tablets

Amlodipine

Niperten Combi 0.005/0.005 30 tablets

Name: Niperten Combi 0.005/0.005 30 tablets - RuPills
SKU: 107856
Price: 12.44 USD
Availability: InStock

5 mg + 5 mg

SKU 107856

$12.44

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Amlodipine

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

The Niperten® Combi preparation is indicated for use in adults:
Arterial hypertension (for substitution of amlodipine and bisoprolol in the same doses when used in monotherapy).

Show original (Russian)

Препарат Нипертен® Комби показан к применению у взрослых:
Артериальная гипертензия (для замещения амлодипина и бисопролола в тех же дозах при применении в монотерапии).

How to use

For oral use, preferably in the morning, regardless of meal times. The tablet should not be chewed.
The recommended daily dose is 1 tablet of the specified dosage.
Dose selection and titration are carried out by the attending physician individually for each patient when using the active substances contained in the Niperteen® Combi preparation as monotherapy.
Duration of therapy
Therapy with Niperteen® Combi is long-term.
Discontinuation of therapy
When discontinuing the medication, a gradual dose reduction is recommended; abrupt cessation of therapy may lead to a temporary worsening of the clinical condition, especially in patients with coronary artery disease (CAD).
Special patient groups
Patients with liver dysfunction
In patients with liver dysfunction, the elimination of amlodipine may be slowed. A special dosing regimen for such patients has not been established; however, the medication should be used with caution in this case.
For patients with severe liver dysfunction, the maximum daily dose of bisoprolol is 10 mg.
Patients with kidney dysfunction
In patients with mild to moderate kidney dysfunction, dose adjustment is generally not required. Amlodipine is not eliminated by hemodialysis. In patients undergoing hemodialysis, amlodipine should be used with special caution.
In patients with severe kidney dysfunction (creatinine clearance (CC) less than 20 ml/min), the maximum daily dose of bisoprolol is 10 mg.
Elderly patients
In elderly patients, the use of Niperteen® Combi is recommended at standard doses. Caution is required when increasing the dose.
Children
Niperteen® Combi is not used in children under 18 years of age due to a lack of data on the safety and efficacy of the medication in this patient group.

Show original (Russian)

Внутрь, предпочтительно утром, независимо от времени приема пищи. Таблетку не следует разжевывать.
Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка определенной дозировки.
Подбор и титрование дозы осуществляется лечащим врачом индивидуально для каждого пациента при применении действующих веществ, входящих в состав препарата Нипертен® Комби, в качестве монопрепаратов.
Продолжительность терапии
Терапия препаратом Нипертен® Комби является длительной.
Отмена терапии
При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы, резкое прекращение терапии может привести к временному ухудшению клинического состояния, особенно у пациентов с ИБС.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени выведение амлодипина может быть замедлено. Специальный режим дозирования у таких пациентов не определен, однако препарат в этом случае следует применять с осторожностью.
Для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекции дозы, как правило, не требуется. Амлодипин не выводится при гемодиализе. У пациентов, находящихся на гемодиализе, амлодипин следует применять с особой осторожностью.
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста рекомендуется прием препарата Нипертен® Комби в обычных дозах. При увеличении дозы требуется соблюдать осторожность.
Дети
Препарат Нипертен® Комби не применяется у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности препарата у данной группы пациентов

Composition

1 tablet contains:
Active ingredients: amlodipine + bisoprolol, substance granules, 5 mg + 5 mg 152 mg
[Active ingredients of substance granules: amlodipine besilate 6.935 mg, equivalent to amlodipine 5.00 mg, bisoprolol fumarate 5.00 mg
Excipients of substance granules: microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate]
Excipients: magnesium stearate

Round, biconvex white tablets, with a bevel on both sides and a score line on one side.

Show original (Russian)

1 таблетка содержит:
Действующее вещество: амлодипин + бисопролол, субстанция-гранулы, 5 мг + 5 мг 152 мг
[Действующие вещества субстанции-гранул: амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,935 мг, эквивалентно амлодипину 5,00 мг, бисопролола фумарат 5,00 мг
Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат]
Вспомогательные вещества: магния стеарат

Круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета, с фаской с двух сторон и риской на одной стороне

Contraindications & warnings

• Hypersensitivity to amlodipine, other dihydropyridine derivatives, bisoprolol, or any of the excipients listed in section 6.1.
• Severe arterial hypotension (systolic blood pressure (BP) less than 100 mmHg).
• Shock (including cardiogenic).
• Age under 18 years (efficacy and safety not established).
• Unstable angina (except Prinzmetal's angina).
• Hemodynamically unstable heart failure after myocardial infarction.
• Clinically significant aortic stenosis.
• Acute heart failure or chronic heart failure in decompensated stage requiring inotropic therapy.
• Atrioventricular block (AV) II and III degrees without a pacemaker.
• Sick sinus syndrome (severe tachycardia, bradycardia).
• Sinoatrial block.
• Severe bradycardia (heart rate (HR) less than 60 beats/min) before starting therapy.
• Severe forms of bronchial asthma (BA).
• Severe peripheral arterial circulation disorders or Raynaud's syndrome.
• Pheochromocytoma (without simultaneous use of alpha-adrenergic blockers).
• Metabolic acidosis.

With caution
Chronic heart failure (CHF) (including non-ischemic etiology functional class III-IV according to NYHA classification), liver failure, kidney failure, hyperthyroidism, diabetes mellitus with significant fluctuations in blood glucose levels, AV block I degree, Prinzmetal's angina, occlusive diseases of peripheral arteries, psoriasis (including in history), fasting (strict diet), pheochromocytoma (with simultaneous use of alpha-adrenergic blockers), bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), during simultaneous desensitization therapy, general anesthesia, use in elderly patients, arterial hypotension, type 1 diabetes mellitus, aortic stenosis, mitral stenosis, acute myocardial infarction (after the first 28 days).

Amlodipine
It is necessary to maintain dental hygiene and regular dental check-ups (to prevent pain, bleeding, and gum hyperplasia).
In elderly patients, the half-life may increase and the clearance of the drug may decrease. No dosage adjustments are required, but closer monitoring of patients in this category is necessary. The efficacy and safety of amlodipine in hypertensive crisis have not been established.
Despite the absence of a "withdrawal syndrome" with calcium channel blockers (CCBs), discontinuation of Niperten® Combi should be done gradually by reducing the dosage.
In patients with chronic heart failure of functional class III and IV according to the NYHA classification of non-ischemic origin, an increase in the frequency of pulmonary edema has been noted with the use of amlodipine, despite the absence of signs of worsening heart failure.

