки риск/польза, особенно при использовании доз, превышающих рекомендуемые.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
В постмаркетинговых исследованиях отмечались редкие случаи возникновения ишемии миокарда при приеме β-агонистов. Пациентам с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца, например, ишемической болезнью сердца, аритмиями или выраженной сердечной недостаточностью, получающими препарат Бифрадуал®, следует обратиться к врачу, в случае появления болей в сердце или других симптомов, указывающих на ухудшение заболеваний сердца. Необходимо обращать внимание на такие симптомы как одышка и боль в груди, т.к. они могут быть как сердечной, так и легочной этиологии.
Гипокалиемия
При применении β2-агонистов может возникать гипокалиемия (см. раздел «Передозировка»).
У спортсменов применение препарата Бифрадуал® в связи с наличием в его составе фенотерола может приводить к положительным результатам тестов на допинг.
Вспомогательные вещества
Препарат Бифрадуал® содержит консервант бензалкония хлорид, и стабилизатор динатрия эдетат дигидрат. Во время ингаляции эти компоненты могут вызывать бронхоспазм у чувствительных пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования по изучению влияния препарата Бифрадуал® на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения, тремора, нарушения аккомодации глаз, мидриаза и нечеткого зрения. При возникновении указанных выше нежелательных ощущений следует воздержаться от таких потенциально опасных действий, как управление транспортными средствами и механизмами.

Side effects, overdose & interactions

Many of the listed adverse effects may be a result of the anticholinergic and β-adrenergic properties of the drug. Bifradual®, like any inhalation therapy, may cause local irritation. Adverse reactions were determined based on data obtained from clinical and post-marketing studies.
The most common side effects reported in clinical studies were cough, dry mouth, headache, tremor, pharyngitis, nausea, dizziness, dysphonia, tachycardia, palpitations, vomiting, increased systolic blood pressure, and nervousness.
The frequency of adverse reactions was determined according to the World Health Organization recommendations: very common (>1/10); common (>1/100, 1/1000, 1/10000,

Symptoms
Symptoms of overdose are primarily associated with the action of fenoterol. Symptoms related to excessive stimulation of β-adrenergic receptors may occur. The most likely symptoms include tachycardia, palpitations, tremor, increased or decreased blood pressure, widening of the difference between systolic and diastolic blood pressure, angina, arrhythmia, and a sensation of facial flushing. Metabolic acidosis and hypokalemia have also been observed.
Symptoms of ipratropium bromide overdose (such as dry mouth, accommodation disturbances), considering the broad therapeutic range of Bifradual® and its local route of administration, are usually mild and transient.
Treatment
It is necessary to discontinue the use of Bifradual®. Blood acid-base balance monitoring data should be taken into account. The administration of sedatives and anxiolytic medications (tranquilizers) is recommended; in severe cases, intensive therapy may be required. As a specific antidote, the use of β-adrenergic blockers is possible, preferably selective β1-adrenergic blockers. However, it should be noted that β-adrenergic blockers may exacerbate bronchial obstruction, and the dose should be carefully adjusted for patients suffering from bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) due to the risk of severe bronchospasm, which can lead to fatal outcomes.

Prolonged simultaneous use of Bifradual® with other anticholinergic medications is not recommended due to a lack of data.
β-adrenergic and anticholinergic agents, xanthine derivatives (e.g., theophylline) may enhance the bronchodilator effect of Bifradual®. Concurrent use of other β-adrenergic agonists, anticholinergic agents, or xanthine derivatives (e.g., theophylline) may lead to an increase in side effects.
Hypokalemia associated with the use of β-adrenergic agonists may be exacerbated by the concurrent use of xanthine derivatives, glucocorticoids, and diuretics. Special attention should be paid to this when treating patients with severe forms of obstructive airway diseases. Hypokalemia may increase the risk of arrhythmias in patients receiving digoxin. Additionally, hypoxia may amplify the negative impact of hypokalemia on heart rhythm. In such cases, monitoring of serum potassium levels is recommended.
β2-adrenergic agents should be prescribed with caution to patients receiving monoamine oxidase inhibitors and tricyclic antidepressants, as these medications can enhance the effects of β-adrenergic agents.
Inhalation of halogenated hydrocarbon anesthetics (halothane, trichloroethylene, enflurane) may enhance the effects of β-adrenergic agents on the cardiovascular system.
The combined use of Bifradual® with cromolyn sodium and/or glucocorticoids increases the effectiveness of therapy.

