film-coated tablets

atorvastatin

Atorvastatin Canon 40 mg 30 tablets, film-coated

Name: Atorvastatin Canon 40 mg 30 tablets, film-coated - RuPills
SKU: 119188
Price: 10.43 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 119188

$10.43

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with atorvastatin

All packagings

Atorvastatin

3 options · from $6.43

Cheapest option
Atorvastatin Kanon 10 mg 30 coated tablets
Price
$6.43
Option 2 of 3
Atorvastatin Canon 20 mg 30 tablets, film-coated
Price
$8.23
Selected · use button above
Atorvastatin Canon 40 mg 30 tablets, film-coated
Price
$10.43

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Hypercholesterolemia:

• as an adjunct to diet for lowering elevated total cholesterol, LDL-C, apo-B, and triglycerides in adults, adolescents, and children aged 10 years or older with primary hypercholesterolemia, including familial hypercholesterolemia (heterozygous form) or combined (mixed) hyperlipidemia (corresponding to type 11a and IIb in the Fredrickson classification), when the response to diet and other non-pharmacological methods is inadequate.

• to lower elevated total cholesterol, LDL-C in adults with homozygous familial hypercholesterolemia as an adjunct to other hypolipidemic treatment methods (e.g., LDL apheresis) or if such treatment methods are unavailable.
Prevention of cardiovascular diseases:

• prevention of cardiovascular events in adult patients at high risk of primary cardiovascular events, as an adjunct to the correction of other risk factors;

• secondary prevention of cardiovascular complications in patients with CAD aimed at reducing mortality, myocardial infarctions, strokes, recurrent hospitalizations for angina, and the need for revascularization.

Show original (Russian)

Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип 11а и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

• для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидеми-ческим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

• профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;

• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

How to use

Method of Use and Doses

Before prescribing atorvastatin, the patient should be switched to a standard hypocholesterolemic diet, which they must continue to follow throughout the therapy period. Before starting therapy, an attempt should be made to achieve control of hypercholesterolemia through physical exercise and weight reduction in obese patients, as well as treatment of the underlying condition. The initial dose is on average 10 mg once daily. The dose varies from 10 mg to 80 mg once daily. The medication can be taken once at any time of the day, regardless of meals, but at the same time every day. The dose is adjusted based on the baseline concentration of cholesterol LDL-C, the therapy goal, and individual response. At the beginning of treatment and/or during dose escalation of atorvastatin, lipid levels in the plasma should be monitored every 2-4 weeks and the dose adjusted accordingly. The therapeutic effect is noted after 2 weeks of treatment, and the maximum effect develops after 4 weeks.

Primary hypercholesterolemia and combined (mixed) hyperlipidemia. In most cases, a dose of 10 mg of Atorvastatin once daily is sufficient. A significant therapeutic effect is observed after 2 weeks, as a rule, and the maximum therapeutic effect is usually observed after 4 weeks. This effect is maintained with long-term treatment.

Homozygous familial hypercholesterolemia. In most cases, a dose of 80 mg (2 tablets of 40 mg) once daily is prescribed (reducing the concentration of LDL-C in plasma by 18-45%). Heterozygous familial hypercholesterolemia. The initial dose is 10 mg per day. The dose should be adjusted individually and the relevance of the dose assessed every 4 weeks, with a possible increase to 40 mg per day. Then either the dose can be increased to a maximum of 80 mg per day, or bile acid sequestrants can be combined with atorvastatin at a dose of 40 mg per day.

Prevention of cardiovascular diseases. In primary prevention studies, the dose of atorvastatin was 10 mg per day. An increase in dose may be necessary to achieve LDL-C values corresponding to current recommendations. Use in children aged 10 to 18 years with heterozygous familial hypercholesterolemia. The recommended initial dose is 10 mg once daily. The dose may be increased to 20 mg per day depending on the clinical effect. Experience with doses greater than 20 mg (equivalent to a dose of 0.5 mg/kg) is limited. The dose of the medication should be adjusted based on the goal of hypolipidemic therapy. Dose adjustments should be made at intervals of once every 4 weeks or more.

Renal function impairment. The use of the medication in patients with renal insufficiency and kidney diseases does not affect the concentration of atorvastatin in plasma or the degree of reduction in LDL-C levels during its use, therefore, dose adjustment is not required.

Liver function impairment. In cases of liver insufficiency, doses should be reduced (see the section "With Caution" and "Special Instructions"), with regular monitoring of the activity of "liver" transaminases: aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) in plasma.

Elderly patients. When using the medication in elderly patients, no differences in safety, efficacy, or achievement of hypolipidemic therapy goals compared to the general population have been noted.

Use in combination with other medications. If co-administration with cyclosporine, telaprevir, or the combination of tipranavir/ritonavir is necessary, the dose of Atorvastatin should not exceed 10 mg/day. Caution should be exercised and the lowest effective dose of Atorvastatin should be used when co-administered with HIV protease inhibitors, hepatitis C protease inhibitors (boceprevir), clarithromycin, and intraconazole. Recommendations from the Russian Society of Cardiology, the National Society for Atherosclerosis Research (POA), and the Russian Society for Cardiosomatic Rehabilitation and Secondary Prevention (RosOKR) (5th revision 2012).

