film-coated tablets

atorvastatin

Atorvastatin Velfarm 40 mg 30 tablets film-coated blister

Name: Atorvastatin Velfarm 40 mg 30 tablets film-coated blister - RuPills
SKU: 111464
Price: 0.99 USD
Availability: OutOfStock

film-coated tablets

SKU 111464

$0.99

Out of stock

Notify when back

Sign in to be notified when this returns

One email per restock event.

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with atorvastatin

All packagings

Atorvastatin

5 options · from $0.99

Selected · out of stock

40 30 film-coated

$0.99

Out of stock

Choose another

5 options

Tap any option to switch the active packaging — adding to cart applies to whatever is currently selected above.

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Hypercholesterolemia

• As an adjunct to diet for the reduction of elevated total cholesterol, LDL-C, apo-B, and triglycerides in adults, adolescents, and children aged 10 years and older with primary hypercholesterolemia, including familial hypercholesterolemia (heterozygous form) or combined (mixed) hyperlipidemia (corresponding to type IIa and IIb in the Fredrickson classification), when the response to diet and other non-pharmacological methods is inadequate.

• For the reduction of elevated total cholesterol and LDL-C in adults with homozygous familial hypercholesterolemia as an adjunct to other lipid-lowering treatment methods (e.g., LDL apheresis) or when such treatment methods are unavailable.
Prevention of cardiovascular diseases

• Prevention of cardiovascular events in adult patients at high risk of primary cardiovascular events, as an adjunct to the correction of other risk factors.

• Secondary prevention of cardiovascular complications in patients with coronary artery disease aimed at reducing mortality, myocardial infarctions, strokes, readmissions for angina, and the need for revascularization.

Show original (Russian)

Гиперхолестеринемия

• В качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина,
ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соот-ветственно тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

• Для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомози-готной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидеми-ческим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недо-ступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

• Профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

• Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализа-ций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

How to use

Orally. Take at any time of the day, regardless of meals.
Before starting treatment with ATORVASTATIN WELFARM, attempts should be made to achieve control of hypercholesterolemia through diet, physical exercise, and weight reduction in obese patients, as well as therapy for the underlying condition.
When prescribing the medication, patients should be advised to follow a standard hypocholesterolemic diet throughout the entire treatment period.
Dosage regimen
The dose of the medication varies from 10 mg to 80 mg once daily and is titrated based on the concentration of LDL-C, therapeutic goals, and individual response to therapy.
The maximum daily dose of the medication is 80 mg.
At the beginning of treatment and/or during dose escalation, plasma lipid concentrations should be monitored every 2–4 weeks, and the dose of the medication should be adjusted accordingly.
Primary hypercholesterolemia and combined (mixed) hyperlipidemia
For most patients, the recommended dose is 10 mg once daily; the therapeutic effect manifests within 2 weeks and usually reaches its maximum after 4 weeks. The effect is maintained during long-term treatment.
Homozygous familial hypercholesterolemia
In most cases, 80 mg is prescribed once daily (reducing LDL-C concentration by 18–45%).
Heterozygous familial hypercholesterolemia
The initial dose is 10 mg per day. The dose should be adjusted individually, and the relevance of the dose should be assessed every 4 weeks, with a possible increase to 40 mg per day. Then, either the dose may be increased to the maximum of 80 mg per day, or bile acid sequestrants may be combined with atorvastatin at a dose of 40 mg per day.
Prevention of cardiovascular diseases
In primary prevention studies, the dose of atorvastatin was 10 mg per day. Dose escalation may be necessary to achieve LDL-C levels in accordance with current recommendations.
Use in combination with other medications
If co-administration with cyclosporine, telaprevir, the combination of tipranavir/ritonavir, or glecaprevir/pibrentasvir is necessary, the dose of atorvastatin should not exceed 10 mg/day.
Atorvastatin is not recommended for patients receiving therapy with letermovir in combination with cyclosporine.
Pharmacokinetic drug interactions that lead to increased systemic concentrations of atorvastatin in plasma have also been noted with other HIV protease inhibitors (lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir/ritonavir, and nelfinavir), hepatitis C protease inhibitors (boceprevir, elbasvir/grazoprevir, simprevir), clarithromycin, itraconazole, and letermovir. Caution should be exercised when co-administering with atorvastatin. A corresponding clinical assessment is recommended, and the lowest effective dose of atorvastatin should be used (see sections "Special Precautions" and "Drug Interactions").
Special patient groups
Elderly patients
No differences in therapeutic efficacy and safety of the medication in elderly patients compared to the general population have been found; dose adjustment is not required (see section "Pharmacokinetics").
Patients with renal impairment
Renal impairment does not affect the concentration of atorvastatin in plasma or the degree of reduction in LDL-C concentration; therefore, dose adjustment is not required.
Patients with hepatic impairment
In cases of hepatic insufficiency, the dose of the medication should be reduced, with regular monitoring of liver transaminase activity: aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT).
Children
Use in children aged 10 to 18 years with heterozygous familial hypercholesterolemia. The recommended initial dose is 10 mg once daily. The dose may be increased to 80 mg per day depending on clinical effect and tolerability.
The dose of the medication should be titrated based on the goals of hypolipidemic therapy. Dose adjustment should be made at intervals of once every 4 weeks or more.

Show original (Russian)

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.
Перед началом лечения препаратом АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.
При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохоле-стеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода те-рапии.
Режим дозирования
Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концен-трации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.
Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг.
В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2–4 не-дели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата составляет 10 мг 1 раз в сут-ки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает макси-мума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18–45 %).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оце-нивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной – 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответ-ствующих современным рекомендациям.
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами
При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром, комбина-цией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза аторвастатина не долж-на превышать 10 мг/сут.
Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермови-ром совместно с циклоспорином.
Фармакокинетические лекарственные взаимодействия, которые приводят к повышению системной концентрации аторвастатина в плазме крови, также были отмечены с другими ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (лопинави-ром/ритонавиром, саквиновиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, фосампрена-виром, фосампренавиром/ритонавиром и нельфонавиром), ингибиторами протеазы гепа-тита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином, итраконазо-лом и летермовиром. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с аторвастатином. Рекомендуется провести соответствующую клиническую оценку и при-менять самую низкую эффективную дозу аторвастатина (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата у пожилых паци-ентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
При недостаточности функции печени дозу препарата необходимо снижать, при регуляр-ном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Дети
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза – 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости.
Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической тера-пии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

Composition

Composition per tablet:
Active ingredient: atorvastatin calcium trihydrate 43.40 mg (calculated as atorvastatin – 40.0 mg).
Excipients: microcrystalline cellulose (type 102), lactose monohydrate, calcium carbonate, crospovidone, sodium carboxymethyl starch, hypromellose, magnesium stearate.
Coating composition: [Dry mixture for film coating containing hypromellose, hypromellose, talc, titanium dioxide, or hypromellose, talc, hypromellose, titanium dioxide].

