01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
Clarithromycin
Clarithromycin-Vertex 500 mg 14 coated tablets
SKU 106255
Same active ingredient
Other products with Clarithromycin
All packagings
Clarithromycin-Vertex 250 mg 14 capsules
2
options
· from
$9.87
-
Cheapest option
Clarithromycin-Vertex 250 mg 14 capsules
Price
$9.87
-
Selected · use button above
Clarithromycin-Vertex 500 mg 14 coated tablets
Price
$14.82
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Infectious-inflammatory diseases caused by microorganisms sensitive to clarithromycin:
• lower respiratory tract infections (such as bronchitis, pneumonia);
• upper respiratory tract and ENT organ infections (such as pharyngitis, sinusitis);
• skin and soft tissue infections (such as folliculitis, subcutaneous tissue inflammation, erysipelas).
Show original (Russian)
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
• инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
• инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (такие как фарингит, синусит);
• инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа).
How to use
Oral use.
Do not break or chew the tablets; they must be swallowed whole.
Adults and children over 12 years old - 1 tablet (500 mg) once daily with food.
In cases of severe infections, the dose is increased to 2 tablets (1000 mg) once daily with food.
The usual duration of treatment is from 5 to 14 days.
Exceptions are community-acquired pneumonia and sinusitis, which require treatment for 6 to 14 days.
Renal function impairment
For patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance less than 30 ml/min), the usual recommended dose is 250 mg once daily; in this case, the use of clarithromycin tablets coated with a film is possible at a dose of 250 mg. For more severe infections, the recommended dose is one 500 mg extended-release clarithromycin tablet.
In patients with moderate renal insufficiency (creatinine clearance from 30 to 60 ml/min), dose adjustment is not required.
Use in children under 12 years old
The use of clarithromycin in tablet form in children under 12 years old has not been studied.
Show original (Russian)
Внутрь.
Таблетки не разламывать и не разжевывать, их необходимо проглатывать целиком.
Взрослым и детям старше 12 лет - по 1 таблетке (500 мг) 1 раз в день во время еды.
При тяжелых инфекциях дозу увеличивают до 2 таблеток (1000 мг) 1 раз в день во время еды.
Обычная продолжительность лечения от 5 до 14 дней.
Исключение составляют внебольничная пневмония и синусит, которые требуют лечения от 6 до 14 дней.
Нарушения функции почек
Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) обычная рекомендуемая доза составляет 250 мг один раз в сутки, в этом случае возможно применение препаратов кларитромицина в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 250 мг. При более тяжелых инфекциях рекомендуемая доза одна таблетка 500 мг с пролонгированным высвобождением кларитромицина.
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 30 до
60 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Применение у детей младше 12 лет
Применение кларитромицина в виде таблеток у детей младше 12 лет не изучалось.
Composition
One extended-release film-coated tablet contains:
active ingredient: clarithromycin 500.0 mg;
excipients: hypromellose 2208 (100 mPa·s) - 200.0 mg, hypromellose 2910 (50 mPa·s) - 150.0 mg, microcrystalline cellulose - 137.5 mg, colloidal silicon dioxide - 2.5 mg, magnesium stearate - 10.0 mg;
film coating: [hypromellose 2910 (6 mPa·s) 15.0 mg, hypromellose (hydroxypropyl cellulose) - 5.820 mg, talc - 5.778 mg, titanium dioxide - 3.261 mg, iron oxide yellow dye - 0.141 mg] or [dry mixture for film coating containing hypromellose 2910 (6 mPa·s) (50 %), hypromellose (hydroxypropyl cellulose) (19.4 %), talc (19.26 %), titanium dioxide (10.87 %), iron oxide yellow dye (0.47 %)] - 30.0 mg.
Oval biconvex tablets coated with a yellow film. The core is white or almost white in cross-section.
Show original (Russian)
Одна таблетка с пролонгированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: кларитромицин 500,0 мг;
вспомогательные вещества: гипромеллоза 2208 (100 мПа?с) - 200,0 мг, гипромеллоза 2910 (50 мПа?с) - 150,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 137,5 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,5 мг, магния стеарат - 10,0 мг;
пленочная оболочка: [гипромеллоза 2910 (6 мПа?с) 15,0 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 5,820 мг, тальк - 5,778 мг, титана диоксид - 3,261 мг, краситель железа оксид желтый - 0,141 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу 2910 (6 мПа?с) (50 %), гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу) (19,4 %), тальк (19,26 %), титана диоксид (10,87 %), краситель железа оксид желтый (0,47 %)] - 30,0 мг.
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета
Contraindications & warnings
• hypersensitivity to clarithromycin, macrolides, and other components of the drug;
• simultaneous use of clarithromycin with the following drugs: astemizole, cisapride, pimozide, terfenadine (see the section "Interactions with Other Medicinal Products");
• simultaneous use of clarithromycin with lomitapide (see the section "Interactions with Other Medicinal Products");
• simultaneous use of clarithromycin with ergot alkaloids, such as ergotamine, dihydroergotamine (see the section "Interactions with Other Medicinal Products");
• simultaneous use of clarithromycin with midazolam for oral administration (see the section "Interactions with Other Medicinal Products");
• simultaneous use of clarithromycin with HMG-CoA reductase inhibitors (statins) that are significantly metabolized by the CYP3A4 isoenzyme (lovastatin, simvastatin), due to an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis (see the section "Interactions with Other Medicinal Products");
• simultaneous use of clarithromycin with colchicine (see the section "Interactions with Other Medicinal Products");
• simultaneous use of clarithromycin with ticagrelor or ranolazine;
• history of QT interval prolongation (congenital or acquired documented QT interval prolongation) or ventricular arrhythmia, including ventricular tachycardia or Torsades de Pointes (see the sections "Special Precautions" and "Interactions with Other Medicinal Products");
• clarithromycin should not be used in patients with electrolyte disturbances (hypokalemia or hypomagnesemia) due to the risk of QT interval prolongation;
• severe liver failure occurring simultaneously with renal failure;
• cholestatic jaundice/hepatitis in history, developed during the use of clarithromycin (see the section "Special Precautions");
• porphyria;
• breastfeeding;
• children under 12 years of age (efficacy and safety not established);
With caution
• moderate to severe renal failure;
• moderate to severe liver failure;
• simultaneous use of clarithromycin with benzodiazepines, such as alprazolam, triazolam, midazolam for intravenous use or for application to the oral mucosa (see the section "Interactions with Other Medicinal Products");
• simultaneous use with drugs that are metabolized by the CYP3A isoenzyme, such as carbamazepine, cilostazol, cyclosporine, disopyramide, methylprednisolone, omeprazole, indirect anticoagulants (e.g., warfarin), quinidine, rifabutin, sildenafil, tacrolimus, vinblastine (see the section "Interactions with Other Medicinal Products");
• simultaneous use with drugs that induce the CYP3A4 isoenzyme, such as rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St. John's wort (see the section "Interactions with Other Medicinal Products");
• simultaneous use of clarithromycin with statins that are not dependent on CYP3A isoenzyme metabolism (e.g., fluvastatin) (see the section "Interactions with Other Medicinal Products");
• simultaneous use with calcium channel blockers that are metabolized by the CYP3A4 isoenzyme (e.g., verapamil, amlodipine, diltiazem);
• simultaneous use of clarithromycin with direct oral anticoagulants, such as dabigatran, rivaroxaban, apixaban, especially in patients at high risk of bleeding;
• patients with ischemic heart disease (IHD), severe heart failure, conduction disorders, or clinically significant bradycardia, as well as patients simultaneously taking antiarrhythmic drugs of class IA (quinidine, procainamide) and class III (dofetilide, amiodarone, sotalol);
• pregnancy.
