film-coated tablets

Losartan

Losartan-Xantis 50 mg 90 tablets coated

Name: Losartan-Xantis 50 mg 90 tablets coated - RuPills
SKU: 118544
Price: 12.98 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 118544

$12.98

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Losartan

All packagings

Losartan-Xantis 50 mg 30 tablets, film-coated blister

6 options · from $7.63

Selected · this page

50 90 tablets coated

$12.98

Choose another

6 options

Tap any option to switch the active packaging — adding to cart applies to whatever is currently selected above.

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

• Arterial hypertension

• Reduction of the risk of associated cardiovascular morbidity and mortality in patients with arterial hypertension and left ventricular hypertrophy, manifested by a combined reduction in the rates of cardiovascular mortality, stroke, and myocardial infarction.

• Chronic kidney disease in patients with arterial hypertension and type 2 diabetes with accompanying proteinuria greater than or equal to 0.5 g/day as an antihypertensive agent in combination therapy.

• Chronic heart failure in cases of ineffectiveness of treatment with ACE inhibitors or intolerance to ACE inhibitors. It is not recommended to switch patients with chronic heart failure and stable indicators on ACE inhibitors to therapy with Losartan-Xantis.

Show original (Russian)

• Артериальная гипертензия
• Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.
• Хроническая болезнь почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей протеинурией больше или равно 0,5 г/сутки в качестве антигипертензивного средства в составе комплексной терапии.
• Хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ или непереносимости ингибиторов АПФ. Не рекомендуется переводить пациентов с хронической сердечной недостаточностью и стабильными показателями при приеме ингибиторов АПФ на терапию препаратом Лозартан-Ксантис.

How to use

Method of Administration and Dosage

The drug Losartan-Xantis is taken orally regardless of food intake once a day. The drug Losartan-Xantis can be taken in combination with other antihypertensive agents.
Arterial Hypertension

The standard initial and maintenance dose for most patients is 50 mg of Losartan-Xantis once a day. The maximum antihypertensive effect is achieved within 3-6 weeks from the start of therapy. In some patients, to achieve a greater effect, the dose may be increased to the maximum daily dose of 100 mg of Losartan-Xantis once a day.
In patients with reduced circulating blood volume (for example, when taking high doses of diuretics), the initial dose of losartan should be reduced to 25 mg once a day (see "Special Instructions").
There is no need to adjust the initial dosage in elderly patients and patients with renal insufficiency, including patients on dialysis.
Patients with a history of liver disease are recommended to be prescribed lower doses of the drug (see "Special Instructions").
Reduction of the Risk of Associated Cardiovascular Morbidity and Mortality in Patients with Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy

The standard initial dose of Losartan-Xantis is 50 mg once a day. It is further recommended to add hydrochlorothiazide in low doses or increase the dose of Losartan-Xantis to the maximum daily dose of 100 mg once a day, taking into account the degree of blood pressure reduction.
Chronic Kidney Disease in Patients with Hypertension and Type 2 Diabetes with Accompanying Proteinuria ≥5 g/day

The standard initial dose of Losartan-Xantis is 50 mg once a day. The dose of Losartan-Xantis can then be increased to the maximum daily dose of 100 mg once a day, taking into account the degree of blood pressure reduction. The drug Losartan-Xantis may be prescribed in combination with other antihypertensive agents (diuretics, calcium channel blockers, alpha- and beta-blockers, centrally acting antihypertensive agents), insulin, and other hypoglycemic agents (sulfonylurea derivatives, glitazones, and glucosidase inhibitors).
Chronic Heart Failure

The initial dose of Losartan-Xantis for patients with CHF is 12.5 mg once a day. Typically, the dose is titrated at weekly intervals (i.e., 12.5 mg/day, 25 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, up to a maximum dose of 150 mg once a day), depending on individual tolerance.

Show original (Russian)

Препарат Лозартан-Ксантис принимают внутрь вне зависимости от приема пищи 1 раз в сутки.
Препарат Лозартан-Ксантис можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.
Артериальная гипертензия
Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг препарата Лозартан-Ксантис 1 раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3-6 нед от начала терапии. У некоторых пациентов для достижения бoльшего эффекта доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы - 100 мг препарата Лозартан-Ксантис 1 раз в сутки.
У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (например, при приеме больших доз диуретиков) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки (см. «Особые указания»).
Нет необходимости в подборе начальной дозировки у пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе.
Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать более низкие дозы препарата (см. «Особые указания»).
Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка
Стандартная начальная доза препарата Лозартан-Ксантис составляет 50 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу препарата Лозартан-Ксантис до максимальной суточной дозы - 100 мг 1 раз в сутки, с учетом степени снижения АД.
Хроническая болезнь почек у пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей протеинурией ?5 г/сутки
Стандартная начальная доза препарата Лозартан-Ксантис составляет 50 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем можно увеличить дозу препарата Лозартан-Ксантис до максимальной суточной дозы - 100 мг 1 раз в сутки, с учетом степени снижения АД. Препарат Лозартан-Ксантис может быть назначен в комбинации с другими гипотензивными средствами (диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторами, гипотензивными средствами центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).
Хроническая сердечная недостаточность
Начальная доза препарата Лозартан-Ксантис для пациентов с ХСН составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Как правило, доза титруется с недельным интервалом (т.е. 12,5 мг/сут, 25 мг/сут, 50 мг/сут, 100 мг/сут, до максимальной дозы - 150 мг 1 раз в сутки), в зависимости от индивидуальной переносимости.