Show original (Russian)

Многие из перечисленных нежелательных эффектов могут быть следствием антихолинергических и β-адренергических свойств препарата. Бифрадуал®, как и любая ингаляционная терапия, может вызывать местное раздражение. Неблагоприятные реакции определялись на основании данных, полученных в клинических и пострегистрационных исследованиях.
Самыми частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были кашель, сухость во рту, головная боль, тремор, фарингит, тошнота, головокружение, дисфония, тахикардия, ощущение сердцебиения, рвота, повышение систолического артериального давления и нервозность.
Частота побочных реакций определялась в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным). Нарушения со стороны иммунной системы: редко* - реакции гиперчувствительности, анафилактическая реакция. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко* - гипокалиемия; очень редко - повышение глюкозы в сыворотке крови. Нарушения психики: нечасто - нервозность; редко - возбуждение, ментальные нарушения. Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, тремор; частота неизвестна - гиперактивность. Нарушения со стороны органа зрения: редко* - глаукома, увеличение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, нечеткое зрение, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия*, ишемия миокарда*. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм*, парадоксальный бронхоспазм*, сухость глотки*. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - рвота, сухость во рту, тошнота; редко - стоматит, глоссит, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, запор*, диарея, отек полости рта*, изжога. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, ангионевротический отек*, повышенное потоотделение*, петехии. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко - мышечная слабость, миалгии, спазм мышц. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - задержка мочи. Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение систолического артериального давления; редко - повышение диастолического артериального давления.• Оценка произведена на основании верхней границы 95% доверительного интервала, рассчитанного по общей популяции пациентов. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.Симптомы Симптомы передозировки обычно связаны преимущественно с действием фенотерола. Возможно появление симптомов, связанных с избыточной стимуляцией β-адренорецепторов. Наиболее вероятно появление тахикардии, ощущения сердцебиения, тремора, повышения или понижения артериального давления, увеличения различия между систолическим и диастолическим артериальным давлением, стенокардии, аритмии и чувства «приливов» крови к лицу. Также наблюдались метаболический ацидоз и гипокалиемия. Симптомы передозировки ипратропия бромида (такие как: сухость во рту, нарушение аккомодации), учитывая большую широту терапевтического действия препарата Бифрадуал® и местный способ применения, обычно маловыражены и имеют преходящий характер. Лечение Необходимо прекратить прием препарата Бифрадуал®. Следует учитывать данные мониторирования кислотно-щелочного баланса крови. Рекомендуется назначение седативных средств, анксиолитических лекарственных препаратов (транквилизаторов), в тяжелых случаях - интенсивная терапия. В качестве специфического антидота возможно применение β-адреноблокаторов, предпочтительнее селективных β1-адреноблокаторов. Однако следует помнить о возможном усилении бронхиальной обструкции под влиянием β-адреноблокаторов и тщательно подбирать дозу для пациентов, страдающих бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), в связи с опасностью тяжелого бронхоспазма, который может привести к смертельному исходу.Длительное одновременное применение препарата Бифрадуал® с другими антихолинергическими препаратами не рекомендуется в виду отсутствия данных. β-адренергические и антихолинергические средства, производные ксантина (например, теофиллин) могут усиливать бронхорасширяющее действие препарата Бифрадуал®. Одновременное применение других β-адреномиметиков, антихолинергических средств или производных ксантина (например, теофиллина) может приводить к усилению побочных эффектов. Гипокалиемия, связанная с применением β-адреномиметиков, может быть усилена одновременным применением ксантиновых производных, глюкокортикостероидов и диуретиков. Этому следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей. Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование уровня калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать β2-адренергические средства пациентам, получавшим ингибиторы моноаминооксидазы и трициклические антидепрессанты, так как эти препараты способны усиливать действие β-адренергических средств. Ингаляция галогенизированных углеводородных лекарственных средств для общей анестезии (галотан, трихлорэтилен, энфлуран) может усилить влияние β-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему. Совместное применение препарата Бифрадуал® с кромоглициевой кислотой и/или глюкокортикостероидами увеличивает эффективность терапии.