The prescription of clarithromycin to pregnant women should be conducted with a careful assessment of the risk-benefit ratio, especially during the first three months of pregnancy.
Prolonged use of antibiotics may lead to the formation of colonies with an increased number of resistant bacteria and fungi. In the case of superinfection, appropriate therapy should be prescribed.
Hepatic dysfunction (elevated liver enzyme activity in the blood, hepatocellular and/or cholestatic hepatitis with or without jaundice) has been reported with the use of clarithromycin. Hepatic dysfunction can be severe but is usually reversible. There have been cases of liver failure with fatal outcomes, primarily associated with the presence of serious comorbidities and/or concomitant use of other medications. If signs and symptoms of hepatitis occur, such as anorexia, jaundice, dark urine, itching, abdominal tenderness upon palpation, therapy with clarithromycin should be immediately discontinued. In patients with chronic liver disease, regular monitoring of serum enzyme activity is necessary.
Cases of Clostridium difficile-associated diarrhea have been described with the use of almost all antibacterial agents, including clarithromycin, with severity ranging from mild diarrhea to life-threatening colitis. Antibacterial agents can alter the normal intestinal microflora, leading to the overgrowth of C. difficile. Pseudomembranous colitis caused by Clostridium difficile should be suspected in all patients who develop diarrhea after the use of antibacterial agents. After a course of antibiotic therapy, careful medical monitoring of the patient is necessary. Cases of pseudomembranous colitis have been reported up to 2 months after antibiotic use.
Treatment with macrolides, including clarithromycin, has been associated with prolonged cardiac repolarization and QT interval, increasing the risk of cardiac arrhythmias and Torsades de Pointes (see "Side Effects" section). Since the following situations may lead to an increased risk of ventricular arrhythmias (including Torsades de Pointes), clarithromycin should not be used in the following categories of patients:
• in patients with hypokalemia (see "Contraindications" section);
• in patients with hypomagnesemia (see "Contraindications" section);
• concomitant use of clarithromycin with astemizole, cisapride, pimozide, and terfenadine is contraindicated (see "Contraindications" section);
• in patients with congenital or acquired documented QT interval prolongation or a history of ventricular arrhythmia (see "Contraindications" section);
Clarithromycin should be used with caution in the following categories of patients:
• in patients with coronary artery disease, severe heart failure, conduction disorders, or clinically significant bradycardia;
• in patients concurrently taking other medications associated with QT interval prolongation (see "Interactions with Other Medications" section).
Epidemiological studies investigating the risk of adverse cardiovascular outcomes with macrolide use have yielded ambiguous results. Some observational studies have identified a short-term risk of arrhythmia, myocardial infarction, and cardiovascular disease-related mortality associated with macrolide use, including clarithromycin. When prescribing clarithromycin, the expected benefits of the medication should be weighed against these risks.
Cross-resistance to clarithromycin and other macrolide antibiotics, as well as to lincomycin and clindamycin, may develop.
Given the increasing resistance of Streptococcus pneumoniae to macrolides, it is important to conduct sensitivity testing when prescribing clarithromycin to patients with community-acquired pneumonia. In cases of hospital-acquired pneumonia, clarithromycin should be used in combination with appropriate antibiotics.
Skin and soft tissue infections of mild to moderate severity are most often caused by Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes. Both pathogens may be resistant to macrolides. Therefore, sensitivity testing is important.
Macrolides can be used for infections caused by Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, and erysipelas, as well as in situations where penicillin cannot be used.
In the event of acute hypersensitivity reactions, such as anaphylactic reaction, severe cutaneous adverse reactions (e.g., acute generalized exanthematous pustulosis), Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, and drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome), clarithromycin should be immediately discontinued, and appropriate therapy should be initiated.
In cases of concomitant use with warfarin or other indirect anticoagulants, INR and prothrombin time should be monitored (see "Interactions with Other Medications" section).
Caution should be exercised when using clarithromycin concurrently with direct oral anticoagulants such as dabigatran, rivaroxaban, and apixaban, especially in patients at high risk of bleeding (see "Caution" and "Interactions with Other Medications" sections).
Before prescribing clarithromycin to all patients taking hydroxychloroquine or chloroquine, carefully weigh the benefit-risk ratio due to the potentially increased risk of cardiovascular events and cardiovascular mortality (see "Interactions with Other Medications" section).
Show original (Russian)
• повышенная чувствительность к кларитромицину, макролидам и другим компонентам препарата;
• одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамином, дигидроэрготамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием кларитромицина с колхицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином;
• удлинение интервала QT в анамнезе (врожденное или приобретенное зарегистрированное удлинение интервала QT) или желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию или желудочковая тахикардия типа «пируэт» (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• кларитромицин не следует применять у пациентов с электролитными нарушениями (гипокалиемией или гипомагниемией) в связи с риском удлинения интервала QT;
• тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
• холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина (см. раздел «Особые указания»);
• порфирия;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены);
С осторожностью
• почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
• одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного применения или для нанесения на слизистую оболочку рта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием кларитромицина со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием с блокаторами «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем);
• одновременный прием кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечений;
• пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией, а также пациенты, одновременно принимающие антиаритмические препараты IА класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол);
• беременность.
Назначение кларитромицина беременным женщинам должно проводиться при тщательной оценке соотношения риска и пользы, особенно в течение первых трех месяцев беременности.
Длительный прием антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством нечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции необходимо назначить соответствующую терапию.
При применении кларитромицина сообщалось о печеночной дисфункции (повышение активности печеночных ферментов в крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без). Печеночная дисфункция может быть тяжелой, но обычно является обратимой. Имеются случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, главным образом связанные с наличием серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапию кларитромицином. При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль активности ферментов сыворотки крови.
