01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
film-coated tablets
Clopidogrel
Clopidogrel 75 mg 90 coated tablets
film-coated tablets
SKU 87158
Same active ingredient
Other products with Clopidogrel
All packagings
Clopidogrel
3
options
· from
$7.63
-
Cheapest option
Clopidogrel 75 mg 14 coated tablets
Price
$7.63
-
Option 2 of 3
Clopidogrel 75 mg 28 coated tablets
Price
$9.03
-
Selected · use button above
Clopidogrel 75 mg 90 coated tablets
Price
$20.55
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Secondary prevention of atherothrombotic complications:
• In adult patients after a recent myocardial infarction (from several days to 35 days ago), a recent ischemic stroke (from 7 days to 6 months ago), or with diagnosed peripheral artery disease.
• In adult patients with acute coronary syndrome:
• acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), including patients who require medical treatment and patients indicated for percutaneous coronary intervention (with or without stenting) or coronary artery bypass grafting (CABG).
• acute myocardial infarction with ST-segment elevation, including patients receiving medical treatment, including thrombolytic therapy.
Prevention of atherothrombotic and thromboembolic complications in adult patients with atrial fibrillation (AF).
• In adult patients with atrial fibrillation (AF) who have at least one risk factor for vascular complications, who cannot take vitamin K antagonists (VKAs) and have a low risk of bleeding, clopidogrel in combination with acetylsalicylic acid (ASA) is indicated for the prevention of atherothrombotic and thromboembolic events, including stroke.
In adult patients with transient ischemic attack (TIA) of medium or high risk or with minor ischemic stroke (IS) (in combination with ASA).
Clopidogrel in combination with ASA is indicated:
• for adult patients with TIA of medium or high risk (assessed by the ABCD2* score ≥4) or with minor NIHSS** ≤3) within 24 hours after the TIA or IS event.
• The scale for assessing the risk of early stroke after TIA is based on the following parameters: age, blood pressure, clinical symptoms, duration of TIA, and diabetes mellitus.
** National Institutes of Health Stroke Scale.
Show original (Russian)
Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:
• У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированном заболевании периферических артерий.
• У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
• острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ).
• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, включая пациентов, получающих медикаментозное лечение, в том числе тромболитическую терапию.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).
• У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим хотя бы один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать антагонисты витамина К (АВК) и имеют низкий риск кровотечений, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.
У взрослых пациентов с транзиторной ишемической атакой (ТИА) среднего или высокого риска или с малым ишемическим инсультом (ИИ) (в комбинации с АСК).
Клопидогрел в комбинации с АСК показан:
• взрослым пациентам с ТИА среднего или высокого риска (оценка по шкале АВСD2* ≥4) или с малым NIHSS** ≤3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ.
• Шкала для оценки риска раннего инсульта после ТИА, базируется на следующих параметрах: возраст, артериальное давление, клинические симптомы, продолжительность ТИА и сахарный диабет.
** Шкала инсульта национального института здоровья.
How to use
Orally, regardless of food intake.
Recently suffered myocardial infarction, recently suffered stroke, and diagnosed peripheral artery disease.
Recommended dose - 75 mg once daily.
Acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina, non-Q-wave myocardial infarction)
Treatment with clopidogrel should begin with a single loading dose of 300 mg or 600 mg. A loading dose of 600 mg may be prescribed to patients under 75 years of age when percutaneous coronary intervention is planned. Treatment with clopidogrel should continue at a dosage of 75 mg once daily in conjunction with ASA at a dose of 75-325 mg. Since higher doses of ASA have been associated with a higher risk of bleeding, it is recommended that the ASA dose does not exceed 100 mg. The optimal duration of treatment has not been officially established. Clinical trial data support a treatment duration of up to 12 months; maximum therapeutic efficacy was observed after 3 months of treatment.
Acute myocardial infarction with ST-segment elevation
Clopidogrel is prescribed at a dose of 75 mg once daily with or without a loading dose of 300 mg in combination with ASA, as well as with thrombolytic agents or without them. In patients over 75 years of age, treatment with clopidogrel should begin without a loading dose. Combination therapy should be initiated as soon as possible after the onset of symptoms and continued for at least four weeks.
Atrial fibrillation
Clopidogrel should be taken at a daily dose of 75 mg.
In combination with clopidogrel, ASA should be taken at a dosage of 75-100 mg daily (see section "Pharmacological properties").
Adult patients with TIA of medium or high risk or with minor stroke
Adult patients with TIA of medium or high risk (ABCD2 score* ≥4) or with minor stroke (NIHHS** ≤3) are prescribed a loading dose of clopidogrel 300 mg, followed by clopidogrel at a dose of 75 mg once daily and ASA (75-100 mg once daily).
Therapy with clopidogrel and ASA should be initiated within 24 hours after the event and continued for 21 days, after which therapy with a single antiplatelet agent should be prescribed.
Pharmacogenetics (patients with genetically determined reduced activity of the CYP2C19 isoenzyme)
Low activity of the CYP2C19 isoenzyme is associated with a reduction in the antiplatelet effect of clopidogrel. A regimen of higher doses (600 mg - loading dose, then 150 mg once daily) in patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme increases the antiplatelet effect of clopidogrel (see section "Pharmacological properties" subsection "Pharmacogenetics"). In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme, consideration may be given to the use of higher doses of clopidogrel. The exact dosing regimen for this patient population in clinical studies considering clinical outcomes has not been established.
Missed dose
If a dose is missed within:
• less than 12 hours after the scheduled time: patients should take the dose immediately and then take the next dose at the usual scheduled time;
• more than 12 hours after the scheduled time: patients should take the next dose at the usual scheduled time and should not double the dose.
Special patient groups
Patients over 75 years of age
For information on the loading dose for patients over 75 years of age, see the section "Special instructions."
Patients with renal impairment
Dose adjustment is not required (see section "Special instructions").
Patients with hepatic impairment
Dose adjustment is not required (see section "Special instructions").
