film-coated tablets

Ivabradine

Ivabradine Medisorb 5 mg 56 tablets, film-coated

Name: Ivabradine Medisorb 5 mg 56 tablets, film-coated - RuPills
SKU: 114519
Price: 19.83 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 114519

$19.83

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Ivabradine

All packagings

Ivabradine Medisorb 5 mg 28 tablets coated with film shell

3 options · from $13.56

Cheapest option
Ivabradine Medisorb 5 mg 28 tablets coated with film shell
Price
$13.56
Selected · use button above
Ivabradine Medisorb 5 mg 56 tablets, film-coated
Price
$19.83
Option 3 of 3
Ivabradine Medisorb 7.5 mg 56 tablets, film-coated
Price
$20.77

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Symptomatic therapy of stable angina
Symptomatic therapy of stable angina in patients with coronary artery disease with normal sinus rhythm and heart rate of at least 70 beats/min:

• in cases of intolerance or contraindications to the use of beta-blockers;

• in combination with beta-blockers when there is inadequate control of stable angina on the background of the optimal dose of beta-blockers.
Therapy of chronic heart failure
Therapy of chronic heart failure of functional class II-IV according to the NYHA classification with systolic dysfunction in patients with sinus rhythm and heart rate of at least 70 beats/min in combination with standard therapy, which includes beta-blocker therapy, or in cases of intolerance or contraindications to the use of beta-blockers.

Show original (Russian)

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии
Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ИБС у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;

• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
Терапия хронической сердечной недостаточности
Терапия хронической сердечной недостаточности II-IV функционального класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

How to use

Method of Use and Doses

Ivabradine should be taken orally twice a day, in the morning and evening during meals. If it is necessary to take ivabradine at a dosage of 2.5 mg, ivabradine should be taken in the appropriate dosage form.
Symptomatic therapy of stable angina
Before starting therapy or when deciding to increase the dose of ivabradine, heart rate (HR) should be determined by one of the following methods: serial measurement of resting HR, resting ECG, or 24-hour ambulatory ECG monitoring.
In patients under 75 years of age, the initial dose of ivabradine should not exceed 5 mg twice a day.
If angina symptoms persist for 3-4 weeks, the initial dosage of ivabradine is well tolerated, and resting HR remains above 60 beats/min, in patients receiving ivabradine at a dose of 2.5 mg twice a day or 5 mg twice a day, the dosage of the drug may be increased to the next level. The maintenance dose of ivabradine should not exceed 7.5 mg twice a day.
Ivabradine should be discontinued if angina symptoms do not decrease, if improvement is minimal, or if there is no clinically significant reduction in HR within three months of therapy.
If during ivabradine therapy the resting HR becomes less than 50 beats/min, or if the patient experiences symptoms related to bradycardia (such as dizziness, increased fatigue, or significant hypotension), the dose of ivabradine should be reduced to the minimum dosage of 2.5 mg twice a day. After reducing the dose, resting HR should be reassessed. If after reducing the dose of ivabradine the resting HR remains less than 50 beats/min or bradycardia symptoms persist, the drug should be discontinued.
Chronic heart failure
Ivabradine therapy can only be initiated in patients with stable chronic heart failure.
The recommended dose of ivabradine is 5 mg twice a day.
After two weeks of therapy, the daily dose of ivabradine may be increased to 7.5 mg twice a day if the resting HR remains consistently above 60 beats/min, or decreased to 2.5 mg twice a day if the resting HR becomes consistently below 50 beats/min or bradycardia symptoms appear (such as dizziness, increased fatigue, or arterial hypotension). If after two weeks of therapy the resting HR is in the range of 50 to 60 beats/min, it is recommended to continue ivabradine at a maintenance dose of 5 mg twice a day.
If during ivabradine therapy the resting HR becomes consistently less than 50 beats/min, or if the patient exhibits bradycardia symptoms, then for patients receiving ivabradine at a dose of 5 mg twice a day or 7.5 mg twice a day, the dose of ivabradine should be reduced to a lower level.
If patients receiving ivabradine at a dose of 2.5 mg twice a day or 5 mg twice a day have a resting HR that becomes consistently above 60 beats/min, the dose of ivabradine may be increased to a higher dosage level.
If, despite dose reduction, the resting HR remains less than 50 beats/min or the patient continues to have bradycardia symptoms, ivabradine should be discontinued.
Use in special patient groups
Use in patients aged 75 years and older
For patients aged 75 years and older, the recommended initial dose of ivabradine is 2.5 mg twice a day. Subsequently, if necessary, the dose of ivabradine may be increased.
Renal impairment
Patients with renal impairment and creatinine clearance (CC) greater than 15 ml/min do not require changes to the dosing regimen mentioned above.
Due to insufficient clinical data, ivabradine should be used with caution in patients with CC less than 15 ml/min.
Liver impairment
For patients with mild hepatic impairment (less than 7 points on the Child-Pugh scale), the usual dosing regimen of ivabradine is recommended.
Caution should be exercised when using ivabradine in patients with moderate hepatic impairment (7-9 points on the Child-Pugh scale).
Ivabradine is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (more than 9 points on the Child-Pugh scale), as the use of ivabradine in such patients has not been studied (a significant increase in the concentration of the drug in the blood plasma can be expected).

