tablets

Ezetimibe

3 options

Ezetimibe-SZ 10 mg 30 tablets blister

Name: Ezetimibe-SZ 10 mg 30 tablets blister - RuPills
SKU: 74142
Price: 14.31 USD
Availability: InStock

SKU 74142

$14.31

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Ezetimibe

All packagings

Ezetimibe-SZ 10 mg 30 tablets blister

3 options · from $14.31

Selected · use button above
Ezetimibe-SZ 10 mg 30 tablets blister
Price
$14.31
Option 2 of 3
Ezetimibe-SZ 10 mg 60 tablets blister
Price
$22.59
Option 3 of 3
Ezetimibe-SZ 10 mg 100 tablets blister
Price
$28.23

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Primary Hypercholesterolemia
Ezetimibe-SZ is indicated, in combination with HMG-CoA reductase inhibitors (statins) or as monotherapy in addition to diet, for the reduction of elevated levels of total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo-B), triglycerides (TG), and very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C), as well as for increasing high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels in adults and adolescents (10-17 years) with primary (heterozygous familial and non-familial) hypercholesterolemia.
Ezetimibe-SZ, in combination with fenofibrate in addition to diet, is indicated for the reduction of elevated levels of TC, LDL-C, Apo-B, and VLDL-C in patients with mixed hypercholesterolemia (see the section "Dosage and Administration").

Prevention of Cardiovascular Diseases
Ezetimibe-SZ, taken in combination with statins, is indicated for reducing the risk of cardiovascular events (cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, hospitalization for unstable angina, or the need for revascularization) in patients with ischemic heart disease (IHD).

Prevention of Major Cardiovascular Complications in Patients with Chronic Kidney Disease
Ezetimibe-SZ, taken in combination with simvastatin, is indicated for reducing the risk of serious cardiovascular events (non-fatal myocardial infarction or cardiac death, stroke, or any revascularization procedure) in patients with chronic kidney disease.

Homozygous Familial Hypercholesterolemia
Ezetimibe-SZ, in combination with a statin, is indicated for the reduction of elevated levels of TC and LDL-C in adults and adolescents (10-17 years) with homozygous familial hypercholesterolemia. Patients may also receive adjunctive therapy (e.g., LDL-C apheresis).

Homozygous Sitosterolemia (Phytosterolemia)
Ezetimibe-SZ is indicated for the reduction of elevated levels of sitosterol and campesterol in patients with homozygous familial sitosterolemia.

Show original (Russian)

Первичная гиперхолестеринемия
Препарат Эзетимиб-СЗ в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в монотерапии в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП. а также для повышения концентрации ХС ЛПВП у взрослых и подростков
(10-17 лет) с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией.
Препарат Эзетимиб-СЗ в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В и ХС не-ЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Препарат Эзетимиб-СЗ, принимаемый в комбинации со статинами, показан для снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или при потребности проведения реваскуляризации) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).
Профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек
Препарат Эзетимиб-СЗ, принимаемый в комбинации с симвастатином, показан для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда или сердечная смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) у пациентов с хронической болезнью почек.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Препарат Эзетимиб-СЗ в комбинации со статином показан для снижения повышенной концентрации ОХС и ХС ЛПНП у взрослых и подростков
(10-17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез).
Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)
Препарат Эзетимиб-СЗ показан для снижения повышенной концентрации ситостерола и кампестерола у пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией.

How to use

Before starting treatment, patients should switch to an appropriate lipid-lowering diet and continue to adhere to this diet throughout the entire therapy period with Ezetimibe-SZ.

Use in patients with primary hypercholesterolemia
The drug is taken orally at any time of the day, regardless of meals.
The dose of Ezetimibe-SZ for monotherapy or in combination with a statin or fenofibrate is 10 mg once daily. The dose of fenofibrate should not exceed 160 mg once daily when used simultaneously with Ezetimibe-SZ.

Use in patients with ischemic heart disease
Combined therapy with statins
To further reduce cardiovascular events in patients with IHD, Ezetimibe-SZ 10 mg may be used with a statin that has proven efficacy in reducing the risk of cardiovascular complications.

Use in patients with renal impairment/chronic kidney disease
Monotherapy
For patients with renal impairment, dose adjustment of the drug is not required (see "Pharmacological Properties," subsection "Pharmacokinetics in Specific Patient Groups").
Combined therapy with simvastatin
For patients with mild renal impairment (glomerular filtration rate (GFR) of at least 60 ml/min/1.73 m²), dose adjustment of Ezetimibe-SZ or simvastatin is not required. For patients with renal impairment and GFR less than 60 ml/min/1.73 m², Ezetimibe-SZ is prescribed at a dose of 10 mg and simvastatin at a dose of 20 mg once daily in the evening. In these patients, the use of simvastatin at a higher dose should be carefully monitored (see "Pharmacological Properties," subsection "Pharmacokinetics in Specific Patient Groups").

Use in elderly patients
For elderly patients, dose adjustment of the drug is not required (see "Pharmacological Properties," subsection "Pharmacokinetics in Specific Patient Groups").

Use in children and adolescents
For children and adolescents aged 6 years and older, dose adjustment of the drug is not required (see "Pharmacological Properties," subsection "Pharmacokinetics in Specific Patient Groups").
The use of Ezetimibe-SZ in children under 6 years of age is not recommended.

Use in patients with liver insufficiency
For patients with mild liver insufficiency (5-6 points on the Child-Pugh scale), dose adjustment of the drug is not required. The use of Ezetimibe-SZ is not recommended for patients with moderate (7-9 points on the Child-Pugh scale) and severe (more than 9 points on the Child-Pugh scale) liver dysfunction (see "Pharmacological Properties," subsection "Pharmacokinetics in Specific Patient Groups," section "Special Precautions").