Children
The safety and efficacy of the drug in children under 18 years of age have not been established.
Show original (Russian)
Внутрь, независимо от приема пищи.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированное заболевание периферических артерий
Рекомендуемая доза − 75 мг 1 раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочную дозу 600 мг можно назначать пациентам в возрасте менее 75 лет, когда планируется проведение чрескожного коронарного вмешательства. Лечение клопидогрелом следует продолжить в дозировке 75 мг 1 раз в сутки совместно с АСК в дозе 75−325 мг. Поскольку более высокие дозы АСК были связаны с более высоким риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают возможность продолжительности лечения до 12 месяцев; максимальная эффективность терапии наблюдалась через 3 месяца лечения.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
Клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки с или без нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, а также с тромболитическими препаратами или без них. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее четырех недель.
Фибрилляция предсердий
Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.
В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75−100 мг ежедневно (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Взрослые пациенты с ТИА среднего или высокого риска или с малым ИИ
Взрослым пациентам с ТИА среднего или высокого риска (оценка по шкале ABCD2* ≥4) или с малым ИИ (NIHHS** ≤3) назначают нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, после которой назначают клопидогрел в дозе 75 мг 1 раз в сутки и АСК (75−100 мг 1 раз в сутки).
Терапию клопидогрелом и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня, после чего назначают терапию одним антиагрегантным препаратом.
Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19)
Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг − нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.
Пропyск дозы
Если пропущен прием препарата в течение:
• менее 12 часов после запланированного времени: пациенты должны принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время;
• более 12 часов после запланированного времени: пациенты должны принять следующую дозу в обычное запланированное время и не должны удваивать дозу.
Особые группы пациентов
Пациенты старше 75 лет
Для получения информации о нагрузочной дозе для пациентов старше 75 лет см. раздел «Особые указания».
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Особые указания»).
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Composition
1 film-coated tablet contains:
Active ingredient: clopidogrel hydrogen sulfate (calculated as clopidogrel - 75 mg) - 97.875 mg.
Excipients: lactose monohydrate, pregelatinized corn starch, microcrystalline cellulose 102, colloidal silicon dioxide (aerosil), croscarmellose sodium, magnesium stearate.
Excipients of the coating: Opadry® II Pink (32K14834) [lactose monohydrate, HPMC 2910/hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide, triacetin, red iron oxide dye].
Round biconvex film-coated tablets from pink to pinkish-brown in color. A cross-section reveals two layers: a core that is white to off-white with a light brown or yellowish tint. Surface roughness of the tablets is permissible.
Show original (Russian)
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: клопидогрела гидросульфат (в пересчете на клопидогрел − 75 мг) − 97,875 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный преже-латинизированный, целлюлоза микрокристаллическая 102, кремния диоксид коллоидный (аэросил), кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Вспомогательные вещества оболочки: опадрай® II розовый (32К14834) [лактозы моногидрат, НРМС 2910/гипромеллоза, титана диоксид, триацетин, краситель оксид железа красный].
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до розовато-коричневого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро от белого до белого со светло-коричневым или желтоватым оттенком цвета. Допускается шероховатость поверхности таблеток.
Contraindications & warnings
• Hypersensitivity to clopidogrel or any of the excipients of the product.
• Severe liver insufficiency.
• Acute bleeding, such as bleeding from a peptic ulcer or intracranial hemorrhage.
• Rare hereditary lactose intolerance, lactase deficiency, and glucose-galactose malabsorption.
• Pregnancy and breastfeeding period (see the section "Pregnancy and Breastfeeding").
• Age under 18 years (safety and efficacy have not been established). Use with caution.
• In cases of moderate liver insufficiency, where there may be a predisposition to bleeding (limited clinical experience);
• In cases of renal insufficiency (limited clinical experience);
• In diseases where there is a predisposition to bleeding (particularly gastrointestinal or intraocular), especially when used concurrently with medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as acetylsalicylic acid and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs));
• In patients with an increased risk of bleeding: due to trauma, surgical intervention, or other pathological conditions, as well as in patients receiving treatment with acetylsalicylic acid, heparin, warfarin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, NSAIDs, including selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, and other medications associated with a risk of bleeding, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (see sections "Interactions with Other Medications," "Special Precautions");
• When used concurrently with medications that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme (repaglinide, paclitaxel) (see section "Interactions with Other Medications");
• In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme (see section "Pharmacological Properties," subsection "Pharmacogenetics," sections "Dosage and Administration," "Special Precautions");
• In cases with a history of allergic and hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (possibility of cross-allergic and hematological reactions, see section "Special Precautions");
• In patients who have recently experienced a transient ischemic attack or ischemic stroke (when combined with acetylsalicylic acid, see section "Special Precautions").
Bleeding and Hematological Disorders
Due to the risk of bleeding and adverse reactions related to blood (see "Side Effects" section), if clinical symptoms suspicious for bleeding occur during treatment, a complete blood count should be urgently performed, along with activated partial thromboplastin time (aPTT), platelet count, functional activity of platelets, and other necessary investigations.
Clopidogrel, like other antiplatelet agents, should be used with caution in patients at increased risk of bleeding due to trauma, surgical interventions, or other pathological conditions, as well as in patients taking acetylsalicylic acid (ASA), NSAIDs (including COX-2 inhibitors), heparin, glycoprotein IIb/IIIa blockers, SSRIs, and strong inducers of the CYP2C19 isoenzyme. Due to the increased risk of bleeding, triple antiplatelet therapy (clopidogrel + ASA + dipyridamole) used for secondary prevention of stroke is not recommended for patients with acute non-cardioembolic ischemic stroke or TIA.
During treatment with clopidogrel, especially in the first weeks of therapy and/or after invasive cardiological procedures/surgery, careful monitoring of patients for signs of bleeding, including hidden bleeding, is necessary. The simultaneous use of clopidogrel with oral anticoagulants is not recommended, as this may increase the intensity of bleeding (see "Interactions with Other Medicinal Products" section). The concurrent use of clopidogrel with warfarin may enhance the risk of bleeding; therefore, caution should be exercised when using clopidogrel and warfarin together (see "Interactions with Other Medicinal Products" section).