Composition

1 film-coated tablet contains:
active ingredient: potassium losartan 50.000 mg;
excipients: mannitol 203.800 mg, microcrystalline cellulose 81.000 mg, sodium croscarmellose 14.380 mg, povidone K-30 7.220 mg, magnesium stearate 3.600 mg;
tablet coating: Opadry white (03H28419) (hydroxypropyl methylcellulose 4.440 mg, titanium dioxide 0.920 mg, talc 0.920 mg, propylene glycol 0.920 mg) 7.200 mg.

Round, biconvex tablets with a score on one side, coated with a white film. In cross-section - an inner layer of white or almost white color.

Show original (Russian)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: лозартан калия 50,000 мг;
вспомогательные вещества: маннитол 203,800 мг, целлюлоза микрокристаллическая 81,000 мг, кроскармеллоза натрия 14,380 мг, повидон К-30 7,220 мг, магния стеарат 3,600 мг;
оболочка таблетки: Опадрай белый (03H28419) (гипромеллоза 4,440 мг, титана диоксид 0,920 мг, тальк 0,920 мг, пропиленгликоль 0,920 мг) 7,200 мг.

Круглые таблетки двояковыпуклой формы с риской с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе - внутренний слой белого или почти белого цвета.

Contraindications & warnings

Contraindications

• Increased sensitivity to any of the components of the drug.

• Simultaneous use with aliskiren and medications containing aliskiren in patients with diabetes and/or moderate to severe renal impairment (glomerular filtration rate (GFR) less than 60 ml/min/1.73 m² body surface area) (see "interaction with other medications").

• Simultaneous use with ACE inhibitors in patients with diabetic nephropathy.

• Severe liver dysfunction (no experience of use).

• Pregnancy and breastfeeding period.

• Age under 18 years (efficacy and safety not established).

With Caution

Bilateral renal artery stenosis or stenosis of a single kidney artery; hyperkalemia; conditions after kidney transplantation (no experience of use); aortic or mitral stenosis; hypertrophic obstructive cardiomyopathy; chronic heart failure with concomitant severe renal failure; severe chronic heart failure (NYHA functional class IV); chronic heart failure with life-threatening arrhythmias; ischemic heart disease; cerebrovascular diseases; primary hyperaldosteronism; history of angioedema; arterial hypotension; disturbances in water-electrolyte balance; liver dysfunction; renal dysfunction.
Patients with reduced circulating blood volume (e.g., receiving treatment with high doses of diuretics) may experience symptomatic arterial hypotension.

Use During Pregnancy and Breastfeeding

Drugs that directly affect the RAAS can cause serious damage and death to the developing fetus; therefore, upon diagnosis of pregnancy, losartan should be immediately discontinued and, if necessary, alternative antihypertensive therapy should be prescribed.
Use During Pregnancy

Losartan is contraindicated during pregnancy. Therapy with losartan should not be initiated during pregnancy. If patients planning pregnancy consider continuation of therapy with losartan necessary, losartan should be replaced with alternative antihypertensive agents that have an established safety profile during pregnancy.
Although there is no experience with the use of losartan in pregnant women, preclinical studies in animals have shown that the use of losartan leads to serious embryonic and neonatal damage and fetal or offspring death. It is believed that the mechanism of these phenomena is related to the effect on the RAAS.
Renal perfusion in the fetus, dependent on the development of the RAAS, appears in the second trimester; therefore, the risk to the fetus increases if losartan is used in the second or third trimester of pregnancy.
The use of drugs affecting the RAAS in the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal kidney function and increases morbidity and mortality in the fetus and newborns. The development of oligohydramnios may be associated with pulmonary hypoplasia in the fetus and skeletal deformities. Possible adverse effects in newborns include skull bone hypoplasia, anuria, arterial hypotension, renal failure, and death.
The aforementioned adverse outcomes are usually associated with the use of drugs affecting the RAAS in the second and third trimesters of pregnancy. Most epidemiological studies investigating the development of fetal anomalies after the use of antihypertensive drugs in the first trimester of pregnancy have not found differences between RAAS-affecting drugs and other antihypertensive agents. When using antihypertensive therapy in pregnant women, it is important to optimize possible outcomes for both mother and fetus.
If it is not possible to find an alternative therapy instead of therapy with RAAS-affecting drugs, the patient should be informed about the possible risks of therapy for the fetus. Periodic ultrasound examinations should be conducted to assess the intra-amniotic space. If oligohydramnios is detected, the use of losartan should be discontinued unless it is vital for the mother. Depending on the gestational age, appropriate tests should be conducted for the fetus. Patients and doctors should be aware that oligohydramnios may not be detected until irreversible fetal damage occurs. Careful monitoring of newborns whose mothers took losartan during pregnancy is necessary to control for arterial hypotension, oliguria, and hyperkalemia.
Use During Breastfeeding

It is unknown whether losartan is excreted in breast milk. Since many drugs are excreted in breast milk and there is a risk of possible adverse effects in the breastfed child, a decision should be made to either discontinue breastfeeding or discontinue the drug, taking into account the necessity of its use for the mother.