Show original (Russian)

Ивабрадин следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приема пищи. При необходимости приема ивабрадина в дозировке 2,5 мг следует принимать ивабрадин в соответствующей лекарственной форме.
Симптоматическая терапия стабильной стенокардии
Перед началом терапии или при принятии решения об увеличении дозы ивабрадина должно быть выполнено определение ЧСС одним из следующих способов: серийное измерение ЧСС в покое, ЭКГ в покое или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ.
У пациентов моложе 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки.
Если симптомы стенокардии сохраняются в течение 3-4 недель, начальная дозировка ивабрадина хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остается более 60 уд./мин, у пациентов, получающих ивабрадин в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, дозировка препарата может быть увеличена до следующего уровня. Поддерживающая доза ивабрадина не должна превышать 7,5 мг 2 раза в сутки.
Применение ивабрадина следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение трех месяцев терапии.
Если на фоне терапии ивабрадином ЧСС в покое становится менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата ивабрадина вплоть до минимальной дозировки 2,5 мг 2 раза в сутки. После снижения дозы необходимо повторно оценить ЧСС в покое. Если после снижения дозы ивабрадина ЧСС в покое остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы брадикардии, то прием препарата следует прекратить.
Хроническая сердечная недостаточность
Терапия ивабрадином может быть начата только у пациента со стабильным течением хронической сердечной недостаточности.
Рекомендуемая доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки.
После двух недель терапии суточная доза ивабрадина может быть увеличена до 7,5 мг 2 раза в сутки, если ЧСС в покое стабильно остается более 60 уд./мин, или же уменьшена до 2,5 мг 2 раза в сутки, если ЧСС в покое становится стабильно ниже 50 уд./мин или появляются симптомы брадикардии (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия). Если после двух недель терапии ЧСС в покое находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, то рекомендуется продолжить применение ивабрадина в поддерживающей дозе 5 мг 2 раза в сутки.
Если в процессе применения ивабрадина ЧСС в покое становится стабильно менее 50 уд./мин, или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, то для пациентов, получающих ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 7,5 мг 2 раза в сутки, то доза ивабрадина должна быть снижена до более низкого уровня.
Если у пациентов, получающих ивабрадин в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в покое становится стабильно выше 60 уд./мин, то доза ивабрадина может быть увеличена до более высокого уровня дозировки.
Если, несмотря на снижение дозы, ЧСС в покое остается менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение ивабрадина следует прекратить.
Применение в особых группах пациентов
Применение у пациентов в возрасте 75 лет и старше
Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 2,5 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем при необходимости возможно увеличение дозы ивабрадина.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек и клиренсом креатинина (КК) более 15 мл/мин изменение указанного выше режима дозирования не требуется.
В связи с недостаточностью клинических данных следует с осторожностью применять ивабрадин у пациентов с КК менее15 мл/мин.
Нарушение функции печени
Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется обычный режим дозирования ивабрадина.
Следует соблюдать осторожность при применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение ивабрадина у таких пациентов не изучалась (можно ожидать существенное увеличение концентрации препарата в плазме крови).

Composition

Composition per 1 tablet:
active ingredient: ivabradine hydrochloride (calculated as ivabradine) 5.390 mg (5.0 mg) or 8.085 mg (7.5 mg);
excipients: lactose monohydrate (milk sugar), potato starch, povidone K-30 (polyvinylpyrrolidone), colloidal silicon dioxide (aerosil), magnesium stearate;
coating: OPADRY® II (hydroxypropyl methylcellulose (HPMC 2910), lactose monohydrate, titanium dioxide, macrogol-3350 (PEG), iron oxide red dye, iron oxide yellow dye, indigo carmine aluminum lake) (for 5 mg dosage) or OPADRY® II (hydroxypropyl methylcellulose (HPMC 2910), lactose monohydrate, titanium dioxide, macrogol-3350 (PEG), cochineal red dye [Ponceau 4R], quinoline yellow dye) (for 7.5 mg dosage).

Description of the dosage form

Round biconvex tablets coated with a film shell of white color with a pinkish tint. The core is white in cross-section.

Show original (Russian)

Состав на 1 таблетку:
действующее вещество: ивабрадина гидрохлорид (в пересчете на ивабрадин) 5,390 мг (5,0 мг) или 8,085мг (7,5 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный), крахмал картофельный, повидон К-30 (поливинилпирролидон), кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат;
оболочка: OPADRY® II (гипромеллоза (HPMC 2910), лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол-3350 (ПЭГ), краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, индигокармина алюминиевый лак) (для дозировки 5 мг) или OPADRY® II (гипромеллоза (HPMC 2910), лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол-3350 (ПЭГ), краситель пунцовый [Понсо 4R], краситель хинолиновый желтый) (для дозировки 7,5 мг).

круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого с розоватым оттенком цвета . На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Contraindications & warnings

• hypersensitivity to ivabradine or any of the excipients of the drug;

• resting heart rate less than 70 beats/min (before starting treatment);

• cardiogenic shock;

• acute myocardial infarction;

• severe arterial hypotension (systolic BP less than 90 mmHg and diastolic BP less than 50 mmHg);

• severe liver failure (more than 9 points on the Child-Pugh classification);

• sinus node weakness syndrome;

• sinoatrial block;

• unstable or acute heart failure;

• presence of an artificial pacemaker operating in a continuous stimulation mode;

• unstable angina;

• atrioventricular (AV) block of II and III degree;

• simultaneous use with potent inhibitors of cytochrome P450 3A4 isoenzymes, such as azole antifungals (ketoconazole, itraconazole), macrolide antibiotics (clarithromycin, oral erythromycin, josamycin, telithromycin), HIV protease inhibitors (nelfinavir, ritonavir) and nefazodone;

• simultaneous use with verapamil or diltiazem, which are moderate CYP3A4 inhibitors that can reduce heart rate;

• pregnancy, breastfeeding period, and use in women not adhering to reliable contraceptive measures;

• age under 18 years (the efficacy and safety of the drug in this age group have not been studied);

• lactase deficiency, lactose intolerance, glucose-galactose malabsorption syndrome. With caution

• moderate liver failure (less than 9 points on the Child-Pugh classification);

• severe renal failure (creatinine clearance less than 15 ml/min);

• congenital long QT syndrome;

• simultaneous use of drugs that prolong the QT interval;

• simultaneous intake of grapefruit juice;

• recently suffered stroke;

• pigmentary degeneration of the retina (retinitis pigmentosa);

• arterial hypotension;

• CHF functional class IV according to NYHA classification;

• simultaneous use with potassium-sparing diuretics. Use during pregnancy and breastfeeding
Pregnancy
The drug is contraindicated during pregnancy. Currently, there is insufficient data on the use of ivabradine during pregnancy. Preclinical studies have shown embryotoxic and teratogenic effects of ivabradine.
Breastfeeding period
The use of ivabradine during breastfeeding is contraindicated. Animal studies have shown that ivabradine is excreted in breast milk. Women requiring treatment with ivabradine-containing drugs should discontinue breastfeeding.
Women of reproductive age
Women of reproductive age should adhere to reliable contraceptive measures during treatment with ivabradine.

Section: Special Instructions

Insufficient positive effect on clinical outcomes in patients with symptomatic stable angina
Ivabradine is indicated only as symptomatic therapy for stable angina, as ivabradine does not have a positive effect on the frequency of cardiovascular complications (e.g., myocardial infarction or death from cardiovascular diseases) in patients with angina.
Heart Rate Control
Given the significant variability of heart rate throughout the day, before starting ivabradine therapy or before increasing the dose of ivabradine in a patient receiving the drug, heart rate at rest should be assessed by one of the following methods: serial measurement of heart rate at rest, resting ECG, or 24-hour ambulatory ECG monitoring. Such assessment should also be performed in patients with low heart rate (especially if the heart rate becomes less than 50 beats/min), or after reducing the dose of ivabradine.
Arrhythmias
Ivabradine is ineffective for the treatment or prevention of arrhythmias. The effectiveness of ivabradine decreases in the presence of tachyarrhythmia (e.g., ventricular or supraventricular tachycardia). Ivabradine is not recommended for use in patients with atrial fibrillation (flutter) or other types of arrhythmias related to sinus node function.
Patients taking ivabradine have an increased risk of developing atrial fibrillation. Atrial fibrillation was more common among patients who simultaneously took amiodarone or Class I antiarrhythmic drugs with ivabradine.
During ivabradine therapy, clinical monitoring of patients for the detection of atrial fibrillation (paroxysmal or persistent) should be conducted. In case of clinical indications (e.g., worsening of angina, appearance of palpitations, irregular heart rhythm), current monitoring should include ECG monitoring. Patients should be informed about the signs and subjective symptoms of atrial fibrillation and the need to consult a doctor if such symptoms occur.
If a patient develops atrial fibrillation during ivabradine therapy, a careful reassessment of the expected benefits versus the potential risks of further ivabradine use should be conducted.
