01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
tablets
Lamotrigine
Lamotrigine 100 mg 30 tablets
SKU 117446
Same active ingredient
Other products with Lamotrigine
All packagings
Lamotrigine
4
options
· from
$10.26
Selected · this page
100
$28.11
Choose another
4 options
Tap any option to switch the active packaging — adding to cart applies to whatever is currently selected above.
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Indications
Epilepsy
Adults and children (over 12 years old)
Epilepsy (partial and generalized seizures, including tonic-clonic seizures, as well as seizures in Lennox-Gastaut syndrome) as part of combination therapy or monotherapy.
Children aged 3 to 12 years
Epilepsy (partial and generalized seizures, including tonic-clonic seizures, as well as seizures in Lennox-Gastaut syndrome) as part of combination therapy.
After achieving control of epilepsy with combination therapy, concomitant antiepileptic drugs (AEDs) may be discontinued, and the use of Lamotrigine may continue in monotherapy mode.
Monotherapy for typical absence seizures.
Bipolar affective disorder
Adults (18 years and older)
Prevention of mood disturbances (depression, mania, hypomania, mixed episodes) in patients with bipolar affective disorder.
Show original (Russian)
Эпилепсия
Взрослые и дети (старше 12 лет)
Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.
Дети от 3 до 12 лет
Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии.
После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, и прием препарата Ламотриджин продолжен в режиме монотерапии.
Монотерапия типичных абсансов.
Биполярное аффективное расстройство
Взрослые (18 лет и старше)
Предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством.
How to use
Method of administration
For oral use.
The tablets should be swallowed whole, without chewing or breaking.
If the calculated dose of Lamotrigine (for example, when used in children (only for epilepsy) or in patients with impaired liver function) cannot be divided into a whole number of tablets of a lower dosage, then the patient should be prescribed a dose that corresponds to the nearest whole tablet value of a lower dosage.
Resuming the use of the drug
In the case of resuming the use of Lamotrigine, the doctor should assess the need to increase the dose of the drug to the maintenance dose for patients who have discontinued the drug for any reason, as high initial doses and deviation from the recommended dose escalation regimen are associated with the risk of developing severe rash. The longer the time since the last dose of the drug, the more cautiously the dose should be increased to the maintenance level. If the time since discontinuation exceeds 5 half-lives (T1/2), then the dose of lamotrigine should be increased to the maintenance level according to the appropriate scheme. Therapy with Lamotrigine should not be resumed in patients whose treatment was discontinued due to the appearance of a rash, except in cases where the potential benefit of such therapy clearly outweighs the possible risks.
Dosing regimen
Epilepsy
Monotherapy for epilepsy
Adults and children over 12 years old (Table 1)
The initial dose of Lamotrigine in monotherapy is 25 mg once daily for 2 weeks, followed by an increase to 50 mg once daily for 2 weeks. Then the dose should be increased by a maximum of 50-100 mg every 1-2 weeks until optimal therapeutic effect is achieved. The usual maintenance dose for achieving optimal therapeutic effect is 100-200 mg/day in 1 or 2 doses. Some patients may require a dose of Lamotrigine of 500 mg/day to achieve the desired therapeutic effect.
Children aged 3 to 12 years (Table 2)
The initial dose of Lamotrigine in monotherapy for patients with typical absence seizures is 0.3 mg/kg/day in 1 or 2 doses for 2 weeks, followed by an increase to 0.6 mg/kg/day in 1 or 2 doses for the next 2 weeks. Then the dose should be increased by a maximum of 0.6 mg/kg every 1-2 weeks until optimal therapeutic effect is achieved. The usual maintenance dose for achieving optimal therapeutic effect is from 1 to 10 mg/kg/day in 1 or 2 doses, although some patients with typical absence seizures may require higher doses to achieve the desired therapeutic effect.
Due to the risk of rash, the initial dose of the drug should not be exceeded and deviations from the subsequent dose escalation regimen should not occur.
In combination therapy for epilepsy
Adults and children over 12 years old (Table 1)
In patients who are already receiving valproate in combination with other AEDs or without them, the initial dose of Lamotrigine is 25 mg every other day for 2 weeks, followed by 25 mg once daily for 2 weeks. Then the dose should be increased by a maximum of 25-50 mg every 1-2 weeks until optimal therapeutic effect is achieved. The usual maintenance dose for achieving optimal therapeutic effect is 100-200 mg/day in 1 or 2 doses.
In patients receiving concomitant therapy with AEDs or other drugs that induce the glucuronidation of lamotrigine in combination with other AEDs or without them (except for valproates), the initial dose of Lamotrigine is 50 mg once daily for 2 weeks, followed by 100 mg/day in 2 doses for 2 weeks. Then the dose should be increased by a maximum of 100 mg every 1-2 weeks until optimal therapeutic effect is achieved. The usual maintenance dose for achieving optimal therapeutic effect is 200-400 mg/day in 2 doses.
Some patients may require a dose of Lamotrigine of 700 mg/day to achieve the desired therapeutic effect.
In patients taking other drugs that do not significantly inhibit or induce the glucuronidation of lamotrigine, the initial dose of the drug is 25 mg once daily for 2 weeks, followed by 50 mg once daily for 2 weeks. Then the dose should be increased by a maximum of 50-100 mg every 1-2 weeks until optimal therapeutic effect is achieved. The usual maintenance dose for achieving optimal therapeutic effect is 100-200 mg/day in 1 or 2 doses.
Table 1. Recommended dosing regimen for Lamotrigine in the treatment of epilepsy in adults and children over 12 years old
Dosing regimen Week
1-2 Week
3-4 Maintenance
dose
Monotherapy 25 mg (once daily) 50 mg (once daily) 100-200 mg (in 1 or 2 doses). Doses may be increased by
50-100 mg every 1-2 weeks to
achieve
the maintenance
dose.
Combination therapy with valproate regardless of other concomitant therapy 12.5 mg (prescribed as 25 mg every other day) 25 mg (once daily) 100-200 mg (in 1 or 2 doses). Doses may be increased by
25-50 mg every
1-2 weeks to achieve
the maintenance
dose.
Combination therapy without
valproate This regimen
should be used with phenytoin,
carbamazepine,
phenobarbital,
primidone, or
other
inducers
of glucuronidation
of lamotrigine 50 mg (once daily)
100 mg (in 2
doses) 200-400 mg (in
2 doses).
Doses may be increased by
100 mg every 1-2 weeks to
achieve
the maintenance
dose.
This regimen
should be used with
other
drugs
that
do not significantly inhibit or induce the glucuronidation of lamotrigine 25 mg (once daily) 50 mg (once daily) 100-200 mg (in 1 or 2 doses). Doses may be increased by
50-100 mg every 1-2 weeks to
achieve
the maintenance
dose.
In patients taking AEDs, the pharmacokinetic interaction with lamotrigine is currently unknown, the dosing regimen recommended for the use of lamotrigine in combination with valproates should be used.
Due to the risk of rash, the initial dose of Lamotrigine should not be exceeded and deviations from the subsequent dose escalation regimen should not occur.
Children aged 3 to 12 years (Table 2)
In patients taking valproates in combination with other AEDs or without them, the initial dose of Lamotrigine is 0.15 mg/kg/day once daily for 2 weeks, followed by 0.3 mg/kg/day once daily for 2 weeks. Then the dose may be increased by a maximum of 0.3 mg/kg every 1-2 weeks until optimal therapeutic effect is achieved. The usual maintenance dose for achieving optimal therapeutic effect is 1-5 mg/kg/day in 1 or 2 doses. The maximum dose is 200 mg/day.
In patients receiving AEDs or other drugs that induce the glucuronidation of lamotrigine in combination with other AEDs or without them (except for valproates), the initial dose of Lamotrigine is 0.6 mg/kg/day in 2 doses for 2 weeks, followed by 1.2 mg/kg/day in 2 doses for 2 weeks. Then the dose should be increased by a maximum of 1.2 mg/kg every 1-2 weeks until optimal therapeutic effect is achieved. The usual maintenance dose for achieving optimal therapeutic effect is 5-15 mg/kg/day in 1 or 2 doses. The maximum dose is 400 mg
Show original (Russian)
Способ применения
Для приема внутрь.
Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать.
Если рассчитанная доза препарата Ламотриджин (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.
Возобновление применения препарата
В случае возобновления применения препарата Ламотриджин врач должен оценить необходимость повышения дозы препарата до поддерживающей дозы препарата пациентам, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и отклонение от рекомендуемого режима повышения дозы сопровождается риском развития тяжелой формы сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу препарата до поддерживающей. Если время после прекращения приема препарата превышает 5 периодов полувыведения (Т1/2), то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме. Терапию препаратом Ламотриджин не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможные риски.
Режим дозирования
Эпилепсия
Монотерапия эпилепсии
Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)
Начальная доза препарата Ламотриджин при монотерапии составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз в сутки в течение
2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или
2 приема. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется доза препарата Ламотриджин 500 мг/сут.
Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)
Начальная доза препарата Ламотриджин при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0,3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу препарата следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.
Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения дозы.
В составе комбинированной терапии эпилепсии
Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)
У пациентов, которые уже получают вальпроат в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламотриджин составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем - по 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.