Special instructions

Hypersensitivity reactions
Patients with a history of angioedema (swelling of the face, lips, throat/larynx, and/or tongue) require careful monitoring.
Arterial hypotension and disturbances in water-electrolyte balance or decreased circulating blood volume (CBV).
Patients with reduced CBV (for example, those receiving treatment with high doses of diuretics) may experience symptomatic arterial hypotension. Such conditions should be corrected before prescribing losartan or treatment should be started with a lower dose of losartan.
Disturbances in water-electrolyte balance are characteristic of patients with kidney dysfunction, with or without diabetes, so careful monitoring of these patients is necessary. In clinical studies involving patients with type 2 diabetes and proteinuria, the incidence of hyperkalemia was higher in the losartan group than in the placebo group. Several patients discontinued therapy due to hyperkalemia.
During treatment with losartan, the use of potassium-sparing diuretics, potassium supplements, or potassium-containing salt substitutes is not recommended.
Aortic stenosis, mitral stenosis, hypertrophic obstructive cardiomyopathy
Like all drugs with vasodilating effects, ARBs should be used with caution in patients with aortic stenosis, mitral stenosis, or hypertrophic obstructive cardiomyopathy.
Ischemic heart disease and cerebrovascular diseases
Like all drugs with vasodilating effects, ARBs should be prescribed with caution to patients with ischemic heart disease or cerebrovascular diseases, as excessive lowering of blood pressure in this group of patients may lead to myocardial infarction or stroke.
Chronic heart failure (CHF)
As with other drugs affecting the RAAS, in patients with CHF and with or without kidney dysfunction, there is a risk of severe arterial hypotension or acute kidney dysfunction. Since there is insufficient experience with losartan in patients with CHF and severe kidney dysfunction, losartan should be used with caution in patients with severe CHF (NYHA functional class IV) and in patients with CHF and symptomatic life-threatening arrhythmias.
Liver dysfunction
Pharmacokinetic studies indicate that the plasma concentration of losartan is significantly increased in patients with liver cirrhosis; therefore, losartan should be prescribed at a lower dose in patients with a history of liver dysfunction. There is no experience with losartan in patients with severe liver dysfunction, so the drug should not be used in this group of patients.
Kidney dysfunction
Due to the inhibition of the RAAS, changes in kidney function, including the development of kidney failure, have been observed in some predisposed patients. These changes in kidney function may return to normal after discontinuation of treatment.
Some drugs affecting the RAAS may increase serum concentrations of urea and creatinine in patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of a single kidney's renal artery. Such effects have been reported with losartan. These kidney function disturbances may be reversible after therapy discontinuation. Losartan should be used with caution in patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of a single kidney's renal artery.
Kidney transplantation
There is no data on the use of losartan in patients who have recently undergone kidney transplantation.
Primary hyperaldosteronism
Since patients with primary hyperaldosteronism generally do not show a positive response to antihypertensive therapy that acts by inhibiting the RAAS, the use of losartan is not recommended in this group of patients.
Special patient groups
Ethnic differences
Like ACE inhibitors, losartan and other ARBs have a less pronounced antihypertensive effect in patients of African descent compared to individuals of other races, which may be explained by a higher prevalence of low plasma renin activity states in African descent patients with hypertension.
Analysis of data from the entire population of patients included in the LIFE study on the effect of losartan on the reduction of the primary endpoint in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy (n=9193) showed that the ability of losartan compared to atenolol to reduce the risk of stroke and myocardial infarction, as well as to decrease cardiovascular mortality in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy (by 13%, p = 0.021), does not extend to patients of African descent, although both treatment regimens effectively lowered blood pressure in these patients. In this study, losartan compared to atenolol reduced the rate of cardiovascular morbidity and mortality in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy of all races except African descent (n = 8660, p = 0.003). However, in this study, African descent patients receiving atenolol had a lower risk of developing the primary composite endpoint (i.e., a lower combined rate of cardiovascular mortality, stroke, and myocardial infarction) compared to patients of the same race receiving losartan (p = 0.03).
Elderly patients
Clinical studies have not identified any specific safety or efficacy issues with losartan in elderly patients (over 65 years).
Children and adolescents
The efficacy and safety of losartan in children and adolescents under 18 years have not been established.
If newborns whose mothers took losartan during pregnancy develop oliguria or arterial hypotension, symptomatic therapy aimed at maintaining blood pressure and renal perfusion should be initiated. Blood transfusion or dialysis may be required to prevent the development of arterial hypotension and/or to maintain kidney function.
Embryotoxicity
The use of drugs affecting the RAAS in the II and III trimesters of pregnancy reduces fetal kidney function and increases morbidity and mortality in fetuses and newborns. The development of oligohydramnios may be associated with fetal lung hypoplasia and skeletal deformities. Possible adverse effects in newborns include skull bone hypoplasia, anuria, arterial hypotension, kidney failure, and death. Upon diagnosis of pregnancy, losartan should be immediately discontinued.
Dual blockade of the RAAS
Reports have indicated the development of arterial hypotension, syncope, stroke, hyperkalemia, and kidney dysfunction (including acute kidney failure) in susceptible patients, especially when combined therapy with RAAS-affecting agents is used.
The simultaneous use of ARBs (including losartan) with aliskiren or with drugs containing aliskiren is contraindicated in patients with diabetes and/or moderate kidney dysfunction (GFR less than 60 ml/min/1.73 m² body surface area) and is not recommended in other patients.
The simultaneous use of losartan with ACE inhibitors is contraindicated in patients with diabetic nephropathy and is not recommended in other patients.
In cases where the simultaneous administration of two RAAS-affecting drugs is absolutely necessary, their use should be under the supervision of a physician with special caution and regular monitoring of kidney function, blood pressure, and plasma electrolyte levels.