Patients with chronic heart failure and intraventricular conduction disturbances (left and right bundle branch block) and ventricular dyssynchrony should be under close medical supervision.
Use in Patients with Bradycardia
Ivabradine is contraindicated if the resting heart rate is less than 70 beats/min before starting therapy. If, during therapy, the resting heart rate becomes less than 50 beats/min, or if the patient experiences symptoms related to bradycardia (such as dizziness, increased fatigue, or arterial hypotension), the dose of ivabradine should be reduced. If, after reducing the dose, the heart rate remains less than 50 beats/min or symptoms related to bradycardia persist, ivabradine should be discontinued.
Combined Use in Antianginal Therapy
The use of ivabradine in combination with heart rate-reducing calcium channel blockers (CCBs) (such as verapamil or diltiazem) is contraindicated. No deterioration in the safety profile of therapy has been noted with the combined use of ivabradine with nitrates and dihydropyridine derivatives of CCBs (such as amlodipine). The increased effectiveness of ivabradine when used in combination with dihydropyridine derivatives of CCBs has not been confirmed.
Chronic Heart Failure
The use of ivabradine should be considered only in patients with stable heart failure. The drug should be used with caution in patients with chronic heart failure of functional class IV according to the NYHA classification due to limited data on the use of ivabradine in this patient group.
Stroke
Ivabradine is not recommended to be prescribed immediately after a stroke, as there is no data on the use of the drug in such patients.
Visual Perception Functions
Ivabradine affects the function of the retina. No toxic effect of ivabradine on the retina has been identified; however, the effect of the drug on the retina with prolonged use (over 1 year) has not been established. If unexpected visual function disturbances occur, consideration should be given to discontinuing ivabradine. Ivabradine should be used with caution in patients with retinitis pigmentosa.
Arterial Hypotension
Due to insufficient clinical data, ivabradine should be used with caution in patients with mild to moderate arterial hypotension. Ivabradine is contraindicated in severe arterial hypotension (systolic BP less than 90 mmHg and diastolic BP less than 50 mmHg).
Atrial Fibrillation (Atrial Flutter) - Cardiac Arrhythmias
There is no evidence of an increased risk of significant bradycardia during ivabradine use when restoring sinus rhythm during pharmacological cardioversion. However, due to insufficient data, if possible, planned electrical cardioversion should be delayed, and ivabradine should be discontinued 24 hours prior to the procedure.
Use in Patients with Congenital Long QT Syndrome or Patients Taking QT-Prolonging Drugs
Ivabradine should not be used in congenital long QT syndrome or in combination with drugs that prolong the QT interval. If such therapy is deemed necessary, careful monitoring of cardiac activity is required.
A decrease in heart rate, including due to ivabradine use, may exacerbate QT interval prolongation, which in turn may provoke the development of severe arrhythmias, particularly polymorphic ventricular tachycardia of the "Torsades de Pointes" type.
Patients with Arterial Hypertension Requiring Changes in Antihypertensive Therapy
In the SHIFT study, cases of increased BP were more frequent in the group of patients taking ivabradine (7.1%) compared to the placebo group (6.1%). Such cases occurred particularly often shortly after changes in antihypertensive therapy; they were temporary and did not affect the effectiveness of ivabradine. When changing antihypertensive therapy in patients with chronic heart failure taking ivabradine, BP monitoring is required at appropriate intervals.
Moderate Liver Insufficiency
In patients with moderately severe liver insufficiency (less than 9 points on the Child-Pugh classification), ivabradine therapy should be conducted with caution.
Severe Kidney Insufficiency
In patients with severe kidney insufficiency (GFR less than 15 ml/min), ivabradine therapy should be conducted with caution.
Effect on the Ability to Drive Vehicles and Operate Machinery
A special study assessing the effect of ivabradine on the ability to drive vehicles was conducted with healthy volunteers. According to its results, the ability to drive was not altered. However, in the post-marketing period, there have been cases of impaired ability to drive due to symptoms related to visual disturbances. Ivabradine may cause temporary changes in light perception, primarily in the form of phosphenes. The possible occurrence of such changes in light perception should be taken into account when driving vehicles or operating other machinery in conditions of sudden changes in light intensity, especially at night.