Optimal values of LDL-C and total cholesterol concentrations for high-risk patients are:

Show original (Russian)

Перед назначением аторвастатина пациент должен быть переведен на стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии. Перед началом терапии следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.
Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз/сут. Доза варьирует от 10 мг до 80 мг 1 раз/сут. Препарат можно принимать однократно в любое время суток независимо от приема пищи, но в одно и то же время каждый день. Дозу подбирают с учетом исходной концентрации холестерина Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы аторвастатина необходимо каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу. Терапевтический эффект отмечается после 2 недель лечения, а максимальный эффект развивается через 4 недели.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия.
В большинстве случаев бывает достаточно назначения дозы 10 мг препарата Аторвастатин 1 раз в сутки. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели, как правило, и максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.
В большинстве случаев назначают в дозе 80 мг (2 таблетки по 40 мг) 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови на 18-45%). Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Начальная доза составляет 10 мг' в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с применением аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям. Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 20 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта. Опыт применения дозы более 20 мг (соответствует дозе 0,5 мг/кг) ограничен.
Дозу препарата необходимо подбирать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.
Недостаточность функции почек
Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания ХС-ЛПНП при его применении, поэтому изменение дозы препарата не требуется. Недостаточность функции печени
При печеночной недостаточности дозы необходимо снижать (см. раздел «С осторожностью» и «Особые указания»), при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови.
Пациенты пожилого возраста
При применении препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами (ЛС)
При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата Аторвастатин не должна превышать 10 мг/сут. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу препарата Аторвастатин при одновременном применении с ингибиторами ВИЧ-протеазы, ингибиторами протеазы гепатита С (боценревир), кларитромицином и интракопазолом. Рекомендации Российского кардиологического общества, Национального Общества по изучению Атеросклероза (ПОА) и Российского общества кардиосоматической реабичитации и вторичной профичактики (РосОКР) (V пересмотр 2012 г.)
Оптимальными значениями концентрации ХС-ЛПНП и общего ХС для пациентов с высоким риском являются:

Composition

Dosage 40 mg:

active ingredient: atorvastatin calcium 43.40 mg, calculated as atorvastatin 40.00 mg;

excipients: calcium hydrogen phosphate dihydrate 108.00 mg, sodium carboxymethyl starch 12.00 mg, potato starch 4.96 mg, magnesium stearate 2.60 mg, povidone K-30 9.04 mg, microcrystalline cellulose 180.00 mg;

film coating: Coating (may use ready-made mixture Opadry white or ready-made mixture Vivacoat) 12.0000 mg, including: hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose) 4.0500 mg, hydroxypropyl cellulose 4.0500 mg, talc 2.4000 mg, titanium dioxide 1.5000 mg.

Tablets are round, biconvex, coated with a film, white or almost white in color.

Show original (Russian)

Дозировка 40 мг:
действующее вещество: аторвастатин кальция 43,40 мг, в пересчете на аторвастатин 40,00 мг;
вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 108,00 мг, карбоксиметил-крахмал натрия 12,00 мг, крахмал картофельный 4,96 мг, магния стеарат 2,60 мг, повидон К-30 9,04 мг, целлюлоза микрокристаллическая 180,00 мг;
пленочная оболочка: Оболочка (может использоваться готовая смесь Опадрай белый или готовая смесь Вивакоат) 12,0000 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметил-целлюлоза) 4,0500 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,0500 мг, тальк 2,4000 мг, титана диоксид 1,5000 мг.

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Contraindications & warnings

• Hypersensitivity to any component of the drug.

• Active liver disease or an increase in the activity of "liver" transaminases in the plasma of unclear origin more than 3 times the upper limit of normal.

• Pregnancy.

• Breastfeeding period.

• Women of childbearing age not using adequate contraceptive methods.

• Age under 18 years (insufficient clinical data on the efficacy and safety of the drug in this age group), except for heterozygous familial hypercholesterolemia (use is contraindicated in children under 10 years of age).
With caution
Alcoholism, history of liver disease.
In patients with risk factors for the development of rhabdomyolysis (kidney dysfunction, hypothyroidism, hereditary muscle disorders in the patient's history or family history, previous toxic effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) or fibrates on muscle tissue, history of liver disease and/or patients consuming significant amounts of alcohol, elderly patients (over 70 years), situations where an increase in atorvastatin concentration in the plasma is expected (e.g., interactions with other medications)).
Use during pregnancy and breastfeeding
Atorvastatin is contraindicated for use during pregnancy and breastfeeding.
Pregnancy
Rare reports of congenital anomalies in the fetus have been received after exposure to HMG-CoA reductase. Animal studies suggest that the risk to the fetus may outweigh any potential benefit to the mother.
Treatment of mothers with atorvastatin may reduce the formation of mevalonate in the fetal liver cells, which is a precursor of cholesterol. Atherosclerosis is a chronic process, and usually, the cessation of hypolipidemic drugs during pregnancy should have a minimal impact on the long-term risk associated with primary hypercholesterolemia.
In women of reproductive age not using reliable contraceptive methods, the use of atorvastatin is contraindicated.
Breastfeeding
It is unknown whether atorvastatin is excreted in breast milk. However, in some animal species during lactation, the concentration of atorvastatin in serum and milk is similar. Considering the possibility of adverse effects in breastfed infants, if the drug is necessary during lactation, breastfeeding should be discontinued.