If a patient is scheduled for elective surgery and there is no need for antiplatelet effect, clopidogrel should be discontinued 7 days prior to the surgery.
Clopidogrel prolongs bleeding time and should be used with caution in patients with conditions predisposing to bleeding (especially gastrointestinal and intraocular). Medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as ASA, NSAIDs) should be used with caution in patients taking clopidogrel.
Patients should be warned that when taking clopidogrel (alone or in combination with ASA), it may take longer to stop bleeding, and that if they experience unusual bleeding (in terms of location or duration), they should inform their healthcare provider. Before any upcoming surgery and before starting any new medication, patients should inform their doctor (including the dentist) about taking clopidogrel.
Patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation over 75 years of age are not recommended to receive loading doses of clopidogrel 600 mg due to the increased risk of bleeding in this group of patients.
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP)
Very rarely, after the use of clopidogrel (sometimes even for a short duration), cases of TTP have been reported, characterized by thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia, accompanied by neurological disorders, renal dysfunction, and fever. TTP is a potentially life-threatening condition requiring immediate treatment, including plasmapheresis.
Acquired Hemophilia
Cases of acquired hemophilia have been reported during clopidogrel therapy. In the case of confirmed isolated prolongation of aPTT, with or without bleeding, the possibility of acquired hemophilia should be considered. Patients with a confirmed diagnosis of acquired hemophilia should be monitored and treated by specialists in this condition and discontinue clopidogrel.
Recently Experienced Ischemic Stroke
Initiation of Therapy
• In patients with acute minor ischemic stroke or TIA at medium or high risk, dual antiplatelet therapy (clopidogrel and ASA) should be initiated no later than 24 hours after the onset of symptoms.
• Data on the benefit-risk ratio of short-term dual antiplatelet therapy in patients with acute minor ischemic stroke or TIA at medium or high risk with a history of intracranial hemorrhage (non-traumatic) are lacking.
• Monotherapy with clopidogrel in patients with non-minor ischemic stroke should begin 7 days after the onset of the event.
Patients with Non-Minor Ischemic Stroke (NIHSS > 4)
Due to the lack of data, dual antiplatelet therapy is not recommended.
Patients Recently Experiencing Minor Ischemic Stroke or TIA at Medium or High Risk, Indicated or Scheduled for Intervention
Data supporting the use of dual antiplatelet therapy in patients indicated for carotid endarterectomy or intravascular thrombectomy, or in patients scheduled for thrombolysis or anticoagulant therapy, are lacking. In these situations, dual antiplatelet therapy is not recommended.
Functional Activity of CYP2C19 Isoenzyme
In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme, the administration of clopidogrel at recommended doses results in lower formation of the active metabolite of clopidogrel and a weaker antiplatelet effect, which may lead to a higher frequency of cardiovascular complications when taking the usually recommended doses of clopidogrel in acute coronary syndrome or percutaneous coronary intervention compared to patients with normal activity of the CYP2C19 isoenzyme.
The use of drugs that induce the activity of the CYP2C19 isoenzyme is expected to increase the concentration of the active metabolite of clopidogrel and raise the risk of bleeding. As a precaution, the simultaneous use of strong inducers of the CYP2C19 isoenzyme and clopidogrel is not recommended.
There are tests available to determine the CYP2C19 genotype, which can be used to assist in selecting a therapeutic strategy. Consideration should be given to using higher doses of clopidogrel in patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme (see "Pharmacological Properties" section, "Pharmacogenetics" subsection, "Dosage and Administration" section).
Cross-Allergic and/or Hematological Reactions Between Thienopyridines
Patients should be questioned about any previous allergic and/or hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel), as cross-allergic and/or hematological reactions between thienopyridines have been reported (see "Side Effects" section). Thienopyridines can cause moderate to severe allergic reactions (such as skin rash, angioedema) or hematological reactions (such as thrombocytopenia and neutropenia). Patients who have previously experienced allergic and/or hematological reactions to one thienopyridine may be at increased risk of similar reactions to another thienopyridine. Monitoring for cross-allergic and/or hematological reactions is recommended.
Renal Insufficiency
Experience with clopidogrel in patients with severe renal insufficiency is limited. Therefore, clopidogrel should be used with caution in this patient group.
Hepatic Insufficiency
There is limited experience with clopidogrel in patients with severe liver disease, who may be predisposed to bleeding diathesis. Therefore, clopidogrel should be used with caution in this patient group.
Excipients
The clopidogrel preparation contains lactose monohydrate. Patients with rare hereditary galactose intolerance, lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medication.
Show original (Russian)
• Гиперчувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное
кровоизлияние.
• Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»).
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью
• при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
• при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
• при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений
(в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности, при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как АСК и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП));
• у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»);
• при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»);
• при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тие-нопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»);
• при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел «Особые указания»).
Кровотечения и гематологические нарушения
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных реакций со стороны крови (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, блокаторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и мощные индукторы изофермента СYР2С19. В связи с повышенным риском кровотечения тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел+АСК+дипиридамол), применяемая для вторичной профилактики инсульта, не рекомендуется пациентам с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА.
При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого. Не рекомендуется одновременный прием клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может увеличить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и варфарина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в возрасте старше 75 лет не рекомендуется назначать нагрузочные дозы клопидогрела 600 мг из-за повышения риска развития кровотечения у этой группы пациентов.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
Недавно перенесенный ишемический инсульт
Начало терапии
• У пациентов с острым малым ИИ или с ТИА среднего или высокого риска двойная антиагрегантная терапия (клопидогрел и АСК) должна начаться не позднее чем через 24 часа после появления симптомов события.