Effect on the ability to drive vehicles and operate machinery
No studies have been conducted to assess the effect of losartan on the ability to drive vehicles and operate machinery. However, caution should be exercised when using antihypertensive therapy and driving or operating machinery, as dizziness and drowsiness may occur, especially at the beginning of therapy or with dose increases.

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) (см. «взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.
• Тяжелые нарушения функции печени (отсутствует опыт применения).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью
Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия; состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный или митральный стенозы; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность с сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью; тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функционального класса по классификации NYHA); хроническая сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные заболевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе; артериальная гипотензия; нарушения водно-электролитного баланса; нарушения функции печени; нарушения функции почек.
Пациентам со сниженным объемом циркулирующей крови (например, получающим лечение большими дозами диуретиков) - может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Лекарственные препараты, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности лозартан должен быть сразу отменен и, если необходимо, назначена альтернативная гипотензивная терапия.
Применение при беременности
Лозартан противопоказан во время беременности. Терапию лозартаном нельзя начинать во время беременности. Если пациенткам, планирующим беременность, продолжение терапии лозартаном считается необходимым, следует заменить лозартан на альтернативные гипотензивные средства, которые имеют установленный профиль безопасности при применении во время беременности.
Хотя нет опыта применения препарата лозартана у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.
Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во втором триместре, поэтому риск для плода возрастает, если лозартан применяется во втором или третьем триместре беременности
Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких у плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.
Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в первом триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При применении гипотензивной терапии у беременных важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.
В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием лозартана, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от срока беременности необходимо проведение соответствующих тестов у плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, матери которых принимали лозартан во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
Применение в период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

Реакции гиперчувствительности
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) необходимо тщательное наблюдение.
Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса или снижение объема циркулирующей крови (ОЦК).
У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения лозартана или начинать лечение с более низкой дозы лозартана.
Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нарушением функции почек с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, принимавшей лозартан, чем в группе, принимавшей плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.
Во время лечения лозартаном не рекомендуется принимать калийсберегающие диуретики, препараты калия или содержащие калий заменители поваренной соли.
Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II следует с особой осторожностью применять у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания
Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек. Так как отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с ХСН и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой ХСН (IV функционального класса по классификации NYHA), а также у пациентов с ХСН и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, у данных групп пациентов лозартан следует применять с осторожностью.
Нарушения функции печени
Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с нарушениями функции печени в анамнезе лозартан следует назначать в более низкой дозе. Отсутствует опыт применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат не должен применяться у данной группы пациентов.
Нарушения функции почек
Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения почечной функции могут возвращаться к норме после прекращения лечения.
Некоторые лекарственные средства, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать сывороточные концентрации мочевины и креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. Подобные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозартан должен применяться с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.
Трансплантация почки
Данные о применения лозартана у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.
Первичный гиперальдостеронизм
Так как у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, поэтому применение лозартана не рекомендуется у данной группы пациентов.
Особые группы пациентов
Этнические различия
Как и ингибиторы АПФ, лозартан и другие АРА II оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, что может объясняться более высокой распространенностью состояний с низкой активностью ренина плазмы крови у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.
Анализ данных всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE по изучению влияния лозартана на снижение частоты развития основного критерия оценки исследования у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (n=9193), показал, что способность лозартана по сравнению с атенололом снижать риск развития инсульта и инфаркта миокарда, а также уменьшать показатель сердечно-сосудистой смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (на 13%, p = 0,021) не распространяется на пациентов негроидной расы, хотя оба режима терапии эффективно снижали уровень АД у данных пациентов. В данном исследовании лозартан по сравнению с атенололом уменьшал показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка всех рас, кроме негроидной (n = 8660, p = 0,003). Однако в данном исследовании пациенты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития основного составного критерия оценки исследования (т.е. меньшую комбинированную частоту развития сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда) по сравнению с пациентами той же расы, принимавшими лозартан (p = 0,03).
Пациенты пожилого возраста
Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
Дети и подростки
Эффективность и безопасность применения препарата Лозартан-Ксантис у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Если у новорожденных, чьи матери принимали препарат Лозартан-Ксантис во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.
Эмбриотоксичность
Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При диагностировании беременности препарат Лозартан-Ксантис должен быть сразу отменен.
Двойная блокада РААС
Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушении функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) у восприимчивых пациентов, особенно если применяется комбинированная терапия средствами, влияющими на РААС.
Одновременное применение АРА II (в т.ч. лозартана) с алискиреном или с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение лозартана с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
В тех случаях, когда одновременное назначение двух лекарственных средств, воздействующих на РААС, является абсолютно необходимым, их применение должно находиться под контролем врача с особой осторожностью и с регулярным мониторингом функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Не проводилось исследований для оценки влияния лозартана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако необходимо соблюдать осторожность при применении гипотензивной терапии и управлении транспортными средствами или работе с механизмами, поскольку возможно развитие головокружения и сонливости, особенно в начале терапии или при увеличении дозы.