У пациентов, которые получают сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламотриджин составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем - 100 мг/сут в 2 приема в течение
2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.
Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта может потребоваться назначение препарата Ламотриджин в дозе 700 мг/сут.
У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата составляет 25 мг
1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем - 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или
2 приема.
Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламотриджин при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет
Режим дозирования Неделя
1-2 Неделя
3-4 Поддерживающая
доза
Монотерапия 25 мг (1 раз в сутки) 50 мг (1 раз в сутки) 100-200 мг (в 1 или 2 приема). Дозы могут быть увеличены на
50-100 мг каждые 1-2 недели для
достижения
поддерживающей
дозы.
Комбинированная терапия с вальпроатом вне зависимости от другой сопутствующей терапии 12,5 мг (назначаемая по 25 мг через день) 25 мг (1 раз в сутки) 100-200 мг (в 1 или 2 приема). Дозы могут быть увеличены на
25-50 мг каждые
1-2 недели для достижения
поддерживающей
дозы.
Комбинированная терапия без
вальпроата Этот режим
должен
использоваться с фенитоином,
карбамазепином,
фенобарбиталом,
примидоном или
другими
индукторами
глюкуронизации
ламотриджина 50 мг (1 раз в сутки)
100 мг (в 2
приема) 200-400 мг (в
2 приема).
Дозы могут быть увеличены на
100 мг каждые 1-2 недели для
достижения
поддерживающей
дозы.
Этот режим
должен
использоваться с
другими
препаратами,
которые
существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина 25 мг (1 раз в сутки) 50 мг (1 раз в сутки) 100-200 мг (в 1 или 2 приема). Дозы могут быть увеличены на
50-100 мг каждые 1-2 недели для
достижения
поддерживающей
дозы.
У пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.
Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламотриджин и отклоняться от режима последующего повышения дозы.
Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)
У пациентов, принимающих вальпроаты в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламотриджин составляет 0,15 мг/кг/сут 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем - 0,3 мг/кг/сут 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем доза может быть увеличена максимально на 0,3 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.
У пациентов, которые получают ПЭП или другие препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламотриджин составляет
0,6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 1,2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 1,2 мг/кг каждые
1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 5-15 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сут.
У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата Ламотриджин составляет 0,3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 0,6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.
Возможно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.
Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламотриджин и отклоняться от режима последующего повышения дозы.
Для обеспечения надлежащей поддерживающей терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. При необходимости, для обеспечения точного дозирования на начальном этапе терапии, следует применять препарат Ламотриджин в более низкой дозировке с последующим переходом на таблетки дозировкой 25 мг, 50 мг или 100 мг.
Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламотриджин при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет (суточная доза в мг/кг/сут)
Режим дозирования Неделя
1-2 Неделя
3-4 Поддерживающая
доза
Монотерапия типичных абсансов 0,3 мг/кг (в 1 или 2 приема) 0,6 мг/кг (в 1 или 2 приема) Повышение дозы на 0,6 мг/кг
каждые 1-2
недели до
достижения поддерживающей дозы 1-10 мг/кг (в
1 или 2 приема) до максимальной дозы 200 мг/сут.
Комбинированная терапия с вальпроатами вне зависимости от другой сопутствующей терапии 0,15 мг/кг (1 раз в сутки) 0,3 мг/кг (1 раз в сутки) Повышение дозы на 0,3 мг/кг
каждые 1-2
недели до
достижения поддерживающей дозы 1-5 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) до достижения
максимальной дозы 200 мг/сут.
Комбинированная терапия без
вальпроатов Этот режим
дозирования должен
использоваться с фенитоином,
карбамазепином,
фенобарбиталом,
примидоном или
другими
индукторами
глюкуронизации
ламотриджина 0,6 мг/кг (в 2 приема) 1,2 мг/кг (в 2
приема) Повышение дозы на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели до
достижения поддерживающей дозы
5-15 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) до достижения
максимальной дозы 400 мг/сут.
Этот режим
должен
использоваться с
препаратами,
которые
значительно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина 0,3 мг/кг (в 1 или 2 приема) 0,6 мг/кг (в 1 или 2 приема) Повышение дозы на 0,6 мг/кг
каждые 1-2
недели до
достижения поддерживающей дозы
1-10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) до достижения
максимальной дозы 200 мг/сут.
У пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.
Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет
2,5-5 мг, то можно назначить препарат Ламотриджин в дозировке 5 мг через день в течение первых двух недель.
Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 2,5 мг, препарат Ламотриджин назначать не следует.
Необходимо принимать во внимание, что препарат Ламотриджин в доступной дозировке
5 мг не обеспечивает точное дозирование ламотриджина в соответствии с рекомендациями в начале терапии у детей с массой тела менее 17 кг.
Дети младше 3 лет
Применение ламотриджина не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных припадков у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.
У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т. п.) не разрешено.
Общие рекомендации по режиму дозирования при лечении эпилепсии
При отмене сопутствующих ПЭП или добавлении на фоне приема ламотриджина ПЭП или других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.
Биполярное аффективное расстройство
Взрослые в возрасте 18 лет и старше
Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения доз.
Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение дозы препарата Ламотриджин в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего при наличии показаний можно отменять другие психотропные препараты и/или ПЭП (Таблица 4).
Таблица 3. Рекомендуемый режим повышения дозы препарата Ламотриджин для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы у взрослых (18 лет и старше) при биполярном аффективном расстройстве
Режим дозирования Недели
1-2 Недели
3-4 Неделя 5 Целевая
стабилизирующая доза (неделя 6)**
а) Комбинированная терапия с ингибиторами
глюкуронизации
ламотриджина, например,
вальпроатами 12,5 мг (25 мг через день) 25 мг (1 раз в сутки) 50 мг (в 1 или 2 приема в сутки) 100 мг (в 1 или 2 приема в сутки), максимальная суточная доза
200 мг
б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина 50 мг (1 раз в сутки) 100 мг (в 2 приема в сутки) 200 мг (в 2 приема в сутки) 300 мг на 6-й неделе терапии, при необходимости увеличить дозу до 400 мг/сут на 7-й неделе терапии (в 2 приема в сутки)
в) Монотерапия
ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, которые не оказывают значительного
индуцирующего или ингибирующего действия на
глюкуронизацию
ламотриджина 25 мг (1 раз в сутки) 50 мг (в 1 или 2 приема в сутки) 100 мг (в 1 или 2 приема в сутки) 200 мг (от 100 мг до 400 мг) (в 1 или 2 приема в сутки)
Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим повышения дозы, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.
** Целевая стабилизирующая доза может изменяться в зависимости от клинического эффекта.
а) Комбинированная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами
Начальная доза препарата Ламотриджин у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию, такие как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 50 мг 1 раз в сутки (или в 2 приема) на 5 неделе. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг/сут в 1 или 2 приема. Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.
б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, НЕ принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина
Начальная доза препарата Ламотриджин у пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и НЕ принимающих вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На
6-й неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут в 2 приема и назначается, начиная с 7-й недели лечения.
в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина
Начальная доза препарата Ламотриджин составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг/сут в 1 или в 2 приема в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следует увеличить до 100 мг/сут. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут в 1 или 2 приема. Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 до 400 мг.
После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (Таблица 4).
Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза препарата Ламотриджин для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП
Режим дозирования Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 и далее*
а) После отмены ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например,
вальпроатов. Удвоить стабилизирующую дозу, не превышая уровня увеличения на 100 мг/нед. То есть целевая стабилизирующая доза 100 мг/сут увеличивается на 1-й неделе до 200 мг/сут. Сохранить дозу
200 мг/сут в 2 приема.
б) После отмены индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной дозы.
Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина. 400 мг 300 мг 200 мг
300 мг 225 мг 150 мг
200 мг 150 мг 100 мг
в) После отмены других психотропных препаратов у пациентов, не принимающих индукторы или ингибиторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения дозы (200 мг/сут в 2 приема; диапазон доз от 100 мг до 400 мг).
Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, рекомендуется сохранить текущую дозу ламотриджина и проводить подбор дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа.
• При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.
а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, валъпроатами
После отмены вальпроатов целевую стабилизирующую дозу препарата Ламотриджин следует удвоить и поддерживать на этом уровне.
б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина
Дозу препарата Ламотриджин следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.
в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина
В период отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза препарата Ламотриджин, достигнутая в процессе режима повышения дозы.
Коррекция суточной дозы препарата Ламотриджин у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов
Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по оценке взаимодействия препаратов могут быть предложены следующие рекомендации (Таблица 5).
Таблица 5. Коррекция суточных доз препарата Ламотриджин у взрослых (18 лет и старше) с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов
Режим дозирования Текущая
стабилизирующая
доза
ламотриджина
(мг/сут) Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 и далее
а) Добавление ингибиторов глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроатов) в зависимости от исходной дозы ламотриджина. 200 мг 100 мг Сохранить дозу
100 мг/сут
300 мг 150 мг Сохранить дозу
150 мг/сут.
400 мг 200 мг Сохранить дозу
200 мг/сут.
б) Добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не получающих вальпроаты, в зависимости от исходной дозы ламотриджина.
Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов
глюкуронизации
ламотриджина. 200 мг 200 мг 300 мг 400 мг
150 мг 150 мг 225 мг 300 мг
100 мг 100 мг 150 мг 200 мг
в) Добавление других препаратов, которые не оказывают значительного
индуцирующего или
ингибирующего действия на глюкуронизацию
ламотриджина. Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения дозы (200 мг/сут; диапазон доз от 100 мг до 400 мг).
Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.
Отмена терапии ламотриджином у пациентов с биполярным аффективным расстройством
Во время проведения клинических исследований резкая отмена ламотриджина не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных реакций по сравнению с плацебо. Таким образом, пациентам можно отменять ламотриджин без постепенного снижения его дозы.
Дети и подростки младше 18 лет
Препарат Ламотриджин не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.
Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию предложить невозможно.
Общие рекомендации по дозированию препарата Ламотриджин у особых групп пациентов
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы
а) Применение препарата Ламотриджин пациентами, уже получающими гормональные контрацептивы
Несмотря на то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, отсутствует необходимость в специальных рекомендациях по режиму повышения дозы ламотриджина в связи с приемом только гормональных контрацептивов. Режим повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли ламотриджин к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина; или ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина
(см. Таблицу 1 для применения при эпилепсии и Таблицу 3 для применения при биполярном аффективном расстройстве).
б) Применение гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламотриджин и НЕ получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина
В большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50-100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать данные значения, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы препарата Ламотриджин.
в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламотриджин и НЕ получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина
В большинстве случаев требуется снижение дозы препарата Ламотриджин, но не более, чем на 50 %. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы препарата Ламотриджин на 50-100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25 % от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.
Применение атазанавира/ритонавира
Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме крови снижалась, коррекции режима дозирования препарата Ламотриджин при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром не требуется. Повышение дозы препарата Ламотриджин должно проводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторы глюкуронизации ламотриджина), либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.
У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы препарата Ламотриджин и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира/ритонавира дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира/ритонавира - понизить.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью препарат Ламотриджин следует назначать с осторожностью. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы препарата Ламотриджин следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих ПЭП. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.
Пациенты с нарушением функции печени
Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50 % и 75 % у пациентов с умеренной (стадия В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по классификации Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Не требуется проводить коррекцию режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у взрослых лиц в возрасте до 65 лет.
Composition
Composition
1 tablet contains:
Active ingredient: lamotrigine – 100.00 mg.
Excipients: lactose monohydrate (milk sugar) – 167.80 mg; microcrystalline cellulose – 76.00 mg; povidone-K25 – 19.00 mg; sodium carboxymethyl starch – 11.40 mg; magnesium stearate – 3.80 mg; colloidal silicon dioxide – 2.00 mg.
Description of the dosage form
Round flat-cylindrical tablets of white or white with a yellowish tint color, with a score on one side and bevels on both sides.
Show original (Russian)
1 таблетка содержит:
Действующее вещество: ламотриджин – 100,00 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 167,80 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 76,00 мг; повидон-К25 – 19,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия – 11,40 мг; магния стеарат – 3,80 мг; кремния диоксид коллоидный – 2,00 мг.
круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета с риской с одной стороны и фасками с двух сторон.
Contraindications & warnings
Contraindications
Increased sensitivity to lamotrigine or to any of the excipients contained in the preparation.
Section: Special Instructions
Skin Rash
There have been reports of adverse skin reactions, which typically occurred within the first 8 weeks after starting therapy with lamotrigine. Most rashes are mild and resolve on their own; however, there are also reports of severe rashes that required hospitalization and discontinuation of lamotrigine. These included potentially life-threatening skin reactions such as Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome). In adult patients using lamotrigine in studies according to accepted guidelines, severe skin reactions develop at a rate of approximately 1 in 500 patients with epilepsy. About half of these cases reported Stevens-Johnson syndrome (1 in 1000 patients). In patients with bipolar disorders taking lamotrigine, the incidence of severe skin rashes in clinical studies is approximately 1 in 1000 patients. In children, the risk of developing severe skin rashes is higher than in adults. According to data from several studies evaluating the use of lamotrigine, the incidence of skin rashes requiring hospitalization in children ranged from 1 in 300 to 1 in 100 children. In children, the initial manifestations of a rash may be mistakenly attributed to an infection, so physicians should consider the possibility of a reaction in children to the drug, manifested by the development of a rash and fever in the first 8 weeks of therapy. Additionally, the overall risk of developing a rash appears to be significantly associated with:
• a high initial dose of lamotrigine and exceeding the recommended dose escalation schedule during lamotrigine therapy;
• concomitant use of valproate.
Caution should also be exercised when treating patients with a history of allergic reactions or rashes in response to other AEDs, as the incidence of rash (not classified as serious) after lamotrigine use in patients with such a history was three times higher than in patients with an unremarkable history.
If a rash is detected, all patients (adults and children) should be examined by a physician immediately, and lamotrigine should be discontinued immediately, except in cases where it is clear that the development of the rash is not related to the drug. It is not recommended to resume lamotrigine in cases where its previous prescription was discontinued due to the development of a skin reaction related to lamotrigine, except in cases where the expected therapeutic effect of the drug clearly outweighs the possible risks. It has also been reported that a rash may develop as part of a drug reaction with eosinophilia and systemic manifestations (DRESS syndrome), also known as hypersensitivity syndrome. This condition is associated with various systemic manifestations, including fever, lymphadenopathy, facial swelling, blood, liver, kidney dysfunction, and aseptic meningitis. The severity of the syndrome can vary widely and, in rare cases, may lead to disseminated intravascular coagulation (DIC) and multiple organ failure. It should be noted that early manifestations of hypersensitivity syndrome (fever, lymphadenopathy) may occur even in the absence of obvious rash manifestations. If such signs and symptoms develop, the patient should immediately consult a physician, and if no other cause for the symptoms is established, lamotrigine should be discontinued.
Aseptic Meningitis
The development of aseptic meningitis is reversible upon discontinuation of the drug in most cases, but it may recur in some cases upon re-administration of lamotrigine. Re-administration leads to a rapid return of symptoms, which are often observed in a more severe form. Lamotrigine should not be re-prescribed to patients whose treatment was previously discontinued due to the development of aseptic meningitis related to lamotrigine use.
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH)
Cases of HLH have been reported in patients taking lamotrigine. HLH is a syndrome of pathological activation of the immune system that can be life-threatening. HLH is characterized by clinical signs and symptoms such as fever, rash, neurological symptoms, hepatosplenomegaly, lymphadenopathy, cytopenia, elevated serum ferritin concentration, hypertriglyceridemia, and liver and blood coagulation dysfunction. Typically, symptoms appear within 4 weeks after starting treatment. Patients who develop these signs and symptoms should be examined immediately, and HLH should be considered as a diagnosis. Lamotrigine therapy should be discontinued if no other cause for the symptoms can be established.
Hormonal Contraceptives
The effect of hormonal contraceptives on the pharmacokinetics of lamotrigine
It has been shown that the combined preparation of ethinylestradiol + levonorgestrel (30 mcg + 150 mcg) approximately doubles the clearance of lamotrigine, leading to a decrease in lamotrigine concentration in the plasma. When prescribed, an increase in the maintenance doses of lamotrigine will be required in most cases to achieve maximum therapeutic effect, but not more than twice. In women who are no longer taking inducers of lamotrigine glucuronidation and are taking hormonal contraceptives, whose treatment regimen includes a week of taking an inactive drug (or a week off from taking the contraceptive), a gradual transient increase in lamotrigine concentration will be observed during this time. The increase in concentration will be more pronounced if the increase in lamotrigine dose is conducted a few days before or during the intake of the inactive drug.
Healthcare professionals should possess clinical skills in managing women who start or stop taking hormonal contraceptives while being treated with lamotrigine, as this will often require adjustment of the lamotrigine dose.
Other oral contraceptives and hormone replacement therapy have not been studied; however, they may have a similar effect on the pharmacokinetic parameters of lamotrigine.
The effect of lamotrigine on the pharmacokinetics of hormonal contraceptives
In a study involving 16 healthy volunteers, the concomitant use of lamotrigine and a combined hormonal contraceptive (containing ethinylestradiol and levonorgestrel) led to a moderate increase in the clearance of levonorgestrel and changes in the concentration of follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH). The effect of these changes on ovarian ovulatory activity is unknown. However, it cannot be ruled out that in some women taking lamotrigine and hormonal contraceptives, these changes may cause a decrease in the effectiveness of the contraceptives. Therefore, women taking lamotrigine should be instructed to immediately inform their physician of any changes in their menstrual cycle, i.e., sudden bleeding.
Dihydrofolate Reductase
Lamotrigine is a weak inhibitor of dihydrofolate reductase, so there is a possibility of the drug affecting folate metabolism with prolonged use. However, it has been shown that lamotrigine does not cause significant changes in hemoglobin concentration, mean corpuscular volume, and serum or erythrocyte folate concentrations with a duration of use of up to 1 year, nor does it cause significant changes in erythrocyte folate concentrations with a duration of use of up to 5 years.
The effect of lamotrigine on organic cation transporter 2 (OCT2) substrates
Lamotrigine is an inhibitor of tubular secretion via OCT2 proteins. This may lead to increased plasma concentrations of some drugs that are primarily eliminated by the kidneys. The concomitant use of lamotrigine and OCT2 substrates with a narrow therapeutic range, such as dofetilide, is not recommended.