• Данные о соотношении пользы и риска кратскосрочной двойной антиагрегантной терапии у пациентов с сотрым малым ИИ или с ТИА среднего или высокого риска с внутричерепным кровоизлиянием (нетравматическим) в анамнезе отсутствуют.
• Монотерапия клопидогрелом у пациентов с ИИ, не являющимся малым, должна начаться через 7 дней после начала события.
Пациенты с ИИ, не являющимся малым (NIHHS > 4)
Ввиду отсутствия данных не рекомендуется назначать двойную антиагрегантную терапию.
Пациенты, недавно перенесшие малый ИИ или ТИА среднего или высокого риска, которым показано или которым запланировано вмешательство
Данные в поддержку применения двойной антиагрегантной терапии у пациентов, которым показана каротидная эндартерэктомия или внутрисосудистая тромбэктомия, или у пациентов, которым запланированы тромболизис или антикоагулянтная терапия, отсутствуют. В указанных ситуациях не рекомендуется назначать двойную антиагрегантную терапию.
Функциональная активность изофермента CYP2C19
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.
Ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность изофермента СYР2С19, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента СYР2С19 и клопидогрел.
Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакогенетика», раздел «Способ применения и дозы»).
Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
Почечная недостаточность
Опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у этой группы пациентов.
Печеночная недостаточность
Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, которые могут быть предрасположены к развитию геморрагического диатеза. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у данной группы пациентов.
Вспомогательные вещества
Препарат Клопидогрел содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо- галактозной мальабсорбцией, не следует принимать этот препарат.
Side effects, overdose & interactions
Safety Profile Summary
The safety of clopidogrel has been studied in over 44,000 patients, including more than 12,000 patients treated for one year or more. Overall, the tolerability of clopidogrel at a dose of 75 mg per day in the CAPRIE study was comparable to the tolerability of ASA ** at a dose of 325 mg per day, regardless of the patients' age, sex, and race. Below are clinically significant adverse reactions observed in five large studies: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, and ACTIVE A.
Bleeding is the most frequently reported reaction in both clinical studies and post-marketing use of the drug. Most reports of bleeding occurred during the first month of treatment.
In the CAPRIE clinical study **, the overall rate of all bleeding events in patients taking clopidogrel and in patients taking ASA* was 9.3%. The rate of severe bleeding with clopidogrel and ASA ** was comparable: 1.4% and 1.6%, respectively.
Overall, the rate of gastrointestinal bleeding in patients taking clopidogrel and in patients taking ASA was 2.0% and 2.7%, respectively.
The overall rate of bleeding at other sites with clopidogrel compared to ASA was higher (7.3% vs. 6.5%, respectively). However, the rate of severe bleeding with clopidogrel and ASA was comparable (0.6% vs. 0.4%, respectively). The most frequently reported types of bleeding included: purpura/bruising, nasal bleeding. Less frequently reported were hematomas, hematuria, and ocular hemorrhages (mainly conjunctival).
The rate of intracranial hemorrhages with clopidogrel and ASA was comparable (0.4% vs. 0.5%, respectively).
In the CURE clinical study, patients taking clopidogrel+ASA compared to patients taking placebo+ASA had an increased rate of major bleeding (3.7% vs. 2.7%) and minor bleeding (5.1% vs. 2.4%). The main sources of major bleeding were the gastrointestinal tract (GIT) and arterial puncture sites.
The rate of life-threatening bleeding in patients taking clopidogrel+ASA compared to patients taking placebo+ASA did not differ significantly (2.2% vs. 1.8%, respectively), and the rate of fatal bleeding was the same (0.2% in both treatment groups).
The rate of non-life-threatening major bleeding was significantly higher in patients taking clopidogrel+ASA compared to patients taking placebo+ASA (1.6% vs. 1%, respectively), but the rate of intracranial hemorrhages was the same (0.1% in both treatment groups).
The rate of major bleeding in the clopidogrel+ASA group depended on the dose of ASA, as did the rate of major bleeding in the placebo+ASA group.
In patients who discontinued clopidogrel+ASA therapy more than 5 days before coronary artery bypass grafting, there was no increase in the incidence of major bleeding within 7 days after the intervention. In patients who continued antiplatelet therapy in the last five days before coronary artery bypass grafting, the rate of these events after the intervention was 9.6% (in the clopidogrel+ASA group) and 6.3% (in the placebo+ASA group).
In the CLARITY clinical study, the rate of major bleeding in both groups (clopidogrel+ASA and placebo+ASA) was comparable in both treatment groups (1.3% vs. 1.1% in the clopidogrel+ASA group and the placebo+ASA group, respectively). It was the same in subgroups of patients divided by baseline characteristics and types of fibrinolytic therapy or heparin therapy.
The rate of fatal bleeding (0.8% vs. 0.6%) and intracranial hemorrhages (0.5% vs. 0.7%) with clopidogrel+ASA and placebo+ASA treatment, respectively, was low and comparable in both treatment groups.
In the COMMIT clinical study, the overall rate of non-cerebral major bleeding or cerebral bleeding was low and the same (0.6% in the clopidogrel+ASA group and 0.5% in the placebo+ASA group).
In the ACTIVE-A clinical study, the rate of major bleeding in the clopidogrel+ASA group was higher than in the placebo+ASA group (6.7% vs. 4.3%, respectively). Major bleeding was mainly extracranial in both groups (5.3% vs. 3.5%), primarily from the gastrointestinal tract (3.5% vs. 1.8%). In the clopidogrel+ASA group, there were more intracranial hemorrhages compared to the placebo+ASA group (1.4% vs. 0.8%, respectively). There were no statistically significant differences between these treatment groups in the rates of fatal bleeding (1.1% vs. 0.7%) and hemorrhagic stroke (0.8% vs. 0.6%).
Summary Table of Adverse Reactions
Adverse reactions that occurred during clinical studies or were reported spontaneously are presented in the table below. Their frequency is defined using the following conventions: common (from >1/100 but 1/1000 but 1/10000 but
Symptoms of Overdose
Overdose of clopidogrel may lead to an increased bleeding time with subsequent complications in the form of bleeding development.