Round, biconvex tablets coated with a film, white or almost white in color. The core is almost white in cross-section.

Show original (Russian)

Состав на одну таблетку:
Действующее вещество: аторвастатина кальция тригидрат 43,40 мг (в пересчете на аторвастатин – 40,0 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моно-гидрат, кальция карбонат, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, гипролоза, маг-ния стеарат.
Состав оболочки: [Сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу, ги-пролозу, тальк, титана диоксид, или гипромеллоза, тальк, гипролоза, титана диоксид].

круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро почти белого цвета.

Contraindications & warnings

• Hypersensitivity to any component of the drug.

• Active liver disease or an increase in the activity of "liver" transaminases in the plasma of unclear origin more than three times the upper limit of normal.

• Pregnancy.

• Breastfeeding period.

• Women of childbearing age without adequate contraceptive methods.

• Age under 18 years (insufficient clinical data on the efficacy and safety of the drug in this age group), except for heterozygous familial hypercholesterolemia (use is contraindicated in children under 10 years of age).

• Simultaneous use with fusidic acid.

• Congenital lactase deficiency, lactose intolerance, glucose-galactose malabsorption. Use with caution.

• In patients with a history of alcohol abuse.

• In patients with a history of liver disease.

• In patients with risk factors for the development of rhabdomyolysis (renal dysfunction, hypothyroidism, hereditary muscle disorders in the patient’s history or family history, previous toxic effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) or fibrates on muscle tissue, liver disease in history and/or patients consuming significant amounts of alcohol, age over 70 years, situations where an increase in atorvastatin concentration in plasma is expected (e.g., interactions with other medications)).

Liver Effects
As with other hypolipidemic agents of this class, the use of atorvastatin has been associated with a moderate increase (more than 3 times the upper limit of normal) in the activity of liver transaminases AST and ALT. Persistent elevation of serum liver transaminase activity (more than 3 times the upper limit of normal) was observed in 0.7% of patients receiving atorvastatin. The frequency of such changes with the use of the drug at doses of 10 mg, 20 mg, 40 mg, and 80 mg was 0.2%, 0.2%, 0.6%, and 2.3%, respectively. The increase in liver transaminase activity was usually not accompanied by jaundice or other clinical manifestations. Upon reducing the dose of atorvastatin or temporarily or completely discontinuing the drug, liver transaminase activity returned to baseline levels. Most patients continued to take atorvastatin at a reduced dose without any clinical consequences.
Before starting therapy, at 6 weeks, and at 12 weeks after starting atorvastatin VELFARM or after increasing its dose, liver function tests should be monitored. Liver function should also be monitored if clinical signs of liver damage appear. In case of elevated liver transaminase activity, ALT and AST should be monitored until normalization occurs. If the elevation of AST or ALT exceeds 3 times the upper limit of normal, it is recommended to reduce the dose or discontinue atorvastatin VELFARM (see "Side Effects").
Atorvastatin VELFARM should be used with caution in patients who consume significant amounts of alcohol and/or have a history of liver disease. Active liver disease or persistently elevated liver transaminase activity of unclear origin is a contraindication for the use of atorvastatin VELFARM (see "Contraindications").
Effects on Skeletal Muscles
Myalgia has been reported in patients receiving atorvastatin (see "Side Effects"). The diagnosis of myopathy should be considered in patients with diffuse myalgia, muscle tenderness or weakness, and/or a significant increase in CK activity (more than 10 times the upper limit of normal). Therapy with atorvastatin VELFARM should be discontinued in cases of significant CK elevation, confirmed myopathy, or suspicion of its development. The risk of myopathy increased with the concomitant use of drugs that raise the systemic concentration of atorvastatin (see "Pharmacokinetics" and "Drug Interactions"). Many of these drugs inhibit metabolism mediated by the CYP3A4 isoenzyme and/or transport of drugs.
The CYP3A4 isoenzyme is the main liver isoenzyme involved in the biotransformation of atorvastatin. When using atorvastatin in combination with fibrates, erythromycin, immunosuppressants, azole antifungals, HIV/HCV protease inhibitors, non-structural protein inhibitors of hepatitis C virus (NS5A/NS5B), letermovir, or niacin in lipid-lowering doses (more than 1 g/day), the physician should carefully weigh the expected benefits of treatment against the potential risks. Patients should be regularly monitored for muscle pain or weakness, especially during the first months of therapy and during dose increases of any of the mentioned agents. If combination therapy is necessary, consideration should be given to using lower initial and maintenance doses of the aforementioned agents (see "Dosage and Administration"). The simultaneous use of atorvastatin and fusidic acid is not recommended; therefore, during treatment with fusidic acid, temporary discontinuation of atorvastatin is advised. In such situations, periodic monitoring of CK activity may be recommended, although such monitoring does not prevent the development of severe myopathy (see "Drug Interactions").
Very rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM) have been registered during or after treatment with certain statins (see "Side Effects"). IMNM is clinically characterized by persistent proximal muscle weakness and elevated creatine kinase levels in the serum, which persist despite discontinuation of statin therapy, the presence of antibodies to HMG CoA reductase, and improvement with the use of immunosuppressants.
Before Starting Treatment
Atorvastatin should be prescribed with caution to patients with factors predisposing to the development of rhabdomyolysis. CK activity should be monitored in the following cases before starting atorvastatin therapy:

• renal impairment;

• hypothyroidism;

• personal or family history of hereditary muscle disorders;

• previous toxic effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) or fibrates on muscle tissue;

• history of liver disease and/or patients consuming significant amounts of alcohol;

• patients over 70 years of age should have CK monitoring assessed, considering that these patients already have factors predisposing to the development of rhabdomyolysis;