Pharmacology

The Bifradual® preparation contains two components with bronchodilator activity: ipratropium bromide - an M-cholinergic antagonist and fenoterol - a β2-adrenergic agonist. Bronchodilation upon inhalation of ipratropium bromide is primarily due to its local, rather than systemic, anticholinergic action. Ipratropium bromide is a quaternary ammonium derivative with anticholinergic (parasympatholytic) properties. The Bifradual® preparation inhibits reflexes triggered by the vagus nerve, counteracting the effects of acetylcholine, a mediator released from the endings of the vagus nerve. Anticholinergic agents prevent the increase of intracellular calcium ion concentration, which occurs due to the interaction of acetylcholine with muscarinic receptors located on the smooth muscles of the bronchi. The release of calcium ions is mediated by a system of secondary messengers, including inositol trisphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG).

In patients with bronchospasm associated with chronic obstructive pulmonary diseases (chronic bronchitis and emphysema), significant improvement in lung function (increase in forced expiratory volume in 1 second (FEV1) and peak expiratory flow (PEF) by 15% or more) is noted within 15 minutes, with maximum effect achieved within 1-2 hours and lasting in most patients for up to 6 hours after administration. Ipratropium bromide does not negatively affect mucus secretion in the airways, mucociliary clearance, or gas exchange.

Fenoterol selectively stimulates β2-adrenergic receptors at therapeutic doses. Stimulation of β1-adrenergic receptors activates adenylate cyclase through Gs protein stimulation. Stimulation of β1-adrenergic receptors occurs at high doses.

Fenoterol relaxes the smooth muscle of the bronchi and blood vessels and counteracts the development of bronchospastic reactions caused by histamine, methacholine, cold air, and allergens (immediate hypersensitivity reactions). Immediately after administration, fenoterol blocks the release of inflammatory mediators and bronchial obstruction from mast cells. Additionally, the use of fenoterol at doses of 0.6 mg has been noted to enhance mucociliary clearance.

The β-adrenergic effect of the Bifradual® preparation on cardiac activity, such as increased heart rate and contractility, is due to the vascular action of fenoterol, stimulation of β2-adrenergic receptors in the heart, and at doses exceeding therapeutic levels, stimulation of β1-adrenergic receptors. As with other β-adrenergic agents, a prolongation of the QTc interval has been observed at high doses. When using fenoterol via metered-dose inhalers (MDIs), this effect was inconsistent and noted only with doses exceeding the recommended levels. However, after using fenoterol via nebulizers (solution for inhalation in standard dose vials), systemic exposure may be higher than when using the preparation with MDIs at recommended doses. The clinical significance of these observations has not been established.

The most commonly observed effect of β-adrenergic receptor agonists is tremor. Unlike the effects on the smooth muscles of the bronchi, tolerance may develop to the systemic effects of β-adrenergic receptor agonists; however, the clinical significance of this manifestation is unclear.

When these two active substances are used together, the bronchodilator effect is achieved by acting on different pharmacological targets. These substances complement each other, resulting in an enhanced spasmolytic effect on the bronchial muscles and providing a broader therapeutic action in bronchopulmonary diseases accompanied by airway obstruction. The complementary action is such that a lower dose of the β-adrenergic component is required to achieve the desired effect, allowing for individualized effective dosing with virtually no side effects. In cases of acute bronchoconstriction, the effect of the Bifradual® preparation develops rapidly, making it suitable for use during acute bronchospasm attacks.

The therapeutic effect of the combination of ipratropium bromide and fenoterol is a result of its local action in the airways. The development of bronchodilation is not directly proportional to the pharmacokinetic parameters of the active substances. After inhalation, typically 10-39% of the administered dose of Bifradual® reaches the lungs (depending on the dosage form and method of inhalation). The remaining portion of the dose is deposited on the mouthpiece, in the oral cavity, and oropharynx. Part of the dose that settles in the oropharynx is swallowed and enters the gastrointestinal tract.

The portion of the Bifradual® dose that reaches the lungs quickly enters the systemic circulation (within a few minutes). There is no evidence that the pharmacokinetics of the combination product differ from those of each individual component.

Fenoterol
The swallowed portion of the dose is metabolized to sulfate conjugates. The absolute bioavailability when taken orally is low (approximately 1.5%). After intravenous administration, free and conjugated fenoterol account for 15% and 27% of the administered dose, respectively, in a 24-hour urine analysis. The overall systemic bioavailability of the inhaled dose of fenoterol is estimated at 7%.