Measures for Assistance in Case of Overdose
In the event of bleeding, appropriate medical interventions are required. The antidote for clopidogrel has not been established. If rapid correction of prolonged bleeding time is necessary, platelet transfusion is recommended.
Drugs associated with the risk of bleeding There is an increased risk of bleeding due to their potential additive effect with clopidogrel. Treatment should be conducted with caution (see "Special Instructions" section).
Oral anticoagulants (e.g., warfarin)
The simultaneous use of clopidogrel and oral anticoagulants is not recommended, as this combination may enhance bleeding (see "Special Instructions" section). Although the intake of clopidogrel 75 mg per day did not alter the pharmacokinetics of warfarin (substrate of the CYP2C9 isoenzyme) or INR in patients receiving long-term warfarin treatment, the simultaneous intake of clopidogrel increases the risk of bleeding due to its independent additional effect on blood coagulation. Therefore, caution should be exercised when taking warfarin and clopidogrel together.
Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors
Due to the possibility of pharmacodynamic interaction between clopidogrel and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, their simultaneous use requires caution, especially in patients at increased risk of bleeding (in cases of trauma and surgical interventions or other pathological conditions) (see "Special Instructions" section).
Acetylsalicylic acid (ASA)
ASA does not alter the inhibitory effect of clopidogrel on ADP-induced platelet aggregation, but clopidogrel potentiates the effect of ASA on collagen-induced platelet aggregation. However, simultaneous intake of ASA at 500 mg twice a day for one day with clopidogrel did not cause a significant increase in bleeding time induced by clopidogrel. Caution should be exercised when taking clopidogrel and ASA together, as there may be a pharmacodynamic interaction that increases the risk of bleeding (see "Special Instructions" section). Nevertheless, in clinical studies, patients received combined therapy with clopidogrel and ASA (75−325 mg once daily) for up to one year.
Heparin
According to a clinical study involving healthy volunteers, no change in the dose of heparin was required when taking clopidogrel, and its anticoagulant effect was not altered. The simultaneous use of heparin did not change the antiplatelet effect of clopidogrel. A pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin may increase the risk of bleeding. Caution should be exercised when used together (see "Special Instructions" section).
Thrombolytics
The safety of simultaneous use of clopidogrel, fibrin-specific or non-specific thrombolytic agents, and heparin was studied in patients with acute myocardial infarction. The frequency of clinically significant bleeding was similar to that observed with the combined use of thrombolytic agents and heparin with ASA (see "Side Effects" section).
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
In a clinical study involving healthy volunteers, the simultaneous use of clopidogrel and naproxen increased hidden blood loss through the gastrointestinal tract. However, due to the lack of studies on the interaction of clopidogrel with other NSAIDs, it is currently unknown whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding when taking clopidogrel with other NSAIDs. Therefore, caution should be exercised when using NSAIDs, including COX-2 inhibitors, with clopidogrel (see "Special Instructions" section).
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)
Since SSRIs affect platelet activation and increase the risk of bleeding, caution should be exercised when used together.
Inducers of the CYP2C19 isoenzyme
Since clopidogrel is metabolized to its active metabolite partially by the CYP2C19 isoenzyme, it is expected that the use of drugs that induce the activity of this isoenzyme may lead to an increase in the concentration of the active metabolite of clopidogrel.
Rifampicin, a potent inducer of the CYP2C19 isoenzyme, when used simultaneously with clopidogrel, leads to both an increase in the concentration of the active metabolite of clopidogrel and inhibition of platelets, which may increase the risk of bleeding. As a precaution, the simultaneous use of potent inducers of the CYP2C19 isoenzyme and clopidogrel is not recommended (see "Special Instructions" section).
Inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme
Since clopidogrel is metabolized to its active metabolite partially by the CYP2C19 isoenzyme, the use of drugs that inhibit this isoenzyme may lead to a decrease in the formation of the active metabolite of clopidogrel. The clinical significance of this interaction has not been established. As a precaution, it is advisable to avoid the simultaneous use of clopidogrel with potent or moderate inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme. Potent and moderate inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme include omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine, chloramphenicol.
Proton pump inhibitors
The simultaneous intake of clopidogrel with omeprazole at a dose of 80 mg (either simultaneously or with a 12-hour interval between the two drugs) reduces the exposure of the active metabolite of clopidogrel by 45% after the loading dose and by 40% after the maintenance dose. The reduction was associated with a decrease in platelet aggregation inhibition by 39% after the loading dose and by 21% after the maintenance dose. It is suggested that esomeprazole interacts with clopidogrel in a similar manner.
Data from observations and clinical studies on the clinical consequences of these pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions in terms of major cardiovascular events are contradictory. As a precaution, the simultaneous use of clopidogrel with omeprazole or esomeprazole is not recommended.
A less pronounced reduction in the exposure of the metabolite was observed when the drug was taken with pantoprazole or lansoprazole.
When taken simultaneously with pantoprazole at a dose of 80 mg once daily, the concentration of the active metabolite of clopidogrel decreased by 20% after the loading dose and by 14% after the maintenance dose. This was accompanied by a decrease in the average level of platelet aggregation inhibition by 15% and 11%, respectively. The results indicate the possibility of co-administration of clopidogrel and pantoprazole.
A number of clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concurrently used drugs to study possible pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, which showed that:
• no clinically significant pharmacodynamic interaction was observed when clopidogrel was used simultaneously with atenolol and/or nifedipine;
• the simultaneous use of phenobarbital and estrogens did not have a significant effect on the pharmacodynamics of clopidogrel;
• the pharmacokinetic parameters of digoxin and theophylline were not altered when used simultaneously with clopidogrel;
• there is no evidence that other drugs that reduce stomach acidity, such as H2-receptor antagonists or antacids, interfere with the antiplatelet activity of clopidogrel; antacid agents do not reduce the absorption of clopidogrel;
• phenytoin and tolbutamide can be safely used simultaneously with clopidogrel (CAPRIE study). It is unlikely that clopidogrel can affect the metabolism of other drugs, such as phenytoin and tolbutamide, as well as NSAIDs that are metabolized by the CYP2C9 isoenzyme of cytochrome P450;
• ACE inhibitors, diuretics, beta-blockers, slow calcium channel blockers, hypolipidemic agents, coronary vasodilators, hypoglycemic agents (including insulin), antiepileptic agents, hormone replacement therapy, and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: no clinically significant adverse interactions were identified in clinical studies.