• situations where an increase in atorvastatin plasma concentration is expected, such as interactions with other drugs (see "Drug Interactions").
In such situations, the risk/benefit ratio should be evaluated, and medical monitoring of the patient's condition should be conducted.
In cases of significant CK elevation (more than 5 times the upper limit of normal), atorvastatin therapy should not be initiated.
The use of atorvastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, has been associated with rare cases of rhabdomyolysis with acute renal failure due to myoglobinuria. A prior history of renal impairment may be a risk factor for the development of rhabdomyolysis. Such patients should be provided with more careful monitoring of the skeletal muscle system. If symptoms of possible myopathy appear or if there are risk factors for renal failure against the background of rhabdomyolysis (e.g., severe acute infection, arterial hypotension, extensive surgical intervention, trauma, metabolic, endocrine, and water-electrolyte disorders, uncontrolled seizures), therapy with atorvastatin VELFARM should be temporarily discontinued or completely stopped.
Attention! Patients should be warned to seek immediate medical attention if they experience unexplained muscle pain or weakness, especially if accompanied by malaise or fever.
Hemorrhagic Stroke
After a special analysis of a clinical study involving 4,731 patients without coronary artery disease who had suffered a stroke or transient ischemic attack (TIA) within the previous 6 months and were assigned atorvastatin 80 mg/day, a higher frequency of hemorrhagic strokes was found in the atorvastatin 80 mg group compared to the placebo group (55 in the atorvastatin group versus 33 in the placebo group). Patients with hemorrhagic stroke at the time of study enrollment had a higher risk for recurrent hemorrhagic stroke (7 in the atorvastatin group versus 2 in the placebo group). However, patients receiving atorvastatin 80 mg/day had fewer strokes of any type (265 versus 311) and fewer cardiovascular events (123 versus 204) (see "Pharmacodynamics").
Diabetes Mellitus
Some data suggest that HMG-CoA reductase inhibitors (statins), as a class, may lead to an increase in plasma glucose levels, and in some patients at high risk for developing diabetes mellitus, a state of hyperglycemia may develop that requires correction as in diabetes mellitus. However, this risk does not outweigh the benefits of therapy with HMG-CoA reductase inhibitors (statins) in terms of vascular risks, and therefore it cannot be a reason for discontinuing therapy.
Patients at risk (fasting blood glucose levels from 5.6 to 6.9 mmol/L, BMI >30 kg/m², elevated triglyceride levels in plasma, hypertension) should be under medical supervision, including monitoring of biochemical blood parameters, in accordance with local guidelines.
Interstitial Lung Disease
During therapy with certain HMG-CoA reductase inhibitors (statins), especially with prolonged therapy, isolated cases of interstitial lung disease have been reported. Symptoms may include dyspnea, non-productive cough, and deterioration of overall health (fatigue, weight loss, and fever). If interstitial lung disease is suspected in a patient, atorvastatin therapy should be discontinued.
Endocrine Function
The use of HMG-CoA reductase inhibitors (statins), including atorvastatin, has been associated with cases of increased glycosylated hemoglobin (HbA1) and fasting plasma glucose levels. However, the risk of hyperglycemia is lower than the degree of reduction in the risk of vascular complications with the use of HMG-CoA reductase inhibitors (statins).
Excipients
Atorvastatin VELFARM contains lactose. Patients with rare hereditary galactose intolerance, lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medication.
Effects on Ability to Drive Vehicles and Operate Machinery
There is no data on the effect of the drug on the ability to drive vehicles and engage in potentially hazardous activities requiring increased attention and quick psychomotor reactions. However, considering the possibility of dizziness, caution should be exercised when performing these activities.

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

• Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» тран-саминаз в плазме крови неясного генеза более, чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы.

• Беременность.

• Период грудного вскармливания.

• Женщины детородного возраста, не имеющие адекватные методы контрацепции.

• Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и без-опасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной се-мейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).

• Одновременное применение с фузидовой кислотой.

• Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью

• У пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

• У пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени.

• У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамне-зе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами)).

Влияние на печень
Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при примене-нии аторвастатина отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) активности «печеночных» трансаминаз АСТ и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших ато-рвастатин. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 %, соответственно. Повышение актив-ности «печеночных» трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной отмене препарата активность «печеночных» трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.
До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата АТО-РВАСТАТИН ВЕЛФАРМ или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появ-лении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности «пе-ченочных» трансаминаз, АЛТ и АСТ следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравне-нию с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ (см. раздел «Побочное действие»).
Препарат АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ следует применять с осторожностью у пациен-тов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе за-болевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность «печеночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ (см. раздел «Противопоказания»).
Действие на скелетные мышцы
У пациентов, получавших аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел «Побочное дей-ствие»). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, бо-лезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом АТО-РВАСТАТИН ВЕЛФАРМ следует прекратить в случае выраженного повышения актив-ности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на ее развитие. Риск миопатии повышался при одновременном применении лекарственных средств, по-вышающих системную концентрацию аторвастатина (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3А4, и/или транспорт ле-карственных веществ.
Известно, что изофермент CYP3А4 – основной изофермент печени, участвующий в био-трансформации аторвастатина. Применяя аторвастатин в сочетании с фибратами, эритро-мицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами, ингибито-рами протеазы ВИЧ/ВГС, ингибиторами неструктурного белка вирусного гепатита С (NS5A/NS5B), летермовиром или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (бо-лее 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любо-го из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не рекомендует-ся одновременное использование аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подоб-ных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя та-кое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Зарегистрированы очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некроти-зирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами (см. раздел «Побочное действие»). ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксималь-ной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами, наличием антител к HMG CoA редуктазе и улучшением при применении иммунодепрессантов.
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предраспола-гающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в сле-дующих случаях до начала терапии аторвастатином:

• нарушение функции почек;

• гипотиреоз;

• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;

• уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (стати-нов) или фибратов на мышечную ткань;

• заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значи-тельных количествах;

• у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;

• ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
В таких ситуациях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицин-ское наблюдение за состоянием пациента.
В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), не следует начинать терапию аторвастатином.
При применении аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описа-ны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный кон-троль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне раб-домиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хи-рургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом АТОРВА-СТАТИН ВЕЛФАРМ следует временно прекратить или полностью отменить.
Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обра-титься к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Геморрагический инсульт
После специального анализа клинического исследования с участием 4 731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2-х в группе плацебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204) (см. раздел «Фармакодинамика»).
Сахарный диабет
Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдель-ных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии.
Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов в плазме кро-ви, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, вклю-чая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекоменда-циями.
Интерстициальное заболевание легких
На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболе-вания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить тера-пию аторвастатином.
Эндокринная функция
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторваста-тина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (HbA1) и концен-трации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).
Вспомогательные вещества
Препарат АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ содержит в своем составе лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и за-ниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной кон-центрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако, учитывая воз-можность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.

Side effects, overdose & interactions

Atorvastatin is generally well tolerated; side effects are usually mild and transient. Side effects are presented according to the affected organs and systems in the sequence of the medical dictionary for regulatory activities (MedDRA). The frequency of occurrence was determined according to the following categories: very common (≥1/10), common (≥1/100 but

There is no specific antidote for atorvastatin overdose. In case of overdose, symptomatic treatment should be administered as needed. Liver function tests should be performed and creatine phosphokinase (CPK) levels monitored. Since the drug is highly bound to plasma proteins, hemodialysis is not effective.