Bisoprolol
Discontinuation of therapy and withdrawal syndrome
Treatment with bisoprolol should not be abruptly interrupted or the recommended dosage changed without prior consultation with a physician, as this may lead to temporary worsening of heart function.
Treatment should not be stopped suddenly, especially in patients with coronary artery disease (worsening of angina attacks, development of myocardial infarction, and occurrence of ventricular arrhythmias have been noted in patients with coronary artery disease upon sudden discontinuation of beta-blockers). If discontinuation of treatment is necessary, the dosage of bisoprolol should be reduced gradually. In case of significant worsening of angina or development of acute coronary syndrome, bisoprolol should be temporarily resumed.

Conditions requiring cautious use of the drug
Bisoprolol should be used with caution in the following cases:
• severe forms of COPD and mild forms of bronchial asthma;
• diabetes with significant fluctuations in blood glucose levels: bisoprolol may mask symptoms of hypoglycemia (significant decrease in blood glucose levels), such as tachycardia, palpitations, or increased sweating;
• strict diet;
• undergoing desensitization therapy;
• atrioventricular block of any degree;
• vasospastic angina (Prinzmetal's angina); cases of coronary spasm have been observed. Despite high beta1-selectivity, angina attacks cannot be completely excluded in patients with Prinzmetal's angina while taking bisoprolol. The drug should be taken with special caution;
• peripheral arterial circulation disorders of mild and moderate severity (symptoms may worsen at the beginning of therapy);
• psoriasis (including in history).

Cardiovascular diseases
Beta-blockers should not be used in decompensated chronic heart failure until the patient's condition stabilizes. At the initial stages of bisoprolol use, patients require constant monitoring.
Beta-blockers may cause bradycardia. If the resting heart rate decreases to less than 50-55 beats per minute, the dosage should be reduced or bisoprolol should be discontinued.
Like other beta-blockers, bisoprolol may cause prolongation of the QT interval on the ECG. Bisoprolol should be used with caution in patients with atrioventricular block of any degree.
Non-selective beta-blockers may increase the frequency and duration of angina attacks in patients with vasospastic angina (Prinzmetal's angina) due to alpha-receptor-mediated vasoconstriction of the coronary artery. Cardioselective beta-blockers (including bisoprolol) should be used with caution in vasospastic angina.
Currently, there is insufficient data regarding the use of bisoprolol in patients with chronic heart failure combined with type 1 diabetes, significant renal and/or liver dysfunction, restrictive cardiomyopathy, congenital heart defects, or valvular heart disease with significant hemodynamic disturbances. There is also insufficient data regarding patients with chronic heart failure who have had a myocardial infarction within the last 3 months.

Hypersensitivity reactions
Like other beta-blockers, bisoprolol may increase sensitivity to allergens and exacerbate the severity of anaphylactic reactions/hypersensitivity reactions due to weakened adrenergic compensatory regulation under the influence of beta-blockers. The use of standard therapeutic doses of epinephrine (adrenaline) while taking beta-blockers does not always achieve the desired clinical effect. Caution is required when prescribing bisoprolol to patients with a history of severe hypersensitivity reactions or undergoing desensitization therapy.

Thyrotoxicosis
In hyperthyroidism, beta-blockers (including bisoprolol) may mask tachycardia and reduce the severity of thyrotoxicosis symptoms. Abrupt discontinuation of the drug may lead to exacerbation of disease symptoms and the development of a thyrotoxic crisis.

Pheochromocytoma
In patients with pheochromocytoma, bisoprolol may only be used in conjunction with alpha-blockers.

Extensive surgical interventions and general anesthesia
If surgical interventions are necessary, the anesthesiologist should be informed that the patient is taking beta-blockers (risk of drug interactions leading to severe bradyarrhythmias, reduced reflex tachycardia, and arterial hypotension). It is recommended not to discontinue bisoprolol during the perioperative period unless absolutely necessary (as beta-adrenergic blockade reduces the risk of arrhythmias and myocardial ischemia during induction of anesthesia and tracheal intubation).
If discontinuation of bisoprolol is necessary before surgery, the drug should be stopped at least 48 hours prior to the operation.

Respiratory system
Although selective beta-blockers have less impact on respiratory function than non-selective beta-blockers, bisoprolol should be prescribed with special caution to patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and mild forms of bronchial asthma, and only if the potential benefits of its use outweigh the potential risks. In bronchial asthma or COPD, concomitant use of bronchodilators is indicated. In patients with bronchial asthma, there may be an increase in airway resistance, requiring a higher dose of beta-adrenergic agonists.
In patients with COPD, bisoprolol prescribed as part of combination therapy for heart failure should be started at the lowest possible dose, and patients should be closely monitored for the appearance of new symptoms (e.g., dyspnea, intolerance to physical exertion, cough).

Psoriasis
When considering the use of bisoprolol in patients with psoriasis, the expected benefits of the drug should be carefully weighed against the potential risk of exacerbating the course of psoriasis.

Contact lenses
Patients using contact lenses should be aware that the use of beta-blockers may reduce tear production.

Excipients
Sodium
This drug contains less than 1 mmol (23 mg) of sodium per tablet, essentially meaning it contains no sodium.

Show original (Russian)

• Гиперчувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 100 мм рт. ст.).
• Шок (в том числе кардиогенный).
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.
• Клинически значимый аортальный стеноз.
• Острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии.
• Атриовентрикулярная блокада (AV) II и III степени без электрокардиостимулятора.
• Синдром слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия).
• Синоатриальная блокада.
• Выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений (ЧСС) менее 60 уд/мин) до начала терапии.
• Тяжелые формы бронхиальной астмы (БА).
• Тяжелые нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно.
• Феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов).
• Метаболический ацидоз.

С осторожностью
ХСН (в том числе неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гипертиреоз, сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV блокада I степени, стенокардия Принцметала, окклюзионные заболевания периферических артерий, псориаз (в том числе в анамнезе), голодание (строгая диета), феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма и хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ), при одновременном проведении десенсибилизирующей терапии, общей анестезии, применение у пациентов пожилого возраста, артериальная гипотензия, сахарный диабет 1 типа, аортальный стеноз, митральный стеноз, острый инфаркт миокарда (после первых 28 дней).