Renal Insufficiency
A single dose of lamotrigine in patients with end-stage renal failure did not reveal significant changes in lamotrigine concentration in the plasma. However, accumulation of the glucuronide metabolite is quite likely, so caution should be exercised when treating patients with renal insufficiency.
Patients taking other medications containing lamotrigine
The drug Lamotrigine should not be prescribed to patients already receiving other medications containing lamotrigine without consulting a physician.
Brugada-like changes on ECG
Very rarely, Brugada-like changes on ECG have been observed during lamotrigine use; however, a causal relationship with lamotrigine use has not been established. Therefore, before using lamotrigine in patients with Brugada syndrome, the possibility of such treatment should be carefully considered.
Epilepsy
Abrupt discontinuation of lamotrigine, as with other AEDs, may provoke a recurrence of seizures. If the patient's condition does not require abrupt cessation of therapy due to safety concerns (e.g., the appearance of a rash), the dose of lamotrigine should be gradually reduced over 2 weeks. There have been reports that severe seizures, including status epilepticus, can lead to the development of rhabdomyolysis, multiple organ dysfunction, and DIC, sometimes with fatal outcomes. Such cases have been observed during lamotrigine use.
Suicidal Risk
Symptoms of depression and/or bipolar disorder may be noted in patients with epilepsy. It has also been shown that patients with epilepsy and bipolar disorder are at high risk for suicides. In 25-50% of patients with bipolar disorder, at least one suicide attempt has been observed; such patients may experience exacerbation of depressive symptoms and/or the emergence of suicidal thoughts and suicidal behavior (suicidality), regardless of the use of medications for the treatment of bipolar disorder, including lamotrigine. Suicidal thoughts and behavior have been noted in patients taking AEDs for various indications, including epilepsy and bipolar disorder. A meta-analysis of randomized placebo-controlled studies of AEDs (including lamotrigine) also showed a slight increase in suicidal risk. The mechanism of this risk is unknown, and available data do not exclude the possibility of increased suicide risk with lamotrigine use. Thus, patients should be closely monitored for the emergence of suicidal thoughts and behavior. Patients (and caregivers) should be informed of the need for medical consultation if such symptoms arise.
Bipolar Affective Disorder
Children and adolescents under 18 years
Treatment with antidepressants is associated with an increased risk of suicidal thoughts and behavior in children and adolescents with clinical depression and other mental disorders.
Clinical Deterioration in Patients with Bipolar Affective Disorder
Patients with bipolar disorder receiving lamotrigine should be closely monitored for symptoms of clinical deterioration (including the emergence of new symptoms) and suicidality, especially at the beginning of treatment and during dose changes. Patients with a history of suicidal thoughts or behavior, young patients, and patients with pronounced suicidal ideation before starting therapy are at high risk for the emergence of suicidal thoughts or behavior; such patients should be under strict observation during treatment. Patients (and caregivers) should be warned of the need to monitor for any deterioration in the patient's condition (including the emergence of new symptoms) and/or the appearance of suicidal thoughts/behavior or thoughts of self-harm and should seek medical help immediately if such symptoms arise. Consideration should be given to making changes to the treatment regimen, including the possibility of discontinuing the drug, in patients who experience clinical deterioration (including the emergence of new symptoms) and/or the appearance of suicidal thoughts/behavior, especially if these symptoms are severe, with sudden onset, and were not previously noted.
Cardiac Rhythm and Conduction Disorders
In vitro studies have shown that lamotrigine has class IB antiarrhythmic activity when used at therapeutically significant concentrations. According to in vitro data, lamotrigine may potentially slow ventricular conduction (widening the QRS complex) and cause proarrhythmia in patients with clinically significant structural or functional heart diseases. Therefore, the expected or observed benefits of lamotrigine should outweigh the potential risk of serious or fatal cardiac complications. The concomitant use of other sodium channel blockers may increase the risk of proarrhythmia.
Excipients
The drug Lamotrigine contains lactose. Patients with rare hereditary galactose intolerance, lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this drug.
Show original (Russian)
Повышенная чувствительность к ламотриджину или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
Кожная сыпь
Имеются сообщения о нежелательных реакциях со стороны кожи, которые обычно возникали в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако также есть сообщения о высыпаниях тяжелого характера, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально угрожающие жизни кожные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). У взрослых пациентов, применяющих ламотриджин в рамках исследований в соответствии с общепринятыми рекомендациями, тяжелые кожные реакции развиваются с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 пациентов). У пациентов с биполярными расстройствами при приеме ламотриджина частота тяжелых кожных высыпаний по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов. У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным, полученным в нескольких исследованиях по оценке применения ламотриджина, частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей. У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии. Кроме того, общий риск развития сыпи, по всей видимости, в значительной мере связан с:
• высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы во время терапии ламотриджином;
• одновременным применением вальпроата.
Также необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других ПЭП, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) после применения ламотриджина у пациентов с таким анамнезом была в три раза выше, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом.
При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть немедленно осмотрены врачом, и прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен, за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено из-за развития кожной реакции, связанной с применением ламотриджина, за исключением случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата очевидно превышает возможные риски. Сообщалось также, что сыпь может развиваться как часть лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром), так же известный как синдром гиперчувствительности. Это состояние связано с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица, нарушения со стороны крови, печени, почек и асептический менингит. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться даже в отсутствие явных проявлений сыпи. При развитии подобных признаков и симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу, и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин следует отменить.
Асептический менингит
Развитие асептического менингита является обратимым при отмене препарата в большинстве случаев, но возобновляется в ряде случаев при повторном назначении ламотриджина. Повторное применение приводит к быстрому возвращению симптомов, которые часто наблюдаются в более тяжелой форме. Ламотриджин не следует назначать повторно пациентам, у которых лечение ранее было отменено из-за развития асептического менингита, связанного с применением ламотриджина.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
У пациентов, принимающих ламотриджин, были зарегистрированы случаи развития ГЛГ. ГЛГ представляет собой синдром патологической активации иммунной системы, который может представлять угрозу для жизни. ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свертывания крови. Как правило, симптомы появляются в течение 4 недель после начала лечения. Необходимо немедленно обследовать пациентов, у которых развиваются указанные признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.
Гормональные контрацептивы
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина
Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол + левоноргестрел
(30 мкг +150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению концентрации ламотриджина в плазме крови. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев потребуется повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено сильнее, если увеличение дозы ламотриджина будет проводиться за несколько дней до приема или в период приема неактивного препарата.
Медицинские работники должны владеть клиническими навыками ведения женщин, которые на фоне лечения ламотриджином начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, поскольку в большинстве случаев это потребует коррекции дозы ламотриджина.
Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, однако они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические параметры ламотриджина.
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов
В исследовании с участием 16 здоровых добровольцев совместное применение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводило к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых женщин, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Поэтому женщины, принимающие ламотриджин, должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т. е. о внезапных кровотечениях.
Дигидрофолатредуктаза
Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность воздействия препарата на метаболизм фолатов при его длительном применении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывает существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов и концентрации фолатов в сыворотке крови или эритроцитах при длительности применения препарата до 1 года, а также не вызывает существенных изменений концентрации фолатов в эритроцитах при длительности применения препарата до 5 лет.
Влияние ламотриджина на субстраты переносчиков органических катионов 2 (ОСТ 2)
Ламотриджин является ингибитором канальцевой секреции посредством белков - ОСТ 2. Это может привести к повышению плазменной концентрации некоторых лекарственных средств, которые выводятся главным образом почками. Совместное применение ламотриджина и субстратов ОСТ 2 с узким терапевтическим диапазоном, например, дофетилида, не рекомендуется.
Почечная недостаточность
Однократное назначение ламотриджина пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности не выявило значительных изменений концентрации ламотриджина в плазме крови. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин
Нельзя назначать препарат Ламотриджин пациентам, уже получающим другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.
Бругадоподобные изменения на ЭКГ
Очень редко на фоне применения ламотриджина наблюдалось развитие бругадоподобных изменений на ЭКГ, однако причинно-следственная связь с применением ламотриджина не установлена. Поэтому перед применением ламотриджина у пациентов с синдромом Бругада следует тщательно рассмотреть возможность такого лечения.
Эпилепсия
Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать рецидив судорог. Если состояние пациента не требует резкого прекращения терапии в связи с угрозой безопасности пациента (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2-х недель. Имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и ДВС, иногда с летальным исходом. Подобные случаи наблюдались на фоне применения ламотриджина.
Суицидальный риск
Симптомы депрессии и/или биполярного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией. Также было показано, что пациенты с эпилепсией и биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов. У 25-50 % пациентов с биполярным расстройством наблюдалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугубление симптомов депрессии и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность), независимо от приема препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин. Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП (включая ламотриджин) также показал незначительное увеличение суицидального риска. Механизм развития данного риска неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.
Биполярное аффективное расстройство
Дети и подростки младше 18 лет
Лечение антидепрессантами сопровождается увеличением риска суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с клинической депрессией и другими психическими нарушениями.