During treatment with HMG-CoA reductase inhibitors, the simultaneous use of cyclosporine, fibrates, or nicotinic acid in lipid-lowering doses (more than 1 g/day) or CYP3A4 isoenzyme inhibitors/transport proteins (e.g., erythromycin, clarithromycin, antifungal agents – azole derivatives) increases the risk of myopathy (see "Special Instructions" section).
CYP3A4 Isoenzyme Inhibitors
Since atorvastatin is metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, concomitant use of atorvastatin with CYP3A4 isoenzyme inhibitors may lead to increased plasma concentrations of atorvastatin. The degree of interaction and potentiation effects are determined by the variability of the impact on the CYP3A4 isoenzyme.
It has been established that potent CYP3A4 isoenzyme inhibitors lead to a significant increase in atorvastatin plasma concentrations. Whenever possible, concomitant use of potent CYP3A4 isoenzyme inhibitors (e.g., cyclosporine, telithromycin, clarithromycin, delavirdine, stiripentol, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, and HIV protease inhibitors, including ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) should be avoided. If concomitant use of these drugs is necessary, consideration should be given to starting therapy with the minimum dose, and the possibility of reducing the maximum dose of atorvastatin should be evaluated.
Moderate CYP3A4 isoenzyme inhibitors (e.g., erythromycin, diltiazem, verapamil, and fluconazole) may lead to increased plasma concentrations of atorvastatin. The concomitant use of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and erythromycin has been associated with an increased risk of developing myopathy. Interaction studies of amiodarone or verapamil with atorvastatin have not been conducted. It is known that both amiodarone and verapamil inhibit the activity of the CYP3A4 isoenzyme, and concomitant use of these drugs with atorvastatin may lead to increased exposure to atorvastatin. Therefore, it is recommended to reduce the maximum dose of atorvastatin and conduct appropriate monitoring of the patient's condition when used concurrently with moderate CYP3A4 isoenzyme inhibitors. Monitoring should be performed after the initiation of therapy and upon changes in the dose of the inhibitor.
Gemfibrozil/Fibrates
During the use of fibrates in monotherapy, undesirable reactions, including rhabdomyolysis, related to the skeletal muscle system have been periodically noted. The risk of such reactions increases with the concomitant use of fibrates and atorvastatin. If concomitant use of these drugs cannot be avoided, the minimum effective dose of atorvastatin should be used, and regular monitoring of the patients' condition should be conducted.
Ezetimibe
The use of ezetimibe is associated with the development of undesirable reactions, including rhabdomyolysis, related to the skeletal muscle system. The risk of such reactions increases with the concomitant use of ezetimibe and atorvastatin. Careful monitoring is recommended for such patients.
Erythromycin/Clarithromycin
Concomitant use of atorvastatin and erythromycin (500 mg 4 times a day) or clarithromycin (500 mg twice a day), CYP3A4 isoenzyme inhibitors, has been associated with increased plasma concentrations of atorvastatin (see "Special Instructions" and "Pharmacokinetics" sections).
Protease Inhibitors
Concomitant use of atorvastatin with protease inhibitors, known as CYP3A4 isoenzyme inhibitors, is associated with increased plasma concentrations of atorvastatin.
Diltiazem
Concomitant use of atorvastatin at a dose of 40 mg with diltiazem at a dose of 240 mg leads to increased plasma concentrations of atorvastatin.
Cimetidine
No clinically significant interaction between atorvastatin and cimetidine has been found (see "Pharmacokinetics" section).
Itraconazole
Concomitant use of atorvastatin at doses of 20 mg to 40 mg and itraconazole at a dose of 200 mg led to an increase in the AUC (area under the concentration-time curve) of atorvastatin (see "Pharmacokinetics" section).
Grapefruit Juice
Since grapefruit juice contains one or more components that inhibit the CYP3A4 isoenzyme, excessive consumption (more than 1.2 L per day) may cause an increase in plasma concentrations of atorvastatin (see "Pharmacokinetics" section).
Transport Protein Inhibitors
Atorvastatin is a substrate for liver enzyme transporters (see "Pharmacokinetics" section).
Concomitant use of atorvastatin at a dose of 10 mg and cyclosporine at a dose of 5.2 mg/kg/day led to an increase in atorvastatin exposure (AUC ratio: 8.7) (see "Pharmacokinetics" section). Cyclosporine is an inhibitor of organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, multidrug resistance protein 1 (MDR1), breast cancer resistance protein, and CYP3A4, thus increasing atorvastatin exposure. The daily dose of atorvastatin should not exceed 10 mg (see "Dosage and Administration" section).
Glecaprevir and pibrentasvir are inhibitors of OATP1B1, OATP1B3, MDR1, and breast cancer resistance protein, thus increasing atorvastatin exposure. The daily dose of atorvastatin should not exceed 10 mg (see "Dosage and Administration" section).
Elbasvir and grazoprevir are inhibitors of OATP1B1, OATP1B3, MDR1, and breast cancer resistance protein, thus increasing atorvastatin exposure. They should be used with caution and at the lowest necessary dose (see "Dosage and Administration" section).
CYP3A4 Isoenzyme Inducers
Concomitant use of atorvastatin with CYP3A4 isoenzyme inducers (e.g., efavirenz, rifampicin, or St. John's Wort preparations) may lead to decreased plasma concentrations of atorvastatin. Due to the dual mechanism of interaction with rifampicin (CYP3A4 isoenzyme inducer and inhibitor of hepatocyte transport protein OATP1B1), concomitant use of atorvastatin and rifampicin is recommended, as delayed administration of atorvastatin after rifampicin leads to a significant decrease in atorvastatin plasma concentrations (see "Pharmacokinetics" section). However, the effect of rifampicin on atorvastatin concentrations in hepatocytes is unknown, and if concomitant use cannot be avoided, the effectiveness of this combination should be carefully monitored during therapy.
Antacids
Concomitant oral administration of a suspension containing magnesium hydroxide and aluminum hydroxide reduced atorvastatin plasma concentrations (AUC change: 0.66), however, the degree of reduction in LDL-C concentration remained unchanged.
Phenazone
Atorvastatin does not affect the pharmacokinetics of phenazone, therefore, interaction with other drugs metabolized by the same cytochrome isoenzymes is not expected.
Cholestyramine
Concomitant use of cholestyramine reduced atorvastatin plasma concentrations (AUC change: 0.74); however, the hypolipidemic effect of the combination of atorvastatin and cholestyramine exceeded that of each drug alone.
Digoxin