Амлодипин
Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
У пациентов пожилого возраста может увеличиваться период полувыведения и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории. Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.
Несмотря на отсутствие у блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК) синдрома «отмены», прекращение лечения препаратом Нипертен® Комби желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.
На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класс III и IV функциональный класс по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.
Бисопролол
Прекращение терапии и синдром «отмены»
Не следует резко прерывать лечение бисопрололом или менять рекомендованную дозу без предварительной консультации с врачом, так как это может привести к временному ухудшению деятельности сердца.
Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС (отмечалось утяжеление приступов стенокардии, развитие инфаркта миокарда и возникновение желудочковых аритмий у пациентов с ИБС при внезапном прекращении приема бета-адреноблокаторов). Если прекращение лечения необходимо, то дозу бисопролола следует снижать постепенно. В случае значительного утяжеления стенокардии или развития острого коронарного синдрома следует временно возобновить прием бисопролола.
Заболевания, при которых необходимо с осторожностью применять препарат
Бисопролол следует применять с осторожностью в следующих случаях:
• тяжелые формы ХОБЛ и нетяжелые формы бронхиальной астмы;
• сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови: бисопролол может маскировать симптомы гипогликемии (выраженного снижения концентрации глюкозы в крови), такие как тахикардия, сердцебиение или повышенная потливость;
• строгая диета;
• проведение десенсибилизирующей терапии;
• атриовентрикулярная блокада степени;
• вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала); наблюдались случаи коронароспазма. Несмотря на высокую бета1-селективность, приступы стенокардии нельзя полностью исключить при приеме бисопролола у пациентов со стенокардией Принцметала. Следует с особой осторожностью принимать препарат;
• нарушения периферического артериального кровообращения легкой и умеренной степени (в начале терапии может возникнуть усиление симптомов);
• псориаз (в т. ч. в анамнезе).
Заболевания сердечно-сосудистой системы
Бета-адреноблокаторы не должны применяться при декомпенсированной ХСН до тех пор, пока состояние пациента не стабилизировалось. На начальных этапах применения бисопролола пациенты нуждаются в постоянном наблюдении.
Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию. При урежении ЧСС в покое менее 50-55 уд/мин следует уменьшить дозу или прекратить прием бисопролола.
Как и другие бета-адреноблокаторы, бисопролол может вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ. Следует с осторожностью применять бисопролол у пациентов с атриовентрикулярной блокадой степени.
Неселективные бета-адреноблокаторы могут увеличивать частоту и продолжительность ангинозных приступов у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардией Принцметала) вследствие опосредованной альфа-рецепторами вазоконстрикции коронарной артерии. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы (включая бисопролол) при вазоспастической стенокардии следует применять с осторожностью.
К настоящему времени недостаточно данных относительно применения бисопролола у пациентов с ХСН в сочетании с сахарным диабетом 1 типа, выраженными нарушениями функции почек и (или) печени, рестриктивной кардиомиопатией, врожденными пороками сердца или пороком клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями. Также до сих пор не было получено достаточных данных относительно пациентов с ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев.
Реакции гиперчувствительности
Как и другие бета-адреноблокаторы, бисопролол может повышать чувствительность к аллергенам и усиливать тяжесть анафилактических реакций/реакций гиперчувствительности из-за ослабления адренергической компенсаторной регуляции под действием бета-адреноблокаторов. Применение обычных терапевтических доз эпинефрина (адреналина) на фоне приема бета-адреноблокаторов не всегда приводит к достижению желаемого клинического эффекта. Необходимо соблюдать осторожность при назначении бисопролола пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе или проходящим курс десенсибилизации.
Тиреотоксикоз
При гиперфункции щитовидной железы бета-адреноблокаторы (включая бисопролол) могут маскировать тахикардию и уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза. Резкая отмена препарата может вызвать обострение симптомов заболевания и развитие тиреотоксического криза.
Феохромоцитома
У пациентов с феохромоцитомой бисопролол может применяться только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.
Обширные хирургические вмешательства и общая анестезия
При необходимости проведения хирургических вмешательств следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает бета-адреноблокаторы (риск лекарственных взаимодействий с развитием тяжелых брадиаритмий, уменьшения рефлекторной тахикардии и артериальной гипотензии). Рекомендуется без явной необходимости не прекращать прием бисопролола в периоперационном периоде (т.к. блокада бета-адренорецепторов снижает риск возникновения аритмий и ишемии миокарда во время вводного наркоза и интубации трахеи).
В случае необходимости прерывания лечения бисопрололом перед проведением хирургического вмешательства, препарат следует отменить не менее чем за 48 часов до операции.
Дыхательная система
Несмотря на то, что селективные бета-адреноблокаторы в меньшей степени влияют на функцию дыхательной системы, чем неселективные бета-адреноблокаторы, пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и нетяжелыми формами бронхиальной астмы бисопролол следует назначать с особой осторожностью и только в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск. При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно повышение резистентности дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета-адреномиметиков.
У пациентов с ХОБЛ бисопролол, назначаемый в комплексной терапии с целью лечения сердечной недостаточности, следует начинать с наименьшей возможной дозы, а пациентов тщательно наблюдать на появление новых симптомов (например, одышки, непереносимости физических нагрузок, кашля).
Псориаз
При решении вопроса о применении бисопролола у пациентов с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения препарата и возможный риск обострения течения псориаза.
Контактные линзы
Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.
Вспомогательные вещества
Натрий
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Side effects, overdose & interactions