Клиническое ухудшение у пациентов с биполярным аффективным расстройством
У пациентов с биполярным расстройством, получающих ламотриджин, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты с выраженным суицидальным мышлением до начала терапии, находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения; такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения на предмет любых ухудшений состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Следует рассмотреть возможность внесения изменений в режим терапии, включая возможность отмены препарата, у пациентов, у которых наблюдается клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее не отмечались.
Нарушение сердечного ритма и проводимости
Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин обладает противоаритмической активностью класса IB при применении в терапевтически значимых концентрациях. Согласно данным in vitro ламотриджин потенциально может замедлять желудочковую проводимость (расширяя комплекс QRS) и вызывать проаритмию у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца. Следовательно, ожидаемая или наблюдаемая польза при приеме ламотриджина должна превышать потенциальные риск серьезных или фатальных осложнений со стороны сердца. Одновременный прием других блокаторов натриевых каналов может увеличить риск возникновения проаритмии.
Вспомогательные вещества
Препарат Ламотриджин содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или
глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Side effects, overdose & interactions
Summary of adverse reactions
Adverse reactions identified during clinical trials in patients with epilepsy or bipolar affective disorder have been categorized according to the specific indications for use. Additional adverse reactions identified during post-marketing surveillance for both indications are included in the subsection "Post-marketing Surveillance." When considering the overall safety profile of lamotrigine, it is important to review the information contained in all three subsections.
The adverse reactions listed below are categorized according to the affected organs and systems and their frequency of occurrence. Frequency is defined as follows: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100, to < 1/10); uncommon (≥ 1/1000, to < 1/100); rare (≥ 1/10000, to < 1/1000); very rare (< 1/10000); frequency unknown (cannot be estimated based on available data). Frequency categories were formed based on data from clinical trials of lamotrigine and post-marketing surveillance.
Frequency of adverse reactions
Epilepsy
The following adverse reactions were identified during clinical trials in patients with epilepsy and should be considered together with adverse reactions identified in clinical trials in patients with bipolar affective disorder and during post-marketing use of the drug when assessing the overall safety profile of lamotrigine.
Blood and lymphatic system disorders
Very rare: hematological disorders (including neutropenia, leukopenia, anemia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplastic anemia, agranulocytosis), lymphadenopathy.
Hematological disorders and lymphadenopathy may or may not be associated with hypersensitivity syndrome (see immune system disorders**).
Immune system disorders
Very rare: DRESS syndrome or hypersensitivity syndrome** (including symptoms such as fever, lymphadenopathy, facial swelling, blood disorders, liver and kidney function disturbances).
** There have also been reports of rash developing as part of this syndrome, which can present with varying degrees of clinical severity and may, in rare cases, lead to the development of DIC and multiple organ failure. It is important to note that early manifestations of hypersensitivity (e.g., fever, lymphadenopathy) may be present even in the absence of obvious signs of rash. If such signs and symptoms develop, the patient should be examined by a physician immediately, and if no other cause for the symptoms is identified, lamotrigine should be discontinued.
Psychiatric disorders
Common: aggression, irritability;
Very rare: tics, hallucinations, confusion.
Nervous system disorders
Very common: headache;
Common: drowsiness, insomnia, dizziness, tremor;
Uncommon: ataxia;
Rare: nystagmus.
Eye disorders
Uncommon: diplopia, blurred vision.
Gastrointestinal disorders
Common: nausea, vomiting, diarrhea.
Liver and biliary tract disorders
Very rare: increased activity of "liver" enzymes, liver dysfunction, liver failure.
Liver dysfunction usually develops in conjunction with hypersensitivity reactions, but in rare cases has been noted in the absence of obvious signs of hypersensitivity.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Very common: skin rash;
Rare: Stevens-Johnson syndrome;
Very rare: toxic epidermal necrolysis.
In additional double-blind clinical trials in adults, skin rash was observed in 10% or fewer patients taking lamotrigine and in 5% of patients taking placebo. In 2% of patients, the occurrence of skin rash led to the discontinuation of lamotrigine. The rash, usually maculopapular in nature, typically appears within 8 weeks of starting therapy and resolves after discontinuation of lamotrigine.
There have been reports of rare cases of severe, potentially life-threatening skin rash, including Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome). Although in most cases symptoms reversed upon discontinuation of the drug, some patients were left with irreversible scarring, and in rare cases, fatalities related to the drug have been reported.
The overall risk of rash is closely associated with:
• high initial doses of lamotrigine and exceeding the recommended dose escalation schedule during lamotrigine therapy;
• concomitant use of valproate.
There have also been reports of rash developing as part of a drug reaction with eosinophilia and systemic manifestations (DRESS syndrome), also known as hypersensitivity syndrome. This condition is associated with various systemic manifestations (see immune system disorders**).
Muscle, skeletal, and connective tissue disorders
Very rare: lupus-like syndrome.
General disorders and administration site reactions
Common: fatigue.
Bipolar affective disorder
The following adverse reactions were identified during clinical trials in patients with bipolar affective disorder and should be considered together with adverse reactions identified in clinical trials in patients with epilepsy and during post-marketing surveillance when assessing the overall safety profile of lamotrigine.
Nervous system disorders
Very common: headache;
Common: agitation, drowsiness, dizziness.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Very common: skin rash;
Rare: Stevens-Johnson syndrome.
In the assessment of all studies (controlled and uncontrolled) on the use of lamotrigine in patients with bipolar affective disorder, skin rash occurred in 12% of patients receiving lamotrigine, whereas in controlled clinical trials in patients with bipolar affective disorder, skin rash occurred in 8% of patients receiving lamotrigine and in 6% of patients receiving placebo.Muscle, skeletal, and connective tissue disorders
Common: arthralgia.
General disorders and administration site reactions
Common: pain, back pain.
Post-marketing surveillance
This section includes adverse reactions identified during post-marketing surveillance for both indications. When assessing the overall safety profile of lamotrigine, these adverse reactions should be considered together with adverse reactions identified in clinical trials in patients with epilepsy and bipolar affective disorder.
Blood and lymphatic system disorders
Very rare: hemophagocytic lymphohistiocytosis.
Immune system disorders
Very rare: hypogammaglobulinemia.
Psychiatric disorders
Very rare: nightmares.
Nervous system disorders
Very common: drowsiness, ataxia, headache, dizziness;
Common: nystagmus, tremor, insomnia;
Rare: aseptic meningitis;
Very rare: agitation, gait instability, movement disorders, worsening of Parkinson's disease symptoms, extrapyramidal disorders, choreoathetosis.
There have been reports that lamotrigine may worsen parkinsonism symptoms in patients with pre-existing Parkinson's disease, and isolated reports of the development of extrapyramidal symptoms and choreoathetosis in patients without this condition.
Eye disorders
Very common: diplopia, blurred vision;
Rare: conjunctivitis.
Gastrointestinal disorders
Very common: nausea, vomiting;
Common: diarrhea.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Rare: alopecia.
Kidney and urinary tract disorders
Very rare: tubulointerstitial nephritis*.• may occur with uveitis.
Only in epilepsy
Nervous system disorders
Very rare: increased frequency of seizures.Section: OverdoseSymptoms
In cases where doses exceeded the maximum therapeutic levels by 10-20 times, instances of fatal outcomes have been reported. Overdose manifested with symptoms including nystagmus, ataxia, altered consciousness, epileptic seizures, and coma. Patients experiencing an overdose also exhibited a widening of the QRS interval (prolongation of intraventricular conduction time).
Treatment
Hospitalization and supportive therapy in accordance with the clinical picture are recommended.InteractionIt has been found that uridine-5'-diphospho (UDP)-glucuronosyltransferases (UGT) are the enzymes responsible for the metabolism of lamotrigine. Therefore, drugs that are inducers or inhibitors of glucuronidation may affect the apparent clearance of lamotrigine. Strong or moderate inducers of the cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) isoenzyme, which are also known to be inducers of UGT, may also enhance the metabolism of lamotrigine. There is no evidence that lamotrigine causes clinically significant induction or inhibition of cytochrome P450 isoenzymes. Lamotrigine may induce its own metabolism, but this effect is moderate and is unlikely to have clinically significant consequences.
Drugs that have been shown to have a clinically significant effect on the concentration of lamotrigine are listed in Table 6. Additionally, this table lists drugs that have been shown to have a minor effect on the concentration of lamotrigine or none at all. Generally, co-administration of such drugs is not expected to lead to any clinical consequences. However, attention should be paid to patients with epilepsy, especially those sensitive to fluctuations in lamotrigine concentration.
Table 6. Effect of other drugs on the glucuronidation of lamotrigine
Drugs increasing the concentration of lamotrigine Drugs decreasing the concentration of lamotrigine Drugs with minor or no effect on the concentration of lamotrigine
Valproates Atazanavir/ritonavir, carbamazepine, lopinavir/ritonavir, primidone, rifampicin, phenytoin, phenobarbital, combined preparation of ethinylestradiol/levonorgestrel Aripiprazole, bupropion, gabapentin, zonisamide, lacosamide, levetiracetam, lithium preparations, oxcarbazepine, olanzapine, paracetamol, perampanel, pregabalin, topiramate, felbamate
For dosage instructions, see the section "Method of administration and doses"; for women taking hormonal contraceptives, also see the subsection "Hormonal contraceptives" in the "Special instructions" section.