When used in combination therapy with bile acid sequestrants
Ezetimibe-SZ should be taken at a dose of 10 mg once daily at least 2 hours before or 4 hours after taking bile acid sequestrants.

Show original (Russian)

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетимиб-СЗ.
Применения у пациентов с первичной гнперхолестеринемией
Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи.
Доза препарата Эзетимиб-СЗ при монотерапии или в комбинации со статином или фенофибратом составляет 10 мг 1 раз в сутки. Доза фенофибрата не должна превышать 160 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с препаратом Эзетимиб-СЗ.
Применения у пациентов с ишемической болезнью сердца
Комбинированная терапия со статинами
Для дополнительного снижения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС препарат Эзетимиб-СЗ 10 мг может применяться со статином с доказанным эффектом по снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Применение у пациентов с нарушением функции почек/хронической болезнью почек
Монотерапия
Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у отдельных групп пациентов»).
Комбинированная терапия с симвастатином
Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не менее 60 мл/мин/1,73 м2) подбор дозы препарата Эзетимиб-СЗ или симвастатина не требуется. Пациентам с нарушением функции почек и СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 препарат Эзетимиб-СЗ назначается в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг 1 раз в сутки вечером. У данных пациентов применение симвастатина в более высокой дозе должно тщательно контролироваться (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у отдельных групп пациентов»).
Применение у пожилых пациентов
Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у отдельных групп пациентов»).
Применение препарата у детей и подростков
Для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у отдельных групп пациентов»).
Применение препарата Эзетимиб-СЗ у детей в возрасте до 6 лет не рекомендовано.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется. Применение препарата Эзетимиб-СЗ не рекомендуется пациентам с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у отдельных групп пациентов», раздел «Особые указания).
При комбинированной терапии с секвестрантами желчных кислот
Препарат Эзетимиб-СЗ следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

Composition

1 tablet contains:
active ingredient: ezetimibe micronized - 10 mg;
excipients: lactose monohydrate (milk sugar) - 45.0 mg, microcrystalline cellulose 102 - 27.0 mg, croscarmellose sodium (primellose) - 10.0 mg, povidone K 30 (medium molecular weight polyvinylpyrrolidone) - 3.0 mg, sodium lauryl sulfate - 4.0 mg, sodium carboxymethyl starch - 10.0 mg, magnesium stearate - 1.0 mg.

Tablets of white or almost white color, round, flat-cylindrical with a bevel.

Show original (Russian)

1 таблетка содержит:
действующее вещество: эзетимиб микронизированный - 10 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 45,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 102 - 27,0 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 10,0 мг, повидон К 30 (поливинилпирролидон среднемолекулярный) - 3,0 мг, натрия лаурилсульфат - 4,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 10,0 мг, магния стеарат - 1,0 мг.

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические с фаской.

Contraindications & warnings

• Hypersensitivity to any component of the drug.

• When prescribing Ezetimibe-SZ simultaneously with a statin or fenofibrate, it is necessary to follow the instructions for the additional medications.

• The drug Ezetimibe-SZ is not recommended for patients with moderate to severe hepatic insufficiency (7-9 or more points on the Child-Pugh scale; see sections "Pharmacological Properties," subsection "Pharmacokinetics in Specific Patient Groups"; section "Dosage and Administration").

• Children under 6 years of age.

• Lactose intolerance, lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption.
Caution
Caution should be exercised when using Ezetimibe-SZ concurrently with fibrates, cyclosporine, and indirect anticoagulants (including warfarin and fluindione). Patients taking Ezetimibe-SZ and fenofibrate should be aware of the potential risk of developing gallbladder diseases.
Use during pregnancy and breastfeeding
Animal studies with the administration of ezetimibe did not reveal direct or indirect adverse effects regarding pregnancy, embryo/fetal development, labor, and postnatal development. When administered to pregnant rats, ezetimibe in combination with lovastatin, simvastatin, pravastatin, or atorvastatin did not show teratogenic effects. In pregnant rabbits, skeletal development defects in the fetus were observed with low frequency.
There are no clinical data on the use of Ezetimibe-SZ during pregnancy, so caution should be exercised when prescribing the drug to pregnant women. If pregnancy occurs, the use of Ezetimibe-SZ should be discontinued.
When using Ezetimibe-SZ and a statin simultaneously, it is necessary to follow the instructions for that statin.
Studies in rats have shown that ezetimibe is excreted in milk. There are no data on the excretion of ezetimibe in breast milk in women. Therefore, Ezetimibe-SZ is not recommended for use during breastfeeding unless the potential benefits outweigh the potential risks to the child. If the use of the drug is necessary, the patient should discontinue breastfeeding.