Adverse reactions observed with the use of active substances separately are presented according to the frequency classification of side effects recommended by the World Health Organization (WHO): very common (≥ 1/10), common (from ≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (from ≥ 1/1000 to < 1/100), rare (from ≥ 1/10000 to < 1/1000), very rare (< 1/10000), frequency unknown (cannot be estimated based on available data). Adverse reactions are grouped according to the order based on system-organ classes (SOC). SOC Adverse Reactions Frequency of Occurrence Amlodipine Bisoprolol Infectious and parasitic diseases Rhinitis UncommonLeukopenia Very rare - Thrombocytopenia Very rare - Immune system disorders Allergic reactions Very rare - Metabolism and nutrition disorders Hyperglycemia Very rareMental disorders Insomnia Uncommon Uncommon Mood lability (including anxiety) Uncommon - Depression Uncommon Uncommon Hallucinations - Rare Nervous system disorders Drowsiness (especially at the beginning of treatment) Common - Nightmares - Rare Dizziness Common Common** Headache Common Common** Dysgeusia Uncommon - Tremor Uncommon - Hypoesthesia Uncommon - Paresthesia Uncommon - Syncope Uncommon Rare Confusion Rare - Hypertonia Very rare - Peripheral neuropathy Very rare - Extrapyramidal disorders Frequency unknown - Eye disorders Visual disturbances (including diplopia) Common - Decreased tear production (should be considered when wearing contact lenses) - Rare Conjunctivitis - Very rare Ear and labyrinth disorders Tinnitus Uncommon - Hearing impairment - Rare Cardiac disorders Palpitations Common - AV conduction disorder - Uncommon Bradycardia - Uncommon Worsening of CHF symptoms - Uncommon Myocardial infarction Very rare - Arrhythmia (including bradycardia, ventricular tachycardia, and atrial fibrillation) Uncommon - Vascular disorders "Flushing" of the skin on the face Common - Significant decrease in blood pressure Uncommon Common Vasculitis Very rare - Coldness or numbness in the extremities - Common Orthostatic hypotension - Uncommon Respiratory system, thoracic organs, and mediastinum disorders Dyspnea Common - Cough Very rare - Bronchospasm in patients with a history of bronchial asthma or airway obstruction - Uncommon Allergic rhinitis - Rare Gastrointestinal disorders Gingival hyperplasia Very rare - Abdominal pain Common - Nausea Common Common Vomiting Uncommon Common Dyspepsia Common - Change in bowel habits (including constipation or diarrhea) Common Common Dry mouth Uncommon - Pancreatitis Very rare - Gastritis Very rare - Liver and biliary tract disorders Hepatitis Very rare* Rare Jaundice Very rare* - Skin and subcutaneous tissue disorders Angioedema Very rare Rare Erythema multiforme Very rare - Alopecia Uncommon Very rare Purpura Uncommon - Skin discoloration Uncommon - Skin erythema - Rare Increased sweating Uncommon - Pruritus Uncommon Rare Exanthema Uncommon - Skin rash Uncommon Rare Urticaria Uncommon - Photosensitivity reactions Very rare - Exacerbation of psoriasis/appearance of psoriasiform rash - Very rare Stevens-Johnson syndrome Very rare - Exfoliative dermatitis Very rare - Toxic epidermal necrolysis Frequency unknown - Muscle, skeletal, and connective tissue disorders Ankle edema Common - Arthralgia Uncommon - Myalgia Uncommon - Muscle weakness - Uncommon Muscle cramps Common Uncommon Back pain Uncommon - Kidney and urinary tract disorders Painful urination Uncommon - Nocturia Uncommon - Pollakiuria Uncommon - Reproductive system and breast disorders Impotence Uncommon - Erectile dysfunction - Rare Gynecomastia Uncommon - General disorders and administration site reactions Edema Very common - Increased fatigue Common Common** Asthenia Common Common** Chest pain Uncommon - Pain of unspecified location Uncommon - General malaise Uncommon - Laboratory and instrumental data Weight gain, weight loss Uncommon - Increased blood triglyceride levels - Rare Increased activity of "liver" enzymes (alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST)) Very rare* Rare• In most cases associated with cholestasis. ** Especially common symptoms appear at the beginning of treatment. They are usually mild and typically resolve within 1-2 weeks after starting treatment.Amlodipine Symptoms: significant decrease in blood pressure with possible development of reflex tachycardia and excessive peripheral vasodilation (risk of severe and persistent arterial hypotension, including the development of shock and fatal outcome). Treatment: gastric lavage, administration of activated charcoal, maintenance of cardiovascular function, monitoring of heart and lung function parameters, elevated position of the lower extremities, monitoring of circulating blood volume and diuresis. Intensive symptomatic therapy. To restore vascular tone, vasoconstrictors are used (in the absence of contraindications to their use); to eliminate calcium channel blockade - intravenous (IV) administration of calcium gluconate. Hemodialysis is ineffective.Bisoprolol Symptoms: AV block, significant bradycardia, significant decrease in blood pressure, bronchospasm, acute heart failure, and hypoglycemia. Sensitivity to a single high dose of bisoprolol varies greatly among individual patients, and patients with chronic heart failure (CHF) are likely to have high sensitivity. Treatment: in case of overdose, it is necessary to discontinue bisoprolol and initiate supportive symptomatic therapy. In case of significant bradycardia: IV administration of atropine. If the effect is insufficient, a drug with positive chronotropic action may be cautiously administered. Temporary implantation of a pacemaker may sometimes be required. In case of significant decrease in blood pressure: IV administration of plasma substitutes and vasopressor agents. IV administration of glucagon may also be indicated. In case of AV block: the patient should be under constant observation and receive treatment with beta-adrenergic agonists, such as epinephrine (adrenaline). Pacemaker implantation may be necessary. In case of exacerbation of CHF: IV administration of diuretics, drugs with positive inotropic action, as well as vasodilators. In case of bronchospasm: administration of bronchodilators, including beta2-adrenergic agonists and/or aminophylline. In case of hypoglycemia: IV administration of dextrose (glucose) solution. Bisoprolol is practically not eliminated by hemodialysis.Amlodipine Amlodipine can be safely used for the treatment of arterial hypertension in combination with thiazide diuretics, alpha-adrenergic blockers, beta-adrenergic blockers, or angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors. In patients with stable angina, amlodipine can be combined with other antianginal agents, such as long-acting or short-acting nitrates, beta-adrenergic blockers. Unlike other calcium channel blockers, clinically significant interactions of amlodipine (3rd generation calcium channel blocker) have not been found when used together with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including indomethacin. There may be an enhancement of the antianginal and hypotensive effects of calcium channel blockers when used in combination with thiazide and loop diuretics, ACE inhibitors, beta-adrenergic blockers, and nitrates, as well as an enhancement of their hypotensive effects when used with alpha1-adrenergic blockers and neuroleptics. Although negative inotropic effects are generally not observed with amlodipine, some calcium channel blockers may enhance the negative inotropic effects of antiarrhythmic agents that cause QT interval prolongation (e.g., amiodarone and quinidine). Amlodipine can also be safely used simultaneously with antibiotics and oral hypoglycemic agents. A single dose of 100 mg sildenafil in patients with essential hypertension does not affect the pharmacokinetics of amlodipine. Repeated administration of amlodipine at a dose of 10 mg and atorvastatin at a dose of 80 mg does not result in significant changes in atorvastatin pharmacokinetics. Simvastatin: simultaneous multiple administration of amlodipine at a dose of 10 mg and simvastatin at a dose of 80 mg leads to a 77% increase in simvastatin exposure. In such cases, the dose of simvastatin should