Interactions with AEDs
Valproic acid, which inhibits the glucuronidation of lamotrigine, reduces the metabolism of lamotrigine and prolongs its mean T1/2 by almost 2 times. Certain AEDs (such as phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, and primidone), which induce cytochrome P450 isoenzymes, also induce UGT and thus accelerate the metabolism of lamotrigine. Adverse central nervous system events, including dizziness, ataxia, diplopia, blurred vision, and nausea, have been reported in patients who started taking carbamazepine while on lamotrigine therapy. These adverse events usually resolved after reducing the dose of carbamazepine. A similar effect was observed in a study of lamotrigine and oxcarbazepine in healthy adult volunteers, but the effect of dose reduction was not studied. In a study involving healthy adult volunteers, the administration of lamotrigine at a dose of 200 mg and oxcarbazepine at a dose of 1200 mg did not change the metabolism of lamotrigine, and lamotrigine did not change the metabolism of oxcarbazepine.
In a study involving healthy volunteers, the co-administration of felbamate (1200 mg twice daily) and lamotrigine (100 mg twice daily for 10 days) did not lead to clinically significant changes in the pharmacokinetics of lamotrigine.
Based on a retrospective analysis of drug levels in the plasma of patients taking lamotrigine with and without gabapentin, it was found that gabapentin does not lead to changes in the apparent clearance of lamotrigine.
Potential drug interactions between levetiracetam and lamotrigine were studied by assessing serum concentrations of both drugs during placebo-controlled clinical trials. These data show that lamotrigine does not affect the pharmacokinetics of levetiracetam, and levetiracetam does not affect the pharmacokinetics of lamotrigine.
Co-administration of pregabalin (200 mg three times daily) had no effect on the steady-state concentrations of lamotrigine in plasma. Pharmacokinetic interactions between lamotrigine and pregabalin are absent.
The use of topiramate did not lead to changes in the concentration of lamotrigine in plasma. The administration of lamotrigine resulted in a 15% increase in the concentration of topiramate.
In a study of patients with epilepsy, the co-administration of zonisamide (200-400 mg/day) with lamotrigine (150-500 mg/day) for 35 days did not have a significant effect on the pharmacokinetics of lamotrigine.
Simultaneous administration of lacosamide (200, 400, or 600 mg/day) did not affect the concentration of lamotrigine in plasma in placebo-controlled clinical studies involving patients with partial seizures.
In a combined analysis of data from three placebo-controlled clinical studies investigating the adjunctive use of perampanel in patients with partial seizures and primary generalized tonic-clonic seizures, the highest studied dose of perampanel (12 mg/day) resulted in an increase in the clearance of lamotrigine of less than 10%.
Although changes in the plasma concentration of other AEDs have been previously reported, controlled studies have not shown that lamotrigine affects the plasma concentration of concomitant AEDs. In vitro studies have shown that lamotrigine does not displace other AEDs from protein binding sites.
Interaction with other psychotropic drugs
The pharmacokinetics of lithium when taking anhydrous lithium gluconate (2 g twice daily for 6 days) in 20 healthy volunteers did not change with the co-administration of lamotrigine at a dose of 100 mg/day.
Repeated oral administration of bupropion did not have a statistically significant effect on the pharmacokinetics of a single dose of lamotrigine in 12 participants and caused only a slight increase in AUC (area under the pharmacokinetic curve "concentration-time") of lamotrigine glucuronide.
In a study involving healthy adult volunteers, olanzapine at a dose of 15 mg reduced the AUC and maximum concentration (Cmax) of lamotrigine by an average of 24% and 20%, respectively. Lamotrigine at a dose of 200 mg did not affect the pharmacokinetics of olanzapine.
Repeated oral administration of lamotrigine (400 mg/day) did not have a clinically significant effect on the pharmacokinetics of risperidone after a single dose of 2 mg in 14 healthy adult volunteers.
Drowsiness was noted:
• in 12 out of 14 volunteers with the co-administration of risperidone at a dose of 2 mg and lamotrigine;
• in 1 out of 20 volunteers with the administration of only risperidone;
• in none of the volunteers with the administration of only lamotrigine.
In a study involving 18 adult patients with bipolar affective disorder type I, who were receiving lamotrigine (at least 100 mg/day) on a fixed schedule, doses of aripiprazole were increased from 10 mg/day to a final value of 30 mg/day over a 7-day period and then continued treatment with the drug once daily for another 7 days. An average decrease of about 10% in Cmax and AUC of lamotrigine was observed.
In in vitro inhibition experiments, it was shown that co-incubation with amitriptyline, bupropion, clonazepam, fluoxetine, haloperidol, or lorazepam had minimal effect on the formation of the main metabolite lamotrigine-2-N glucuronide. Data from studies on the metabolism of bufuralol by human liver microsomal enzymes suggest that lamotrigine does not reduce the clearance of drugs primarily metabolized by CYP2D6 isoenzymes. In vitro studies also suggest that clozapine, phenelzine, risperidone, sertraline, or trazodone are unlikely to affect the clearance of lamotrigine.
Interactions with hormonal contraceptives
Effect of hormonal contraceptives on the pharmacokinetics of lamotrigine
In a study involving 16 female volunteers, it was noted that the intake of combined oral contraceptives containing 30 mcg of ethinylestradiol and 150 mcg of levonorgestrel in one tablet caused approximately a twofold increase in the clearance of lamotrigine (after oral administration), leading to a decrease in AUC and Cmax of lamotrigine by an average of 52% and 39%, respectively. During the week free from drug intake (i.e., during a one-week break in taking the contraceptive), a gradual increase in the concentration of lamotrigine in serum was observed, with the concentration of lamotrigine measured at the end of this week before the next dose being on average about 2 times higher than during the period of co-administration.
Effect of lamotrigine on the pharmacokinetics of hormonal contraceptives
In a study involving 16 female volunteers, it was shown that during the steady-state concentrations, lamotrigine at a dose of 300 mg did not affect the pharmacokinetics of ethinylestradiol - a component of the combined oral contraceptive. A moderate increase in the clearance of the oral contraceptive component - levonorgestrel (after oral administration) was noted, leading to a decrease in AUC and Cmax of levonorgestrel by an average of 19% and 12%, respectively. Measurement of serum levels of follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), and estradiol during this study revealed some reduction in the suppression of ovarian hormonal activity in some women, although measurement of serum progesterone did not provide hormonal confirmation of ovulation in any of the 16 women. The effect of the moderate increase in the clearance of levonorgestrel and changes in serum levels of FSH and LH on ovarian ovulatory activity has not been established. The effect of other doses of lamotrigine (other than 300 mg/day) has not been studied, and studies with other hormonal drugs have not been conducted.
Interactions with other drugs
In a study involving 10 male volunteers, it was found that rifampicin increased the clearance of lamotrigine and reduced its T1/2 due to the induction of liver enzymes responsible for glucuronidation. Patients taking rifampicin simultaneously should be recommended a dosing regimen of lamotrigine with concomitant inducers of glucuronidation.
In a study involving healthy volunteers, the administration of lopinavir and ritonavir was associated with a decrease of approximately 50% in the concentration of lamotrigine in plasma, possibly due to the induction of glucuronidation. Patients taking lopinavir and ritonavir simultaneously should be recommended a dosing regimen of lamotrigine with concomitant inducers of glucuronidation.
In a study involving healthy adult volunteers, the administration of atazanavir and/or ritonavir (300 mg/100 mg) led to a decrease in AUC and Cmax values of lamotrigine in plasma (at a single dose of 100 mg) by an average of 32% and 6%, respectively.
In a study involving healthy adult volunteers, paracetamol at a dose of 1 g (4 times a day) reduced the AUC and Cmin of lamotrigine in plasma by an average of 20% and 25%, respectively.
In vitro studies assessing the effect of lamotrigine on cation transporters of organic substrates showed that lamotrigine, rather than its metabolite 2(N)-glucuronide, is an inhibitor of cation transporters of organic substrates at potentially clinically significant concentrations. These data indicate that lamotrigine is an inhibitor of cation transporters of organic substrates with an IC50 value of 53.8 μM.
Effect on laboratory parameters
Lamotrigine has been reported to affect the performance of some rapid urine analysis methods for detecting prohibited substances, which may lead to false-positive results, particularly in the detection of phencyclidine. A more specific alternative chemical method should be used to confirm a positive result.
Show original (Russian)
Резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией или биполярным аффективным расстройством, были разделены на группы, характерные для отдельных показаний к применению. Дополнительные нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению, включены в подраздел «Пострегистрационное наблюдение». При рассмотрении общего профиля безопасности ламотриджина, следует ознакомиться с информацией, содержащейся во всех трех подразделах.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, до < 1/100); редко (≥ 1/10000, до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании данных клинических исследований ламотриджина и пострегистрационного наблюдения.
Частота встречаемости нежелательных реакций
Эпилепсия
Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией, и при оценке общего профиля безопасности ламотриджина должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и в период пострегистрационного применения препарата.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко: гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия.
Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. нарушения со стороны иммунной системы**).
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: DRESS синдром или синдром гиперчувствительности** (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны крови, функции печени и почек).
** Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках этого синдрома, который протекает с различной степенью клинической тяжести и может в редких случаях приводить к развитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии таких признаков и симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин следует отменить.
Психические нарушения
Часто: агрессивность, раздражительность;
Очень редко: тики, галлюцинации, спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль;
Часто: сонливость, бессонница, головокружение, тремор;
Нечасто: атаксия;
Редко: нистагм.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: диплопия, нечеткость зрения.
Желудочно-кишечные нарушения
Часто: тошнота, рвота, диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с реакциями гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствие явных признаков гиперчувствительности.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: кожная сыпь;
Редко: синдром Стивенса-Джонсона;
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз.
В дополнительных двойных слепых клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь наблюдалась у 10 % и менее пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5 % пациентов, принимавших плацебо. У 2 % пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина. Сыпь, обычно макулопапулезного характера, в основном появляется в течение 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены ламотриджина.
Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелой, потенциально опасной для жизни кожной сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых пациентов оставались необратимые рубцы, и, в редких случаях, были зарегистрированы летальные исходы, связанные с приемом препарата.
Общий риск появления сыпи тесно связан с:
• высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы во время терапии ламотриджином;
• сопутствующим применением вальпроата.
Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром), также известной как синдром гиперчувствительности. Это состояние связано с различными системными проявлениями (см. нарушения со стороны иммунной системы**).
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Очень редко: волчаночно-подобный синдром.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто: утомляемость.
Биполярное аффективное расстройство
Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и при оценке общего профиля безопасности ламотриджина должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и в ходе пострегистрационного наблюдения.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль;
Часто: ажитация, сонливость, головокружение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: кожная сыпь;
Редко: синдром Стивенса-Джонсона.
При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по применению ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12 % пациентов, получавших ламотриджин, тогда как в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 8 % пациентов, получавших ламотриджин, и у 6 % пациентов, получавших плацебо.Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Часто: артралгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто: боль, боль в спине.
Пострегистрационное наблюдение
Данный раздел включает нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению. При оценке общего профиля безопасности ламотриджина данные нежелательные реакции должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и биполярным аффективным расстройством.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: гипогаммаглобулинемия.
Психические нарушения
Очень редко: ночные кошмары.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: сонливость, атаксия, головная боль, головокружение;
Часто: нистагм, тремор, бессонница;
Редко: асептический менингит;
Очень редко: ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз.
Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с изначально присутствовавшей болезнью Паркинсона, и единичные сообщения о развитии экстрапирамидных симптомов и хореоатетоза у пациентов без данного заболевания.
Нарушения со стороны органа зрения
Очень часто: диплопия, нечеткое зрение;
Редко: конъюнктивит.
Желудочно-кишечные нарушения
Очень часто: тошнота, рвота;
Часто: диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко: алопеция.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редко: тубулоинтерстициальный нефрит*.• может возникнуть при увеите.
Только при эпилепсии
Нарушения со стороны нервной системы
Очень редко: повышение частоты судорожных припадков.Симптомы
При приеме доз, превышающих в 10-20 раз максимальные терапевтические, были зарегистрированы случаи с летальным исходом. Передозировка проявлялась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептический припадок и кому. При передозировке у пациентов также наблюдается расширение интервала QRS (удлинение времени внутрижелудочковой проводимости).
Лечение
Рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей терапии в соответствии с клинической картиной.Было обнаружено, что уридин-5'-дифосфо (УДФ-)-глюкуронилтрансферазы (УГТ) являются ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина. Поэтому лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами глюкуронирования, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), которые также, как известно, являются индукторами УГТ, могут также усиливать метаболизм ламотриджина. Отсутствуют доказательства того, что ламотриджин вызывает клинически значимую индукцию или ингибирование изоферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно, и маловероятно, что он имеет клинически значимые последствия.
Лекарственные препараты, которые, как было продемонстрировано, оказывают клинически значимое влияние на концентрацию ламотриджина, перечислены в Таблице 6. Кроме того, в этой таблице перечислены лекарственные препараты, которые, как было показано, оказывают незначительное влияние на концентрацию ламотриджина или не оказывают его вообще. Обычно не следует ожидать, что совместное применение таких лекарственных препаратов приведет к каким-либо клиническим последствиям. Однако следует уделить внимание пациентам с эпилепсией, особенно чувствительной к колебаниям концентрации ламотриджина.
Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина
Препараты, увеличивающие
концентрацию ламотриджина Препараты, уменьшающие
концентрацию ламотриджина Препараты, оказывающие
незначительное влияние или не оказывающие влияние на концентрацию ламотриджина
Вальпроаты Атазанавир/ритонавир, карбамазепин, лопинавир/ритонавир, примидон, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел Арипипразол, бупропион,
габапентин, зонисамид,
лакосамид, леветирацетам,
препараты лития, окскарбазепин, оланзапин, парацетамол, перампанел, прегабалин, топирамат, фелбамат
Указания по дозированию препарата см. в разделе «Способ применения и дозы»; для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, также см. подраздел «Гормональные контрацептивы» в разделе «Особые указания».
Взаимодействия с ПЭП
Вальпроевая кислота, которая ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и удлиняет его средний Т1/2 почти в 2 раза. Определенные ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют изоферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и, таким образом, ускоряют метаболизм ламотриджина. Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти нежелательные явления обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался в исследовании применения ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но результат снижения доз не изучался. В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев при применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина.
В исследовании с участием здоровых добровольцев совместное применение фелбамата (1200 мг 2 раза в сут) и ламотриджина (100 мг 2 раза в сут в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.
На основании ретроспективного анализа уровня препарата в плазме крови у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином и без него, выявлено, что габапентин не приводит к изменению кажущегося клиренса ламотриджина.
Возможные лекарственные взаимодействия леветирацетама и ламотриджина исследовались путем оценки сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.
Совместное применение прегабалина (200 мг 3 раза в сутки) не оказывало влияния на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Фармакокинетические взаимодействия между ламотриджином и прегабалином отсутствуют.
Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15 %.
В ходе исследования пациентов с эпилепсией совместное применение зонисамида
(200-400 мг/сут) с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.
Одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сут) не влияло на концентрацию ламотриджина в плазме крови в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с парциальными припадками.
В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучали дополнительное применение перампанела у пациентов с парциальными припадками и первичными генерализованными тонико-клоническими припадками, наиболее высокая изученная доза перампанела (12 мг/сут) приводила к повышению клиренса ламотриджина менее чем на 10 %.
Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации в плазме крови других ПЭП, контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из участков связывания с белками.
Взаимодействие с другими психотропными лекарственными средствами
Фармакокинетика лития при приеме безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней) у 20 здоровых добровольцев не менялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сут.
Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 участников и вызывал только незначительное увеличение AUC (площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время») ламотриджина глюкуронида.
В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и максимальную концентрацию (Сmax) ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина.
Многократный прием ламотриджина внутрь (400 мг/сут) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг у 14 здоровых взрослых добровольцев.
При этом отмечалась сонливость:
• у 12 из 14 добровольцев при совместном применении рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина;
• у 1 из 20 добровольцев при приеме только рисперидона;
• ни у одного добровольца при приеме только ламотриджина.
В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (не менее
100 мг/сут), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения 30 мг/сут в течение 7-дневного периода и далее продолжали лечение с приемом препарата 1 раз в сутки в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10 % Сmax и AUC ламотриджина.
В экспериментах по ингибированию in vitro было показано, что при совместной инкубации амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам оказывали минимальное влияние на образование основного метаболита ламотриджин-2-N глюкуронида. Данные по изучению метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволили сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.
Взаимодействия с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина
В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев отмечено, что прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела в одной таблетке, вызывал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и Сmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. В течение недели, свободной от приема препарата (т. е. при недельном перерыве в приеме контрацептива), наблюдалось постепенное повышение концентрации ламотриджина в сыворотке крови, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, была в среднем примерно в 2 раза выше, чем в период совместного приема.
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов
В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев показано, что в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику
этинилэстрадиола - компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось умеренное повышение клиренса компонента перорального контрацептива - левоноргестрела (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и Сmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерение сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этого исследования выявило некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение сывороточного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормонального подтверждения овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения сывороточного уровня ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось и исследования с другими гормональными препаратами не проводились.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев выявлено, что рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его Т1/2 благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.
В исследовании с участием здоровых добровольцев при применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50 % концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, одновременно принимающим лопинавир и ритонавир, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.
В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев прием атазанавира и/или ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и Сmax ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно.
В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев парацетамол в дозе 1 г (4 раза в сутки) снижал AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно.
Результаты исследований in vitro по оценке влияния ламотриджина на катионные переносчики органических субстратов показали, что именно ламотриджин, а не его метаболит 2(N)-глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов со значением IC50, равным 53,8 мкМ.
Влияние на лабораторные показатели
Ламотриджин, как сообщалось, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, что может привести к ложноположительным результатам, в частности при выявлении фенциклидина. Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.