Side effects, overdose & interactions

Section: Side Effects

According to the World Health Organization (WHO), the frequency of adverse reactions is distributed as follows: very often (>1/10); often (>1/100 to 1/1000 to 1/10,000 to

Section: Overdose

Symptoms: information on overdose is limited. The most likely manifestation of overdose is a pronounced decrease in blood pressure and tachycardia; bradycardia may occur due to parasympathetic (vagal) stimulation.
Treatment: symptomatic therapy, monitoring of vital body functions. If the drug was taken recently, the use of activated charcoal orally is indicated. In case of symptomatic arterial hypotension, supportive therapy is indicated. Losartan and its active metabolite are not removed from the bloodstream by hemodialysis.

Interaction

Dual blockade of the RAAS
Dual blockade of the RAAS using ARA II, ACE inhibitors, or aliskiren (renin inhibitor) is associated with an increased risk of developing arterial hypotension, fainting, hyperkalemia, and impaired kidney function (including the development of acute renal failure) compared to monotherapy. Regular monitoring of blood pressure, kidney function, and electrolyte levels in the blood is necessary for patients taking losartan and other medications affecting the RAAS simultaneously.
Simultaneous use of ARA II with aliskiren or with medications containing aliskiren is contraindicated in patients with diabetes and/or impaired kidney function (GFR less than 60 ml/min/1.73 m² body surface area) and is not recommended for other patients.
Simultaneous use of losartan with ACE inhibitors is contraindicated in patients with diabetic nephropathy and is not recommended for other patients.
Other antihypertensive medications
Antihypertensive agents may enhance the antihypertensive effect of losartan. An increase in the antihypertensive effect of losartan and an increased risk of developing arterial hypotension is also possible with the simultaneous use of other drugs that lower blood pressure as a primary or secondary effect (such as tricyclic antidepressants, neuroleptics, baclofen, amifostine).
Potassium-increasing medications
Simultaneous use of losartan (as well as other medications that block angiotensin II or its effects) with potassium-sparing diuretics (e.g., spironolactone, eplerenone, triamterene, amiloride), potassium supplements, or potassium-containing salt substitutes and other medications that can increase serum potassium levels (including heparin) may lead to an increase in serum potassium levels.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors and high doses of acetylsalicylic acid (greater than or equal to 3 g per day), may reduce the effect of diuretics and other antihypertensive agents, including losartan. As a result, the antihypertensive effect of losartan, as well as other antihypertensive agents, may be reduced when used with NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors.
In some patients with pre-existing kidney dysfunction (e.g., elderly patients or patients with dehydration, including those taking diuretics) receiving NSAID therapy (including selective COX-2 inhibitors), simultaneous use of ARA II or ACE inhibitors may cause further deterioration of kidney function, including the development of acute renal failure and increased plasma potassium levels. These effects are usually reversible.
Simultaneous use of ARA II and NSAIDs should be conducted with caution (especially in patients with impaired kidney function and elderly patients). Patients should receive adequate fluid intake. It is recommended to carefully monitor kidney function both at the beginning and during treatment.
Lithium medications
Like ACE inhibitors and other medications affecting sodium excretion, losartan may reduce lithium excretion by the kidneys and lead to an increase in its toxic effects. Therefore, when using lithium medications and ARA II simultaneously, it is necessary to carefully monitor lithium concentration in the serum.
Pharmacokinetic interactions
Clinical studies investigating pharmacokinetic interactions of medications have not revealed clinically significant interactions of losartan with hydrochlorothiazide, digoxin, warfarin, cimetidine, and phenobarbital.
Rifampicin
Rifampicin, a drug metabolism inducer, reduces the concentration of the active metabolite of losartan in the blood by 40%.
CYP3A4 inhibitors
Clinical studies have investigated the use of two CYP3A4 isoenzyme inhibitors: ketoconazole and erythromycin. Ketoconazole did not affect the metabolism of losartan to the active metabolite after intravenous administration of losartan. Erythromycin did not have a clinically significant effect when taken with losartan orally.
CYP2C9 inhibitors
It has been shown that patients who do not metabolize losartan to the active metabolite have a very rare and specific defect in the CYP2C9 isoenzyme. This data suggests that the metabolism of losartan to the active metabolite is predominantly carried out by the CYP2C9 isoenzyme.
Fluconazole, an inhibitor of the CYP2C9 isoenzyme, reduces the concentration of the active metabolite of losartan in the blood by approximately 50%. No changes in losartan exposure were found when it was taken simultaneously with fluvastatin (a weak inhibitor of the CYP2C9 isoenzyme).
The clinical significance of changes in the pharmacokinetics of losartan when used simultaneously with CYP2C9 isoenzyme inhibitors is unknown.