Before starting treatment, patients should switch to an appropriate lipid-lowering diet and continue to adhere to this diet throughout the entire therapy period with Ezetimibe-SZ.
If Ezetimibe-SZ is prescribed in combination with a statin or fenofibrate, it is important to carefully review the instructions for the additional prescribed medication.
Liver enzymes
In controlled clinical studies involving the simultaneous use of ezetimibe and a statin, patients experienced sequential increases in liver transaminase activity (3 times or more above the upper limit of normal). If Ezetimibe-SZ is prescribed in combination with a statin, liver function should be monitored at the beginning of treatment and thereafter according to the recommendations for that statin (see the "Side Effects" section).
In the IMPROVE-IT clinical trial, 18,144 patients with coronary artery disease were randomized to receive simvastatin + ezetimibe at a dose of 40 mg + 10 mg daily (n=9067) or simvastatin at a dose of 40 mg daily (n=9077) (the median duration of follow-up was 6 years). The frequency of sequential increases in liver transaminase activity (at least 3 times above the upper limit of normal) was 2.5% in the group receiving simvastatin + ezetimibe and 2.3% in the group receiving simvastatin (see the "Side Effects" section).
In a controlled clinical study involving patients with chronic kidney disease, the frequency of sequential increases in liver transaminase activity (3 times or more above the upper limit of normal) was 0.7% in the group receiving the fixed-dose combination lipid-lowering medication of ezetimibe (10 mg) and simvastatin (20 mg) once daily, and 0.6% in the placebo group (see the "Side Effects" section).
Skeletal muscle
In clinical studies, the incidence of myopathy or rhabdomyolysis associated with the use of ezetimibe did not exceed that of the corresponding control group (placebo or statin monotherapy); however, myopathy and rhabdomyolysis are known adverse reactions of statins and other lipid-lowering agents. In clinical studies, the frequency of elevated CK levels (more than 10 times above the upper limit of normal) was 0.2% in the ezetimibe group compared to 0.1% in the placebo group and 0.1% in the group receiving ezetimibe and statin simultaneously compared to 0.4% in the statin monotherapy group.
During the post-marketing period of ezetimibe, reports of cases of myopathy and rhabdomyolysis were received regardless of the cause of their development. Most patients who developed rhabdomyolysis had been taking statins prior to starting ezetimibe. However, very rarely was rhabdomyolysis reported with ezetimibe monotherapy and with the simultaneous use of ezetimibe and medications known to be associated with an increased risk of rhabdomyolysis.
All patients prescribed Ezetimibe-SZ should be warned about the risk of developing myopathy and rhabdomyolysis and should report any unexplained muscle pain, tenderness, or weakness to their doctor. If myopathy is diagnosed or suspected, the use of Ezetimibe-SZ and any statin taken simultaneously with Ezetimibe-SZ should be immediately discontinued. The presence of these symptoms and elevated CK levels (more than 10 times above the upper limit of normal) indicates the development of myopathy.
In the IMPROVE-IT clinical trial, 18,144 patients with coronary artery disease were randomized to receive simvastatin + ezetimibe at a dose of 40 mg + 10 mg daily (n=9067) or simvastatin at a dose of 40 mg daily (n=9077) (the median duration of follow-up was 6 years). The incidence of myopathy was 0.2% in the group receiving simvastatin + ezetimibe and 0.1% in the group receiving simvastatin, where myopathy was defined as unexplained muscle weakness or muscle pain accompanied by an increase in CK levels of at least 10 times above the upper limit of normal or two consecutive increases in CK levels from 5 to 10 times above the upper limit of normal. The incidence of rhabdomyolysis was 0.1% in the group receiving simvastatin + ezetimibe and 0.2% in the group receiving simvastatin, where rhabdomyolysis was defined as unexplained muscle weakness or muscle pain accompanied by an increase in CK levels of at least 10 times above the upper limit of normal with signs of kidney dysfunction, two consecutive increases in CK levels from 5 to 10 times above the upper limit of normal with signs of kidney dysfunction, or CK levels of at least 10,000 IU/ml without signs of kidney dysfunction (see the "Side Effects" section).
In a clinical study involving patients with chronic kidney disease, the incidence of myopathy/rhabdomyolysis was 0.2% in the group receiving the fixed-dose combination lipid-lowering medication of ezetimibe (10 mg) and simvastatin (20 mg) daily, and 0.1% in the placebo group (see the "Side Effects" section).
Children aged 6 to 17 years
The safety and efficacy of ezetimibe in children aged 6 to 10 years with heterozygous familial or non-familial hypercholesterolemia were studied in a controlled clinical trial lasting 12 weeks. The side effect profile in children receiving ezetimibe was comparable to that of adult patients receiving ezetimibe. In this clinical trial, no significant impact on growth or sexual maturation in boys or girls was observed. However, the effects of ezetimibe on growth and sexual maturation have not been studied in treatments lasting longer than 12 weeks (see the "Dosage and Administration" and "Side Effects" sections).
The safety and efficacy of ezetimibe taken simultaneously with simvastatin in children aged 10 to 17 years with heterozygous familial hypercholesterolemia were studied in a controlled clinical trial involving boys and girls who were at least one year post menarche. The side effect profile in adolescents receiving ezetimibe and up to 40 mg/day of simvastatin was comparable to that of adult patients receiving ezetimibe and simvastatin. In this clinical trial, no significant impact on growth or sexual maturation in boys or girls or any effect on the duration of the menstrual cycle in girls was observed (see the "Dosage and Administration" and "Side Effects" sections).
Liver insufficiency
Due to the unknown consequences of increased AUC of total ezetimibe, Ezetimibe-SZ is not recommended for patients with moderate to severe liver insufficiency (see the "Pharmacological Properties," "Pharmacokinetics in Special Patient Groups," and "Contraindications" sections).
Fibrates
The safety and efficacy of ezetimibe used simultaneously with fibrates (except fenofibrate) have not been established. The simultaneous use of Ezetimibe-SZ with fibrates (except fenofibrate) is not recommended (see the "Interactions with Other Medications" section).
Fenofibrate
Patients taking fenofibrate simultaneously with Ezetimibe-SZ should be warned about the possible risk of developing gallbladder disease and gallbladder disorders. If the doctor suspects the possible development of the aforementioned diseases in the patient, gallbladder studies should be conducted, and alternative lipid-lowering therapy should be prescribed (see the "Side Effects" section and the instructions for the use of fenofibrate).
Cyclosporine
When prescribing ezetimibe to patients taking cyclosporine, caution should be exercised. Regular monitoring of cyclosporine plasma concentration is necessary when Ezetimibe-SZ is used simultaneously with cyclosporine (see the "Caution" and "Interactions with Other Medications" sections).
When Ezetimibe-SZ is used simultaneously with indirect anticoagulants, including warfarin or fluindione, monitoring of INR values is necessary (see the "Interactions with Other Medications" section).
Effect on the ability to drive vehicles and operate machinery
No studies have been conducted to assess the effect on the ability to drive vehicles and operate machinery; however, some adverse effects observed with Ezetimibe-SZ may affect the ability of some patients to drive vehicles and operate machinery (see the "Side Effects" section).