Upon repeated administration of digoxin and atorvastatin at a dose of 10 mg, steady-state plasma concentrations of digoxin did not change. However, when digoxin was used in combination with atorvastatin at a dose of 80 mg/day, the concentration of digoxin increased (AUC change: 1.15). Patients receiving digoxin in combination with atorvastatin require appropriate monitoring.
Azithromycin
Concomitant use of atorvastatin at a dose of 10 mg once daily and azithromycin at a dose of 500 mg once daily did not change atorvastatin plasma concentrations.
Oral Contraceptives
Concomitant use of atorvastatin and oral contraceptives containing norethisterone and ethinyl estradiol resulted in increased concentrations of norethisterone (AUC change: 1.28) and ethinyl estradiol (AUC change: 1.19). This effect should be considered when choosing an oral contraceptive for a woman taking atorvastatin.
Terfenadine
Concomitant use of atorvastatin and terfenadine did not reveal clinically significant changes in the pharmacokinetics of terfenadine.
Warfarin
In a clinical study of patients regularly receiving warfarin therapy, concomitant use of atorvastatin at a dose of 80 mg per day led to a slight increase in prothrombin time of approximately 1.7 seconds during the first 4 days of therapy. The indicator returned to normal within 15 days of atorvastatin therapy. Although significant interactions affecting anticoagulant function were noted only in rare cases, prothrombin time should be determined before starting atorvastatin therapy in patients receiving coumarin anticoagulants and frequently during therapy to prevent significant changes in prothrombin time. Once stable prothrombin time figures are noted, monitoring can be conducted as recommended for patients receiving coumarin anticoagulants. When changing the dose of atorvastatin or discontinuing therapy, prothrombin time monitoring should be performed according to the same principles described above. Atorvastatin therapy has not been associated with the development of bleeding or changes in prothrombin time in patients not receiving anticoagulant treatment.
Colchicine
Although studies on the concomitant use of colchicine and atorvastatin have not been conducted, there are reports of the development of myopathy with this combination. Caution should be exercised when using atorvastatin and colchicine together.
Amlodipine
In a drug interaction study in healthy subjects, concomitant use of atorvastatin at a dose of 80 mg and amlodipine at a dose of 10 mg led to a clinically insignificant increase in atorvastatin concentration (AUC change: 1.18).
Fusidic Acid
During post-marketing studies, cases of rhabdomyolysis were noted in patients taking statins, including atorvastatin and fusidic acid simultaneously. The mechanism of this interaction is unknown. In patients for whom the use of fusidic acid is deemed necessary, statin therapy should be discontinued throughout the period of fusidic acid use. Statin therapy may be resumed 7 days after the last dose of fusidic acid. In exceptional cases where prolonged systemic therapy with fusidic acid is necessary, such as for the treatment of severe infections, the need for concomitant use of atorvastatin and fusidic acid should be considered on a case-by-case basis and under strict medical supervision. The patient should seek medical attention immediately if symptoms of muscle weakness, sensitivity, or pain occur.
Other Concurrent Therapy
In clinical studies, atorvastatin was used in combination with antihypertensive agents and estrogens as part of hormone replacement therapy. No signs of clinically significant undesirable interactions were noted; interaction studies with specific drugs have not been conducted.
Additionally, an increase in atorvastatin concentration was noted with concomitant use of HIV protease inhibitors (combinations of lopinavir and ritonavir, saquinavir and ritonavir, darunavir and ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir with ritonavir, and nelfinavir), hepatitis C protease inhibitors (boceprevir, elbasvir/grazoprevir, simprevir), clarithromycin, and itraconazole. Caution should be exercised with the concomitant use of these drugs, and the lowest effective dose of atorvastatin should be used.
Influence of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Atorvastatin
Drug, Dosage Atorvastatin
Dose (mg) AUC Change* Cmax Change&
Cyclosporine 5.2 mg/kg/day, constant dose 10 mg once daily for 28 days ^ 8.7 times ^ 10.7 times
Tipranavir 500 mg twice daily/ritonavir 200 mg twice daily for 7 days 10 mg, single dose ^ 9.4 times ^ 8.6 times
Glecaprevir 400 mg once daily/pibrentasvir 120 mg once daily for 7 days 10 mg once daily for 7 days ^ 8.3 times ^ 22.0 times
Telaprevir 750 mg every 8 hours for 10 days 20 mg, single dose ^ 7.9 times ^ 10.6 times
Elbasvir 50 mg once daily/grazoprevir 200 mg once daily for 13 days 10 mg, single dose ^ 1.95 times ^ 4.3 times
Boceprevir 800 mg three times daily for 7 days 40 mg, single dose ^ 2.3 times ^ 2.7 times
Simprevir 150 mg once daily for 10 days 40 mg, single dose ^ 2.12 times ^ 1.7 times
Lopinavir 400 mg twice daily/ritonavir 100 mg twice daily for 14 days 20 mg once daily for 4 days ^ 5.9 times ^ 4.7 times
Saquinavir 400 mg twice daily/ritonavir 400 mg twice daily for 15 days 40 mg once daily for 4 days ^ 3.9 times ^ 4.3 times
Clarithromycin 500 mg twice daily for 9 days 80 mg once daily for 8 days ^ 4.4 times ^ 5.4 times
Darunavir 300 mg twice daily/ritonavir 100 mg twice daily for 9 days 10 mg once daily for 4 days ^ 3.4 times ^ 2.2 times
Itraconazole 200 mg once daily for 4 days 40 mg, single dose ^ 3.3 times ^ 1.2 times
Fosamprenavir 700 mg twice daily/ritonavir 100 mg twice daily for 14 days 10 mg once daily for 4 days ^ 2.5 times ^ 2.8 times
Fosamprenavir 1400 mg twice daily for 14 days 10 mg once daily for 4 days ^ 2.3 times ^ 4.0 times
Nelfinavir 1250 mg twice daily for 14 days 10 mg once daily for 28 days ^ 1.74 times ^ 2.2 times
Grapefruit juice, 240 ml once daily* 40 mg, single dose ^ 1.37 times ^ 1.16 times
Diltiazem 240 mg once daily for 28 days 40 mg, single dose ^ 1.51 times ^ 1.00 times
Erythromycin 500 mg 4 times daily for 7 days 10 mg, single dose ^ 1.33 times ^ 1.38 times
Amlodipine 10 mg, single dose 80 mg, single dose ^ 1.18 times ^ 0.91 times
Cimetidine 300 mg 4 times daily for 2 weeks 10 mg once daily for 2 weeks v 1.0 times v 0.89 times
Cholestyramine 10 mg twice daily for 24 weeks 40 mg once daily for 8 weeks Not established v 0.74**
Maalox TC® 30 ml once daily for 17 days 10 mg once daily for 15 days v 0.66 times v 0.67 times
Efavirenz 600 mg once daily for 14 days 10 mg for 3 days v 0.59 times v 1.01 times
Rifampicin 600 mg once daily for 7 days (concomitant use)+ 40 mg, single dose ^ 1.12 times ^ 2.9 times
Rifampicin 600 mg once daily for 5 days (separate administration)+ 40 mg, single dose v 0.20 times v 0.60 times
Gemfibrozil 600 mg twice daily for 7 days 40 mg, single dose ^ 1.35 times v 1.00 times
Fenofibrate 160 mg once daily for 7 days 40 mg, single dose ^ 1.03 times ^ 1.02 times
& Presented as the ratio of therapy types (concomitant use of the drug with atorvastatin compared to the use of atorvastatin alone).