При лечении практически всеми антибактериальными препаратами, в том числе кларитромицином, описаны случаи Clostridium difficile-ассоциированной диареи, тяжесть которой может варьироваться от легкой диареи до угрожающего жизни колита. Антибактериальные препараты могут изменить нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту C. difficile. Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, необходимо подозревать у всех пациентов, у которых после применения антибактериальных средств развилась диарея. После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приема антибиотиков.
При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлиннение сердечной реполяризации и интервала QT, вызывая риск развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»). Так как следующие ситуации могут приводить к увеличению риска развития желудочковых аритмий (включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»), то кларитромицин не должен применяться у следующих категорий пациентов:
• у пациентов с гипокалиемией (см. раздел «Противопоказания»);
• у пациентов с гипомагниемией (см. раздел «Противопоказания»);
• одновременное назначение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»);
• у пациентов с врожденным или приобретенным зарегистрированным удлинением интервала QT или наличием желудочковой аритмии в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»);
Кларитромицин должен применяться с осторожностью у следующих категорий пациентов:
• у пациентов с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;
• у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, связанные с удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
В ходе эпидемиологических исследований по изучению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при применении макролидов были получены неоднозначные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях был установлен кратковременный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина следует соотносить предполагаемую пользу от приема препарата с данными рисками.
Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.
Учитывая растущую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тестирование чувствительности при назначении кларитромицина пациентам с внебольничной пневмонией. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. При этом оба возбудителя могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность.
Макролиды можно применять при инфекциях, вызванных Corynebacterium minutisimum, заболеваниях угри вульгарные и рожа, а также в тех ситуациях, когда нельзя применять пенициллин.
В случае появления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая реакция, тяжелые кожные лекарственные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой
(DRESS-синдром), необходимо сразу же прекратить прием кларитромицина и начать соответствующую терапию.
В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечения (см. разделы «С осторожностью» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Перед назначением кларитромицина всем пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин, тщательно взвесьте соотношение пользы и риска из-за потенциально повышенного риска сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Side effects, overdose & interactions
Classification of the frequency of side effects according to the recommendations of the World Health Organization (WHO):
very common ?1/10;
common from ? 1/100 to < 1/10;
uncommon from ? 1/1000 to < 1/100;
rare from ? 1/10000 to < 1/1000;
very rare < 1/10000, including individual reports;
frequency unknown - it is not possible to establish the frequency of occurrence based on available data.
Allergic reactions:
common - rash;
uncommon - anaphylactoid reaction1, hypersensitivity, bullous dermatitis1, itching, urticaria, maculopapular rash3;
frequency unknown - anaphylactic reaction, angioedema, serious skin adverse reactions (e.g., acute generalized exanthematous pustulosis), Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome).
Nervous system disorders:
common - headache, insomnia;
uncommon - loss of consciousness1, dyskinesia1, dizziness, drowsiness, tremor, anxiety, increased excitability3;
frequency unknown - seizures, psychotic disorders, confusion, depersonalization, depression, disorientation, hallucinations, dream disturbances ("nightmares"), paresthesia, mania.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
common - excessive sweating;
frequency unknown - acne.
Kidney and urinary tract disorders:
frequency unknown - renal failure, interstitial nephritis.
Metabolism and nutrition disorders:
uncommon - anorexia, decreased appetite.
Muscle, skeletal, and connective tissue disorders:
uncommon - muscle spasm3, musculoskeletal stiffness1, myalgia2;
frequency unknown - rhabdomyolysis2*, myopathy.
Gastrointestinal disorders:
common - diarrhea, vomiting, dyspepsia, nausea, abdominal pain;
uncommon - esophagitis1, gastroesophageal reflux disease2, gastritis, proctalgia2, stomatitis, glossitis, bloating4, constipation, dry mouth, belching, flatulence, cholestasis4, hepatitis, including cholestatic and hepatocellular4;
frequency unknown - acute pancreatitis, discoloration of the tongue and teeth, liver failure, cholestatic jaundice.
Respiratory system, thoracic organs, and mediastinum disorders:
uncommon - asthma1, nasal bleeding2, pulmonary artery thromboembolism1.
Sensory organ disorders:
common - dysgeusia, taste distortion;
uncommon - vertigo, hearing impairment, tinnitus;
frequency unknown - deafness, ageusia (loss of taste sensation), parosmia, anosmia.
Cardiovascular system disorders:
common - vasodilation1;
uncommon - cardiac arrest1, atrial fibrillation1, QT interval prolongation on electrocardiogram, extrasystole1, palpitations;
frequency unknown - ventricular tachycardia, including "tornado" type, ventricular fibrillation, bleeding.
Laboratory and instrumental data:
common - liver function test abnormalities;
uncommon - increased creatinine levels1, increased urea levels1, altered albumin-globulin ratio1, leukopenia, neutropenia4, eosinophilia4, thrombocytosis3, increased activity of: alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), gamma-glutamyltransferase (GGT), alkaline phosphatase (ALP)4, lactate dehydrogenase (LDH)4;
frequency unknown - agranulocytosis, thrombocytopenia, increased international normalized ratio (INR), prolonged prothrombin time, discoloration of urine, increased blood bilirubin levels.
General disorders and reactions at the injection site:
very common - phlebitis at the injection site1.
common - pain at the injection site1, inflammation at the injection site1.
uncommon - malaise4, hyperthermia3, asthenia, chest pain4, chills4, fatigue4.
Infections and infestations:
uncommon - cellulitis1, candidiasis, gastroenteritis2, secondary infections3 (including vaginal);
frequency unknown - pseudomembranous colitis, erysipelas.
It is assumed that the frequency, type, and severity of adverse reactions in children are similar to those in adults.
Patients with suppressed immunity:
In patients with AIDS and other immunodeficiencies receiving clarithromycin at higher doses for prolonged periods for the treatment of mycobacterial infections, it is often difficult to distinguish the adverse effects of the drug from the symptoms of HIV infection or comorbid conditions.
The most common adverse events in patients receiving a daily dose of clarithromycin of 1000 mg were: nausea, vomiting, taste distortion, abdominal pain, diarrhea, rash, flatulence, headache, constipation, hearing impairment, increased AST and ALT activity in the blood. Cases of adverse events with low frequency of occurrence, such as dyspnea, insomnia, and dry mouth, were also noted.
In patients with suppressed immunity, laboratory parameters were evaluated by analyzing their significant deviations from the norm (sharp increases or decreases). Based on this criterion, 2-3% of patients receiving clarithromycin at a dose of 1000 mg daily showed significant increases in AST and ALT activity in the blood, as well as decreases in leukocyte and platelet counts. A small number of patients also showed increased levels of residual nitrogen urea.• In some reports of rhabdomyolysis, clarithromycin was taken in conjunction with other medications known to be associated with the development of rhabdomyolysis (statins, fibrates, colchicine, or allopurinol).