Special Instructions

Influence on the liver
As with the use of other hypolipidemic agents of this class, the use of atorvastatin has been associated with a moderate increase (more than 3 times the upper limit of normal) in the activity of "liver" transaminases AST and ALT. Persistent elevation of serum "liver" transaminase activity (more than 3 times the upper limit of normal) was observed in 0.7% of patients receiving atorvastatin. The frequency of such changes with the use of the drug at doses of 10 mg, 20 mg, 40 mg, and 80 mg was 0.2%, 0.2%, 0.6%, and 2.3%, respectively. The increase in "liver" transaminase activity was usually not accompanied by jaundice or other clinical manifestations. Upon reducing the dose of atorvastatin, temporarily or completely discontinuing the drug, the activity of "liver" transaminases returned to baseline levels. Most patients continued taking atorvastatin at a reduced dose without any clinical consequences.
Before starting therapy, at 6 weeks, and at 12 weeks after starting atorvastatin or after increasing its dose, liver function tests should be monitored. Liver function should also be monitored if clinical signs of liver damage appear. In case of increased activity of "liver" transaminases, ALT, and AST, monitoring should continue until normalization occurs. If the increase in AST or ALT activity is more than 3 times the upper limit of normal persists, a dose reduction or discontinuation of the drug is recommended (see the section "Side Effects").
Atorvastatin should be used with caution in patients who consume significant amounts of alcohol and/or have a history of liver disease. Active liver disease or persistently elevated "liver" transaminase activity of unclear origin is a contraindication to the use of atorvastatin (see the section "Contraindications").

Effect on skeletal muscles
Myalgia has been reported in patients receiving atorvastatin (see the section "Side Effects"). The diagnosis of myopathy should be suspected in patients with diffuse myalgia, muscle tenderness or weakness, and/or a significant increase in CK activity (more than 10 times the upper limit of normal). Therapy with atorvastatin should be discontinued in cases of significant increases in CK activity, confirmed myopathy, or suspicion of its development. The risk of myopathy during treatment with drugs of this class increased with the concomitant use of potent inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme (e.g., cyclosporine, telithromycin, clarithromycin, delavirdine, stiripentol, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, and HIV protease inhibitors, including ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.), gemfibrozil or other fibrates, boceprevir, erythromycin, nicotinic acid in lipid-lowering doses (more than 1 g/day), ezetimibe, azole antifungals, colchicine, telaprevir, boceprevir, or the combination of tipranavir/ritonavir. Many of these drugs inhibit metabolism mediated by the CYP3A4 isoenzyme and/or drug transport. The CYP3A4 isoenzyme is known to be the main liver isoenzyme involved in the biotransformation of atorvastatin. When using atorvastatin in combination with fibrates, erythromycin, immunosuppressants, azole antifungals, or nicotinic acid in lipid-lowering doses (more than 1 g/day), the physician should carefully weigh the expected benefits of treatment against the possible risks. Patients should be regularly monitored for muscle pain or weakness, especially during the first months of therapy and during dose increases of any of the mentioned agents. If combination therapy is necessary, consideration should be given to using lower initial and maintenance doses of the aforementioned agents. The simultaneous use of atorvastatin and fusidic acid is not recommended; therefore, during treatment with fusidic acid, temporary discontinuation of atorvastatin is recommended. In such situations, periodic monitoring of CK activity may be recommended, although such monitoring does not prevent the development of severe myopathy (see the section "Interactions with Other Drugs").

Before starting treatment
Atorvastatin should be prescribed with caution to patients with factors predisposing to the development of rhabdomyolysis. CK activity should be monitored in the following cases before starting atorvastatin therapy:
- renal dysfunction,
- hypothyroidism,
- hereditary muscle disorders in the patient's history or family history,
- previous toxic effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) or fibrates on muscle tissue, liver disease in history and/or patients consuming significant amounts of alcohol,
- in patients over 70 years of age, the need for CK monitoring should be assessed, considering that these patients already have factors predisposing to the development of rhabdomyolysis,
- situations where an increase in atorvastatin concentration in plasma is expected, such as interactions with other drugs (see the section "Interactions with Other Drugs").
In such situations, the risk/benefit ratio should be assessed, and medical monitoring of the patient's condition should be carried out.
In case of a significant increase in CK activity (more than 5 times the upper limit of normal), atorvastatin therapy should not be initiated.
When using atorvastatin, as well as other HMG-CoA reductase inhibitors, rare cases of rhabdomyolysis with acute renal failure due to myoglobinuria have been reported. A previous renal dysfunction may be a risk factor for the development of rhabdomyolysis. Such patients should be provided with more careful monitoring of the skeletal muscle system. If symptoms of possible myopathy appear or if there are risk factors for the development of renal failure against the background of rhabdomyolysis (e.g., severe acute infection, arterial hypotension, extensive surgical intervention, trauma, metabolic, endocrine, and water-electrolyte disorders, uncontrolled seizures), therapy with atorvastatin should be temporarily discontinued or completely stopped.
Attention! Patients should be warned that they should immediately consult a doctor if they experience unexplained muscle pain or weakness, especially if accompanied by malaise or fever.