be limited to 20 mg. Ethanol (alcohol-containing beverages): amlodipine at a single and repeated dose of 10 mg does not affect the pharmacokinetics of ethanol. Antiviral agents (ritonavir): increases plasma concentrations of calcium channel blockers, including amlodipine. Neuroleptics and isoflurane: enhance the hypotensive effect of dihydropyridine derivatives. Calcium preparations may reduce the effect of calcium channel blockers. When calcium channel blockers are used with lithium preparations (data for amlodipine are lacking), there may be an enhancement of their neurotoxicity (nausea, vomiting, diarrhea, ataxia, tremor, tinnitus). Studies of the simultaneous use of amlodipine and cyclosporine in healthy volunteers and all patient groups, except for kidney transplant patients, have not been conducted. Various studies of the interaction of amlodipine with cyclosporine in kidney transplant patients show that this combination may either have no effect or increase the minimum concentration of cyclosporine by varying degrees up to 40%. These data should be considered, and cyclosporine concentration should be monitored in this group of patients when amlodipine and cyclosporine are used together. It does not affect the serum concentration of digoxin and its renal clearance. It does not have a significant effect on warfarin (prothrombin time). Cimetidine does not affect the pharmacokinetics of amlodipine. In vitro studies show that amlodipine does not affect the binding of digoxin, phenytoin, warfarin, and indomethacin to plasma proteins. Grapefruit juice: simultaneous single administration of 240 mg grapefruit juice and 10 mg amlodipine does not result in significant changes in the pharmacokinetics of amlodipine. However, it is not recommended to use grapefruit juice and amlodipine simultaneously, as genetic polymorphism of the CYP3A4 isoenzyme may increase the bioavailability of amlodipine and, consequently, enhance the hypotensive effect. Aluminum- or magnesium-containing antacids: their single administration does not significantly affect the pharmacokinetics of amlodipine. CYP3A4 inhibitors: simultaneous administration of diltiazem at a dose of 180 mg and amlodipine at a dose of 5 mg in patients aged 69 to 87 years with arterial hypertension results in a 57% increase in systemic exposure to amlodipine. Simultaneous administration of amlodipine and erythromycin in healthy volunteers (aged 18 to 43 years) does not lead to significant changes in amlodipine exposure (22% increase in area under the curve "concentration-time" (AUC)). Although the clinical significance of these effects is not fully clear, they may be more pronounced in elderly patients. Strong CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole, itraconazole) may lead to a greater increase in plasma concentrations of amlodipine than diltiazem. Caution should be exercised when using amlodipine and CYP3A4 inhibitors together. Clarithromycin: a CYP3A4 inhibitor. In patients taking clarithromycin and amlodipine simultaneously, there is an increased risk of decreased blood pressure. Patients taking this combination are advised to be under careful medical supervision. CYP3A4 inducers: there is no data on the effect of CYP3A4 inducers on the pharmacokinetics of amlodipine. Blood pressure should be carefully monitored when amlodipine is used with CYP3A4 inducers. Tacrolimus: when used simultaneously with amlodipine, there is a risk of increased plasma concentrations of tacrolimus. To avoid tacrolimus toxicity when used with amlodipine, the plasma concentration of tacrolimus in patients should be monitored and the dose of tacrolimus adjusted if necessary. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors mTOR inhibitors, such as sirolimus, temsirolimus, and everolimus, are substrates of the CYP3A isoenzyme. Amlodipine is a weak inhibitor of the CYP3A isoenzyme. When used together with mTOR inhibitors, amlodipine may increase their exposure. Bisoprolol Not recommended combinations Calcium channel blockers of the verapamil type and, to a lesser extent, diltiazem, when used simultaneously with bisoprolol, may lead to a decrease in myocardial contractility and impaired AV conduction. In particular, intravenous (IV) administration of verapamil to patients taking beta-adrenergic blockers may lead to significant arterial hypotension and AV block. Central acting antihypertensives (such as clonidine, methyldopa, moxonidine, rilmenidine) may lead to bradycardia and decreased cardiac output, as well as vasodilation due to decreased central sympathetic tone. Abrupt withdrawal, especially before stopping beta-adrenergic blockers, may increase the risk of "rebound" arterial hypertension. Fingolimod may enhance the negative chronotropic effect of beta-adrenergic blockers and lead to significant bradycardia. Simultaneous use of fingolimod and metoprolol is not recommended. If simultaneous use of fingolimod and Niperten® Combi is necessary, careful monitoring of the patient's condition is required. It is recommended to start combination therapy in a hospital setting and conduct appropriate monitoring (prolonged heart rate monitoring is indicated, at least until the morning of the next day after the first simultaneous administration of fingolimod and Niperten® Combi). Combinations requiring special caution Dihydropyridine calcium channel blockers (e.g., nifedipine, felodipine, amlodipine) when used simultaneously with bisoprolol may increase the risk of arterial hypotension. In patients with chronic heart failure, the risk of subsequent deterioration of cardiac contractility cannot be excluded. Class III antiarrhythmic agents (e.g., amiodarone) may enhance AV conduction disturbances. The effect of locally applied beta-adrenergic blockers (e.g., eye drops for glaucoma treatment) may enhance the systemic effects of bisoprolol (blood pressure reduction, bradycardia). Parasympathomimetics when used simultaneously with bisoprolol may enhance AV conduction disturbances and increase the risk of bradycardia. The hypoglycemic effect of insulin or oral hypoglycemic agents may be enhanced. Signs of hypoglycemia, particularly tachycardia, may be masked or suppressed. Such interactions are more likely with non-selective beta-adrenergic blockers. General anesthetics may increase the risk of cardiodepressive effects, leading to arterial hypotension (see section 4.4). Cardiac glycosides when used simultaneously with bisoprolol may lead to increased impulse conduction time, and thus, to the development of bradycardia. NSAIDs may reduce the hypotensive effect of bisoprolol. Simultaneous use of Niperten® Combi with beta-adrenergic agonists (e.g., isoproterenol, dobutamine) may lead to reduced effectiveness of both drugs. The combination of bisoprolol with adrenergic agonists affecting beta- and alpha-adrenergic receptors (e.g., norepinephrine, epinephrine) may enhance the vasoconstrictor effects of these agents involving alpha-adrenergic receptors, leading to increased blood pressure. Such interactions are more likely with non-selective beta-adrenergic blockers. Antihypertensive agents, as well as other agents with potential antihypertensive effects (e.g., tricyclic antidepressants, barbiturates, phenothiazines) may enhance the hypotensive effect of bisoprolol. Mefloquine when used simultaneously with bisoprolol may increase the risk of bradycardia. Monoamine oxidase inhibitors (MAO) (except for MAO-B inhibitors) may enhance the hypotensive effect of beta-adrenergic blockers. Simultaneous use may also lead to the development of hypertensive crisis. Combinations to consider Ergot alkaloids Non-hydrated ergot alkaloids increase the risk of peripheral circulation disorders. Ergotamine increases the risk of peripheral circulation disorders. Pharmacokinetic interactions Pharmacokinetic studies have not revealed interactions of bisoprolol with thiazide diuretics, such as hydrochlorothiazide and cimetidine. Bisoprolol did not affect the pharmacokinetics of theophylline. Rifampicin increases the metabolic clearance and shortens the half-life of bisoprolol; however, dose adjustment of the drug is not required. Bisoprolol does not affect prothrombin time in patients receiving a stable dose of warfarin.