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

• При назначении препарата Эзетимиб-СЗ одновременно со статином или фенофибратом необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенных препаратов.

• Препарат Эзетимиб-СЗ не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью, см. разделы «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у отдельных групп пациентов»; раздел «Способ применения и дозы»).

• Детский возраст до 6 лет.

• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ с фибратами, циклоспорином и непрямыми анти- коагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, одновременно принимающие препарат Эзетимиб-СЗ и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином. Симвастатином, правастатином или аторвастагином тератогенных эффектов не наблюдаюсь. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.
Клинических данных по применению препарата Эзетимиб-СЗ при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам, В случае наступления беременности прием препарата Эзетимиб-СЗ должен быть прекращен.
При одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.
В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим препарат Эзетимиб-СЗ не рекомендуется применять в период грудного вскармливания, в случае если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для ребенка. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетимиб-СЗ.
Если препарат Эзетимиб-СЗ назначается в комбинации со статином или фенофибратом, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого дополнительно препарата.
Ферменты печени
В контролируемых клинических исследованиях с одновременным применением эзетимиба и статина у пациентов наблюдались последовательные повышения активности «печеночных» трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Если препарат Эзетимиб-СЗ назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. раздел «Побочное действие»).
В клиническом исследовании IMPROVE-IT 18144 пациентов с ИБС были рандомизированы и принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (n=9067) или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (n=9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2,5 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2,3 % в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел «Побочное действие»).
В контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН) составила 0,7 % в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и 0,6 % в группе пациентов, принимавших плацебо (см. раздел «Побочное действие»).
Скелетная мускулатура
В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапии статином), однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз превышающая ВГН) составила 0,2 % в группе эзетимиба в сравнении с 0,1 % в группе плацебо и 0,1 % в группе одновременного применения эзетимиба и статина в сравнении с 0,4 % в группе монотерапии статином.
В пострегистрационном периоде применения эзетимиба были получены сообщения о случаях развития миопатии и рабдомиолиза независимо от причины их развития. Большинство пациентов, у которых развивался рабдомиолиз, принимали статины до начала эзетимиба. Тем не менее, очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении эзетимиба в монотерапии и при одновременном применении эзетимиба и лекарственных препаратов, применение которых, как известно, ассоциировано с повышенным риском развития рабдомиолиза.
Все пациенты, которым назначается препарат Эзетимиб-СЗ, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и должны сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Если миопатия диагностирована или подозревается, применение препарата Эзетимиб-СЗ и любого статина, принимаемого одновременно с препаратом Эзетимиб-СЗ, должно быть немедленно прекращено. Наличие данных симптомов и повышение активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) указывает на развитие миопатии.
В клиническом исследовании IMPROVE-IT 18144 пациентов с ИБС были рандомизированы и принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (n=9067) или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (n=9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота развития миопатии составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в
10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила
0,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек (см. раздел «Побочное действие»).
В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) ежедневно, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших плацебо (см. раздел «Побочное действие»).
Дети от 6 до 17 лет
Безопасность и эффективность эзетимиба у детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании длительностью
12 недель. Профиль побочных явлений у детей, получавших эзетимиб, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревания мальчиков или девочек. Однако воздействия эзетимиба на рост и половое созревание не были изучены при лечении длительностью более 12 недель (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие»).
Безопасность и эффективность эзетимиба, принимаемого одновременно с симвастатином, у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были изучены В контролируемом клиническом исследовании у мальчиков-подростков и девочек, которые были как минимум один год после менархе. Профиль побочных явлений у подростков, получавших эзетимиб и до 40 мг/сут симвастатина, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб и симвастатин. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревания у мальчиков или девочек подростков или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие»).
Печеночная недостаточность
Поскольку последствия увеличенного значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, препарат Эзетимиб-СЗ не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у отдельных групп пациентов», раздел «Противопоказания»).
Фибраты
Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за исключением фенофибрата) не установлена. Одновременное применение лекарственного препарата Эзетимиб-СЗ с фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Фенофибрат
Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с препаратом Эзетимиб-СЗ, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, необходимо провести исследования желчного пузыря и назначить альтернативную липидснижающую терапию (см. раздел «Побочное действие» и инструкцию по применению фенофибрата).
Циклоспорин
При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ и циклоспорина (см. разделы «С осторожностью» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
При одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ с непрямыми антикоагулянтами, включая варфарин или флуиндион, необходимо контролировать значения показателя МНО (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Эзетимиб-СЗ, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел «Побочное действие»).

Side effects, overdose & interactions

In clinical studies where patients took ezetimibe at a dose of 10 mg per day either as monotherapy or in combination with a statin or fenofibrate, adverse reactions were generally mild and transient; the overall frequency of adverse effects and the rate of treatment discontinuation due to adverse effects with ezetimibe did not differ from those observed with placebo.