1 Reports of these adverse reactions were obtained only with the use of clarithromycin in the form of a lyophilisate for the preparation of infusion solutions.
2 Reports of these adverse reactions were obtained only with the use of clarithromycin in the form of extended-release coated tablets.
3 Reports of these adverse reactions were obtained only with the use of clarithromycin in the form of granules for the preparation of oral suspension.
4 Reports of these adverse reactions were obtained only with the use of clarithromycin in the form of coated tablets.Symptoms
The intake of a large dose of clarithromycin may cause symptoms of gastrointestinal disturbances. In one patient with a history of bipolar disorder, after taking 8 g of clarithromycin, changes in mental state, paranoid behavior, hypokalemia, and hypoxemia were reported.
Treatment
In case of overdose, unabsorbed medication should be removed from the gastrointestinal tract (gastric lavage, administration of activated charcoal, etc.) and symptomatic therapy should be conducted. Hemodialysis and peritoneal dialysis do not significantly affect the concentration of clarithromycin in the blood plasma, which is also characteristic of other macrolide group medications.The use of the following drugs in combination with clarithromycin is contraindicated due to the potential for serious side effects:
Cisapride, pimozide, terfenadine, and astemizole.
Co-administration of clarithromycin with cisapride, pimozide, terfenadine, or astemizole has been reported to increase the plasma concentrations of these drugs, which may lead to a prolonged QT interval and the occurrence of cardiac arrhythmias, including ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, and Torsades de Pointes (see the "Contraindications" section).Ergot alkaloids
Post-marketing studies show that the co-administration of clarithromycin with ergotamine or dihydroergotamine may result in the following effects associated with acute poisoning from ergotamine group drugs: vascular spasm, ischemia of the extremities and other tissues, including the central nervous system. The simultaneous use of clarithromycin and ergot alkaloids is contraindicated (see the "Contraindications" section).Oral midazolam
Co-administration of midazolam and clarithromycin in tablet form (500 mg twice daily) has been noted to increase the AUC of midazolam by 7 times after oral administration. The simultaneous use of clarithromycin with oral midazolam is contraindicated (see the "Contraindications" section).HMG-CoA reductase inhibitors (statins)
The simultaneous use of clarithromycin with lovastatin or simvastatin is contraindicated (see the "Contraindications" section) because these statins are significantly metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, and co-administration with clarithromycin increases their serum concentrations, leading to an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis. Cases of rhabdomyolysis have been reported in patients taking clarithromycin in conjunction with these drugs. If clarithromycin is necessary, lovastatin or simvastatin should be discontinued during therapy.
Clarithromycin should be used with caution in combination therapy with other statins. If co-administration is necessary, the lowest dose of the statin is recommended. Statins that are not dependent on CYP3A metabolism (e.g., fluvastatin) are recommended. Monitoring for signs and symptoms of myopathy is advised.Lomitapide
The simultaneous use of clarithromycin with lomitapide is contraindicated due to the risk of significant elevation of transaminase activity in the plasma (see the "Contraindications" section).Effects of other drugs on clarithromycin
Drugs that are inducers of the CYP3A isoenzyme (e.g., rifampicin, rifabutin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St. John's wort) may induce the metabolism of clarithromycin. This can lead to subtherapeutic concentrations of clarithromycin, resulting in reduced efficacy. Additionally, monitoring of the plasma concentration of the CYP3A inducer is necessary, which may increase due to the inhibition of the CYP3A isoenzyme by clarithromycin. Co-administration of rifabutin and clarithromycin has been observed to increase the plasma concentration of rifabutin and decrease the serum concentration of clarithromycin with an increased risk of uveitis.
The following drugs have a proven or suspected effect on the concentration of clarithromycin in plasma; if co-administered with clarithromycin, dose adjustment or switching to alternative treatment may be required:
Efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin, and rifapentine.
Strong inducers of the cytochrome P450 system, such as efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin, and rifapentine, may accelerate the metabolism of clarithromycin, thereby lowering the plasma concentration of clarithromycin while increasing the concentration of 14-OH-clarithromycin, a metabolite that is also microbiologically active. Since the microbiological activity of clarithromycin and 14-OH-clarithromycin differs against various bacteria, the therapeutic effect may be reduced when clarithromycin is co-administered with enzyme inducers.Etravirine
The concentration of clarithromycin decreases with the use of etravirine, but the concentration of the active metabolite 14-OH-clarithromycin increases. Since 14-OH-clarithromycin has low activity against Mycobacterium avium complex (MAC) infections, the overall activity against these pathogens may change, thus alternative treatment should be considered for MAC.Fluconazole
Co-administration of fluconazole at a dose of 200 mg daily and clarithromycin at a dose of 500 mg twice daily in 21 healthy volunteers resulted in an increase in the mean Cmin and AUC by 33% and 18%, respectively. However, this co-administration did not significantly affect the mean steady-state concentration of the active metabolite 14-OH-clarithromycin. Dose adjustment of clarithromycin is not required when fluconazole is co-administered.Ritonavir
Pharmacokinetic studies have shown that co-administration of ritonavir at a dose of 200 mg every eight hours and clarithromycin at a dose of 500 mg every 12 hours resulted in a significant suppression of clarithromycin metabolism. With co-administration of ritonavir, Cmax of clarithromycin increased by 31%, Cmin increased by 182%, and AUC increased by 77%. There was nearly complete suppression of the formation of 14-OH-clarithromycin. Due to the wide therapeutic range of clarithromycin, dose reduction in patients with normal renal function is not required. In patients with renal insufficiency, the following dose adjustments should be considered: for creatinine clearance (CrCl) 30-60 mL/min, the dose of clarithromycin should be reduced by 50%. Ritonavir should not be co-administered with clarithromycin at doses exceeding 1 g/day.
Similar dose adjustments should be considered in patients with reduced renal function if ritonavir is used as a pharmacokinetic "booster" with other HIV protease inhibitors, including atazanavir and saquinavir (see the "Bidirectional Drug Interaction" section).Effects of clarithromycin on other drugs
Antiarrhythmic agents (quinidine and disopyramide)
There is a possibility of Torsades de Pointes when clarithromycin is co-administered with quinidine or disopyramide. When clarithromycin is taken simultaneously with these drugs, regular monitoring of the electrocardiogram for QT interval prolongation should be conducted, and serum concentrations of these drugs should be monitored.