Stroke prevention through active cholesterol reduction (SPARCL)
In a retrospective analysis of stroke subtypes in patients without ischemic heart disease who recently had a stroke or transient ischemic attack, those initially receiving atorvastatin at a dose of 80 mg had a higher incidence of hemorrhagic stroke compared to patients receiving placebo. The increased risk was particularly noticeable in patients with a history of hemorrhagic stroke or lacunar infarction at the beginning of the study. In this group of patients, the benefit/risk ratio of taking atorvastatin at a dose of 80 mg is not well defined; therefore, before starting therapy, the possible risk of developing hemorrhagic stroke in such patients should be carefully assessed.
After a special analysis of a clinical study involving 4,731 patients without CAD who had a stroke or transient ischemic attack (TIA) in the previous 6 months and were prescribed atorvastatin 80 mg/day, a higher frequency of hemorrhagic strokes was found in the atorvastatin 80 mg group compared to the placebo group (55 in the atorvastatin group vs. 33 in the placebo group). Patients with hemorrhagic stroke at the time of inclusion in the study had a higher risk for recurrent hemorrhagic stroke (7 in the atorvastatin group vs. 2 in the placebo group). However, patients receiving atorvastatin 80 mg/day had fewer strokes of any type (265 vs. 311) and fewer cardiovascular events (123 vs. 204).

Diabetes mellitus
Some data confirm that HMG-CoA reductase inhibitors (statins), as a class, may lead to an increase in plasma glucose levels, and in some patients at high risk of developing diabetes, a state of hyperglycemia may develop that requires correction as in diabetes mellitus. However, this risk does not outweigh the benefits of therapy with HMG-CoA reductase inhibitors (statins) in terms of vascular risks, so it cannot be a reason for discontinuing therapy. Patients at risk (fasting blood glucose levels from 5.6 to 6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², elevated triglyceride levels in plasma, arterial hypertension) should be under medical supervision, including monitoring of biochemical blood parameters, in accordance with local guidelines.

Interstitial lung disease
During therapy with some HMG-CoA reductase inhibitors (statins), especially during long-term therapy, isolated cases of interstitial lung disease have been reported. Symptoms may include dyspnea, non-productive cough, and deterioration of overall health (fatigue, weight loss, and fever). If interstitial lung disease is suspected in a patient, atorvastatin therapy should be discontinued.

Endocrine function
The use of HMG-CoA reductase inhibitors (statins), including atorvastatin, has been associated with cases of increased glycosylated hemoglobin (HbA1) and fasting plasma glucose levels. However, the risk of hyperglycemia is lower than the degree of reduction in the risk of vascular complications while taking HMG-CoA reductase inhibitors (statins).

Effect on the ability to drive vehicles and operate machinery
No adverse effects of atorvastatin on the ability to drive vehicles and operate machinery have been reported, but considering the possibility of dizziness, caution should be exercised when driving vehicles and using other technical devices that require increased attention and quick psychomotor reactions.

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

• Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.

• Беременность.

• Период грудного вскармливания.

• Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции.

• Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).
С осторожностью
Алкоголизм, заболевания печени в анамнезе.
У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатипа в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами)).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность
Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях развития плода после воздействия ГМГ-КоА-редуктазы. Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что риск для плода может превышать любую возможную пользу для матери.
Лечение матерей аторвастатином может уменьшить образование мевалоната в клетках печени плода, который является предшественником холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения гиполипидемических лекарственных средств во время беременности должно оказывать незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.
У женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, применение аторвастатина противопоказано.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Однако, у некоторых видов животных в период лактации концентрация аторвастатина в сыворотке крови и в молоке сходна. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить кормление грудью.

Влияние на печень
Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при применении аторвастатина отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) активности «печеночных» трансаминаз ACT и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3%, соответственно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной отмене препарата активность «печеночных» трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.
До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения аторвастатина или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности «печеночных» трансаминаз, АЛТ и ACT следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата (см. раздел «Побочное действие»).
Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность «печеночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению аторвастатина (см. раздел «Противопоказания»).
Действие на скелетные мышицы
У пациентов, получавших аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом Аторвастатин следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на ее развитие. Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышался при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.), гемфиброзила или других фибратов, боцепревира, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), эзетимиба, азольных противогрибковых средств, колхицина, телапревира, боцепревира или комбинации типранавир/ритонавир. Многие из
этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя аторвастатин в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств. Не рекомендуется одновременное использование аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
До иачала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях до начала терапии аторвастатином:
нарушение функции почек,
гипотиреоз,
наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе,
уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы предрасполагающие к развитию рабдомиолиза,
ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
В таких ситуациях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.
В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), не следует начинать терапию аторвастатином.
При применении препарата Аторвастатин как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом Аторвастатин следует временно прекратить или полностью отменить.
Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации холестерина (SPARCL)
В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, на начальном этапе, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта, по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов соотношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе 80 мг достаточно не определено, в связи с этим перед началом терапии следует тщательно оценить возможный риск развития геморрагического инсульта у таких пациентов.
После специального анализа клинического исследования с участием 4 731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2-х в группе плацебо). Однако, у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).
Сахарный диабет
Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМГ > 30 кг/м , повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.
Интерстициальное заболевание легких
На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.
Эндокринная функция
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (НЬА1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы (статины). Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
О неблагоприятном влиянии аторвастатина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не сообщалось, но учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими
техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Side effects, overdose & interactions

Section: Side Effects

The classification of the frequency of side effects by the World Health Organization (WHO): common (>1/100, 1/1000, 1/10000,

Overdose

Treatment: there is no specific antidote, symptomatic therapy is conducted.
Hemodialysis is ineffective.
Liver function should be monitored and serum creatine phosphokinase (CPK) activity should be determined.