Kinetic parameters describing the distribution of fenoterol are calculated based on plasma concentration after intravenous administration. After intravenous administration, the plasma concentration-time profiles can be described by a three-compartment pharmacokinetic model, according to which the half-life is approximately 3 hours. In this three-compartment model, the apparent volume of distribution of fenoterol at steady state is approximately 189 L (approximately 2.7 L/kg). About 40% of fenoterol binds to plasma proteins.

Preclinical studies have shown that fenoterol and its metabolites do not cross the blood-brain barrier. The total clearance of fenoterol is 1.8 L/min, and the renal clearance is 0.27 L/min. The total renal excretion (over 2 days) of the radiolabeled dose (including the parent compound and all metabolites) was 65% after intravenous administration. The total radiolabeled dose excreted via the intestines was 14.8% after intravenous administration and 40.2% after oral administration within 48 hours. The total radiolabeled dose excreted via the kidneys was approximately 39% after oral administration.

Ipratropium Bromide
The total renal excretion (over 24 hours) of the parent compound is approximately 46% of the intravenously administered dose, less than 1% of the orally administered dose, and approximately 3-13% of the inhaled dose of the product. Based on this data, the overall systemic bioavailability of ipratropium bromide when administered orally and via inhalation is estimated to be 2% and 7-28%, respectively.

Thus, the impact of the swallowed portion of ipratropium bromide on systemic effects is minimal. Kinetic parameters describing the distribution of ipratropium bromide were calculated based on its plasma concentrations after intravenous administration. A rapid two-phase decline in plasma concentration is observed. The apparent volume of distribution at steady state is approximately 176 L (approximately 2.4 L/kg). The drug binds to plasma proteins to a minimal extent (less than 20%). Preclinical studies have shown that ipratropium bromide, being a quaternary ammonium derivative, does not cross the blood-brain barrier. The half-life in the terminal phase is approximately 1.6 hours.

The total clearance of ipratropium bromide is 2.3 L/min, and the renal clearance is 0.9 L/min. After intravenous administration, approximately 60% of the dose is metabolized by oxidation, primarily in the liver.

The total renal excretion (over 6 days) of the radiolabeled dose (including the parent compound and all metabolites) was 72.1% after intravenous administration, 9.3% after oral administration, and 3.2% after inhalation. The total radiolabeled dose excreted via the intestines was 6.3% after intravenous administration, 88.5% after oral administration, and 69.4% after inhalation. Thus, the excretion of the radiolabeled dose after intravenous administration occurs mainly through the kidneys. The half-life of the parent compound and metabolites is 3.6 hours. The main metabolites excreted in urine bind weakly to muscarinic receptors and are considered inactive.

Show original (Russian)

Препарат Бифрадуал® содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - М-холиноблокатор и фенотерол - β2-адреномиметик. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Препарат Бифрадуал® тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом, противодействуя явлениям ацетилхолина-медиатора, высвобождающегося из окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства предотвращают увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновым рецептором, расположенным на гладких мышцах бронхов. Высвобождение ионов кальция опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входит инозитола трифосфат (ИТФ) и диацилглицерин (ДАГ).
У пациентов с бронхоспазмом, связанным с хроническими обструктивными заболеваниями легких (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) и пиковой скорости выдоха (ПСВ) на 15% и более) отмечено в течение 15 мин, максимальный эффект достигался через 1-2 ч и продолжался у большинства пациентов до 6 ч после введения. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.
Фенотерол избирательно стимулирует β2-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β1-адренорецепторов активирует аденилатциклазу через стимуляцию Gs-белка. Стимуляция β1-адренорецепторов происходит при использовании высоких доз.
Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при использовании фенотерола в дозах 0,6 мг, отмечалось усиление мукоцилиарного клиренса.
β-адренергическое влияние препарата Бифрадуал® на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β2-адренорецепторов сердца, а при использовании доз, превышающих терапевтические, стимуляцией β1-адренорецепторов. Как и при использовании других β-адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QTс при использовании высоких доз. При использовании фенотерола с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) этот эффект был непостоянным и отмечался в случае применения доз, превышающих рекомендуемые. Однако после применения фенотерола с помощью небулайзеров (раствор для ингаляций во флаконах со стандартной дозой) системное воздействие может быть выше, чем при использовании препарата с помощью ДАИ в рекомендуемых дозах. Клиническое значение этих наблюдений не установлено.
Наиболее часто наблюдаемым эффектом агонистов β-адренорецепторов является тремор. В отличие от воздействий на гладкие мышцы бронхов, к системным влияниям агонистов β-адренорецепторов может развиваться толерантность, однако клиническая значимость этого проявления не выяснена.
При совместном применении этих двух активных веществ бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза β-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практически полном отсутствии побочных эффектов. При острой бронхоконстрикции эффект препарата Бифрадуал® развивается быстро, что позволяет использовать его при острых приступах бронхоспазма.

Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола является следствием его местного действия в дыхательных путях. Развитие бронходилатации не прямопропорционально фармакокинетическим показателям активных веществ. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-39% от вводимой дозы препарата Бифрадуал®. Оставшаяся часть дозы осаждается на мундштуке, в ротовой полости и ротоглотке. Часть дозы, осевшая в ротоглотке, проглатывается и поступает в желудочно-кишечный тракт.
Часть дозы препарата Бифрадуал®, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут).
Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.
Фенотерол
Проглоченная часть дозы метаболизируется до сульфатных конъюгатов. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (около 1,5%).
После внутривенного введения свободный и конъюгированный фенотерол составляют в 24-часовом анализе мочи соответственно 15% и 27% от введенной дозы. Общая системная биодоступность ингалируемой дозы фенотерола оценивается в 7%.
Кинетические параметры, описывающие распределение фенотерола, рассчитаны по концентрации в плазме после в/в введения. После в/в введения профили плазменная концентрация-время могут быть описаны 3-камерной фармакокинетической моделью, согласно которой период полувыведения составляет примерно 3 часа. В этой 3-камерной модели кажущийся объем распределения фенотерола в равновесном состоянии приблизительно 189 л (приблизительно 2,7 л/кг).
Около 40% фенотерола связывается с белками плазмы.
Доклинические исследования показали, что фенотерол и его метаболиты не проникают через гематоэнцефалический барьер. Общий клиренс фенотерола - 1,8 л/мин, почечный клиренс - 0,27 л/мин. Суммарная почечная экскреция (в течение 2 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 65%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 14,8%, после приема внутрь - 40,2% в течение 48 часов. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через почки, составляла после приема внутрь около 39%.
Ипратропия бромид
Суммарная почечная экскреция (в течение 24 часов) исходного соединения составляет примерно 46% от величины внутривенно вводимой дозы, менее 1% от величины дозы, применяемой внутрь, и примерно 3-13% от величины ингаляционной дозы препарата. Исходя из этих данных, рассчитано, что общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого внутрь и ингаляционно, составляет 2% и 7-28% соответственно.
Таким образом, влияние проглатываемой части ипратропия бромида на системное воздействие незначительно.
Кинетические параметры, описывающие распределение ипратропия бромида, вычислялись на основании его концентраций в плазме после внутривенного введения. Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентрации в плазме. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 176 л (приблизительно 2,4 л/кг). Препарат связывается с белками плазмы в минимальной степени (менее чем на 20%). Доклинические исследования показали, что ипратропия бромид, являющийся четвертичным производным аммония, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения в конечной фазе составляет примерно 1,6 часа.
Общий клиренс ипратропия бромида составляет 2,3 л/мин, а почечный клиренс - 0,9 л/мин. После внутривенного введения примерно 60% дозы метаболизируется путем окисления, главным образом в печени.
Суммарная почечная экскреция (в течение 6 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 72,1%, после приема внутрь - 9,3%, а после ингаляционного применения - 3,2%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 6,3%, после приема внутрь - 88,5%, а после ингаляционного применения - 69,4%. Таким образом, экскреция меченой изотопом дозы после внутривенного введения осуществляется, в основном, через почки. Период полувыведения исходного соединения и метаболитов составляет 3,6 часа. Основные метаболиты, выводящиеся с мочой, связываются с мускариновыми рецепторами слабо, и считаются неактивными.

Storage

Store in a protected from light place at a temperature not exceeding 25 °C; do not freeze.

Show original (Russian)

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С, не замораживать.

Properties

Manufacturer: YuzhFarm LLC
Made in: Russia
Active ingredient: Fenoterol
Drug group: Combined bronchodilator (selective beta2-agonist + m-anticholinergic)
Dosage form: solution for inhalation
Strength: 250 mg/mL + 500 mg/mL
Shipping weight: 110 g
Shelf life: Long shelf life
Keep at: 2–25 °C
SKU: 107095