Post-marketing use has reported cases of hypoglycemia when clarithromycin is co-administered with disopyramide. Blood glucose levels should be monitored when clarithromycin is taken simultaneously with disopyramide.Oral hypoglycemic agents/insulin
Co-administration of clarithromycin and oral hypoglycemic agents (e.g., sulfonylurea derivatives) and/or insulin may result in significant hypoglycemia. The simultaneous use of clarithromycin with certain hypoglycemic agents (e.g., nateglinide, pioglitazone, repaglinide, and rosiglitazone) may lead to the inhibition of the CYP3A isoenzyme by clarithromycin, resulting in hypoglycemia. Careful monitoring of glucose levels is recommended.Interactions mediated by the CYP3A isoenzyme
Co-administration of clarithromycin, which is known to inhibit the CYP3A isoenzyme, and drugs primarily metabolized by the CYP3A isoenzyme may be associated with mutual increases in their concentrations, which may enhance or prolong both therapeutic and side effects. Clarithromycin should be used with caution in patients receiving drugs that are substrates of the CYP3A isoenzyme, especially if these drugs have a narrow therapeutic range (e.g., carbamazepine) and/or are extensively metabolized by this enzyme. If necessary, dose adjustment of the drug taken with clarithromycin should be performed. Additionally, serum concentrations of drugs primarily metabolized by the CYP3A isoenzyme should be monitored whenever possible.
The metabolism of the following drugs/classes is carried out by the same CYP3A isoenzyme as the metabolism of clarithromycin, for example, alprazolam, carbamazepine, cilostazol, cyclosporine, disopyramide, methylprednisolone, midazolam, omeprazole, oral anticoagulants (e.g., warfarin, rivaroxaban, apixaban), atypical antipsychotics (e.g., quetiapine), quinidine, rifabutin, sildenafil, tacrolimus, triazolam, and vinblastine. The following drugs, contraindicated for co-administration with clarithromycin, are also CYP3A agonists: astemizole, cisapride, pimozide, terfenadine, lovastatin, simvastatin, and ergot alkaloids (see the "Contraindications" section). Drugs interacting similarly through other isoenzymes within the cytochrome P450 system include phenytoin, theophylline, and valproic acid.Indirect anticoagulants
Co-administration of warfarin and clarithromycin may result in bleeding, expressed as an increase in INR and prothrombin time. When co-administered with warfarin or other indirect anticoagulants, INR and prothrombin time should be monitored.Direct oral anticoagulants
The direct oral anticoagulant dabigatran is a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp). Rivaroxaban and apixaban are metabolized with the involvement of the CYP3A4 isoenzyme and are also substrates for P-gp. Caution should be exercised when co-administering clarithromycin with these drugs, especially in patients at high risk of bleeding (see the "Caution" and "Special Instructions" sections).Omeprazole
Clarithromycin (500 mg every 8 hours) was studied in healthy adult volunteers in combination with omeprazole (40 mg daily). Co-administration of clarithromycin and omeprazole resulted in increased steady-state plasma concentrations of omeprazole (Cmax, AUC, and T1/2 increased by 30%, 89%, and 34%, respectively). The mean gastric pH over 24 hours was 5.2 with omeprazole alone and 5.7 with omeprazole in combination with clarithromycin.Sildenafil, tadalafil, and vardenafil
Each of these phosphodiesterase inhibitors is metabolized, at least in part, by the CYP3A isoenzyme. At the same time, the CYP3A isoenzyme may be inhibited in the presence of clarithromycin. Co-administration of clarithromycin with sildenafil, tadalafil, or vardenafil may lead to an increased inhibitory effect on phosphodiesterase. When using these drugs in combination with clarithromycin, consideration should be given to reducing the doses of sildenafil, tadalafil, and vardenafil.Theophylline, carbamazepine
Co-administration of clarithromycin and theophylline or carbamazepine may result in increased concentrations of these drugs in the systemic circulation.Tolterodine
The primary metabolism of tolterodine occurs via the CYP2D6 isoform of cytochrome P450. However, in a portion of the population lacking the CYP2D6 isoenzyme, metabolism occurs via the CYP3A isoenzyme. In this population, suppression of the CYP3A isoenzyme leads to significantly higher concentrations of tolterodine in plasma. In the population with low metabolism via the CYP2D6 isoenzyme, dose reduction of tolterodine may be required in the presence of CYP3A isoenzyme inhibitors such as clarithromycin.Benzodiazepines (e.g., alprazolam, midazolam, triazolam)
Co-administration of midazolam and clarithromycin tablets (500 mg twice daily) has been noted to increase the AUC of midazolam by 2.7 times after intravenous administration. If the intravenous form of midazolam is used together with clarithromycin, careful monitoring of the patient's condition is necessary for possible dose adjustment. Administration of the drug via the mucous membrane of the oral cavity, which allows bypassing presystemic elimination of the drug, is likely to lead to an interaction similar to that observed with intravenous administration of midazolam, rather than with oral administration. The same precautions should apply to other benzodiazepines that are metabolized by the CYP3A isoenzyme, including triazolam and alprazolam. For benzodiazepines whose elimination is not dependent on the CYP3A isoenzyme (temazepam, nitrazepam, lorazepam), clinically significant interaction with clarithromycin is unlikely.
Co-administration of clarithromycin and triazolam may affect the central nervous system (CNS), such as drowsiness and confusion. Therefore, when co-administered, monitoring for CNS disturbance symptoms is recommended.Interaction with other drugs
Colchicine
Colchicine is a substrate for both the CYP3A isoenzyme and the P-glycoprotein transporter (Pgp). It is known that clarithromycin and other macrolides are inhibitors of the CYP3A isoenzyme and Pgp. Co-administration of clarithromycin and colchicine may lead to enhanced effects of colchicine due to the inhibition of Pgp and/or the CYP3A isoenzyme. Post-marketing reports of colchicine poisoning have been registered when taken simultaneously with clarithromycin, more frequently in elderly patients with renal insufficiency. Some cases have been reported to be fatal. The simultaneous use of clarithromycin and colchicine is contraindicated (see the "Contraindications" section).Digoxin
Digoxin is believed to be a substrate for Pgp. It is known that clarithromycin inhibits Pgp. Co-administration of clarithromycin and digoxin may lead to enhanced effects of digoxin due to Pgp inhibition by clarithromycin. Post-marketing studies have shown that co-administration of digoxin and clarithromycin may also lead to increased serum concentrations of digoxin. Some patients have reported clinical symptoms of digoxin toxicity, including potentially fatal arrhythmias. Serum digoxin concentrations should be carefully monitored when clarithromycin is co-administered with digoxin.Zidovudine
Co-administration of clarithromycin tablets and zidovudine orally in adult HIV-infected patients may lead to decreased steady-state concentrations of zidovudine.
Since clarithromycin affects the absorption of zidovudine when taken orally, interactions can largely be avoided by taking clarithromycin and zidovudine with a 4-hour interval.