Interaction

The simultaneous use of atorvastatin with cyclosporine, antibiotics (erythromycin, clarithromycin, quinupristin/dalfopristin), HIV protease inhibitors (indinavir, ritonavir), antifungal agents (fluconazole, itraconazole, ketoconazole), or nefazodone may lead to increased concentrations of atorvastatin in the plasma, which raises the risk of developing myopathy with rhabdomyolysis and renal failure. For instance, the co-administration of atorvastatin with erythromycin increases atorvastatin exposure by 40%. All these drugs inhibit the CYP3A4 isoenzyme, which is involved in the metabolism of atorvastatin in the liver. A similar interaction may occur when atorvastatin is used simultaneously with fibrates and niacin in lipid-lowering doses (more than 1 g per day). The use of ezetimibe is associated with the development of adverse reactions, including rhabdomyolysis, from the musculoskeletal system. The risk of such reactions increases with the simultaneous use of ezetimibe and atorvastatin. For such patients, careful monitoring is recommended. The simultaneous use of atorvastatin at a dose of 40 mg with diltiazem at a dose of 240 mg leads to an increase in atorvastatin concentration in the plasma. Inducers of the CYP3A4 isoenzyme The simultaneous use of atorvastatin and inducers of the CYP3A4 isoenzyme (rifampicin, efavirenz, St. John's wort) may lead to a decrease in atorvastatin concentration in the plasma. Due to the dual mechanism of interaction with rifampicin (an inducer of the CYP3A4 isoenzyme and an inhibitor of the OATP1B1 transporter in the liver), delayed administration of atorvastatin is recommended, as the simultaneous use of atorvastatin and rifampicin leads to a significant decrease in atorvastatin concentration in the plasma. Information on the effect of rifampicin on atorvastatin concentration in hepatocytes is lacking; therefore, if simultaneous use cannot be avoided, the effectiveness of such a combination should be carefully monitored during therapy. Inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme Since atorvastatin is metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, the simultaneous use of atorvastatin with inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme may lead to increased concentrations of atorvastatin in the plasma. The simultaneous use of potent inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme (e.g., cyclosporine, telithromycin, clarithromycin, delavirdine, stiripentol, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, and HIV protease inhibitors, including ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) should be avoided, as their simultaneous intake leads to a significant increase in atorvastatin concentration in the plasma. If simultaneous use is necessary, consideration should be given to reducing the initial dose of atorvastatin or the maximum tolerable dose of atorvastatin at that time, and appropriate clinical monitoring of the patient is recommended. Moderate inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme (e.g., erythromycin, diltiazem, verapamil, and fluconazole) may increase atorvastatin concentrations in the plasma. The risk of developing myopathy is observed with the simultaneous use of erythromycin in combination with statins. Amiodarone and verapamil inhibit the activity of the CYP3A4 isoenzyme, and simultaneous use with atorvastatin may lead to increased atorvastatin exposure. When used simultaneously with moderate inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme, consideration should be given to prescribing atorvastatin at a lower, maximally tolerable dose and conducting appropriate clinical monitoring of the patient. Clinical monitoring of the patient's condition is also recommended after the initiation of therapy or after dose adjustment of the CYP3A4 isoenzyme inhibitor. Transport protein inhibitors Transport protein inhibitors (e.g., cyclosporine) may increase the systemic exposure of atorvastatin. If their simultaneous use is necessary, dose reduction and clinical monitoring of effectiveness are recommended. Grapefruit juice Since grapefruit juice contains components that inhibit the CYP3A4 isoenzyme, patients taking atorvastatin should avoid consuming more than 1.2 liters of grapefruit juice per day. Gemfibrozil/fibrates Simultaneous use increases the risk of developing muscle complications (myopathy, rhabdomyolysis). Therefore, the lowest doses of atorvastatin should be used to achieve the therapeutic effect, and appropriate periodic monitoring of such patients should be conducted to detect symptoms of myopathy. Colestipol When atorvastatin and colestipol are used simultaneously, the concentration of atorvastatin and its active metabolites in the plasma decreased by approximately 25%. At the same time, the hypolipidemic effect when using these drugs in combination was more pronounced than when taking each of them separately. Fusidic acid The simultaneous use of atorvastatin and fusidic acid has been associated with muscle complications, including rhabdomyolysis. Careful monitoring of patients' conditions is necessary, and if needed, temporary discontinuation of the drug should be considered. Digoxin With repeated simultaneous administration of digoxin and 10 mg of atorvastatin, the equilibrium concentrations of digoxin in the plasma increased slightly, which should be taken into account for patients taking digoxin and atorvastatin simultaneously. In patients receiving 80 mg of atorvastatin and digoxin simultaneously, the concentration of digoxin in the plasma increases by approximately 20%, so such patients should be under observation. Oral contraceptives The simultaneous use of atorvastatin and oral hormonal contraceptives (norethisterone and ethinylestradiol) may increase the absorption of contraceptives, leading to increased concentrations of norethisterone and ethinylestradiol in the plasma. Warfarin The simultaneous use of atorvastatin and warfarin leads to a slight decrease in prothrombin time in the first days of treatment; however, after 15 days of atorvastatin use, this indicator normalizes. Nevertheless, constant monitoring of the condition of patients receiving warfarin is necessary if atorvastatin is added to the treatment regimen. Colchicine Although studies on the simultaneous use of colchicine and atorvastatin have not been conducted, there are reports of the development of myopathy with this combination. Caution should be exercised when using atorvastatin and colchicine simultaneously. Antacids The simultaneous use with antacids (magnesium hydroxide and aluminum hydroxide suspension) decreases the concentration of atorvastatin in the plasma. Terfenadine No clinically significant changes in the pharmacokinetics of terfenadine have been identified with the simultaneous use of atorvastatin and terfenadine. Phenazone Atorvastatin does not affect the pharmacokinetics of phenazone. Protease inhibitors The simultaneous use with protease inhibitors leads to increased concentrations of atorvastatin in the plasma. Amlodipine The pharmacokinetics of atorvastatin at steady state did not change with the simultaneous use of 80 mg of atorvastatin and 10 mg of amlodipine. Concomitant therapy The use of atorvastatin with antihypertensive agents and estrogens as part of hormone replacement therapy does not show signs of clinically significant adverse interactions. The simultaneous use of atorvastatin with drugs that reduce the concentration of endogenous steroid hormones (including cimetidine, ketoconazole, spironolactone) increases the risk of reducing endogenous steroid hormones (caution should be exercised).