Show original (Russian)

• повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;

• ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);

• кардиогенный шок;

• острый инфаркт миокарда;

• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.);

• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью);

• синдром слабости синусового узла;

• синоатриальная блокада;

• нестабильная или острая сердечная недостаточность;

• наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;

• нестабильная стенокардия;

• атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени;

• одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;

• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС;

• беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин, не соблюдающих надежные меры контрацепции;

• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучалась);

• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью

• умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по классификации Чайлд-Пью);

• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин);

• врожденное удлинение интервала QT;

• одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT;

• одновременный прием грейпфрутового сока;

• недавно перенесенный инсульт;

• пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa);

• артериальная гипотензия;

• ХСН IV функционального класса по классификации NYHA;

• одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Препарат противопоказан во время беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности. В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.
Период грудного вскармливания
Применение ивабрадина в период грудного вскармливания противопоказано. В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения ивабрадином.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией
Ивабрадин показан только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений (например, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний) у пациентов со стенокардией.
Контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС)
Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии ивабрадином или перед повышением дозы ивабрадина у пациента, получающего препарат, должна быть выполнена оценка ЧСС в покое одним из следующих способов: серийное измерение ЧСС в покое, ЭКГ в покое или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такая оценка также должна быть проведена у пациентов с низкой ЧСС (особенно если ЧСС становится менее 50 уд./мин), или после снижения дозы ивабрадина.
Нарушения сердечного ритма
Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики нарушений сердечного ритма. Эффективность ивабрадина снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.
У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.
Во время терапии ивабрадином следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать мониторирование ЭКГ. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и субъективных симптомах фибрилляции предсердий и о необходимости обратиться к врачу в случае появления таких симптомов.
Если во время терапии ивабрадином у пациента возникла фибрилляция предсердий, следует тщательным образом пересмотреть отношение ожидаемой пользы к возможному риску дальнейшего применения ивабрадина.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокады левой и правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным врачебным наблюдением.
Применение у пациентов с брадикардией
Ивабрадин противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин. Если на фоне терапии ЧСС в покое становится менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу ивабрадина. Если после снижения дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием ивабрадина следует прекратить.
Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии
Противопоказано применение ивабрадина совместно с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК - производными дигидропиридинового ряда (такими как амлодипин), ухудшение профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не подтверждено увеличение эффективности ивабрадина при его применении в сочетании с БМКК - производными дигидропиридина.
Хроническая сердечная недостаточность
Следует рассматривать вопрос о назначении ивабрадина только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA из-за ограниченных по применению ивабрадина у данной группы пациентов.
Инсульт
Не рекомендуется назначать ивабрадин непосредственно после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по применению препарата у таких пациентов.
Функции зрительного восприятия
Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Не выявлено токсическое воздействие ивабрадина на сетчатку глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) не установлено. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций следует рассмотреть вопрос о прекращении приема ивабрадина. У пациентов с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) ивабрадин следует применять с осторожностью.
Артериальная гипотензия
Из-за недостаточного количества клинических данных ивабрадин следует применять с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипотензией. Ивабрадин противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.).
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) - сердечные аритмии
Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием ивабрадина следует прекратить за 24 часа до ее проведения.
Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT
Ивабрадин не следует применять при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. Если такая терапия признана необходимой, то требуется тщательный контроль деятельности сердца.
Снижение ЧСС, в том числе вследствие приема ивабрадина, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелых аритмий, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии
В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7,1%), в сравнении с группой плацебо (6,1%). Такие случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность ивабрадина. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени.
Умеренная печеночная недостаточность
При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) терапию ивабрадином следует проводить с осторожностью.
Тяжелая почечная недостаточность
При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию ивабрадином следует проводить с осторожностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами
Специальное исследование по оценке влияния ивабрадина на способность управлять транспортными средствами было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам способность управления транспортными средствами не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения. Ивабрадин может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии. Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.

Side effects, overdose & interactions

Section: Side Effects

The use of the drug has been studied in trials involving nearly 45,000 patients. The most common side effects of ivabradine, changes in light perception (phosphenes) and bradycardia, were dose-dependent and related to the mechanism of action of ivabradine.
Nervous system disorders: common - headache, especially in the first month of therapy, dizziness, possibly related to bradycardia; uncommon - fainting, possibly related to bradycardia.
Eye disorders: very common - changes in light perception (phosphenes): noted in 14.5% of patients and described as a transient change in brightness in a limited area of the visual field. Typically, such phenomena were provoked by a sudden change in lighting intensity. Phosphenes may also occur, which can appear as halos, fragmentation of the visual image into separate parts (stroboscopic and kaleidoscopic effects), manifesting as bright color flashes or multiple images (retinal persistence). Generally, photopsia appeared in the first two months of treatment, but could recur later. The intensity of photopsia was usually mild or moderate. The occurrence of photopsia ceased during continued therapy (in 77.5% of cases) or after its completion. In less than 1% of patients, the occurrence of photopsia was the reason for changing their lifestyle or discontinuing treatment; common - blurred vision; uncommon - vertigo, diplopia, visual disturbances.
Cardiac disorders: common - bradycardia: in 3.3% of patients, especially in the first 2-3 months of therapy, in 0.5% of patients, severe bradycardia developed with a heart rate of no more than 40 beats/min, AV block of the first degree (prolongation of the PQ interval on ECG), ventricular extrasystole, uncontrolled changes in blood pressure, atrial fibrillation. Atrial fibrillation was observed in 5.5% of patients receiving ivabradine, compared to 3.8% of patients receiving placebo. According to the analysis of pooled data from clinical trials with a follow-up period of at least 3 months, the occurrence of atrial fibrillation was observed in 4.86% of patients taking ivabradine, compared to 4.08% in the control groups; uncommon - palpitations, supraventricular extrasystole, significant decrease in blood pressure, possibly related to bradycardia; very rare - AV block of the second and third degree, sick sinus syndrome.
Respiratory system, thoracic organs, and mediastinum disorders: uncommon - shortness of breath.
Gastrointestinal disorders: uncommon - nausea, constipation, diarrhea, abdominal pain.
Skin and subcutaneous tissue disorders: uncommon - skin rash, erythema; rare - pruritus, angioedema, urticaria.
Musculoskeletal system and connective tissue disorders: uncommon - muscle spasms.
General disorders and administration site reactions: uncommon - asthenia, increased fatigue (possibly related to bradycardia); rare - malaise (possibly related to bradycardia).
Effects on laboratory and instrumental test results: uncommon - hyperuricemia, eosinophilia, increased plasma creatinine concentration, prolongation of the QT interval on ECG.

Overdose of the drug may lead to severe and prolonged bradycardia. Treatment of severe bradycardia should be symptomatic and conducted in specialized departments. In the event of bradycardia developing in conjunction with adverse changes in hemodynamic indicators, symptomatic treatment with intravenous administration of beta-adrenergic agonists, such as isoprenaline, is indicated. If necessary, consideration should be given to the temporary placement of an artificial pacemaker.