• With significant consumption of grapefruit juice (?750 ml – 1.2 L per day), a greater increase in AUC (up to 2.5) and/or Cmax (up to 1.71) was noted.
** Based on a sample taken once 8–16 hours after drug administration.

• Since rifampicin has a dual mechanism of interaction, it is recommended to administer atorvastatin and rifampicin simultaneously. Later administration of atorvastatin after rifampicin is associated with a significant decrease in atorvastatin plasma concentrations.
“Doses of saquinavir/ritonavir used in this study differ from those used in clinical practice. It should be noted that the increase in atorvastatin exposure in clinical use is likely higher than that observed in this study. Therefore, the lowest dose of atorvastatin should be used.
Influence of atorvastatin on the pharmacokinetics of other drugs

Atorvastatin Drugs used concurrently with atorvastatin, dosage
Drug/Dose (mg) AUC Change& Cmax Change&
80 mg once daily for 15 days Antipyrine, 600 mg, single dose ^ 1.03 times v 0.89 times
80 mg once daily for 10 days Digoxin 0.25 mg once daily for 20 days ^ 1.15 times ^ 1.20 times
40 mg once daily for 22 days Oral contraceptives once daily for 2 months
– norethindrone 1 mg
– ethinyl estradiol 35 mcg ^ 1.28 times ^ 1.23 times
10 mg, single dose Tipranavir 500 mg twice daily/ritonavir 200 mg twice daily for 7 days ^ 1.08 times ^ 0.96 times
10 mg

Show original (Russian)

Аторвастатин обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и проходящие. Побочные реакции представлены в соответствии с поражением органов и систем
органов в последовательности медицинского словаря для нормативно-правовой деятель-ности (MedDRA). Частота возникновения определялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (?1/10), часто (?1/100, но

Специфического антидота для лечения передозировки аторвастатином нет. В случае пе-редозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Сле-дует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. По-скольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффекти-вен.

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента СYР3А4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств – производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента СYР3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом СYР3А4, совместное примене-ние аторвастатина с ингибиторами изофермента СYР3А4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потен-цирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент СYР3А4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента СYР3А4 приводят к значитель-ному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента СYР3А4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, ке-токоназол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.
Умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, эритромицин, дилтиазем, ве-рапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследова-ния взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Из-вестно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента СYР3А4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повы-шению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента СYР3А4. Кон-троль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.
Гемфиброзил/фибраты
На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе, рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.
Эзетимиб
Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдо-миолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомен-дуется тщательное наблюдение.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сут-ки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента СYР3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы «Осо-бые указания» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ин-гибиторы изофермента СYР3А4, сопровождается увеличением концентрации аторваста-тина в плазме крови.
Дилтиазем
Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приво-дит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел «Фармакокинетика»).
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в до-зе
200 мг приводило к увеличению значения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингиби-руют изофермент СYР3А4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вы-звать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокине-тика»).
Ингибиторы транспортного белка
Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел «Фармакокинетика»).
Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел «Фармакокинетика»). Циклоспорин является ингибитором транспортного поли-пептида органических анионов 1B1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и бел-ка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздей-ствия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка ре-зистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Индукторы изофермента СYР3А4
Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента СYР3А4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами Зверобоя продырявленного) может при-водить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойствен-ного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента СYР3А4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОATP1B1), рекомендуется одновремен-ное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторва-статина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако, влияние рифам-пицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одно-временного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эф-фективность такой комбинации во время терапии.
Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0,66), однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с други-ми препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидает-ся.
Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме кро-ви снижалась (изменение AUC: 0,74); однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентра-ции дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комби-нации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (изме-нение AUC: 1,15). Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, тре-буют соответствующего наблюдения.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромици-на в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содер-жащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение концентрации норэти-стерона (изменение AUС: 1,28) и этинилэстрадиола (изменение AUC: 1,19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимаю-щей аторвастатин.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Варфарин
В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило к не-большому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение пер-вых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторва-статином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимо-действие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбино-вое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумари-новыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить также, как рекоменду-ют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы ато-рвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует про-вести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациен-тов, которые не получали лечение антикоагулянтами.
Колхицин
Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторваста-тина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует со-блюдать осторожность.
Амлодипин
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг привело к клинически незначимому увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1,18).
Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых ис-пользование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидо-вой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обра-титься за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чув-ствительности или боли.
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаи-модействия со специфическими препаратами не проводились.
Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, сак-винавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ри-тонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, эл-басвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблю-дать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина
Препарат, дозировка Аторвастатин
Доза (мг) Изменение AUC* Изменение Cmax&
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, по-стоянная доза 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ^ в 8,7 раза ^ в 10,7 раза
Типранавир 500 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ^ в 9,4 раза ^ в 8,6 раза
Глекапревир 400 мг 1 раз в сут-ки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 7 дней ^ в 8,3 раза ^ в 22,0 раза
Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней 20 мг, однократно ^ в 7,9 раза ^ в 10,6 раза
Элбасвир в дозе 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, в течение 13 дней 10 мг, однократно ^ в 1,95 раза ^ в 4,3 раза
Боцепревир 800 мг 3 раза в сут-ки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ в 2,3 раза ^ в 2,7 раза
Симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки, в течение 10 дней 40 мг, однократно ^ в 2,12 раза ^ в 1,7 раза
Лопинавир 400 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ в 5,9 раза ^ в 4,7 раза
Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней“ 40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ в 3,9 раза ^ в 4,3 раза
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней ^ в 4,4 раза ^ в 5,4 раза
Дарунавир 300 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ в 3,4 раза ^ в 2,2 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней 40 мг, однократно ^ в 3,3 раза ^ в 1,2 раза
Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ в 2,5 раза ^ в 2,8 раза
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ в 2,3 раза ^ в 4,0 раза
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ^ в 1,74 раза ^ в 2,2 раза
Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* 40 мг, однократно ^ в 1,37 раза ^ в 1,16 раза
Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней 40 мг, однократно ^ в 1,51 раза ^ в 1,00 раза
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ^ в 1,33 раза ^ в 1,38 раза
Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно ^ в 1,18 раза ^ в 0,91 раза
Циметидин 300 мг 4 раза в сут-ки, в течение 2 недель 10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель v в 1,0 раза v в 0,89 раза
Колестипол 10 мг 2 раза в сут-ки, в течение 24 недель 40 мг один раз в сутки, в течение 8 недель Не установ-лено v 0,74**
Маалокс ТС® 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней v в 0,66 раза v в 0,67 раза
Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг, в течение 3 дней v в 0,59 раза v в 1,01 раза
Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одно-временное применение)+ 40 мг, однократно ^ в 1,12 раза ^ в 2,9 раза
Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раз-дельный прием)+ 40 мг, однократно v в 0,20 раза v в 0,60 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ в 1,35 раза v в 1,00 раза
Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ в 1,03 раза ^ в 1,02 раза
& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

• При значительном потреблении грейпфрутового сока (?750 мл – 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5) и/или Сmax (до 1,71).
** На основании образца, взятого однократно через 8–16 ч после приема препарата.

• Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
“ Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что по-вышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

Аторвастатин Препараты, применяемые одновременно с
аторвастатином, дозировка
Препарат/Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Cmax&
80 мг один раз в сутки, в течение 15 дней Антипирин, 600 мг, однократно ^ в 1,03 раза v в 0,89 раза
80 мг один раз в сутки, в течение 10 дней Дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней ^ в 1,15 раза ^ в 1,20 раза
40 мг один раз в сутки, в течение 22 дней Пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев
– норэтиндрон 1 мг
– этинилэстрадиол 35 мкг ^ 1,28 раза ^ в 1,23 раза
10 мг, однократно Типранавир 500 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней ^ 1,08 раза ^ в 0,96 раза
10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней v 0,73 раза v в 0,82 раза
10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ^ 0,99 раза ^ в 0,94 раза
& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

Pharmacology

Mechanism of Action and Pharmacodynamic Effects
Atorvastatin is a selective competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, a key enzyme that converts 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA into mevalonate, a precursor of steroids, including cholesterol. It is a synthetic hypolipidemic agent.
In patients with homozygous and heterozygous familial hypercholesterolemia, non-familial forms of hypercholesterolemia, and mixed dyslipidemia, atorvastatin reduces plasma concentrations of total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and apolipoprotein B (Apo-B), as well as very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) and triglycerides (TG), while increasing high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels.
Atorvastatin lowers LDL-C and TC levels in plasma by inhibiting HMG-CoA reductase and cholesterol synthesis in the liver, and by increasing the number of hepatic LDL receptors on cell surfaces, leading to enhanced uptake and catabolism of LDL-C.
Atorvastatin reduces the formation of LDL-C and the number of LDL particles, causes a pronounced and sustained increase in LDL receptor activity, combined with favorable qualitative changes in LDL particles, and decreases LDL-C levels in patients with homozygous familial hypercholesterolemia resistant to other hypolipidemic therapies.
Atorvastatin at doses ranging from 10 mg to 80 mg reduces TC levels by 30-46%, LDL-C by 41-61%, Apo-B by 34-50%, and TG by 14-33%. The therapeutic results are similar in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia, non-familial forms of hypercholesterolemia, and mixed hyperlipidemia, including patients with type 2 diabetes.
In patients with isolated hypertriglyceridemia, atorvastatin reduces total cholesterol, LDL-C, VLDL-C, Apo-B, and TG levels while increasing HDL-C levels. In patients with dysbetalipoproteinemia, atorvastatin reduces intermediate-density lipoprotein cholesterol (IDL-C) levels.
In patients with type IIa and IIb hyperlipoproteinemia according to the Fredrickson classification, the average increase in HDL-C levels during atorvastatin treatment (10-80 mg) compared to baseline is 5.1-8.7% and is independent of the dose. There is a significant dose-dependent reduction in the ratios: total cholesterol/HDL-C and LDL-C/HDL-C by 29-44% and 37-55%, respectively. Atorvastatin at a dose of 80 mg significantly reduces the risk of ischemic complications and mortality by 16% after a 16-week course, and the risk of re-hospitalization due to angina accompanied by signs of myocardial ischemia by 26% (study on the reduction of myocardial ischemia severity during intensive hypolipidemic therapy (MIRACL)). In patients with various baseline LDL-C levels, atorvastatin reduces the risk of ischemic complications and mortality (in patients with non-Q-wave myocardial infarction and unstable angina in men, women, and patients aged under and over 65 years).
The reduction in plasma LDL-C levels correlates better with the dose of atorvastatin than with its plasma concentration. The dose is adjusted based on the therapeutic effect (see the section "Dosage and Administration").
The therapeutic effect is achieved within 2 weeks after the start of therapy, reaches its maximum after 4 weeks, and is maintained throughout the treatment period.
Prevention of Cardiovascular Complications
Atorvastatin at a dose of 10 mg reduces the relative risk of coronary complications (ischemic heart disease (IHD) with fatal outcomes and non-fatal myocardial infarction (MI) by 36%, total cardiovascular complications by 29%, fatal and non-fatal stroke by 26% (study of atorvastatin in patients with hypertension and risk factors (ASCOT LLA)).
Diabetes Mellitus
In patients with diabetes, atorvastatin therapy reduces the relative risk of major cardiovascular complications (fatal and non-fatal MI, silent myocardial ischemia, death due to exacerbation of IHD, unstable angina, coronary artery bypass grafting, percutaneous transluminal coronary angioplasty, revascularization procedures, stroke) by 37%, MI (fatal and non-fatal) by 42%, and stroke (fatal and non-fatal) by 48%, regardless of gender, age, or baseline LDL-C levels (study of atorvastatin in type 2 diabetes (CARDS)).
Atherosclerosis
In patients with IHD, atorvastatin at a dose of 80 mg/day leads to a reduction in the total volume of atheroma by 0.4% over 1.8 months of therapy (study on the regression of coronary atherosclerosis during intensive hypolipidemic therapy (REVERSAL)).
Recurrent Stroke
Atorvastatin at a dose of 80 mg per day reduces the risk of recurrent fatal or non-fatal stroke in patients who have had a stroke or transient ischemic attack (TIA) without a history of IHD (study on stroke prevention with intensive cholesterol reduction (SPARCL)), by 16% compared to placebo. This significantly reduces the risk of major cardiovascular complications and revascularization procedures. The reduction in the risk of cardiovascular disorders during atorvastatin therapy is noted in all patient groups, except for those including patients with primary or recurrent hemorrhagic stroke.
Secondary Prevention of Cardiovascular Complications
In patients with IHD, atorvastatin at a dose of 80 mg, compared to 10 mg, significantly reduces the relative risk of major cardiovascular events by 22%, non-fatal MI (not related to revascularization procedures) by 22%, and fatal and non-fatal stroke by 25% (comparison of high-intensity atorvastatin therapy and moderate-intensity therapy in patients with IHD (according to the TNT study)).

Absorption
Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration, with a time to reach maximum concentration (Tmax) in plasma of 1-2 hours. In women, the maximum concentration of atorvastatin (Cmax) is 20% higher, and the area under the concentration-time curve (AUC) is 10% lower than in men. The extent of absorption and plasma concentration increase proportionally with the dose. The bioavailability of atorvastatin in tablet form is 95-99% compared to atorvastatin in solution form. The absolute bioavailability is approximately 14%, and the systemic bioavailability of the inhibitory activity against HMG-CoA reductase is about 30%. The low systemic bioavailability is due to presystemic metabolism in the gastrointestinal tract mucosa and/or during first-pass through the liver. Food intake slightly reduces the rate and extent of absorption of the drug (by 25% and 9%, respectively, as indicated by the results of Cmax and AUC), however, the reduction in LDL-C is similar to that observed with atorvastatin taken on an empty stomach. Although the plasma concentration of atorvastatin taken in the evening is lower (Cmax and AUC are approximately 30% lower) than when taken in the morning, the reduction in LDL-C does not depend on the time of day the drug is taken.