Drugs that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme
Clopidogrel has been shown to increase the systemic exposure of repaglinide in healthy volunteers. In vitro studies have shown that the increase in systemic exposure of repaglinide is a result of the inhibition of the CYP2C8 isoenzyme by the glucuronide metabolite of clopidogrel. Caution should be exercised when using clopidogrel simultaneously with drugs metabolized by the CYP2C8 isoenzyme (e.g., repaglinide, paclitaxel) due to the risk of increased plasma concentrations (see "With Caution" section).
Opioid agonists
As with other oral P2Y12 inhibitors, the simultaneous use of opioid agonists may delay and reduce the absorption of clopidogrel, likely due to delayed gastric emptying. The clinical significance of this interaction is unknown. Consideration should be given to administering a parenteral antiplatelet agent in patients with acute coronary syndrome requiring simultaneous use of morphine or other opioid agonists.
Rosuvastatin
Clopidogrel has been shown to double the exposure of rosuvastatin (AUC) and increase it by 1.3 times (Cmax) after taking clopidogrel at a dose of 300 mg and by 1.4 times (AUC) without affecting the Cmax after repeated administration of clopidogrel at a dose of 75 mg.
Show original (Russian)
Резюме профиля безопасности
Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44 000 пациентов, в том числе более чем у 12 000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК ** в дозе 325 мг в сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся в пяти больших исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A.
Кровотечение является наиболее частой реакцией, о которой сообщалось как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном применении препарата. Чаще всего сообщалось о кровотечениях в течение первого месяца лечения.
В клиническом исследовании CAPRIE ** общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК*,* составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК ** была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 % и 2,7 %, соответственно.
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 % соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно).
В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 % по сравнению с 2,7 %), и малых кровотечений (5,1 % по сравнению с 2,4 %). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК, как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК.
У пациентов, прекративших терапию клопидогрелом+АСК более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства. У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел+АСК) и 6,3 % (в группе плацебо+АСК).
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 % против 1,1 % в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIТ общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе клопидогрел+АСК и 0,5 % в группе плацебо+АСК).
В клиническом исследовании ACТIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6,7 % против 4,3 %, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5 % против 1,8 %). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %).
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции, которые возникли во время клинических исследований или о которых сообщалось спонтанно, представлены в таблице ниже. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначений: часто (от >1/100, но 1/1000, но 1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждом системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.Системно-органный класс Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна*Нарушения со стороны крови и лимфатической системыТромбоцитопения Лейкопения Эозинофилия Нейтропения, включая тяжелую нейтропению Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Ап ластическая анемия Панцитопения Агранулоцитоз Тяжелая тромбоцит опения Приобретенная гемофилия А Гранулоцитопения АнемияНарушения со стороны сердцаСиндром Коуниса (вазоспастическая аллергическаястено-кардия/аллергический инфарктмиокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогре л*Нарушения со стороны иммунной системыАнафилактоидные реакции Сывороточная болезнь Перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопи дин, прасугрел)* (см. раздел «Особые указания») Аутоиммунный инсули новый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом)*Нарушения психикиСпутанность сознания ГаллюцинацииНарушения со стороны нервной системыВнутричерепные кровоизлияния (в некотор ых случаях с летальным исходом) Головная б оль Головокружение ПарестезияНарушения вкусового восприятия АгевзияНарушения со стороны органа зренияГлазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза)Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтаВертигоНарушения со стороны сосудов ГематомаСлучаи серьезных кровотечений Кровотечения из послеоперационных ран Васкулит Артериальная гипотензияНарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечениеКровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение) Бронхоспазм Интерстициальная пневмония Эозино фильная пневмонияЖелудочно-кишечные нарушения Желудочно-кишечные к ровотечения Диарея Боль в животе Диспепсия Язва желудка Язва двенадцатиперстной кишки Гастрит Тошнота Рвота За пор Метеоризм Забрюшинные кровотечения Желудочно-кишечные и забрюшинные кровотечения с летальным исходом Панкреатит Колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит)СтоматитНарушения со стороны печени и желчевыводящих путейОстрая печеночная недостаточность Гепатит (не инфекционный) Отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состоянияпечениНарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кровоподтеки Кожная сыпь Кожный зуд Кожное кровоизлияние (пурпура)Буллезный дерматит (токсический эпидер-мальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP)) Ангионевротический отек Синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдр ом) Эритематозная сыпь Эксфолиативная сыпь Крапивница Экзема Плоский лишайНарушения со стороны репродуктивной системы и молочных железГинекомастияНарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной тканиСкелетно-мышечные кровотечения (гемартроз) Артрит АртралгияМиалгияНарушения со стороны почек и мочевыводящих путейГематурияГломерулонефрит Повышение концентрации креатинина в кровиОбщие нарушения и реакции в месте введения Кровотечения в месте инъекцииЛихорадкаЛабораторные и инструментальные данныеУвеличение времени кровотечения Снижени е числа нейтрофилов Снижение числа тромбоцитовОписание отдельных нежелательных реакцийНейтропенияВ исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (< 0,45 . 109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК.У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.Апластическая анемияПри лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.ТромбоцитопенияЧастота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80 . 109/л) составила 0,2 % у пациентов, принимавших клопидогрел и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов < 30 . 109/л.В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.Симптомы передозировкиПередозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.Меры по оказанию помощи при передозировкеПри появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»). Пероральные антикоагулянты (например, варфарин) Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, так как данная комбинация может усилить кровотечение (см. раздел «Особые указания»). Хотя прием клопидогрела 75 мг в сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента СYР2С9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела. Блокаторы гликопротеина IIb/IIIa В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами гликопротеина IIb/IIIa, их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»). Ацетилсалициловая кислота (АСК) АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. При одновременном приеме клопидогрела и АСК следует соблюдать осторожность, так как между ними возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения (см. раздел «Особые указания»). Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75−325 мг 1 раз сутки) до одного года. Гепарин По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантное действие клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Тромболитики Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК (см. раздел «Побочное действие»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелом, следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Так как СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, то при одновременном применении следует соблюдать осторожность. Индукторы изофермента CYP2C19 Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела. Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел (см. раздел «Особые указания»). Ингибиторы изофермента CYP2C19 Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Ингибиторы протонной помпы Одновременный прием клопидогрела с омепразолом в дозе 80 мг (одновременно или с перерывом в 12 ч между приемами двух препаратов) снижает экспозицию активного метаболита клопидогрела на 45 % при приеме нагрузочной дозы и на 40 % при приеме поддерживающей дозы. Снижение было связано с уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % при приеме нагрузочной дозы и на 21 % при приеме поддерживающей дозы. Предполагается, что эзомепразол взаимодействует с клопидогрелом аналогичным образом. Данные наблюдений и клинических исследований о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий противоречивы. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием клопидогрела с омепразолом или эзомепразолом. Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при приеме препарата с пантопразолом или лансопразолом. При одновременном приеме пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрация активного метаболита клопидогрела снижалась на 20 % при приеме нагрузочной дозы и на 14 % при приеме поддерживающей дозы. Это сопровождалось снижением среднего уровня ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность совместного применения клопидогрела и пантопразола. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:• при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;• одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;• доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет; антацидные средства не снижают абсорбцию клопидогрела;• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента СYР2С9 цитохрома Р450;• ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» каль-циевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы гликопротеина IIb/IIIa: в клинических исследованиях клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено. Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента СYР2С8 Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента СYР2С8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента СYР2С8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций (см. раздел «С осторожностью»). Опиоидные агонисты Как и в случае других пероральных ингибиторов Р2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального анти-агрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов. Розувастатин Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax) после приема клопидогрела в дозе 300 мг и в 1,4 раза (AUC) без влияния на показатель Cmax после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг.
Pharmacology
Clopidogrel is a prodrug, one of the active metabolites of which is an inhibitor of platelet aggregation. To form the active metabolite that suppresses platelet aggregation, clopidogrel must be metabolized by isoenzymes of the cytochrome P450 system (CYP450). The active metabolite of clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to the P2Y12 receptor on platelets and the subsequent ADP-mediated activation of the GPIIb/IIIa complex, leading to the suppression of platelet aggregation. Due to irreversible binding, platelets remain unresponsive to ADP stimulation for their entire lifespan (approximately 7−10 days), and the restoration of normal platelet function occurs at a rate corresponding to the rate of platelet turnover.
Platelet aggregation induced by agonists other than ADP is also inhibited due to the blockade of enhanced platelet activation by released ADP.
Since the formation of the active metabolite occurs through isoenzymes of the cytochrome P450 system, some of which may exhibit polymorphism or be inhibited by other drugs, not all patients may achieve adequate inhibition of platelet aggregation.
With daily administration of clopidogrel at a dose of 75 mg once daily, significant suppression of ADP-induced platelet aggregation is observed from the very first day of treatment, which gradually increases and then reaches a steady state between days 3 and 7 of treatment. At steady state, platelet aggregation is suppressed by an average of 40−60%. After discontinuation of clopidogrel, platelet aggregation and bleeding time gradually return to baseline levels, on average, within 5 days.
Clinical Efficacy and Safety
The safety and efficacy of clopidogrel have been evaluated in 7 double-blind studies involving more than 100,000 patients: the CAPRIE study, comparison of clopidogrel with aspirin (ASA), and the CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT, and ACTIVE-A studies, which compared clopidogrel with placebo; both medications were administered in combination with ASA and other standard therapies.
Recently experienced myocardial infarction, recently experienced stroke, and diagnosed peripheral artery disease
The CAPRIE study included 19,185 patients with atherothrombosis manifested as recently experienced myocardial infarction (
The isoenzyme CYP2C19 produces both an active metabolite and an intermediate metabolite - 2-oxo-clopidogrel. The pharmacokinetics and antiplatelet action of the active metabolite of clopidogrel, when studying platelet aggregation ex vivo, vary depending on the genotype of the CYP2C19 isoenzyme. The CYP2C191 allele corresponds to fully functional metabolism, while the CYP2C192 and CYP2C193 alleles are non-functional. The CYP2C192 and CYP2C193 alleles are responsible for reduced metabolism in the majority of individuals of Caucasian (85%) and Mongoloid (99%) descent. Other alleles associated with the absence or reduction of metabolism are less common and include, but are not limited to, the CYP2C194, *5, *6, *7, and *8 alleles. Patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme must possess two of the aforementioned loss-of-function alleles. Published frequencies of phenotypes with low activity of the CYP2C19 isoenzyme in Caucasian patients are 2%, in Black patients - 4%, and in Mongoloid patients - 14%. There are specific tests to determine the patient's CYP2C19 isoenzyme genotype.
According to a crossover study (40 volunteers) involving volunteers with very high, high, intermediate, and low activity of the CYP2C19 isoenzyme, no significant differences in the exposure of the active metabolite and in the mean values of ADP-induced platelet aggregation inhibition (IPA) were found among volunteers with very high, high, and intermediate activity of the CYP2C19 isoenzyme. In volunteers with low activity of the CYP2C19 isoenzyme, the exposure of the active metabolite was reduced by 63-71% compared to volunteers with high activity of the CYP2C19 isoenzyme. When using a treatment regimen of 300 mg loading dose/75 mg maintenance dose (300 mg/75 mg), the antiplatelet effect in volunteers with low activity of the CYP2C19 isoenzyme was reduced, with mean IPA values of 24% (after 24 hours) and 37% (on day 5 of the study) compared to IPA values of 39% (after 24 hours) and 58% (on day 5 of the study) in volunteers with high activity of the CYP2C19 isoenzyme and 37% (after 24 hours) and 60% (on day 5 of the study) in volunteers with intermediate activity of the CYP2C19 isoenzyme.