The patient should inform the doctor about all medications being taken.
Pharmacodynamic interaction
Undesirable combinations of medications
Medications that prolong the QT interval

• antiarrhythmic agents that prolong the QT interval (e.g., quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone)

• medications that prolong the QT interval not classified as antiarrhythmic agents (e.g., pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, intravenous erythromycin).
Simultaneous use of ivabradine and the mentioned medications should be avoided, as a reduction in heart rate may cause additional prolongation of the QT interval. If co-administration of these drugs is necessary, ECG parameters should be closely monitored.
Caution is advised with concomitant use
Potassium-sparing diuretics (thiazide diuretics and loop diuretics): hypokalemia may increase the risk of arrhythmia. Since ivabradine can cause bradycardia, the combination of hypokalemia and bradycardia is a predisposing factor for the development of severe arrhythmia, especially in patients with both congenital and drug-induced long QT syndrome.
Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4 isoenzyme)
Ivabradine is metabolized in the liver involving isoenzymes of the cytochrome P450 system (CYP3A4 isoenzyme) and is a very weak inhibitor of this cytochrome. Ivabradine does not significantly affect the metabolism and plasma concentration of other substrates (strong, moderate, and weak inhibitors) of cytochrome CYP3A4. At the same time, inhibitors and inducers of the CYP3A4 isoenzyme may interact with ivabradine and have clinically significant effects on its metabolism and pharmacokinetic properties. It has been established that CYP3A4 inhibitors increase, while CYP3A4 inducers decrease plasma concentrations of ivabradine.
Increased plasma concentrations of ivabradine may increase the risk of pronounced bradycardia.
Contraindicated combinations of medications
Simultaneous use of ivabradine with strong inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme, such as azole antifungals (ketoconazole, itraconazole), macrolide antibiotics (clarithromycin, oral erythromycin, josamycin, telithromycin), HIV protease inhibitors (nelfinavir, ritonavir), and nefazodone is contraindicated. Strong CYP3A4 inhibitors - ketoconazole (200 mg once daily) or josamycin (1 g twice daily) increase average plasma concentrations of ivabradine by 7-8 times.
Moderate CYP3A4 inhibitors
Simultaneous use of ivabradine and diltiazem or verapamil (agents that reduce heart rate) in healthy volunteers and patients was associated with a 2-3 fold increase in the AUC of ivabradine and an additional reduction in heart rate by 5 beats/min.
This combination is contraindicated.
Undesirable combinations of medications
Grapefruit juice. The intake of grapefruit juice was associated with a twofold increase in the concentration of ivabradine in the blood. During therapy with the drug, it is advisable to avoid consuming grapefruit juice.
Combinations of medications requiring caution

• Moderate CYP3A4 inhibitors. The use of ivabradine in combination with other moderate CYP3A4 inhibitors (e.g., fluconazole) is possible provided that the resting heart rate is more than 70 beats/min. The recommended starting dose of ivabradine is 2.5 mg twice daily. Heart rate monitoring is necessary.

• CYP3A4 inducers, such as rifampicin, barbiturates, phenytoin, and herbal products containing St. John's Wort, may lead to decreased blood concentration and activity of ivabradine and require adjustment to a higher dose of ivabradine when used together. Co-administration of ivabradine and products containing St. John's Wort has been noted to cause a twofold decrease in the AUC of ivabradine. During therapy with the drug, it is advisable to avoid using products and medications containing St. John's Wort whenever possible.
Combined use with other medications
There is no clinically significant effect on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of ivabradine when used simultaneously with the following medications: proton pump inhibitors (omeprazole, lansoprazole), phosphodiesterase-5 inhibitors (e.g., sildenafil), HMG-CoA reductase inhibitors (e.g., simvastatin), calcium channel blockers, dihydropyridine derivatives (e.g., amlodipine, lacidipine), digoxin, and warfarin. It has been shown that ivabradine does not have a clinically significant effect on the pharmacokinetics of simvastatin, amlodipine, lacidipine, the pharmacokinetics and pharmacodynamics of digoxin, warfarin, and the pharmacodynamics of acetylsalicylic acid.
Ivabradine has been used in combination with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, beta-blockers, diuretics, aldosterone antagonists, short- and long-acting nitrates, HMG-CoA reductase inhibitors, fibrates, proton pump inhibitors, oral hypoglycemic agents, acetylsalicylic acid, and other antiplatelet agents.
The use of the above medications was not associated with changes in the safety profile of the therapy conducted.

Show original (Russian)

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 45000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия ивабрадина.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, особенно в первый месяц терапии, головокружение, возможно, связанное с брадикардией; нечасто - обморок, возможно связанный с брадикардией.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - изменения световосприятия (фосфены): отмечались у 14,5% пациентов и описывались как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадения зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца лечения, но в последующем они могли возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77,5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения; часто - нечеткость зрения; нечасто - вертиго, диплопия, нарушение зрения.
Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия: у 3,3% пациентов, особенно в первые 2-3 месяца терапии, у 0,5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин, AV блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, неконтролируемое изменение АД, фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,5% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, возникновение фибрилляций предсердий наблюдалось у 4,86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4,08% в контрольных группах; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией; очень редко - AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - тошнота, запор, диарея, боли в животе.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, эритема; редко - кожный зуд, ангионевротический отёк, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - спазмы мышц.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астения, повышенная утомляемость (возможно, связанные с брадикардией); редко - недомогание (возможно, связанное с брадикардией).
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Передозировка препарата может приводить к тяжелой и продолжительной брадикардии.
Лечение тяжелой брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с неблагоприятными изменениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с внутривенным введением бета - адреномиметиков, таких как изопреналин.
При необходимости следует рассмотреть возможность временной установки искусственного водителя ритма

Пациент должен сообщить врачу обо всех принимаемых препаратах.
Фармакодинамическое взаимодействие
Нежелательные сочетания лекарственных средств
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

• антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон)

• лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.
Сопутствующее применение с осторожностью
Калийнесберегающие диуретики (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.
Цитохром P450 3A4 (изофермент CYP3A4)
Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (изофермент CYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.
Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.
Противопоказанные сочетания лекарственных средств
Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин.
Данное применение противопоказано.
Нежелательные сочетания лекарственных средств
Грейпфрутовый сок. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Сочетания лекарственных средств, требующие осторожности

• Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - по 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.

• Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие Зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двухкратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих Зверобой продырявленный.
Комбинированное применение с другими лекарственными средствами
Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например, симвастатин), БМКК, производных дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приёма внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами.
Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Pharmacology

Section: Pharmacodynamics

Ivabradine is a drug that slows the heart rate, with its mechanism of action based on the selective and specific suppression of If channels in the sinoatrial node, which control spontaneous diastolic depolarization in the sinoatrial node and regulate heart rate (HR). The action is specific to the sinoatrial node and does not affect the conduction time of impulses through the interatrial, atrioventricular, and intraventricular conduction pathways, nor the contractile ability of the myocardium. The processes of ventricular repolarization remain unchanged. Ivabradine may also interact with heart Ih channels, similar to If channels, which are involved in the occurrence of temporary changes in the visual perception system due to changes in the retina's response to bright light stimuli. Under provoking circumstances (e.g., rapid changes in brightness), partial inhibition of Ih channels by ivabradine causes the so-called phenomenon of altered light perception (photopsia). Photopsia is characterized by a transient change in brightness in a limited area of the visual field. The main pharmacological feature of ivabradine is its dose-dependent reduction of HR. The analysis of the dependence of the degree of HR reduction on the dose of the drug was conducted with a gradual increase in the dose of ivabradine up to 20 mg twice a day and revealed a tendency to reach a "plateau" effect (absence of an increase in therapeutic effect), which reduces the risk of developing severe, poorly tolerated bradycardia (HR less than 40 beats/min). When the drug is prescribed at recommended doses, the degree of HR reduction depends on its baseline value and is approximately 10-15 beats/min at rest and during physical exertion. As a result, cardiac workload decreases and the myocardium's oxygen demand is reduced. Ivabradine does not affect intracardiac conduction, the contractile ability of the myocardium (does not cause a negative inotropic effect), or the processes of ventricular repolarization. In clinical electrophysiological studies, ivabradine did not influence the conduction time of impulses through the atrioventricular or intraventricular conduction pathways, nor the corrected QT interval. In studies involving patients with left ventricular dysfunction (left ventricular ejection fraction (LVEF) 30-45%), it was shown that ivabradine does not affect the contractile function of the myocardium. It has been established that ivabradine at a dose of 5 mg twice a day improved exercise test results within 3-4 weeks of therapy. Efficacy was also confirmed for a dose of 7.5 mg twice a day. The time to complete physical exertion increased by approximately 1 minute after just 1 month of using ivabradine 5 mg twice a day, and after an additional 3 months of taking ivabradine at a dose of 7.5 mg twice a day, a further increase of this parameter by 25 seconds was noted. The antianginal and antiischemic efficacy of ivabradine was confirmed for patients aged 65 years and older. The efficacy of ivabradine at doses of 5 mg and 7.5 mg twice a day was noted concerning all exercise test parameters (total duration of physical exertion, time to limiting angina pectoris attack, time to onset of angina pectoris attack, and time to development of ST segment elevation of 1 mm), and was accompanied by a 70% reduction in the frequency of angina pectoris attacks. The use of ivabradine twice a day provided sustained therapeutic efficacy over 24 hours. In patients taking ivabradine, additional efficacy concerning all exercise test parameters was shown when added to the maximum dose of atenolol (50 mg