The following common (≥ 1/100 and < 1/10) or uncommon (≥ 1/1000 and < 1/100) adverse reactions were observed with ezetimibe in monotherapy or when taken concurrently with a statin.When taking Ezetimibe-SZ in monotherapy: Metabolism and nutrition disorders Uncommon: decreased appetite. Vascular disorders Uncommon: flushing of the skin on the face, increased blood pressure. Respiratory system, thoracic organs, and mediastinum disorders Uncommon: cough. Gastrointestinal disorders Common: abdominal pain, diarrhea, flatulence. Uncommon: dyspepsia, gastroesophageal reflux, nausea. Musculoskeletal and connective tissue disorders Uncommon: arthralgia, muscle cramps, neck pain. General disorders Common: fatigue. Uncommon: chest pain, pain. Laboratory and instrumental data Uncommon: increased alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) activity, increased creatine phosphokinase (CPK) activity in serum, increased gamma-glutamyltransferase activity, liver function test abnormalities.When taking Ezetimibe-SZ concurrently with a statin: Nervous system disorders Common: headache. Uncommon: paresthesia. Gastrointestinal disorders Uncommon: dry mucous membranes, gastritis. Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon: pruritus, rash, urticaria. Musculoskeletal and connective tissue disorders Common: myalgia. Uncommon: back pain, muscle weakness, limb pain. General disorders Uncommon: asthenia, peripheral edema. Laboratory and instrumental data Common: increased ALT and/or AST activity.When taking Ezetimibe-SZ concurrently with fenofibrate: Gastrointestinal disorders Common: abdominal pain.In a multicenter double-blind clinical study lasting up to 1 year involving patients with mixed hyperlipidemia, the frequency of consecutive clinically significant increases (more than 3 times above the upper limit of normal (ULN)) in serum "liver" transaminase activity was 4.5% in the group of patients taking fenofibrate in monotherapy and 2.7% in the group of patients taking ezetimibe concurrently with fenofibrate. The frequency of cholecystectomy was 0.6% in the group of patients taking fenofibrate in monotherapy and 1.7% in the group of patients taking ezetimibe concurrently with fenofibrate (see "Special Instructions" section). No increase in CPK activity (more than 10 times above ULN) was observed in either treatment group in this study.Patients with ischemic heart disease In the IMPROVE-IT clinical study (a study of reducing the risk of cardiovascular events), 18,144 patients with ischemic heart disease took simvastatin + ezetimibe at a dose of 40 mg + 10 mg (p-9067; of which 6% of patients had their dose titrated to 80 mg + 10 mg) or simvastatin at a dose of 40 mg (p=9077; of which 27% of patients had their dose titrated to 80 mg). The safety profile of the drugs in both groups was similar throughout the observation period (the median duration of observation was 6 years). The frequency of discontinuation of the drug due to adverse events was 10.6% in the group of patients taking simvastatin + ezetimibe and 10.1% in the group of patients taking simvastatin. The frequency of myopathy was 0.2% in the group of patients taking simvastatin + ezetimibe and 0.1% in the group of patients taking simvastatin, where myopathy was defined as unexplained muscle weakness or muscle pain accompanied by an increase in CPK activity of at least 10 times above ULN or two consecutive increases in CPK activity from 5 to 10 times above ULN. The frequency of rhabdomyolysis was 0.1% in the group of patients taking simvastatin + ezetimibe and 0.2% in the group of patients taking simvastatin, where rhabdomyolysis was defined as unexplained muscle weakness or muscle pain accompanied by an increase in CPK activity of at least 10 times above ULN with signs of renal dysfunction, two consecutive increases in CPK activity from 5 to 10 times above ULN with signs of renal dysfunction, or CPK activity of at least 10,000 IU/ml without signs of renal dysfunction. The frequency of consecutive increases in "liver" transaminase activity (at least 3 times above ULN) was 2.5% in the group of patients taking simvastatin + ezetimibe and 2.3% in the group of patients taking simvastatin (see "Special Instructions" section). Adverse events related to the gallbladder were observed in 3.1% of patients taking simvastatin + ezetimibe and 3.5% of patients taking simvastatin. The frequency of hospitalization for cholecystectomy was 1.5% in both groups. Cancer (defined as any new malignant neoplasm) was diagnosed during the study in 9.4% of patients taking simvastatin + ezetimibe and 9.5% of patients taking simvastatin.Patients with chronic kidney disease In the SHARP clinical study (a study of cardio- and nephroprotective effects) involving 4,650 patients taking a fixed-dose combination lipid-lowering drug containing ezetimibe (10 mg) and simvastatin (20 mg) once daily, and 4,620 patients taking placebo, the safety profiles were comparable throughout the observation period (the median duration of observation was 4.9 years). In this clinical study, only serious adverse events and discontinuation of the drug due to the development of adverse events were recorded. The frequency of discontinuation of the drug was comparable in both groups (10.4% in the group of patients taking the fixed-dose combination of ezetimibe and simvastatin, and 9.8% in the group of patients taking placebo). The frequency of myopathy/rhabdomyolysis was 0.2% in the group of patients taking the fixed-dose combination of ezetimibe and simvastatin, and 0.1% in the group of patients taking placebo. Consecutive increases in "liver" transaminase activity (more than 3 times above ULN) were observed in 0.7% of patients taking the fixed-dose combination of ezetimibe and simvastatin, and in 0.6% of patients taking placebo. In this clinical study, no statistically significant increase in the frequency of adverse events such as malignant neoplasms (9.4% in the group of patients taking the fixed-dose combination of ezetimibe and simvastatin, and 9.5% in the group of patients taking placebo), hepatitis, cholecystectomy, or complications of cholelithiasis or pancreatitis was observed.Children and adolescents aged 6 to 17 years In a controlled clinical study lasting 12 weeks involving children aged 6 to 10 years with heterozygous familial or non-familial hypercholesterolemia (n=138), the safety and tolerability profile of ezetimibe was comparable to that of adult patients receiving ezetimibe. In a controlled