Such interactions have not been observed in HIV-infected children taking the pediatric suspension of clarithromycin with zidovudine or didanosine. Since clarithromycin may hinder the absorption of zidovudine when taken simultaneously orally in adult patients, such interactions are unlikely to occur when using intravenous clarithromycin.Phenytoin and valproic acid
There is evidence of interactions between CYP3A inhibitors (including clarithromycin) and drugs that are not metabolized by the CYP3A isoenzyme (phenytoin and valproic acid). For these drugs, when co-administered with clarithromycin, monitoring of their serum concentrations is recommended, as there are reports of their elevation.Hydroxychloroquine and chloroquine
Observational data have shown that co-administration of azithromycin with hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis is associated with an increased risk of cardiovascular events and cardiovascular mortality. Due to the potential for a similar risk when using other macrolides in combination with hydroxychloroquine or chloroquine, the benefit-risk ratio should be carefully weighed before prescribing clarithromycin to any patient taking hydroxychloroquine or chloroquine.Bidirectional drug interactions
Atazanavir
Clarithromycin and atazanavir are both substrates and inhibitors of the CYP3A isoenzyme, which defines the bidirectional interaction of these drugs.
Co-administration of clarithromycin (500 mg twice daily) and atazanavir (400 mg once daily) may lead to a twofold increase in the effect of clarithromycin and a 70% decrease in the effect of 14-OH-clarithromycin, with an increase in AUC of atazanavir by 28%. Due to the wide therapeutic range of clarithromycin, dose reduction in patients with normal renal function is not required. In patients with moderate renal insufficiency (CrCl 30-60 mL/min), the dose of clarithromycin should be reduced by 50%; in patients with CrCl less than 30 mL/min, the dose of clarithromycin should be reduced by 75%, using the appropriate dosage form of clarithromycin. Clarithromycin at doses exceeding 1000 mg per day should not be used in conjunction with protease inhibitors.Calcium channel blockers
When clarithromycin is co-administered with calcium channel blockers that are metabolized by the CYP3A4 isoenzyme (e.g., verapamil, amlodipine, diltiazem), caution should be exercised as there is a risk of arterial hypotension. Plasma concentrations of clarithromycin, as well as calcium channel blockers, may increase with co-administration. Arterial hypotension, bradyarrhythmia, and lactic acidosis are possible with the simultaneous use of clarithromycin and verapamil.Itraconazole
Clarithromycin and itraconazole are both substrates and inhibitors of the CYP3A isoenzyme, which determines the bidirectional interaction of these drugs. Clarithromycin may increase the concentration of itraconazole in plasma, while itraconazole may increase the plasma concentration of clarithromycin. Patients taking itraconazole and clarithromycin simultaneously should be carefully monitored for symptoms of enhanced or prolonged pharmacological effects of these drugs.Saquinavir
Clarithromycin and saquinavir are both substrates and inhibitors of the CYP3A isoenzyme, which defines the bidirectional interaction of these drugs. Co-administration of clarithromycin (500 mg twice daily) and saquinavir (in soft gelatin capsules, 1200 mg three times daily) in 12 healthy volunteers caused an increase in AUC and Cmax of saquinavir by 177% and 187%, respectively, compared to taking saquinavir alone. The AUC and Cmax values of clarithromycin were approximately 40% higher than with monotherapy with clarithromycin. When these two drugs are co-administered for a limited time at the doses/formulations specified above, dose adjustment is not required. The results of drug interaction studies using saquinavir in soft gelatin capsules may not correspond to the
Show original (Russian)
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ?1/10;
часто от ? 1/100 до < 1/10;
нечасто от ? 1/1000 до < 1/100;
редко от ? 1/10000 до < 1/1000;
очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения;
частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Аллергические реакции:
часто - сыпь;
нечасто - анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность, дерматит буллезный1, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3;
частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, серьезные кожные нежелательные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Нарушения со стороны нервной системы:
часто - головная боль, бессонница;
нечасто - потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость3;
частота неизвестна - судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные» сновидения), парестезия, мания.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто - интенсивное потоотделение;
частота неизвестна - акне.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Нарушения со стороны метаболизма и питания:
нечасто - анорексия, снижение аппетита.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:
нечасто - мышечный спазм3, костно-мышечная скованность1, миалгия2;
частота неизвестна - рабдомиолиз2*, миопатия.
Нарушения со стороны пищеварительной системы:
часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота;
нечасто - эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, холестаз4, гепатит, в том числе холестатический и гепатоцеллюлярный4;
частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
нечасто - астма1, носовое кровотечение2, тромбоэмболия легочной артерии1.
Нарушения со стороны органов чувств:
часто - дисгевзия, извращение вкуса;
нечасто - вертиго, нарушение слуха, звон в ушах;
частота неизвестна - глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто - вазодилатация1;
нечасто - остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, экстрасистолия1, ощущение сердцебиения;
частота неизвестна - желудочковая тахикардия, в том числе типа «пируэт», фибрилляция желудочков, кровотечение.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто - отклонение в печеночной пробе;
нечасто - повышение концентрации креатинина1, повышение концентрации мочевины1, изменение отношения альбумин-глобулин1, лейкопения, нейтропения4, эозинофилия4, тромбоцитемия3, повышение активности: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)4, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)4;
частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в крови.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
очень часто - флебит в месте инъекции1.
часто - боль в месте инъекции1, воспаление в месте инъекции1.
нечасто - недомогание4, гипертермия3, астения, боль в грудной клетке4, озноб4, утомляемость4.
Инфекции и инвазии:
нечасто - целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, вторичные инфекции3 (в том числе вагинальные);
частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожа.
Предполагается, что частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей такая же, как у взрослых.
Пациенты с подавленным иммунитетом:
У пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов
ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в области живота, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности АСТ и АЛТ в крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость во рту.
У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2-3 % пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности АСТ и АЛТ в крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины.• В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался совместно с другими лекарственными средствами, с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).
1 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.
2 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.
3 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.
4 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой.Симптомы
Прием большой дозы кларитромицина может вызывать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия
Лечение
При передозировке следует удалить неабсорбированный препарат из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, прием активированного угля и др.) и провести симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в плазме крови, что характерно и для других препаратов группы макролидов.Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов
Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол
При совместном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи
Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Мидазолам для перорального применения
При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. раздел «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Ломитапид
Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за риска существенного повышения активности трансаминаз в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»).
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение:
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.
Этравирин
Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку
14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (МАС), может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения МАС следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день у 21 здорового добровольца привел к увеличению среднего значения Сmin и AUC на 33 % и 18 % соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира Cmax кларитромицина увеличилась на 31 %, Cmin увеличилась на 182 % и AUC увеличилась на 77 %. Было отмечено практически полное подавление образования
14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/день.
Сходные коррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек, если ритонавир используется как фармакокинетический «усилитель» при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. подраздел «Двунаправленное взаимодействие препаратов»).