Show original (Russian)

Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении действующих веществ по отдельности, представлены в соответствии с классификацией частоты развития побочных эффектов, рекомендуемой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с порядком на основании системно-органных классов (СОК). СОК Нежелательные реакции Частота встречаемости Амлодипин Бисопролол Инфекционные и паразитарные заболевания Ринит НечастоЛейкопения Очень редко - Тромбоцитопения Очень редко - Нарушения со стороны иммунной системы Аллергические реакции Очень редко - Нарушения метаболизма и питания Гипергликемия Очень редкоПсихические нарушения Бессонница Нечасто Нечасто Лабильность настроения (в том числе тревога) Нечасто - Депрессия Нечасто Нечасто Галлюцинации - Редко Нарушения со стороны нервной системы Сонливость (особенно в начале лечения) Часто - Ночные кошмары - Редко Головокружение Часто Часто** Головная боль Часто Часто** Дисгевзия Нечасто - Тремор Нечасто - Гипестезия Нечасто - Парестезия Нечасто - Обморок Нечасто Редко Спутанность сознания Редко - Гипертонус Очень редко - Периферическая нейропатия Очень редко - Экстрапирамидные нарушения Частота неизвестна - Нарушения со стороны органа зрения Нарушение зрения (в том числе диплопия) Часто - Уменьшение слезоотделения (следует учитывать при ношении контактных линз) -Редко Конъюктивит - Очень редко Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Шум в ушах Нечасто - Нарушение слуха - Редко Нарушения со стороны сердца Ощущение сердцебиения Часто - Нарушение AV проводимости - Нечасто Брадикардия - Нечасто Усугубление симптомов ХСН - Нечасто Инфаркт миокарда Очень редко - Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию) Нечасто - Нарушения со стороны сосудов «Приливы» крови к коже лица Часто - Выраженное снижение артериального давления Нечасто Часто Васкулит Очень редко - Ощущение похолодания или онемения в конечностях - Часто Ортостатическая гипотензия - Нечасто Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка Часто - Кашель Очень редко - Бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе - Нечасто Аллергический ринит - Редко Желудочно-кишечные нарушения Гиперплазия десен Очень редко - Боль в животе Часто - Тошнота Часто Часто Рвота Нечасто Часто Диспепсия Часто - Изменение режима дефекации (в том числе запор или диарея) Часто Часто Сухость во рту Нечасто - Панкреатит Очень редко - Гастрит Очень редко - Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит Очень редко* Редко Желтуха Очень редко* - Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек Очень редко Редко Мультиформная экссудативная эритема Очень редко - Алопеция Нечасто Очень редко Пурпура Нечасто - Изменение цвета кожи Нечасто - Гиперемия кожных покровов - Редко Повышенное потоотделение Нечасто - Кожный зуд Нечасто Редко Экзантема Нечасто - Кожная сыпь Нечасто Редко Крапивница Нечасто - Реакции фоточувствительности Очень редко - Обострение псориаза/появление псориазоподобной сыпи - Очень редко Синдром Стивенса-Джонсона Очень редко - Эксфолиативный дерматит Очень редко - Токсический эпидермальный некролиз Частота неизвестна - Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Отеки лодыжек Часто - Артралгия Нечасто - Миалгия Нечасто - Мышечная слабость - Нечасто Судороги мышц Часто Нечасто Боль в спине Нечасто - Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Болезненные позывы на мочеиспускание Нечасто - Никтурия Нечасто - Поллакиурия Нечасто - Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Импотенция Нечасто - Эректильная дисфункция - Редко Гинекомастия Нечасто - Общие нарушения и реакции в месте введения Отеки Очень часто - Повышенная утомляемость Часто Часто** Астения Часто Часто** Боль в груди Нечасто - Боль неуточненной локализации Нечасто - Общее недомогание Нечасто - Лабораторные и инструментальные данные Увеличение массы тела, снижение массы тела Нечасто - Повышение концентрации триглицеридов в крови - Редко Повышение активности «печеночных» ферментов (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ)) Очень редко* Редко• В большинстве случаев связано с холестазом. ** Особенно часто указанные симптомы появляются в начале лечения. Обычно они носят легкий характер и проходят, как правило, через 1-2 недели после начала леченияАмлодипин Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития тяжелой и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода). Лечение: промывание желудка, применение активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, возвышенное положение нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Интенсивная симптоматическая терапия. Для восстановления сосудистого тонуса применяют сосудосуживающие препараты (при отсутствии противопоказаний к их применению), с целью устранения блокады кальциевых каналов - внутривенное (в/в) введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен. Бисопролол Симптомы: AV блокада, выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов, и, вероятно, пациенты с ХСН обладают высокой чувствительностью. Лечение: при передозировке необходимо прекратить прием бисопролола и начать проведение поддерживающей симптоматической терапии. При выраженной брадикардии: в/в введение атропина. Если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести лекарственное средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная имплантация кардиостимулятора. При выраженном снижении АД: в/в введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных средств. Также может быть показано в/в введение глюкагона. При AV блокаде: пациент должен находиться под постоянным наблюдением и получать лечение бета-адреномиметиками, такими как эпинефрин (адреналин). При необходимости - имплантация кардиостимулятора. При обострении течения ХСН: в/в введение диуретиков, препаратов, обладающих положительным инотропным действием, а также вазодилататоров. При бронхоспазме: применение бронходилататоров, в том числе бета2-адреномиметиков и (или) аминофиллина. При гипогликемии: в/в введение раствора декстрозы (глюкозы). Бисопролол практически не выводится с помощью гемодиализа.Амлодипин Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами. В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе и с индометацином. Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин). Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь. Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина. Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77 %. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг. Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола. Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина. Нейролептики и изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина. Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК. При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно, усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40 %. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина. Не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс. Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время). Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина. В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина. Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, так как при генетическом полиморфизме изофермента СYР3А4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта. Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Ингибиторы изофермента СYР3А4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 22 %). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов. Мощные ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента СYР3А4. Кларитромицин: ингибитор изофермента СYР3А4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением. Индукторы изофермента СYР3А4: данных о влиянии индукторов изофермента СYР3А4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать артериальное давление при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента СYР3А4. Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости. Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR) Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента СYР3А. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента СYР3А. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию. Бисопролол Нерекомендуемые комбинации БМКК типа верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV проводимости. В частности, внутривенное (в/в) введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде. Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов, может увеличить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии. Финголимод может усилить отрицательный хронотропный эффект бета-адреноблокаторов и привести к выраженной брадикардии. Одновременное применение финголимода и метопролола не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения финголимода и препарата Нипертен® Комби требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Рекомендуется начинать комбинированную терапию в условиях стационара и осуществлять соответствующий мониторинг (показан длительный контроль частоты сердечных сокращений, по меньшей мере, до утра следующего дня после первого одновременного приема финголимода и препарата Нипертен® Комби). Комбинации, требующие особой осторожности БМКК производные дигидропиридина (например, нифедипин, фелодипин, амлодипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с ХСН нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца. Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости. Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС). Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV проводимости и увеличивать риск развития брадикардии. Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии, в частности тахикардия, могут маскироваться или подавляться. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов. Средства для проведения общей анестезии могут увеличивать риск кардиодепрессивного действия, приводя к артериальной гипотензии (см. раздел 4.4.). Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса, и таким образом, к развитию брадикардии. НПВП могут снижать гипотензивный эффект бисопролола. Одновременное применение препарата Нипертен® Комби с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффективности обоих препаратов. Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на бета- и альфа-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием альфа-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов. Антигипертензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать гипотензивный эффект бисопролола. Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза. Комбинации, которые следует принимать во внимание Алкалоиды спорыньи Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения. Эрготамин повышает риск развития нарушения периферического кровообращения. Фармакокинетические взаимодействия В фармакокинетических исследованиях не выявлены взаимодействия бисопролола с тиазидными диуретиками, такими как гидрохлоротиазид и циметидин. Бисопролол не оказывал эффекта на фармакокинетику теофиллина. Рифампин увеличивает метаболический клиренс и укорачивает период полувыведения бисопролола, однако коррекции дозы препарата не требуется. Бисопролол не влияет на протромбиновое время у пациентов, получающих стабильную дозу варфарина