clinical study involving children aged 10 to 17 years with heterozygous familial hypercholesterolemia (n=248), receiving combination therapy with ezetimibe and simvastatin, the safety and tolerability profile was comparable to the safety profile of adult patients receiving combination therapy with ezetimibe and simvastatin.Laboratory indicators In controlled clinical studies, the frequency of consecutive clinically significant increases in serum "liver" transaminase activity (ALT and/or AST activity exceeding ULN by 3 or more times) was comparable with the use of ezetimibe in monotherapy (0.5%) and with placebo (0.3%). When studying the safety of combination therapy, the frequency of clinically significant increases in serum "liver" transaminase activity was 1.3% in patients taking ezetimibe concurrently with a statin and 0.4% in patients taking a statin in monotherapy. Increases in transaminase activity in serum were usually asymptomatic, did not accompany the development of cholestasis, and returned to baseline levels both with continued treatment and after discontinuation of the drug. The frequency of clinically significant increases in CPK activity (10 or more times above ULN) in patients taking ezetimibe in monotherapy was similar to that in patients taking placebo or a statin in monotherapy.Post-marketing surveillance During the post-marketing period, the following adverse reactions were reported with ezetimibe without establishing a causal relationship. Blood and lymphatic system disorders: thrombocytopenia. Immune system disorders: hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, angioedema, rash, and urticaria. Psychiatric disorders: depression. Nervous system disorders: dizziness, paresthesia. Gastrointestinal disorders: pancreatitis, constipation. Liver and biliary tract disorders: hepatitis, cholelithiasis, cholecystitis. Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema multiforme. Musculoskeletal and connective tissue disorders: myalgia, myopathy/rhabdomyolysis (see "Special Instructions" section). General disorders: asthenia.Several cases of overdose have been reported, most of which did not result in the occurrence of adverse events, and when they did occur, the adverse events were not serious. In clinical studies, where ezetimibe was administered to 15 healthy volunteers at a dose of 50 mg per day for 14 days, to 18 patients with primary hypercholesterolemia at a dose of 40 mg per day for 56 days, or to 27 patients with homozygous sitosterolemia at a dose of 40 mg per day for 26 weeks, good tolerability of the drug was demonstrated. In the case of overdose, symptomatic treatment and supportive therapy should be provided.In preclinical studies, it has been shown that ezetimibe does not induce cytochrome P450 isoenzymes involved in drug metabolism. No clinically significant pharmacokinetic interactions were observed between ezetimibe and drugs metabolized by cytochrome P450 isoenzymes 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, and 3A4 or N-acetyltransferase.When used concurrently, ezetimibe does not affect the pharmacokinetics of dapsone, dextromethorphan, digoxin, oral contraceptives (ethinylestradiol and levonorgestrel), glipizide, tolbutamide, and midazolam. The concurrent use of cimetidine and ezetimibe does not affect the bioavailability of ezetimibe.Antacids: Concurrent intake of antacids reduces the absorption rate of ezetimibe but does not affect its bioavailability. This reduction in absorption rate is not considered clinically significant.Cholestyramine: Concurrent intake of cholestyramine decreases the mean AUC of total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) by approximately 55%. The effect of additional reduction in LDL cholesterol concentration due to the concurrent use of ezetimibe and cholestyramine may be diminished by this interaction.Cyclosporine: In patients who have undergone kidney transplantation with a creatinine clearance (CC) greater than 50 mL/min, taking cyclosporine at a constant dose, a single dose of ezetimibe at 10 mg resulted in an average increase in the AUC of total ezetimibe by 3.4 times (ranging from 2.3 to 7.9 times) compared to this parameter in healthy volunteers. In one patient after kidney transplantation with severe renal insufficiency (CC 13.2 mL/min/1.73 m²), receiving combination therapy including cyclosporine, a 12-fold increase in total ezetimibe concentration was observed compared to the control group. In a crossover study with two periods involving 12 healthy volunteers, who took ezetimibe at a dose of 20 mg once daily for 8 days along with a single dose of 100 mg of cyclosporine on the 7th day of ezetimibe therapy, an average increase in the AUC of cyclosporine by 15% (ranging from a decrease of 10% to an increase of 51%) was found compared to this parameter in healthy volunteers who took cyclosporine once at a dose of 100 mg in monotherapy (see the "Caution" section).Fibrates: The safety and efficacy of using ezetimibe concurrently with fenofibrate have been evaluated in clinical studies (see the "Side Effects" section). The safety and efficacy of using ezetimibe concurrently with other fibrates have not been studied. Fibrates may increase cholesterol secretion in bile, which can lead to cholelithiasis. In a preclinical study in dogs, ezetimibe increased cholesterol concentration in bile. Although the significance of these data for humans is currently unknown, concurrent use of ezetimibe with fibrates (except fenofibrate) is not recommended until additional data from clinical studies are obtained. Concurrent intake of ezetimibe and fenofibrate or gemfibrozil increases the concentration of total ezetimibe by approximately 1.5 and 1.7 times, respectively; however, these increases are not considered clinically significant.Statins: No clinically significant pharmacokinetic interactions were observed when ezetimibe was taken concurrently with atorvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, and rosuvastatin.Indirect anticoagulants: The concurrent use of ezetimibe at a dose of 10 mg once daily and warfarin did not have a significant effect on the bioavailability of warfarin and prothrombin time in a study involving 12 healthy volunteers. During the post-registration period, reports were received of increased International Normalized Ratio (INR) in patients taking ezetimibe concurrently with warfarin or fluindione. These patients were also taking other medications (see the "Special Instructions" section).