Pharmacokinetics

Ivabradine is the S-enantiomer, with no bioconversion according to in vivo studies. The main active metabolite of the drug is the N-desmethyl derivative of ivabradine.
Absorption and Bioavailability
Ivabradine is rapidly and almost completely absorbed in the gastrointestinal tract (GIT) after oral administration. The maximum concentration (Cmax) in plasma is reached approximately 1 hour after oral intake on an empty stomach. The bioavailability is approximately 40%, which is due to the "first-pass" effect through the liver.
Food intake increases the absorption time by approximately 1 hour and increases the plasma concentration from 20% to 30%. To reduce variability in concentration, it is recommended to take the drug with meals.
Distribution
The binding to plasma proteins is about 70%. The volume of distribution (Vd) at steady state is about 100 L. The Cmax in plasma after prolonged use at the recommended dose of 5 mg twice daily is approximately 22 ng/ml (the coefficient of variation (CV) is 29%). The average steady-state concentration in plasma is 10 ng/ml (CV is 38%).
Metabolism
Ivabradine is largely metabolized in the liver and intestines by oxidation involving only cytochrome P450 3A4 (isoenzyme CYP3A4). The main active metabolite is the N-desmethyl derivative (S 18982), which accounts for 40% of the dose concentration of ivabradine. The metabolism of the active metabolite of ivabradine also occurs in the presence of isoenzyme CYP3A4.
Ivabradine has a low affinity for isoenzyme CYP3A4, does not induce or inhibit it. Therefore, it is unlikely that ivabradine affects the metabolism or concentration of substrates of isoenzyme CYP3A4 in plasma. On the other hand, concomitant use of potent inhibitors or inducers of cytochrome P450 can significantly affect the concentration of ivabradine in plasma.
Excretion
The half-life (T1/2) of ivabradine is, on average, 2 hours (70-75% of the area under the "concentration-time" curve (AUC)), the effective (T1/2) is 11 hours. The total clearance is approximately 400 ml/min, renal clearance is approximately 70 ml/min. The excretion of metabolites and small amounts of unchanged substance occurs at the same rate through the kidneys and intestines. About 4% of the administered dose is excreted unchanged through the kidneys.
Linearity
The pharmacokinetics of ivabradine is linear in the dose range of 0.5 to 24 mg.
Special Patient Groups
Elderly Patients
Pharmacokinetic parameters (AUC and Cmax) do not differ significantly in groups of patients aged 65 and older, 75 and older, as well as the general patient population.
Renal Impairment
The effect of renal insufficiency (creatinine clearance (CC) from 15 to 60 ml/min) on the kinetics of ivabradine is minimal, as only about 20% of ivabradine and its active metabolite S 18982 are excreted through the kidneys.
Liver Impairment
In patients with mild liver insufficiency (up to 7 points on the Child-Pugh classification), the AUC of free ivabradine and its active metabolite is 20% higher than in patients with normal liver function.
Data on the use of ivabradine in patients with moderate (7-9 points on the Child-Pugh classification) liver insufficiency is limited and does not allow conclusions about the pharmacokinetics of the drug in this patient group.
Data on the use of ivabradine in patients with severe (more than 9 points on the Child-Pugh classification) liver insufficiency is currently lacking.
Relationship Between Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties
Analysis of the relationship between pharmacokinetic and pharmacodynamic properties has established that the reduction in heart rate is directly proportional to the increase in the concentration of ivabradine and the active metabolite S 18982 in plasma when taken in doses up to 15-20 mg twice daily. At higher doses of the drug, the slowing of the heart rate does not have a proportional relationship with the concentration of ivabradine in plasma and is characterized by a tendency to reach a "plateau" effect. High concentrations of ivabradine, which can be achieved when combining the drug with potent inhibitors of isoenzyme CYP3A4, may lead to significant heart rate reduction; however, this risk is lower when combined with moderate inhibitors of isoenzyme CYP3A4.

Show original (Russian)

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом подавлении If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующую частоту сердечных сокращений (ЧСС).
Действие специфично для синусового узла и не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда. Процессы реполяризации желудочков остаются без изменения.
Ивабрадин также может взаимодействовать со сходными с If каналами сердца, Ih каналами сетчатки глаза, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.
При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает так называемый феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.
Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта), что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от её исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или процессы реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированный интервал QT.
В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную функцию миокарда.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки.
Время выполнения физической нагрузки увеличивается примерно на 1 минуту уже через 1 месяц применения ивабрадина 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Эффективность ивабрадина в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии на 70%.
Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность на протяжении 24 часов.
У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь).
Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3-4 часа после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.
При исследовании клинической эффективности эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС*систолическое артериальное давление), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.
Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияние на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.
У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.
В исследовании у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг два раза в день (5 мг два раза в день при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг два раза в день) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%.
У пациентов со стенокардией функционального класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено увеличение количества случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (функциональный класс I и выше).
В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами: пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализаций по поводу возникновения острого инфаркта миокарда, госпитализаций по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН).
У пациентов со стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности.
На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.
У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализаций по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализаций по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%.
Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализаций по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.
Снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность ивабрадина.
На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии.
Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.
Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.
На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.
У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.
Абсорбция и биодоступность
Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) после приема внутрь. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень.
Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать во время еды.
Распределение
Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения (Vd) в равновесном состоянии - около 100 л. Сmax в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации (CV) равен 29%)). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV равен 38%).
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р450 3А4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N - десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4.
Ивабрадин обладает низким сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.
Выведение
Период полувыведения (T1/2) ивабрадина составляет, в среднем, 2 ч (70-75 % площади под кривой «концентрация - время» (AUC)), эффективный (T1/2) - 11 часов. Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов и незначительных количеств неизмененного вещества происходит с одинаковой скоростью через почки и через кишечник. Около 4% принятой дозы выводится через почки в неизмененном виде.
Линейность
Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого и старческого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, а также общей популяции пациентов.
Нарушение функции почек
Влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится через почки.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по классификации Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
Данные по применению ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов.
Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют.
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Properties

Manufacturer: Medisorb JSC
Made in: Russia
Active ingredient: Ivabradine
Drug group: medications for the treatment of heart diseases
other drugs for the treatment of heart diseases
Dosage form: film-coated tablets
Strength: 5 mg
Shipping weight: 45 g
Shelf life: Long shelf life
Keep at: 2–30 °C
SKU: 114519