Действие кларитромицина на другие препараты
Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A
Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома P450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты
При совместном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.
Пероральные антикоагулянты прямого действия
Пероральный антикоагулянт прямого действия дабигатран является субстратом для эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина (Р-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 и также являются субстратами для
Р-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с данными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).
Омепразол
Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (Cmax, AUC и T1/2 увеличились на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). Среднее значение рН в желудке в течение 24 ч составляло 5,2 при приеме только омепразола и 5,7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
При совместном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в плазме крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента CYP3А, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При совместном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 2,7 раза после внутривенного введения. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Введение лекарственного препарата через слизистую оболочку полости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминацию лекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном приеме. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного применения рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Колхицин
Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика
Р-гликопротеида (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).Дигоксин
Предполагается, что дигоксин является субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Постмаркетинговые исследования показали, что совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.
Зидовудин
Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина перорально взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина.
Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия в значительной степени можно избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 ч.
Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.
Фенитоин и вальпроевая кислота
Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, т.к. имеются сообщения об их повышении.
Гидроксихлорохин и хлорохин
Данные наблюдений показали, что совместное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности. Из-за возможного аналогичного риска при применении других макролидов в сочетании с гидроксихлорохином или хлорохином следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска, прежде чем назначать кларитромицин любым пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин.
Двунаправленное взаимодействие препаратов
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов.
Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70 %, с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %; у пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75 %, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Cmax саквинавира на 177 % и 187 % соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Cmax кларитромицина были приблизительно на 40 % выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
Pharmacology
Clarithromycin is a semi-synthetic antibiotic of the macrolide group and exerts antibacterial action by interacting with the 50S ribosomal subunit, inhibiting protein synthesis in susceptible bacteria. Clarithromycin has demonstrated high in vitro activity against both standard laboratory strains of bacteria and those isolated from patients during clinical practice. It exhibits high activity against many aerobic and anaerobic, gram-positive and gram-negative microorganisms. The minimum inhibitory concentrations (MIC) of clarithromycin for most pathogens are lower than the MIC of erythromycin by an average of one log2 dilution. Clarithromycin is highly active in vitro against Legionella pneumophila and Mycoplasma pneumoniae. It has a bactericidal effect against Helicobacter pylori, with this activity being higher at neutral pH than at acidic pH. Furthermore, in vitro and in vivo data indicate that clarithromycin acts on clinically significant species of mycobacteria. Enterobacteriaceae and Pseudomonas spp., as well as other non-lactose fermenting gram-negative bacteria, are resistant to clarithromycin. The activity of clarithromycin against most strains of the microorganisms listed below has been proven both in vitro and in clinical practice for the diseases listed in the "Indications for Use" section:
• aerobic gram-positive microorganisms: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes;
• aerobic gram-negative microorganisms: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae;
• other microorganisms: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR);
• mycobacteria: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - a complex including: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare. The production of beta-lactamase does not affect the activity of clarithromycin. Most strains of methicillin and oxacillin-resistant staphylococci are also resistant to clarithromycin.
Helicobacter pylori
The sensitivity of H. pylori to clarithromycin was studied on isolates of H. pylori obtained from 104 patients before the start of therapy with the drug. Resistant strains of H. pylori were isolated from 4 patients, strains with moderate resistance from 2 patients, while the remaining 98 patients had H. pylori isolates that were sensitive to clarithromycin. Clarithromycin acts in vitro against most strains of the following microorganisms (however, the safety and efficacy of clarithromycin in clinical practice have not been confirmed by clinical studies, and the practical significance remains unclear):
• aerobic gram-positive microorganisms: Streptococcus agalactiae, Streptococci (groups C, F, G), Viridans group streptococci;
• aerobic gram-negative microorganisms: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida;
• anaerobic gram-positive microorganisms: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes;
• anaerobic gram-negative microorganisms: Bacteroides melaninogenicus;
• spirochetes: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum;
• campylobacters: Campylobacter jejuni.
The main metabolite of clarithromycin in the human body is the microbiologically active metabolite 14-hydroxyclarithromycin (14-OH-clarithromycin). The microbiological activity of the metabolite is the same as that of the parent compound or 1-2 times weaker against most microorganisms. An exception is H. influenzae, for which the effectiveness of the metabolite is twice as high. The parent compound and its metabolite exert either an additive or synergistic effect against H. influenzae in vitro and in vivo, depending on the strain of bacteria.
Sensitivity Testing
Quantitative methods that require measurement of the diameter of the zone of inhibition provide the most accurate assessments of bacterial sensitivity to antimicrobial agents. One of the recommended methods for determining sensitivity uses disks impregnated with 15 µg of clarithromycin (Kirby-Bauer disk diffusion method); in interpreting the test, the diameters of the zones of inhibition correlate with the MIC values of clarithromycin. MIC values are determined by broth or agar dilution methods. When using these methods, a laboratory report indicating that a strain is "sensitive" suggests that the pathogen is likely to respond to treatment. A "resistant" response indicates that the pathogen may not respond to treatment. An "intermediate sensitivity" response suggests that the therapeutic effect of clarithromycin may be ambiguous or that the microorganism may be sensitive when higher doses of the drug are used (intermediate sensitivity is also referred to as "moderate sensitivity").
Absorption
The pharmacokinetics of clarithromycin in the extended-release tablet form has been studied in adults compared to clarithromycin in the immediate-release tablet form at doses of 250 mg and 500 mg. The absorption of clarithromycin was the same in both cases when administered in equivalent doses.
Clarithromycin is metabolized in the liver by the cytochrome P450 3A (CYP3A) system. The absolute bioavailability of clarithromycin is approximately 50%. Upon repeated dosing, accumulation is not observed, and the metabolism profile in the human body remains unchanged.
Distribution, Metabolism, and Excretion
In vitro
Clarithromycin binds to plasma proteins at 70% at concentrations ranging from 0.45 to 4.5 µg/ml. At a concentration of 45 µg/ml, binding decreases to 41%, likely due to saturation of binding sites. This is observed only at concentrations that far exceed therapeutic levels.
Healthy
In patients taking 500 mg of clarithromycin once daily with food, the maximum concentration (Cmax) of clarithromycin and 14-OH-clarithromycin in plasma was 1.3 µg/ml and 0.48 µg/ml, respectively. The half-lives (T1/2) of clarithromycin and its metabolite were 5.3 hours and 7.7 hours, respectively. After a single dose of 1000 mg of extended-release clarithromycin (2 x 500 mg), the Cmax of clarithromycin and its hydroxylated metabolite reached 2.4 µg/ml and 0.67 µg/ml, respectively. The T1/2 of clarithromycin at a dose of 1000 mg was 5.8 hours, while the corresponding value for 14-OH-clarithromycin was 8.9 hours. The time to reach maximum concentration (Tmax) for both 500 mg and 1000 mg was approximately 6 hours. The Cmax of 14-OH-clarithromycin did not increase proportionally with the dose of clarithromycin, while the T1/2 of both clarithromycin and its hydroxylated metabolite tended to increase with higher doses. This nonlinear pharmacokinetics of clarithromycin, combined with a reduction in the formation of 14-hydroxylated and N-demethylated products at high doses, indicates a nonlinear metabolism of clarithromycin that becomes more pronounced at high doses.