Show original (Russian)

В клинических исследованиях, в которых пациенты принимали эзетимиб
в дозе 10 мг в сутки в монотерапии, или в комбинации со статином или в комбинации с фенофибратом, нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими; общая частота нежелательных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме эзетимиба не отличались с данными показателями при приеме плацебо.
Следующие частые (? 1/100 и < 1/10) или нечастые (? 1/1000 и < 1/100) нежелательные реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии или при одновременном приеме эзетимиба со статином. При приеме препарата Эзетимиб-СЗ в монотерапии Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечастые: снижение аппетита. Нарушения со стороны сосудов Нечастые: «приливы» крови к коже лица, повышение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечастые: кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Частые: боль в животе, диарея, метеоризм. Нечастые: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечастые: артралгия, мышечные спазмы, боль в шее. Общие расстройства Частые: утомляемость. Нечастые: боль в груди, боль. Лабораторные и инструментальные данные Нечастые: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности креатининфосфокиназы (КФК) сыворотки крови, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, нарушение показателей функции печени. При приеме препарата Эзетимиб-СЗ одновременно со статином Нарушения со стороны нервной системы Частые: головная боль. Нечастые: парестезии. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нечастые: сухость слизистой оболочки рта, гастрит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечастые: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Частые: миалгия. Нечастые: боль в спине, мышечная слабость, боль в конечности. Общие расстройства Нечастые: астения, периферические отеки. Лабораторные и инструментальные данные Частые: повышение активности АЛТ и/или ACT. При приеме препарата Эзетимиб-СЗ одновременно с фенофибратом Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Частые: боль в животе. В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании длительностью до 1 года с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота последовательных клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)) активности «печеночных» трансаминаз сыворотки крови составила 4,5 % в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2,7 % в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом. Частота холецистэктомии составила 0,6 % в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1,7 % в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом (см. раздел «Особые указания»). Не наблюдалось повышения активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании. Пациенты с ишемической болезнью сердца В клиническом исследовании IMPROVE-IT (исследовании снижения риска развития сердечно-сосудистых событий) 18144 пациентов с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг (п-9067; из которых 6 % пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг + 10 мг) или симвастатин в дозе 40 мг (п=9077; из которых 27 % пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг). Профиль безопасности препаратов в двух группах был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 10,6 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин. Частота развития миопатии составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатнн + эзетимиб, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатнн + эзетимиб, и 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек. Частота последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2,5 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2,3 % в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел «Особые указания»). Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3,1 % пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб и 3,5 % пациентов, принимавших симвастатин. Частота госпитализации с холецистэктомией была 1,5 % в обеих группах. Рак (определялся как любое новое злокачественное новообразование) диагностировался в течение исследования у 9,4 % пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 9,5 % пациентов, принимавших симвастатин. Пациенты с хронической болезнью почек В клиническом исследовании SHARP (исследование кардио- и нефропротективного действия) с участием 4650 пациентов. принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами лекарственного эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и 4620 пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4,9 года). В данном клиническом исследовании регистрировались только серьезные нежелательные явления и прекращение приема препарата но причине развития нежелательных явлений. Частота прекращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10,4 % в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,8 % в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/ рабдомиолиза составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших плацебо. Последовательные повышения активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше BГН) наблюдалось у 0,7 % пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0,6 % пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных явлений, как злокачественные новообразования (9,4 % в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,5 % в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита. Дети и подростки от 6 до 17 лет В контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 недель с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией (n=138) профиль безопасности и переносимости эзетимиба был сопоставим с профилем у взрослых пациентов, получавших эзетимиб. В контролируемом клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248), принимавших комбинированную терапию эзетимибом и симвастатином, профиль безопасности и переносимости был сопоставим с профилем безопасности у взрослых пациентов, получавших комбинированное лечение эзетимибом и симвастатином. Лабораторные показатели В контролируемых клинических исследованиях частота последовательных клинически значимых повышений активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении эзетимиба в монотерапии (0,5 %) и при приеме плацебо (0,3 %). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови составила 1,3 % у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно со статином и 0,4 % у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата. Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии. Пострегистрационные наблюдения При применении эзетимиба в пострегистраинонном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу. Нарушения со стороны психики: депрессия. Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, парестезии. Нарушения со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холелитиаз, холецистит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, миопатия/рабдомиолиз (см. раздел «Особые указания»). Общие расстройства: астения.Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными. В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг в сутки в течение 56 дней или 27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией в дозе 40 мг в сутки в течение 26 недель, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба. Антациды: одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое. Колестирамин: одновременный прием колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55 %. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС ЛПНП за счет одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием. Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (КК 13,2 мл/мин/ 1,73 м2), принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой. В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз в сутки с приемом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7 день терапии эзетимибом, было выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15 % (от снижения на 10 % до увеличения на 51%) в сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии (см. раздел «С осторожностью»). Фибраты: безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях (см. раздел «Побочное действие»). Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется. Одновременный прием эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые. Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба и дозе 10 мг 1 раз в сутки и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев. В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении Международного Нормализованного Отношения (МНО) у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие лекарственные средства (см. раздел «Особые указания»).

Pharmacology

Ezetimibe is a representative of a new class of hypolipidemic agents that selectively inhibit the absorption of cholesterol (Ch) and certain plant sterols in the intestine.
Pharmacodynamics
The drug Ezetimibe-SZ is effective when taken orally. The mechanism of action of ezetimibe differs from the mechanisms of other classes of hypolipidemic agents (for example, HMG-CoA reductase inhibitors (statins), bile acid sequestrants, fibrates, and plant stanols). The molecular target of ezetimibe is the transport protein (Niemann-Pick Cl-Like, NPC1L1), responsible for the absorption of cholesterol and phytosterols in the intestine.
Ezetimibe localizes in the brush border of the small intestine and prevents the absorption of Ch, leading to a decrease in the influx of Ch from the intestine to the liver, thereby reducing Ch stores in the liver and enhancing the elimination of Ch from the blood. Ezetimibe does not increase the excretion of bile acids (unlike bile acid sequestrants) and does not inhibit the synthesis of Ch in the liver (unlike statins).
Statins reduce the synthesis of Ch in the liver. When used simultaneously, drugs from these two groups provide additional reduction in Ch concentration. The drug Ezetimibe-SZ, when taken together with statins, reduces the concentration of total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B (apo-B), very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C, calculated as the difference between TC and LDL-C), and triglycerides (TG), while also increasing the concentration of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in the plasma of patients with hypercholesterolemia more than either ezetimibe or statin used in monotherapy. The simultaneous use of Ezetimibe with fenofibrate reduces the concentration of TC, LDL-C, apo-B, TG, and VLDL-C, while also increasing the concentration of HDL-C in the plasma of patients with mixed hypercholesterolemia.
Clinical studies have shown that elevated concentrations of TC, LDL-C, and apo-B (the main protein component of LDL) contribute to the development of atherosclerosis. Additionally, reduced concentrations of HDL-C are also associated with the development of atherosclerosis. Epidemiological studies have shown that cardiovascular morbidity and mortality are directly related to the concentrations of TC and LDL-C and inversely related to the concentration of HDL-C. Like LDL, lipoproteins rich in Ch and TG, including very low-density lipoproteins (VLDL), intermediate-density lipoproteins (IDL), and remnants can also contribute to the development of atherosclerosis.
To determine the selectivity of ezetimibe in inhibiting the absorption of Ch, a series of preclinical studies were conducted. Ezetimibe inhibited the absorption of [14C]-cholesterol and did not affect the absorption of TG, fatty acids, bile acids, progesterone, ethinylestradiol, or fat-soluble vitamins A and D.