Show original (Russian)

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): часто (>1/100, 1/1000, 1/10000,

Лечение: специфического антидота нет, проводится симптоматическая терапия.
Гемодиализ неэффективен.
Следует проводить контроль функции печени и определение активности сывороточной креатинфосфокииазы (КФК).

Одновременное применение аторвастатина с циклоспорином, антибиотиками (эритромицин, кларитромицин. хинупристии/далфопристин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (индинавир, ритонавир), противогрибковыми средствами (флуконазол, итраконазол, кетоконазол) или с нефазодоном может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови, что повышает риск развития миопатии с рабдомиолизом и почечной недостаточности. Так, при одновременном применении е эритромицином ТСтах аторвастатина удлиняется на 40%. Все эти препараты ингибируют изофермент CYP3A4, который принимает участие в метаболизме аторвастатина в печени. Сходное взаимодействие возможно при одновременном применении аторвастатина с фибратами и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки). Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение. Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Индукторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение аторвастатина и индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, эфавиренз, Зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором белка-переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендован отсроченный прием аторвастатина, поскольку одновременное применение аторвастатина и рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Информация о влиянии рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах отсутствует, поэтому, если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует избегать одновременного применения мощных
ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.) так как их одновременный прием приводит к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. При необходимости одновременного применения, следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы аторвастатина или максимально переносимой на данный момент дозы аторвастатина, рекомендуется соответствующее клиническое наблюдение за пациентом.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрации аторвастатина в плазме крови. Увеличение риска развития миопатии наблюдается при одновременном применении эритромицина в комбинации со статинами. Амиодарон и верапамил подавляют деятельность изофермента CYP3A4 и одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует рассмотреть вопрос о назначении аторвастатина в более низкой, максимально переносимой дозе и провести соответствующее клиническое наблюдение за пациентом. Клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется также после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора изофермента CYP3A4. Ингибиторы транспортных белков
Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина.
При необходимости их одновременного применения рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности.
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит компоненты, ингибирующие изофермент CYP3A4, пациенты, принимающие препарат Аторвастатин должны избегать употребления грейпфрутового сока более 1,2 л в день. Гемфиброзил/фибраты
Одновременный прием увеличивает риск развития мышечных осложнений (миопатия, рабдомиолиз). Поэтому следует применять самые низкие дозы аторвастатина для достижения терапевтического эффекта и проводить соответствующий периодический контроль таких пациентов, с целью выявления симптомов миопатии.
Колестипол
При одновременном применении аторвастатина и колестипола концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови снижалась приблизительно на 25%. В то же время гиполипидемический эффект при применении этих препаратов в комбинации был более выражен, чем при приеме каждого из них по отдельности.
Фузидовая кислота
При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты были отмечены осложнения со стороны мышц, в том числе рабдомиолиз. Необходим тщательный контроль состояния пациентов и при необходимости временная отмена препарата.
Дигоксин
При многократном одновременном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови незначительно увеличивались, что необходимо учитывать у пациентов, которые принимают дигоксин и аторвастатин одновременно. У пациентов, одновременно получающих 80 мг аторвастатина и дигоксин, концентрация дигоксина в плазме крови возрастает примерно на 20%, поэтому такие пациенты должны находиться иод наблюдением.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и пероральных гормональных
контрацептивов (норэтистерон и этинилэстрадпол) возможно увеличение всасывания контрацептивов, что приводит к повышению концентраций в плазме крови норэтистерона и этинилэстрадиола.
Варфарин
Одновременное применение аторвастатина и варфарина приводит к незначительному снижению протромбинового времени в первые дни лечения, однако через 15 суток применения аторвастатина этот показатель нормализуется. Тем не менее, необходим постоянный контроль за состоянием пациентов, которые получают варфарин, если к схеме лечения добавляют аторвастатин.
Колхицин
Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.
Антациды
При одновременном применении с антацидами (суспензия магния гидроксид и алюминия гидроксид) снижается концентрация аторвастатина в плазме крови.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона.
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение с ингибиторами протеаз ведет к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Амлодипин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Сопутствующая терапия
При применении аторвастатина с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной терапии признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено.
Одновременное применение аторвастатина с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т. ч. циметидин, кетоконазол, спиронолактон), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