Distribution
The average volume of distribution of atorvastatin is approximately 381 L. The binding to plasma proteins is at least 98%. The ratio of concentration in erythrocytes to plasma is about 0.25, indicating that atorvastatin poorly penetrates erythrocytes.

Metabolism
Atorvastatin is extensively metabolized to form ortho- and para-hydroxylated derivatives and various products of β-oxidation. In vitro, ortho- and para-hydroxylated metabolites exhibit inhibitory activity on HMG-CoA reductase comparable to that of atorvastatin. Approximately 70% of the reduction in HMG-CoA reductase activity is due to the action of active circulating metabolites. In vitro studies suggest that the CYP3A4 isoenzyme in the liver plays an important role in the metabolism of atorvastatin. This is supported by the increased concentration of atorvastatin in plasma when taken concurrently with erythromycin, which is an inhibitor of this isoenzyme. In vitro studies have also shown that atorvastatin is a weak inhibitor of the CYP3A4 isoenzyme. Atorvastatin does not have a clinically significant effect on the plasma concentration of terfenadine, which is primarily metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, therefore its significant impact on the pharmacokinetics of other substrates of the CYP3A4 isoenzyme is unlikely (see the section "Interaction with Other Medicinal Products").

Excretion
Atorvastatin and its metabolites are primarily excreted in bile after hepatic and/or extrahepatic metabolism (atorvastatin does not undergo significant enterohepatic recirculation). The half-life (T1/2) is approximately 14 hours, with the inhibitory effect of the drug on HMG-CoA reductase being approximately 70% determined by the activity of circulating metabolites and lasting about 20-30 hours due to their presence. After oral administration, less than 2% of the administered dose is found in urine.
Atorvastatin is a substrate for liver enzyme transporters, specifically OATP1B1 and OATP1B3. The metabolites of atorvastatin are substrates for OATP1B1. Atorvastatin is also identified as a substrate for the efflux transporters MRP1 and breast cancer resistance protein, which may limit intestinal absorption and biliary clearance of atorvastatin.

Renal Insufficiency
Impaired kidney function does not affect the concentration of atorvastatin in plasma or its effect on lipid metabolism parameters; therefore, dose adjustment in patients with impaired kidney function is not required (see the section "Dosage and Administration"). Studies on the use of atorvastatin in patients with end-stage renal disease have not been conducted. Atorvastatin is not removed during hemodialysis due to its extensive binding to plasma proteins.

Hepatic Insufficiency
The concentration of the drug significantly increases (Cmax approximately 16 times, AUC approximately 11 times) in patients with alcoholic liver cirrhosis (Child-Pugh class B) (see the section "Contraindications"). Hepatic uptake of all HMG-CoA reductase inhibitors, including atorvastatin, occurs via the OATP1B1 transporter. Patients with genetic polymorphism of SLCO1B1 are at risk of increased exposure to atorvastatin, which may lead to an increased risk of developing rhabdomyolysis. The polymorphism of the gene encoding OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) is associated with a 2.4-fold increase in atorvastatin exposure (AUC) compared to patients without such genotypic alteration (c.521TT). Impaired hepatic uptake of atorvastatin related to genetic disorders may also be observed in these patients.
The possible consequences regarding efficacy are unknown.

Elderly Patients
Plasma concentrations of atorvastatin in patients over 65 years are higher (Cmax approximately 40%, AUC approximately 30%) than in younger adult patients. No differences in efficacy and safety of the drug, or in achieving the goals of lipid-lowering therapy in elderly patients compared to the general population have been identified.

Sex
The plasma concentration of atorvastatin in women differs from that in men (approximately 20% higher for Cmax and 10% lower for AUC). However, no clinically significant differences in lipid effects between men and women have been observed.

Children
In an 8-week open-label study, children (aged 6-17 years) with heterozygous familial hypercholesterolemia and baseline LDL-C concentration ≥4 mmol/L received atorvastatin therapy in the form of chewable tablets of 5 mg or 10 mg or coated tablets of 10 mg or 20 mg once daily, respectively. The only significant covariate in the pharmacokinetic model of the atorvastatin-treated population was body weight. The apparent clearance of atorvastatin in children did not differ from that in adult patients when allometrically measured by body weight. A consistent reduction in LDL-C and total cholesterol was observed within the range of atorvastatin and o-hydroxyatorvastatin.

Show original (Russian)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предше-ственник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несе-мейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопро-теинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецеп-торов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выра-женное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприят-ными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, ХС-ЛПНП - на 41-61 %, апо-В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахар-ным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концен-трацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концен-трацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает кон-центрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холесте-рин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП / ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно. Аторва-статин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по по-воду стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 % (исследо-вание уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипиде-мической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смерт-ность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторва-статина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтиче-ского эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложне-ний
(ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт мио-карда (ИМ) на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29 %, фатальный и нефа-тальный инсульт на 26 % (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOT LLA)).
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабиль-ная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная ко-ронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42 %, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторва-статина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).
Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефаталь-ного инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и проце-дур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефаталь-ного ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22 %, фатального и нефа-тального инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и те-рапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).

Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, время достижения его макси-мальной концентрации (ТСmах) в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmах) на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в фор-ме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсо-лютная биодоступность - около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей актив-ности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько сни-жает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем сви-детельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторва-статина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не за-висит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови со-ставляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагид-роксилированных производных и различных продуктов р-окисления. In vitro орто- и па-рагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболи-тов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент СYР3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновре-менном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Ис-следования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изо-фермента СYР3А4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на кон-центрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом СYР3А4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента СYР3А4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночно-го и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной ки-шечнопеченочной рециркуляции). Период полувыведения (Т?) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОATPlBl и ОATPlB3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОATPlB1. Ато-рвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка ре-зистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.
Почечная недостаточность
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность
Концентрация препарата значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, AUC пример-но в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, про-исходит с участием транспортера ОATPlBl. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCOlB1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к по-вышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОATPlBl (SLCOlBl c.521CC) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов.
Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Лица пожилого возраста
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmах примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от аналогичных показателей у мужчин (примерно на 20 % выше для Cmax и на 10 % ниже для AUC). Однако каких-либо клинически значимых различий в действии на липиды между мужчинами и женщинами не наблюдалось.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной се-мейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП
?4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответ-ственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популя-ции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмеча-лось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.