Approximately 40% of the administered clarithromycin is excreted by the kidneys. About 30% is excreted by the intestines.
Patients
Clarithromycin and its metabolite 14-OH-clarithromycin rapidly penetrate tissues and body fluids. Limited data suggest that the concentration of clarithromycin in cerebrospinal fluid after oral administration is minimal (i.e., only 1-2% of the plasma concentration under normal blood-brain barrier permeability). Tissue concentrations are generally several times higher than in plasma.
Pharmacokinetics in Special Patient Groups
Patients with Liver Dysfunction
In patients with moderate to severe liver dysfunction but preserved kidney function, dose adjustment of clarithromycin is not required. The steady-state plasma concentration and systemic clearance of clarithromycin do not differ between this patient group and healthy individuals. The steady-state concentration of 14-OH-clarithromycin in patients with liver dysfunction is lower than in healthy individuals.
Patients with Kidney Dysfunction
In cases of kidney dysfunction, the minimum concentration (Cmin) and Cmax of clarithromycin in plasma, T1/2, and the area under the pharmacokinetic curve "concentration-time" (AUC) of clarithromycin and its metabolite 14-OH-clarithromycin increase. The elimination constant and renal excretion decrease. The degree of changes in these parameters depends on the severity of kidney dysfunction.
Elderly Patients
In elderly patients, the concentration of clarithromycin and its metabolite 14-OH-clarithromycin in the blood was higher, and excretion was slower than in the younger group. However, after adjustment for creatinine clearance (CC), there were no differences between the two groups. Thus, the primary influence on the pharmacokinetic parameters of clarithromycin is kidney function rather than age.
Show original (Russian)
Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.
Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log2 разведение.
Кларитромицин in vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.
Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом.
Кроме того, данные in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp., также как и другие, не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, нечувствительны к кларитромицину.
Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания к применению»:
• аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes;
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae;
• другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR);
• микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина.
Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.
Helicobacter pylori
Чувствительность H. pylori к кларитромицину изучалась на изолятах H. pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом. У 4-х пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы H. pylori, у 2-х - штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты H. pylori были чувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждены клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):
• аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci;
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida;
• анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes;
• анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus;
• спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum;
• кампилобактерии: Campylobacter jejuni
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин
(14-ОН-кларитромицин). Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного соединения, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Н. influenzae, в отношении которой эффективность метаболита в два раза выше.
Исходное соединение и его метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H. influenzae в условиях in vitro и in vivo, в зависимости от штамма бактерий.
Тест на чувствительность
Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны подавления роста, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. Одна из рекомендуемых методик для определения чувствительности использует диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диско-диффузионный метод Кирби-Бауэра); при интерпретации теста диаметры зон подавления роста коррелируют со значениями МПК кларитромицина. Значения МПК определяются методом разведения в бульоне или в агаре. При использовании этих методик отчет из лаборатории о том, что штамм является «чувствительным», указывает на то, что возбудитель, вероятно, ответит на лечение. Ответ «резистентный» указывает на то, что возбудитель, возможно, не ответит на лечение. Ответ «промежуточная чувствительность» предполагает, что терапевтический эффект кларитромицина может быть неоднозначен или микроорганизм может оказаться чувствительным при применении более высоких доз препарата (промежуточная чувствительность также называется «умеренной чувствительностью»).
Всасывание
Фармакокинетика кларитромицина в лекарственной форме таблетки с пролонгированным высвобождением была изучена у взрослых по сравнению с кларитромицином в лекарственной форме таблетки с обычным высвобождением в дозах 250 мг и 500 мг. Всасывание кларитромицина в обоих случаях было одинаковым при назначении в эквивалентных дозах.
Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома Р450 3А (CYP3A) печени. Абсолютная биодоступность кларитромицина составляет около 50 %. При приеме повторных доз кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.
Распределение, метаболизм и выведение
In vitro
Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70 % в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41 %, вероятно, в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях многократно превышающих терапевтические.
Здоровые
У пациентов, принимавших 500 мг кларитромицина один раз в день во время приема пищи, максимальная концентрация (Cmax) кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови составляла 1,3 мкг/мл и 0,48 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения (T1/2) кларитромицина и метаболита составляли 5,3 часа и 7,7 часов соответственно. При приеме разовой дозы кларитромицина в форме таблеток пролонгированного действия 1000 мг (2 ? 500 мг) Cmax кларитромицина и его гидроксилированного метаболита достигала 2,4 мкг/мл и 0,67 мкг/мл соответственно. T1/2 кларитромицина при приеме в дозе 1000 мг составил 5,8 часа, тогда как аналогичный показатель для 14-ОН-кларитромицина составил 8,9 часа. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) при приеме как 500 мг, так и 1000 мг составило приблизительно 6 часов. Cmax 14-ОН-кларитромицина не увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как T1/2 как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита, имел тенденцию к увеличению с повышением дозы. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов при высоких дозах указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозах.
Почками выводится приблизительно 40 % поступившего в организм кларитромицина. Кишечником выводится примерно 30 %.
Пациенты
Кларитромицин и его метаболит 14-ОН-кларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости организма. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что концентрация кларитромицина в цереброспинальной жидкости при приеме внутрь незначительна (т.е. только 1-2 % от концентрации в плазме крови при нормальной проницаемости гематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в плазме крови.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов данной группы и здоровых пациентов. Равновесная концентрация
14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.
Пациенты с нарушениями функции почек
При нарушении функции почек увеличиваются минимальная концентрация (Cmin) и Cmax кларитромицина в плазме крови, T1/2, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) кларитромицина и его метаболита
14-ОН-кларитромицина. Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита
14-ОН-кларитромицина в крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однако после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина (КК), не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.
Properties
- Manufacturer
- Vertex JSC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Clarithromycin
- Drug group
- Macrolide antibiotic
- Shipping weight
- 18 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 106255
RU name Кларитромицин-вертекс 500 мг 14 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
More from Macrolide antibiotic
See all →
3
Erythromycin 10000 IU/g ointment for external use 15 g
Erythromycin · ointment
from
$6.04
3
3
Clarithromycin 500 mg 7 tablets extended-release film-coated
Clarithromycin
from
$5.99
3