Pharmacology

The drug Niperten® Combi has a pronounced antihypertensive and antianginal effect due to the complementary action of two active substances: the calcium channel blocker (CCB) - amlodipine and the selective beta1-adrenergic blocker - bisoprolol.

Mechanism of action of amlodipine
Amlodipine blocks "slow" calcium channels and reduces the transmembrane flow of calcium ions into the cell (to a greater extent in the smooth muscle cells of blood vessels than in cardiomyocytes).
The antihypertensive effect of amlodipine is due to its direct relaxing action on the smooth muscle cells of blood vessels, leading to a decrease in total peripheral vascular resistance (TPVR).
The mechanism of the antianginal action is not fully understood, but it is presumably associated with the following two effects:
• Dilation of peripheral arterioles reduces TPVR (afterload). Due to the absence of reflex tachycardia, energy and oxygen consumption by the myocardium decreases;
• Dilation of large coronary arteries and coronary arterioles improves oxygen delivery to both normal and ischemic areas of the myocardium, including during coronary artery spasm (Prinzmetal's angina or unstable angina).
In patients with arterial hypertension, taking amlodipine once daily results in a clinically significant reduction in blood pressure (BP) in both the supine and standing positions for 24 hours. Due to the slow onset of the antihypertensive effect, amlodipine does not cause a sharp drop in BP. In patients with angina, taking amlodipine once daily increases the total exercise tolerance time, the time until the onset of an angina attack and significant ST segment depression, as well as reduces the frequency of angina attacks and the need for nitroglycerin (short-acting forms).
No negative effect of amlodipine on the concentration of lipids, glucose, and uric acid in the plasma has been found.

Mechanism of action of bisoprolol
Bisoprolol is a selective beta1-adrenergic blocker that does not possess intrinsic sympathomimetic activity or membrane-stabilizing action and is characterized by only a slight affinity for beta2-adrenergic receptors in the smooth muscle of the bronchi and blood vessels, as well as for beta2-adrenergic receptors involved in metabolic regulation. Therefore, bisoprolol practically does not affect airway resistance and metabolic processes mediated through beta2-adrenergic receptor action. The selective action of bisoprolol on beta1-adrenergic receptors is maintained even beyond the therapeutic range. Bisoprolol does not have a pronounced negative inotropic effect. Maximum effect is achieved 3-4 hours after oral administration. Even with once-daily dosing, its therapeutic effect lasts for 24 hours, as its half-life (T½) from plasma is 10-12 hours. Typically, the maximum antihypertensive effect is reached within 2 weeks after the start of treatment.
Bisoprolol reduces the activity of the sympathoadrenal system by blocking beta1-adrenergic receptors in the heart. After a single oral dose in patients with ischemic heart disease (IHD) without signs of chronic heart failure (CHF), bisoprolol decreases heart rate (HR), reduces stroke volume, and consequently decreases ejection fraction and myocardial oxygen demand. With prolonged therapy, initially elevated TPVR decreases. The reduction of renin activity in plasma is considered one of the mechanisms of the antihypertensive action of beta-adrenergic blockers.