Pharmacology

Pharmacodynamics

Atorvastatin is a selective competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, a key enzyme that converts 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA into mevalonate, a precursor of steroids, including cholesterol. It is a synthetic hypolipidemic agent. In patients with homozygous and heterozygous familial hypercholesterolemia, non-familial forms of hypercholesterolemia, and mixed dyslipidemia, atorvastatin reduces plasma concentrations of total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and apolipoprotein B (apo-B), as well as very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) and triglycerides (TG), while increasing high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels. Atorvastatin lowers TC and LDL-C levels in plasma by inhibiting HMG-CoA reductase and cholesterol synthesis in the liver, and by increasing the number of hepatic LDL receptors on cell surfaces, which enhances the uptake and catabolism of LDL-C. Atorvastatin reduces the formation of LDL-C and the number of LDL particles, causes a pronounced and sustained increase in LDL receptor activity combined with favorable qualitative changes in LDL particles, and also lowers LDL-C levels in patients with homozygous familial hypercholesterolemia resistant to therapy with other hypolipidemic agents. Atorvastatin doses ranging from 10 mg to 80 mg reduce TC by 30-46%, LDL-C by 41-61%, apo-B by 34-50%, and TG by 14-33%. The therapeutic results are similar in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia, non-familial forms of hypercholesterolemia, and mixed hyperlipidemia, including patients with type 2 diabetes. In patients with isolated hypertriglyceridemia, atorvastatin reduces total cholesterol, LDL-C, VLDL-C, apo-B, and TG levels while increasing HDL-C levels. In patients with dysbetalipoproteinemia, atorvastatin reduces intermediate-density lipoprotein cholesterol (IDL-C) levels. In patients with type 11a and IIb hyperlipoproteinemia according to the Fredrickson classification, the average increase in HDL-C levels during atorvastatin treatment (10-80 mg) compared to baseline is 5.1-8.7% and is independent of the dose. There is a significant dose-dependent reduction in the ratios: total cholesterol/HDL-C and LDL-C/HDL-C by 29-44% and 37-55%, respectively. Atorvastatin at a dose of 80 mg significantly reduces the risk of ischemic complications and mortality by 16% after a 16-week course, and the risk of recurrent hospitalization for angina accompanied by signs of myocardial ischemia by 26% (the study of reducing the severity of myocardial ischemia against the background of intensive hypolipidemic therapy (MIRACL)). In patients with various baseline LDL-C levels, atorvastatin reduces the risk of ischemic complications and mortality (in patients with non-Q-wave myocardial infarction and unstable angina in men, women, and patients aged younger and older than 65 years). The reduction in plasma LDL-C levels correlates better with the dose of atorvastatin than with its plasma concentration. The dose is adjusted based on the therapeutic effect (see the section "Dosage and Administration"). The therapeutic effect is achieved within 2 weeks after the start of therapy, peaks at 4 weeks, and is maintained throughout the treatment period.

Prevention of cardiovascular complications
Atorvastatin at a dose of 10 mg reduces the relative risk of coronary complications (ischemic heart disease (IHD) with fatal outcomes and non-fatal myocardial infarction (MI) by 36%, total cardiovascular complications by 29%, fatal and non-fatal stroke by 26% (the study of atorvastatin in patients with hypertension and risk factors (ASCOT LLA)).

Diabetes
In patients with diabetes, atorvastatin therapy reduces the relative risk of major cardiovascular complications (fatal and non-fatal MI, silent myocardial ischemia, death due to exacerbation of IHD, unstable angina, coronary artery bypass grafting, percutaneous transluminal coronary angioplasty, revascularization procedures, stroke) by 37%, MI (fatal and non-fatal) by 42%, and stroke (fatal and non-fatal) by 48% regardless of sex, age, or baseline LDL-C levels (the study of atorvastatin in type 2 diabetes (CARDS)).

Atherosclerosis
In patients with IHD, atorvastatin at a dose of 80 mg/day leads to a reduction in the total volume of atheroma by 0.4% over 1.8 months of therapy (the study of the regression of coronary atherosclerosis against the background of intensive hypolipidemic therapy (REVERSAL)).

Recurrent stroke
Atorvastatin at a dose of 80 mg per day reduces the risk of recurrent fatal or non-fatal stroke in patients who have had a stroke or transient ischemic attack (TIA) without a history of IHD (the study on stroke prevention with intensive cholesterol reduction (SPARCL)), by 16% compared to placebo. At the same time, the risk of major cardiovascular complications and revascularization procedures is significantly reduced. The reduction in the risk of cardiovascular disorders during atorvastatin therapy is noted in all patient groups except for those that included patients with primary or recurrent hemorrhagic stroke.

Secondary prevention of cardiovascular complications
In patients with IHD, atorvastatin at a dose of 80 mg, compared to 10 mg, significantly reduces the relative risk of major cardiovascular events by 22%, non-fatal MI (not related to revascularization procedures) by 22%, and fatal and non-fatal stroke by 25% (comparison of high-intensity atorvastatin therapy and moderate-intensity therapy in patients with IHD (according to the TNT study)).

Pharmacokinetics

Absorption
Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration: the time to reach its maximum concentration (Tmax) in plasma is 1-2 hours. In women, the maximum concentration of atorvastatin (Cmax) is 20% higher, and the area under the concentration-time curve (AUC) is 10% lower than in men. The extent of absorption and plasma concentration increase proportionally with the dose. The bioavailability of atorvastatin in tablet form is 95-99% compared to atorvastatin in solution form. The absolute bioavailability is about 14%, and the systemic bioavailability of the inhibitory activity against HMG-CoA reductase is about 30%. The low systemic bioavailability is due to presystemic metabolism in the gastrointestinal tract mucosa and/or during "first-pass" through the liver. Food intake slightly reduces the rate and extent of absorption of the drug (by 25% and 9%, respectively, as indicated by the results of Cmax and AUC measurements), however, the reduction in LDL-C is similar to that observed with atorvastatin taken on an empty stomach. Although the concentration of atorvastatin in plasma is lower (Cmax and AUC, approximately 30%) when taken in the evening compared to the morning, the reduction in LDL-C concentration is independent of the time of day the drug is taken.