Show original (Russian)

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота побочных реакций распределяется следующим образом: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до 1/1000 до 1/10 000 до

Симптомы: сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятное проявление передозировки - выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.
Лечение: симптоматическая терапия, контроль жизненно важных функций организма. Если препарат принят недавно - показано применение внутрь активированного угля. В случае развития симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока с помощью гемодиализа.

Двойная блокада РААС
Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в том числе развитием острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно лозартан и другие ЛС, влияющие на РААС.
Одновременное применение АРА II с алискиреном или с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение лозартана с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Другие гипотензивные лекарственные средства
Гипотензивные средства могут увеличивать антигипертензивное действие лозартана. Усиление антигипертензивного действия лозартана и увеличение риска развития артериальной гипотензии также возможно при одновременном применении других препаратов, которые снижают АД в качестве основного или побочного действия (таких, как трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин).
Препараты, увеличивающие содержание калия в крови
Одновременное применение лозартана (как и других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты) с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, эплереноном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия или калийсодержащими заменителями поваренной соли и другими лекарственными препаратами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (включая гепарин), может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (больше или равно 3 г в сутки), могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств, включая лозартан. Вследствие этого антигипертензивный эффект лозартана, как и других гипотензивных средств, может быть снижен при применении с НПВП, в том числе с селективными ингибиторами ЦОГ-2.
У некоторых пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), получающих терапию НПВП (в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2), одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и повышение содержания калия в плазме крови. Данные эффекты обычно обратимы.
Одновременное применение АРА II и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пациентов с нарушенной функцией почек и пациентов пожилого возраста). Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек как в начале, так и в процессе лечения.
Препараты лития
Как ингибиторы АПФ и другие лекарственные средства, влияющие на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития почками и приводить к усилению его токсического действия. Поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.
Фармакокинетические взаимодействия
В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств не были выявлены клинически значимые взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом.
Рифампицин
Рифампицин, являющийся индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови на 40%.
Ингибиторы CYP3A4
В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента CYP3A4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после внутривенного введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь.
Ингибиторы CYP2С9
Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2С9. Эти данные дают возможность полагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется преимущественно изоферментом CYP2С9.
Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2С9, примерно на 50% снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови. Не было выявлено изменений экспозиции лозартана при его одновременном приеме с флувастатином (слабый ингибитор изофермента CYP2С9).
Клиническая значимость изменений фармакокинетики лозартана при его одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP2С9 неизвестна.

Pharmacology

Pharmacodynamics

Pharmacological properties
Losartan is an antihypertensive drug that acts as a selective antagonist of AT1 receptors for angiotensin II, highly effective when taken orally. Angiotensin II is a potent vasoconstrictor, the main active hormone of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), and a crucial pathophysiological link in the development of arterial hypertension (AH). Angiotensin II binds to AT1 receptors located in many tissues (in the smooth muscle tissues of blood vessels, in the adrenal glands, kidneys, and heart) and performs several important biological functions, including vasoconstriction and the release of aldosterone. Additionally, angiotensin II stimulates the proliferation of smooth muscle cells. AT2 receptors are the second type of receptors that angiotensin II binds to, but their role in regulating cardiovascular function is unknown.
Losartan and its pharmacologically active carboxylated metabolite (E-3174) block all physiological effects of angiotensin II regardless of its source or synthesis pathway. It reduces total peripheral resistance (TPR), blood concentrations of norepinephrine and aldosterone, arterial pressure (BP), and pressure in the "small" circulation; it decreases afterload and has a diuretic effect. Unlike some peptide antagonists of angiotensin II, losartan does not possess agonist properties.
Losartan selectively binds to AT1 receptors and does not bind to or block receptors of other hormones and ion channels that play important roles in regulating cardiovascular function. Furthermore, losartan does not inhibit angiotensin-converting enzyme (ACE, kininase II), which is responsible for the breakdown of bradykinin. Consequently, effects not directly related to the blockade of AT1 receptors, such as enhancement of bradykinin-mediated effects or the development of edema, are not related to the action of losartan.