Amlodipine
Absorption
After oral administration, amlodipine is well absorbed. The maximum concentration (Cmax) in plasma is observed within 6-12 hours. Food intake does not affect the absorption of amlodipine. The absolute bioavailability ranges from 64 to 80%.
Distribution
The apparent volume of distribution is approximately 21 L/kg. Steady-state plasma concentration (5-15 ng/mL) is reached within 7-8 days after starting the medication. In vitro studies show that plasma protein binding is 93-98%.
Metabolism and Excretion
Amlodipine is actively metabolized in the liver. About 90% of the administered dose is converted into inactive pyridine derivatives. Approximately 10% of the administered dose is excreted unchanged by the kidneys. About 60% of inactive metabolites are excreted by the kidneys, and 20-25% through the intestines. The decline in plasma concentration of amlodipine occurs in two phases. The terminal half-life (T½) is approximately 35-50 hours, allowing for once-daily dosing. The total clearance is 7 mL/min/kg (25 L/hour in patients weighing 60 kg), and in elderly patients, it is 19 L/hour.
In elderly patients and patients with renal insufficiency, no significant changes in the pharmacokinetics of amlodipine were observed. Due to reduced clearance, lower initial doses should be used in patients with hepatic insufficiency.
Bisoprolol
Absorption
Bisoprolol is almost completely (over 90%) absorbed in the gastrointestinal tract. Its bioavailability, due to low biotransformation during "first-pass" through the liver (about 10%), is approximately 90% after oral administration. Food intake does not affect bioavailability. The pharmacokinetics of bisoprolol are linear in the dose range of 5-20 mg. Cmax in plasma is reached within 2-3 hours.
Distribution
Bisoprolol is widely distributed. The volume of distribution is 3.5 L/kg. Plasma protein binding reaches approximately 30%.
Metabolism
It is metabolized via an oxidative pathway without subsequent conjugation. All metabolites are polar (water-soluble) and are excreted by the kidneys. The main metabolites found in plasma and urine have no pharmacological activity. In vitro studies on human liver microsomes showed that bisoprolol is primarily metabolized by the isoenzyme CYP3A4 (about 95%), while the isoenzyme CYP2D6 plays a minor role.
Excretion
The clearance of bisoprolol is determined by the balance between renal excretion in unchanged form (about 50%) and hepatic metabolism (about 50%) resulting in metabolites that are also excreted by the kidneys. The total clearance is 15 L/hour.
T½ - 10-12 hours

Show original (Russian)

Препарат Нипертен® Комби обладает выраженным антигипертензивным и антиангинальным эффектом благодаря взаимодополняющему действию двух активных веществ: блокатора «медленных» кальциевых каналов (БМКК) - амлодипина и селективного бета1-адреноблокатора - бисопролола.
Механизм действия амлодипина
Амлодипин блокирует «медленные» кальциевые каналы и снижает трансмембранный ток ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).
Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).
Механизм антиангинального действия до конца не изучен, предположительно он связан со следующими двумя эффектами:
• расширение периферических артериол снижает ОПСС (постнагрузку). Вследствие отсутствия рефлекторной тахикардии потребление энергии и кислорода миокардом снижается;
• расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол улучшает доставку кислорода как в нормальные, так и в ишемизированные участки миокарда, в том числе при спазме коронарных артерий (стенокардии Принцметала или нестабильной стенокардии).
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки вызывает клинически значимое снижение артериального давления (АД) в положении «лежа» и «стоя» на протяжении 24 часов. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает резкого снижения АД. У пациентов со стенокардией прием амлодипина один раз в сутки увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии и до значительной депрессии сегмента ST, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы).
Не обнаружено отрицательного влияния амлодипина на концентрацию липидов, глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови.
Механизм действия бисопролола
Бисопролол - селективный бета1-адреноблокатор, который не обладает собственной симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим действием и характеризуется лишь незначительным сродством к бета2-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к бета2-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Поэтому бисопролол практически не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, которые опосредуются через воздействие на бета2-адренорецепторы. Избирательное действие бисопролола на бета1-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона. Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием. Максимальный эффект достигается через 3-4 часа после приема внутрь. Даже при применении бисопролола один раз в сутки его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 часов, так как его период полувыведения (T½) из плазмы крови составляет 10-12 часов. Как правило, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 недели после начала лечения.
Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы, блокируя бета1-адренорецепторы сердца. При однократном приеме внутрь у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) без признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) бисопролол урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС), уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из механизмов антигипертензивного действия бета-адреноблокаторов

Амлодипин
Всасывание
После приема внутрь амлодипин хорошо всасывается. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови отмечается через 6-12 часов. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %.
Распределение
Видимый объем распределения составляет около 21 л/кг. Равновесная концентрация в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней после начала приема препарата. В исследованиях in vitro связывание с белками плазмы крови составляет 93-98 %.
Метаболизм и выведение
Амлодипин активно метаболизируется в печени. Около 90 % принятой дозы превращается в неактивные производные пиридина. Примерно 10 % принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. Примерно 60 % неактивных метаболитов выводится почками, 20-25 % - через кишечник. Снижение концентрации амлодипина в плазме крови происходит в две фазы. Конечный T½ составляет примерно 35-50 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (25 л/час у пациентов с массой тела 60 кг), у пациентов пожилого возраста - 19 л/час.
У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики амлодипина. Вследствие снижения клиренса пациентам с печеночной недостаточностью следует применять более низкие начальные дозы.
Бисопролол
Всасывание
Бисопролол практически полностью (более 90 %) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность вследствие низкой биотрансформации при «первичном прохождении» через печень (около 10 %) составляет около 90 % после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Фармакокинетика бисопролола носит линейный характер в диапазоне доз 5-20 мг. Cmax в плазме крови достигается через 2-3 часа.
Распределение
Бисопролол распределяется довольно широко. Объем распределения составляет 3,5 л/кг. Связь с белками плазмы крови достигает примерно около 30 %.
Метаболизм
Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не обладают фармакологической активностью. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95 %), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.
Выведение
Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50 %) и метаболизмом в печени (около 50 %) с образованием метаболитов, которые также выводятся почками. Общий клиренс составляет 15 л/час.
T½ - 10-12 часов

Properties

Manufacturer: KRKA-RUS LLC
Made in: Russia
Active ingredient: Amlodipine
Drug group: Beta-blockers
beta-blockers, other combinations
beta-blockers and calcium channel blockers
Dosage form: tablets
Strength: 5 mg + 5 mg
Shipping weight: 28 g
Shelf life: Long shelf life
Keep at: 2–25 °C
SKU: 107856