Distribution
The average volume of distribution of atorvastatin is about 381 L. The binding to plasma proteins is at least 98%. The ratio of content in erythrocytes/plasma is about 0.25, meaning atorvastatin poorly penetrates erythrocytes.

Metabolism
Atorvastatin is extensively metabolized to form ortho- and para-hydroxylated derivatives and various products of β-oxidation. In vitro, ortho- and para-hydroxylated metabolites exert an inhibitory effect on HMG-CoA reductase comparable to that of atorvastatin. Approximately 70% of the reduction in HMG-CoA reductase activity is due to the action of active circulating metabolites. In vitro studies suggest that the CYP3A4 isoenzyme in the liver plays an important role in the metabolism of atorvastatin. This is supported by the increased concentration of atorvastatin in plasma when taken concurrently with erythromycin, which is an inhibitor of this isoenzyme. In vitro studies have also shown that atorvastatin is a weak inhibitor of the CYP3A4 isoenzyme. Atorvastatin does not have a clinically significant effect on the plasma concentration of terfenadine, which is primarily metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, therefore its significant impact on the pharmacokinetics of other substrates of the CYP3A4 isoenzyme is unlikely (see the section "Interaction with other drugs").

Excretion
Atorvastatin and its metabolites are primarily excreted in bile after hepatic and/or extrahepatic metabolism (atorvastatin does not undergo significant enterohepatic recirculation). The half-life (T1/2) is about 14 hours, with the inhibitory effect of the drug on HMG-CoA reductase being approximately 70% determined by the activity of circulating metabolites and lasting about 20-30 hours due to their presence. After oral administration, less than 2% of the administered dose is found in urine.

Atorvastatin is a substrate for liver enzyme transporters, OATP1B1 and OATP1B3. The metabolites of atorvastatin are substrates for OATP1B1. Atorvastatin is also identified as a substrate for the efflux transporters MRP2 and breast cancer resistance protein, which may limit intestinal absorption and biliary clearance of atorvastatin.

Special patient groups
Elderly patients
Plasma concentrations of atorvastatin in patients over 65 years are higher (Cmax approximately 40%, AUC approximately 30%) than in younger adult patients. No differences in the efficacy and safety of the drug, or in achieving the goals of lipid-lowering therapy in elderly patients compared to the general population have been identified.

Children
In an 8-week open study, children (aged 6-17 years) with heterozygous familial hypercholesterolemia and baseline LDL-C concentration > 4 mmol/L received atorvastatin therapy in the form of chewable tablets of 5 mg or 10 mg or coated tablets at a dose of 10 mg or 20 mg once daily, respectively. The only significant covariate in the pharmacokinetic model of the atorvastatin population was body weight. The apparent clearance of atorvastatin in children did not differ from that in adult patients when allometrically measured by body weight. A consistent reduction in LDL-C and total cholesterol was observed within the range of atorvastatin and o-hydroxyatorvastatin.

Sex
Plasma concentrations of atorvastatin in women differ from those in men (approximately 20% higher for Cmax and 10% lower for AUC). However, no clinically significant differences in lipid effects between men and women were observed.

Renal impairment
Renal function impairment does not affect the concentration of atorvastatin in plasma or its effect on lipid metabolism parameters, therefore dose adjustment in patients with renal impairment is not required (see the section "Dosage and administration"). Studies of atorvastatin use in patients with end-stage renal disease have not been conducted. Atorvastatin is not removed during hemodialysis due to its extensive binding to plasma proteins.

Hepatic impairment
The concentration of the drug significantly increases (Cmax approximately 16 times, AUC approximately 11 times) in patients with alcoholic liver cirrhosis (Child-Pugh class B) (see the section "Contraindications").

SLCO1B1 polymorphism
The hepatic uptake of all HMG-CoA reductase inhibitors, including atorvastatin, occurs via the OATP1B1 transporter. Patients with the genetic polymorphism SLCO1B1 are at risk of increased atorvastatin exposure, which may lead to an increased risk of developing rhabdomyolysis. The polymorphism of the gene encoding OATP1B1 (SLC01B1 c.521CC) is associated with a 2.4-fold increase in atorvastatin exposure (AUC) compared to patients without such genotypic alteration (c.521TT). Impaired hepatic uptake of atorvastatin related to genetic disorders may also be observed in these patients. The possible consequences regarding efficacy are unknown.

Show original (Russian)

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами. Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, ХС-ЛПНП - на 41-61 %, апо-В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа 11а и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ _ ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 % (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет). Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторва-статина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29 %, фатальный и нефатальный инсульт на 26 % (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOT LLA)).
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42 %, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторваста-тина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).
Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефатального ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22 %, фатального и нефатального инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).

Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСтак) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Стах) на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Стах и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Стах и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов в-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на ^ концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т,^) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 2030 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Стах примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП > 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственной значительной ковариатой в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.
Пол
Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются от аналогичных показателей у мужчин (примерно на 20 % выше для Стах и на 10 % ниже для AUC). Однако каких-либо клинически значимых различий в действии на липиды между мужчинами и женщинами не наблюдалось.
Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Недостаточность функции печени
Концентрация препарата значительно повышается (Стах примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Полиморфизм SLCO1B1
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLTO1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCО1B1 с.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.