Absorption
After oral administration, ezetimibe is rapidly absorbed and extensively metabolized in the small intestine and liver through conjugation to the pharmacologically active phenolic glucuronide (ezetimibe-glucuronide). The maximum plasma concentration (Cmax) of ezetimibe-glucuronide is observed within 1-2 hours, while that of ezetimibe is reached within 4-12 hours. The absolute bioavailability of ezetimibe cannot be determined, as this substance is practically insoluble in any of the aqueous solvents used for preparing injection solutions.
The intake of food (whether low or high fat) did not affect the bioavailability of ezetimibe when taken orally as Ezetimibe-SZ tablets at a dose of 10 mg. Ezetimibe-SZ can be taken regardless of food intake.

Distribution
Ezetimibe and ezetimibe-glucuronide bind to plasma proteins at 99.7% and 88-92%, respectively.

Metabolism
Ezetimibe is primarily metabolized in the small intestine and liver through conjugation with glucuronide (phase II reaction) followed by excretion via bile. Ezetimibe undergoes minimal oxidative metabolism (phase I reaction). Ezetimibe and ezetimibe-glucuronide (the main metabolites of ezetimibe identified in plasma) account for 10-20% and 80-90%, respectively, of the total ezetimibe concentration in plasma. Ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are slowly eliminated from plasma through enterohepatic recirculation. The half-life for ezetimibe and ezetimibe-glucuronide is approximately 22 hours.

Excretion
After oral administration of 20 mg of 14C-labeled ezetimibe, 93% of the total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) was detected in plasma as part of the total radioactive products. Over 10 days, approximately 78% of the administered radioactive products were excreted via the intestine with bile, and 11% via the kidneys. No radioactive products were detected in plasma after 48 hours.

Pharmacokinetics in Specific Patient Groups
Children and Adolescents
The pharmacokinetic parameters of ezetimibe were similar in children over 6 years of age and adults. Pharmacokinetic data for children under 6 years of age are not available.

Elderly Patients
In elderly patients (over 65 years), the total ezetimibe concentration in plasma is approximately twice as high as in younger patients (aged 18 to 45 years). The degree of reduction in LDL-C levels and the safety profile were comparable in elderly and younger patients receiving ezetimibe. No dose adjustment is required for elderly patients.

Patients with Hepatic Insufficiency
After a single dose of 10 mg of ezetimibe, the mean area under the concentration-time curve (AUC) of total ezetimibe was 1.7 times higher in patients with mild hepatic insufficiency (5-6 points on the Child-Pugh scale) than in healthy volunteers. In a 14-day study of ezetimibe at a dose of 10 mg per day involving patients with moderate hepatic insufficiency (7-9 points on the Child-Pugh scale), the mean AUC of total ezetimibe increased 4-fold on days 1 and 14 compared to healthy volunteers. For patients with mild hepatic insufficiency, no dose adjustment is required. Since the consequences of increased AUC of total ezetimibe are unknown, ezetimibe is not recommended for patients with moderate and severe hepatic insufficiency (more than 9 points on the Child-Pugh scale) (see the "Use with Caution" section).

Patients with Renal Insufficiency
After a single dose of 10 mg of ezetimibe in patients with severe renal impairment (n = 8; creatinine clearance (CC) no more than 30 ml/min/1.73 m²), the AUC of total ezetimibe increased approximately 1.5 times compared to healthy volunteers (n = 9). This result is not clinically significant. No dose adjustment is required for patients with renal impairment.
In a patient after kidney transplantation receiving combination therapy including cyclosporine, the AUC of total ezetimibe increased 12-fold.

Gender
The concentration of total ezetimibe in plasma is slightly higher in women (less than 20%) than in men. The degree of reduction in LDL-C levels and the safety profile are the same in men and women taking ezetimibe, so no dose adjustment is required for male or female patients.

Show original (Russian)

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в кишечнике.
Фармакодинамика
Препарат Эзетимиб-СЗ эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick Cl-Like, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).
Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Препарат Эзетимиб-СЗ принимаемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС ЛПBП) и триглицеридов (ТГ), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови у пациентов с (гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, принимаемые в монотерапии. Одновременное применение препарата Эзетимиб с фенофибратом снижает концентрацию ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также повышает концентрацию ХС ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.
Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС ЛПВП также ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты также могут способствовать развитию атеросклероза.
Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Всасывание
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 часа, эзетимиба - через 4-12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.
Прием пиши (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь препарата Эзетимиб-СЗ в виде таблеток по 10 мг. Препарат Эзетимиб-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88-92 % соответственно.
Метаболизм
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20 % и 80-90 % соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
Выведение
После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно
78 % принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11 % - через почки. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Дети и подростки
Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение площади под кривой «концентрация - время» (AUC) суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе
10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллон по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. раздел «С осторожностью»).
Пациенты с почечной недостаточностью
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n = 8; клиренс креатинина (КК) не более
30 мл/мин/1,73 м2), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n = 9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется.
У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.
Пол
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения ХС ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.