When volunteers with low activity of the CYP2C19 isoenzyme received the drug using a treatment regimen of 600 mg loading dose/150 mg maintenance dose (600 mg/150 mg), the exposure of the active metabolite was higher than with the 300 mg/75 mg regimen. Additionally, IPA was 32% (after 24 hours) and 61% (on day 5 of the study), which was greater than that in volunteers with low activity of the CYP2C19 isoenzyme receiving treatment with 300 mg/75 mg, and was similar to that in groups of patients with higher CYP2C19 metabolism intensity receiving treatment with 300 mg/75 mg. However, in studies considering clinical outcomes, the dosing regimen of clopidogrel for this group of patients (patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme) has not yet been established.
Similarly to the results of this study, a meta-analysis of six studies, which included data from 335 volunteers receiving clopidogrel and achieving steady-state concentration, showed that compared to volunteers with high activity of the CYP2C19 isoenzyme, volunteers with intermediate activity of the CYP2C19 isoenzyme had a 28% reduction in exposure to the active metabolite, while volunteers with low activity of the CYP2C19 isoenzyme had a 72% reduction, while IPA was reduced with differences in IPA of 5.9% and 21.4%, respectively.
The impact of the CYP2C19 genotype on clinical outcomes in patients receiving clopidogrel has not been assessed in prospective randomized controlled studies. However, there are several retrospective analyses available. Genotyping results have been obtained in the following clinical studies: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38, and ACTIVE-A, as well as in several published cohort studies.
In the TRITON-TIMI 38 study and three cohort studies (Collet, Sibbing, Giusti), patients in the combined group with intermediate or low activity of the CYP2C19 isoenzyme had a higher rate of cardiovascular complications (death, myocardial infarction, and stroke) or stent thrombosis compared to those with high activity of the CYP2C19 isoenzyme.
In the CHARISMA study and one cohort study (Simon), an increased rate of cardiovascular complications was observed only in patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme (when compared to patients with high activity of the CYP2C19 isoenzyme).
In the CURE, CLARITY, ACTIVE-A studies, and one of the cohort studies (Trenk), no increase in the rate of cardiovascular complications was observed depending on the intensity of CYP2C19 metabolism.
Special Patient Groups
The pharmacokinetics of the active metabolite of clopidogrel in special patient groups have not been studied.
Patients over 75 years old
In volunteers over 75 years old, no differences in platelet aggregation and bleeding time were observed compared to younger volunteers. Dose adjustment is not required.
Pediatric patients under 18 years old
Clinical data are lacking.
Patients with renal impairment
After repeated doses of clopidogrel at 75 mg/day in patients with severe renal impairment (creatinine clearance (CC) from 5 ml/min to 15 ml/min), ADP-induced platelet aggregation inhibition was lower (by 25%) compared to that in healthy volunteers; however, the prolongation of bleeding time was similar to that in healthy volunteers receiving clopidogrel at a dose of 75 mg per day.
Patients with hepatic impairment
There were no significant differences in the degree of ADP-induced platelet aggregation inhibition after daily administration of clopidogrel at a daily dose of 75 mg for 10 days in patients with severe hepatic impairment compared to healthy volunteers. The mean bleeding time was also comparable in both groups.
Ethnic background
The prevalence of CYP2C19 isoenzyme gene alleles that cause intermediate and low activity of this isoenzyme varies among different racial groups. There is limited literature on their prevalence among individuals of Mongoloid descent, which does not allow for an assessment of the significance of CYP2C19 genotyping for the development of ischemic complications in this population.
Show original (Russian)
Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7−10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг 1 раз в сутки с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается и затем, в интервале между 3 и 7 днем приема, выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40−60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и эффективность клопидогрела оценивались в 7 двойных слепых исследованиях с участием более 100 000 пациентов: исследование CAPRIE, сравнение клопидогрела с АСК, а также исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, в которых сравнивали клопидогрел с плацебо; оба лекарственных препарата, назначались в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированное заболевание периферических артерий
В исследование CAPRIE были включены 19 185 пациентов с атеротромбозом, который проявился в виде недавно перенесенного инфаркта миокарда (
С помощью изофермента CYP2C19 образуются, как активный метаболит, так и промежуточный метаболит − 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ех vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C191 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, аллелями генов CYP2C194, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 у пациентов европеоидной расы составляют 2 %, у пациентов негроидной расы − 4 % и у монголоидной расы − 14 %. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63−71 % по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная дозa/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 % (на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная дозa/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.
Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 − на 72 %, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 % и 21,4 %, соответственно.
Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-ТIMI 38 и ACТIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследовании TRITON-ТIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.
В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).
В исследовании CURE, CLARITY, ACТIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.
Особые группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.
Пациенты старше 75 лет
У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.
Детский возраст до 18 лет
Клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Расовая принадлежность
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.
Properties
- Manufacturer
- Tatkhimpharmpreparaty JSC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Clopidogrel
- Drug group
- Antithrombotic agents
- antiplatelet agents, excluding heparin
- Dosage form
- film-coated tablets
- Strength
- 75 mg
- Shipping weight
- 66 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 87158
RU name Клопидогрел 75 мг 90 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
More from Antithrombotic agents
See all →
2
4
3
Clopidogrel 75 mg 100 tablets film-coated bottle
Clopidogrel · film-coated tablets
from
$0.99
3
2
Magnicardil 75 mg + 15.2 mg 100 coated tablets
Acetylsalicylic acid · film-coated tablets
from
$11.77
2