Pharmacodynamics
Losartan suppresses the increase in systolic and diastolic blood pressure (BP) during angiotensin II infusion. At the time of reaching the maximum concentration of losartan in plasma (Cmax) after taking a dose of 100 mg, the aforementioned effect of angiotensin II is suppressed by approximately 85%, and 24 hours after a single and multiple doses, by 26-39%.
During losartan administration, the removal of negative feedback, which involves the suppression of renin secretion by angiotensin II, leads to an increase in plasma renin activity (PRA). The increase in PRA results in an increase in the concentration of angiotensin II in plasma. In patients with AH undergoing long-term (6-week) treatment with losartan at a dose of 100 mg/day, a 2-3 fold increase in the concentration of angiotensin II in plasma was observed at the time of reaching Cmax of losartan. Some patients exhibited an even greater increase in angiotensin II concentration, especially with a short treatment duration (2 weeks). Despite this, during treatment, the antihypertensive effect and the reduction in plasma aldosterone concentration were observed after 2 and 6 weeks of therapy, indicating effective blockade of angiotensin II receptors. After discontinuation of losartan, PRA and angiotensin II concentration decreased over 3 days to values observed before the start of losartan administration.
Since losartan is a specific antagonist of AT1 receptors for angiotensin II, it does not inhibit ACE (kininase II) - the enzyme that inactivates bradykinin. A study comparing the effects of losartan at doses of 20 mg and 100 mg with the effects of an ACE inhibitor on angiotensin I, angiotensin II, and bradykinin showed that losartan blocks the effects of angiotensin I and angiotensin II without affecting the effects of bradykinin. This is due to the specific mechanism of action of losartan. The ACE inhibitor blocked the responses to angiotensin I and increased the expression of effects caused by bradykinin, without affecting the response to angiotensin II, demonstrating the pharmacodynamic difference between losartan and ACE inhibitors.
The concentrations of losartan and its active metabolite in plasma, as well as the antihypertensive effect of losartan, increase with increasing doses of the drug. Since losartan and its active metabolite are antagonists of angiotensin II receptors (ARA II), both contribute to the antihypertensive effect.
In a study with a single dose of losartan at 100 mg, which included healthy male volunteers, the oral administration of the drug under high- and low-salt diet conditions did not affect the glomerular filtration rate (GFR), effective renal plasma flow, and filtration fraction. Losartan has a natriuretic effect, which was more pronounced on a low-salt diet and apparently was not related to the suppression of early sodium reabsorption in the proximal renal tubules. Losartan also caused a transient increase in uric acid excretion by the kidneys.
In patients with AH, proteinuria (at least 2 g/24 h), without diabetes, and taking losartan for 8 weeks at a dose of 50 mg with gradual increase to 100 mg, a significant reduction in proteinuria (by 42%), fractional excretion of albumin, and immunoglobulins (IgG) was observed. In these patients, losartan stabilized GFR and reduced the filtration fraction.
In postmenopausal women with AH taking losartan at a dose of 50 mg for 4 weeks, no effect of therapy on renal and systemic prostaglandin levels was found.
Losartan does not affect autonomic reflexes and does not have a prolonged effect on plasma norepinephrine concentration.
In patients with AH, losartan at doses up to 150 mg/day did not cause clinically significant changes in fasting triglyceride, total cholesterol, and high-density lipoprotein cholesterol concentrations. At the same doses, losartan did not affect fasting blood glucose levels.
In the HEAAL clinical study assessing the impact of high and low doses of ARA II (losartan) on treatment outcomes in patients with chronic heart failure (CHF), patients (n=3834) with CHF (functional class II-IV according to NYHA classification) and intolerance to ACE inhibitors were included. Patients were followed for 4 years (the median follow-up duration was 4.7 years) to compare the effects of losartan at a dose of 50 mg/day with a dose of 150 mg/day on the reduction of all-cause mortality or hospitalization due to heart failure. This study showed that losartan at a dose of 150 mg/day significantly reduced the risk of all-cause mortality or hospitalization due to heart failure compared to a dose of 50 mg/day (odds ratio (OR) 0.899; p=0.027).
Overall, losartan caused a reduction in serum uric acid concentration (generally

Pharmacokinetics

Absorption
When taken orally, losartan is well absorbed and undergoes metabolism during "first-pass" through the liver, resulting in the formation of an active carboxylated metabolite and inactive metabolites. The systemic bioavailability of losartan in tablet form is approximately 33%. The average maximum concentrations of losartan and its active metabolite are reached after 1 hour and 3-4 hours, respectively. The intake of losartan with regular meals has not shown any clinically significant effect on the plasma concentration profile of losartan.

Distribution
Losartan and its active metabolite bind to plasma proteins (mainly albumin) at least 99%. The volume of distribution of losartan is 34 liters. Studies in rats have shown that losartan does not significantly penetrate the blood-brain barrier.

Metabolism
Losartan undergoes active presystemic metabolism involving cytochrome P450 isoenzymes. Approximately 14% of the dose of losartan, when administered intravenously or taken orally, is converted to its active metabolite. After oral or intravenous administration of radiolabeled carbon-14 losartan (14C-losartan), the radioactivity of circulating plasma is primarily due to the presence of losartan and its active metabolite. In vitro studies indicate that the metabolism of losartan is carried out by the isoenzymes CYP2C9 and CYP3A. Approximately 1% of patients in studies showed minimal conversion of losartan to its active metabolite.
In addition to the active metabolite, biologically inactive metabolites are formed, including two major metabolites resulting from hydroxylation of the side butyl chain, and one minor metabolite - N-2-tetrazole-glucuronide.

Excretion
The plasma clearance of losartan and its active metabolite is about 600 ml/min and 50 ml/min, respectively. The renal clearance of losartan and its active metabolite is approximately 74 ml/min and 26 ml/min, respectively. When taken orally, about 4% of the dose is excreted unchanged by the kidneys, and about 6% of the dose is excreted by the kidneys as the active metabolite. Losartan and its active metabolite exhibit linear pharmacokinetics when losartan is taken orally in doses up to 200 mg. After oral administration, the plasma concentrations of losartan and its active metabolite decrease polyexponentially, with a terminal half-life of approximately 2 hours and 6-9 hours, respectively. With a dosing regimen of 100 mg once daily, there is no significant accumulation in the plasma of either losartan or its active metabolite. The excretion of losartan and its metabolites occurs through the intestines with bile and through the kidneys. After oral administration of 14C-losartan in men, about 35% of the radioactivity is found in urine and 58% in feces. After intravenous administration of 14C-losartan in men, approximately 43% of the radioactivity is found in urine and 50% in feces.

Pharmacokinetics in special patient groups
Elderly patients
The concentrations of losartan and its active metabolite in the plasma of elderly male patients with hypertension do not significantly differ from those in young male patients with hypertension.

Gender
The plasma concentrations of losartan in women with hypertension were twice those in men with hypertension. The concentrations of the active metabolite in men and women did not differ. This apparent pharmacokinetic difference, however, is not clinically significant.

Patients with liver dysfunction
In patients with mild to moderate alcoholic cirrhosis of the liver taking losartan orally, the concentrations of losartan and its active metabolite in plasma were found to be 5 and 1.7 times higher, respectively, than in young healthy male volunteers.

Patients with kidney dysfunction
The plasma concentrations of losartan in patients with creatinine clearance (CC) greater than 10 ml/min did not differ from those in patients with normal kidney function. The area under the concentration-time curve (AUC) of losartan in patients on hemodialysis was approximately twice that of losartan in patients with normal kidney function. The concentrations of the active metabolite in plasma did not change in patients with kidney dysfunction or in patients on hemodialysis. Losartan and its active metabolite are not removed by hemodialysis.

Show original (Russian)

Фармакологические свойства
Лозартан - гипотензивный препарат, являющийся селективным антагонистом АТ1-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии (АГ). Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ2-рецепторы - второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.
Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. Снижает общее периферическое сопротивление (ОПСС), концентрацию в крови норэпинефрина и альдостерона, артериальное давление (АД), давление в «малом» круге кровообращения; уменьшает постнагрузку, оказывает диуретический эффект. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.
Лозартан избирательно связывается с АТ1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1-рецепторов, такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков, не имеют отношения к действию лозартана.

Фармакодинамика
Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического артериального давления (АД) при инфузии ангиотензина II. В момент достижения максимальной концентрации лозартана в плазме крови (Сmax) после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов - на 26-39%.
В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечение пациентов с АГ лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Cmax лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана.
Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.
В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У пациентов с АГ, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузальном периоде с АГ, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечное и системное содержание простагландинов.
Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.
У пациентов с АГ лозартан в дозах до 150 мг/сутки не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.
В клиническое исследование HEAAL по оценке влияния высокой и низкой дозы АРА II (лозартана) на результат лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) были включены пациенты (n=3834) с ХСН (II-IV функционального класса по классификации NYHA) и непереносимостью ингибиторов АПФ. Пациенты наблюдались в течение 4 лет (медиана длительности наблюдения составила 4,7 года) с целью сравнить влияние лозартана в дозе 50 мг/сут с дозой 150 мг/сут на снижение всех причин смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Данное исследование показало, что лозартан в дозе 150 мг/сут значительно снижал риск смертности от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с дозой 50 мг/сут (отношение рисков (ОР) 0,899; р=0,027).
В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило,

Всасывание
При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет приблизительно 33%. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимое влияние на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.
Распределение
Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99%. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Лозартан подвергается активному пресистемному метаболизму с участием изоферментов цитохрома Р450. Примерно 14% дозы лозартана при внутривенном введении или приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения меченного радиоактивным углеродом лозартана (14С-лозартана) радиоактивность циркулирующей плазмы крови, прежде всего обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. По данным исследований in vitro, метаболизм лозартана осуществляется изоферментами CYP2C9 и CYP3A. Примерно у 1% пациентов, участвовавших в исследованиях, наблюдалась минимальная конверсия лозартана в его активный метаболит.
Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных метаболита, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.
Выведение
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь 14С-лозартана у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После внутривенного введения 14С-лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% - в кале.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с АГ значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов мужского пола с АГ.
Пол
Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.
Пациенты с нарушением функции печени
При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.
Пациенты с нарушением функции почек
Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся процедурой гемодиализа.