Pharmacology
Pharmacodynamics
Mechanism of action
Results of pharmacological studies indicate that lamotrigine is a blocker of voltage-gated sodium channels, with the action of the drug depending on the magnitude of the electrical charge and characterized by a self-potentiation effect. In neuron cultures, lamotrigine causes voltage-dependent blockade of continuously recurring impulses and suppresses pathological release of glutamic acid (a neurotransmitter that plays a key role in the development of epileptic seizures), as well as inhibits depolarization induced by glutamate.
Pharmacodynamic effects
In vitro studies have shown that lamotrigine exhibits class IB antiarrhythmic activity when used at therapeutically significant concentrations. This drug inhibits fast voltage-gated sodium channels in the human myocardium, which is consistent with the action of other class IB antiarrhythmic agents.
Upon detailed examination of the QT interval in healthy volunteers, lamotrigine used in therapeutic doses did not slow ventricular conduction (did not widen the QRS complex). However, in patients with clinically significant structural or functional heart diseases, lamotrigine may potentially slow ventricular conduction (widen the QRS complex) and cause proarrhythmia.
In studies designed to assess the effects of drugs on the central nervous system, the results obtained with lamotrigine at a dose of 240 mg in healthy volunteers did not differ from those obtained with placebo, while administration of phenytoin at a dose of 1000 mg and diazepam at a dose of 10 mg separately resulted in impaired precise visuomotor coordination and eye movements, body balance disturbances, and subjective sedation effects.
In another study, carbamazepine taken orally in a single dose of 600 mg significantly impaired precise visuomotor coordination and eye movements, along with body balance disturbances and increased heart rate, while the results obtained with lamotrigine at doses of 150 mg and 300 mg did not differ from those with placebo.
Pharmacokinetics
Absorption
Lamotrigine is rapidly and completely absorbed from the intestine, undergoing virtually no presystemic first-pass metabolism. The maximum concentration (Cmax) in plasma is reached approximately 2.5 hours after oral administration of the drug. The time to reach Cmax is slightly increased after a meal, but the extent of absorption remains unchanged.
Pharmacokinetics is linear when a single dose of up to 450 mg is taken (the highest studied dose). Significant individual variations in maximum concentration at steady state are observed, but with rare fluctuations in each individual patient.
Distribution
Lamotrigine binds to plasma proteins by approximately 55%. It is unlikely that the release of the drug from protein binding could lead to the development of toxic effects. The volume of distribution is 0.92-1.22 L/kg.
Biotransformation
The metabolism of lamotrigine involves the enzyme uridine diphosphate-glucuronosyltransferase (UDP-glucuronosyltransferase). Lamotrigine slightly increases its own metabolism depending on the dose. However, there is no data confirming that lamotrigine affects the pharmacokinetics of other AEDs and that there may be interactions between lamotrigine and other drugs metabolized by the cytochrome P450 system.
Elimination
In healthy adults, the average steady-state clearance of lamotrigine is approximately 39±14 mL/min. Lamotrigine is metabolized to form glucuronides, which are excreted by the kidneys.
Less than 10% of the drug is excreted unchanged by the kidneys, about 2% through the intestine. Clearance and half-life (T1/2) are dose-independent. The T1/2 in healthy adults averages from 24 to 35 hours. In patients with Gilbert's syndrome, a 32% reduction in drug clearance was observed compared to the control group, which, however, did not exceed normal values for the general population. The T1/2 of lamotrigine is significantly influenced by concomitantly taken medications. The average T1/2 decreases to approximately 14 hours when used concurrently with glucuronidation inducers such as carbamazepine and phenytoin, and increases, on average, to 70 hours when used concurrently with valproate.
Pharmacokinetics in elderly patients
Clinically significant differences in lamotrigine clearance in elderly patients compared to younger patients have not been found.
Results from a population pharmacokinetic analysis, including both young and elderly patients with epilepsy participating in the same studies, showed that lamotrigine clearance did not change to a clinically significant degree. After a single dose of lamotrigine, the apparent clearance decreased by 12% from 35 mL/min at age 20 to 31 mL/min at age 70. The reduction in lamotrigine clearance after 48 weeks of treatment was 10%, from 41 to 37 mL/min, between the groups of young and elderly patients. Additionally, the pharmacokinetics of lamotrigine were studied in 12 healthy elderly volunteers after a single dose of lamotrigine in an immediate-release form at a dose of 150 mg. The average clearance in elderly individuals (0.39 mL/min/kg) was within the range of average clearance values (from 0.31 to 0.65 mL/min/kg) obtained in 9 studies involving younger adults after a single dose of the drug in doses ranging from 30 to 450 mg.
Pharmacokinetics in patients with renal impairment
Each of the twelve volunteers with chronic renal failure and another 6 patients on hemodialysis received a single dose of lamotrigine equal to 100 mg. The average apparent clearance was 0.42 mL/min/kg (chronic renal failure), 0.33 mL/min/kg (between hemodialysis sessions), and 1.57 mL/min/kg (during hemodialysis) compared to 0.58 mL/min/kg in healthy volunteers. The average half-life from plasma was 42.9 hours (chronic renal failure), 57.4 hours (between hemodialysis sessions), and 13.0 hours (during hemodialysis) compared to 26.2 hours in healthy volunteers. On average, about 20% (range = from 5.6 to 35.1) of the amount of lamotrigine in the body was eliminated during a 4-hour hemodialysis session. For this group of patients, the initial dose of lamotrigine is calculated according to the scheme for prescribing antiepileptic drugs; reduced maintenance doses may be effective in patients with significant renal impairment.
Pharmacokinetics in patients with liver impairment
A pharmacokinetic study was conducted with a single dose of lamotrigine in an immediate-release form involving 24 patients with varying degrees of liver impairment and 12 healthy volunteers as a control group. The median apparent clearance of lamotrigine was 0.31, 0.24, or 0.10 mL/min/kg in patients with degrees of liver impairment A, B, and C (Child-Pugh classification), respectively, compared to 0.34 mL/min/kg in healthy controls. Initial, titration, and maintenance doses usually need to be reduced by approximately 50% in patients with moderate (degree B on the Child-Pugh scale) and by 75% in patients with severe (degree C on the Child-Pugh scale) liver impairment. Titration and maintenance doses should be adjusted according to clinical response.
Children
In children, the clearance of lamotrigine per body weight is higher than in adults; it is highest in children under 5 years old. In children, the half-life of lamotrigine is generally shorter than in adults. Its average value is approximately 7 hours when used concurrently with glucuronidation-inducing drugs such as carbamazepine and phenytoin, and increases on average to 45-50 hours when used concurrently with valproates.
Clinical efficacy in patients with bipolar affective disorder
Efficacy in preventing mood disorders in patients with bipolar disorders has been demonstrated in two pivotal clinical studies. As a result of a combined analysis of the obtained results, it was established that the duration of remission, defined as the time to the first episode of depression and to the first episode of mania/hypomania/mixed episode of mania and hypomania after stabilization, is longer in the lamotrigine group compared to placebo. The duration of remission is more pronounced for depression.
Show original (Russian)
Механизм действия
Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, при этом действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и характеризуется эффектом самопотенцирования. В культуре нейронов ламотриджин вызывает потенциалзависимую блокаду непрерывно повторяющейся импульсации и подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.
Фармакодинамические эффекты
Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин обладает противоаритмической активностью класса IB при применении в терапевтически значимых концентрациях. Данный препарат ингибирует быстрые потенциал-зависимые натриевые каналы в миокарде человека, что согласуется с действием других противоаритмических средств класса IB.
При детальном изучении интервала QT у здоровых добровольцев ламотриджин, применяемый в терапевтических дозах, не замедлял желудочковую проводимость (не расширял комплекс QRS). Тем не менее, у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца ламотриджин потенциально может замедлить желудочковую проводимость (расширить комплекс QRS) и вызвать проаритмию.
В исследованиях, разработанных для оценки влияния препаратов на центральную нервную систему, результаты, полученные при применении ламотриджина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев, не отличались от таковых, полученных при применении плацебо, в то время как после приема фенитоина в дозе 1000 мг и диазепама в дозе 10 мг по отдельности наблюдалось нарушение точной зрительно-моторной координации и движения глаз, нарушение равновесия тела и проявление субъективного седативного действия.
В другом исследовании карбамазепин, принимаемый однократно внутрь в дозе 600 мг, значительно нарушал точную зрительно-моторную координацию и движения глаз с одновременным нарушением равновесия тела и повышением частоты сердечных сокращений, в то время как результаты, полученные при применении ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг, не отличались от таковых при применении плацебо.
Абсорбция
Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 часа после перорального приема препарата. Время достижения Сmax незначительно увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной.
Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные индивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.
Распределение
Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55 %. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белком может приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.
Биотрансформация
В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в незначительной степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других ПЭП и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.
Элиминация
У здоровых взрослых лиц средний равновесный клиренс ламотриджина составляет в среднем 39±14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется с образованием глюкуронидов, которые выводятся почками.
Менее 10 % препарата выводится почками в неизмененном виде, около 2 % через кишечник. Клиренс и период полувыведения (Т1/2) не зависят от дозы. Т1/2 у здоровых взрослых лиц составляет в среднем от 24 до 35 часов. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32 % по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На Т1/2 ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты. Средний Т1/2 снижается приблизительно до 14 часов при одновременном применении с препаратами-индукторами глюкуронирования, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 часов при одновременном применении с вальпроатом.
Фармакокинетика у пожилых пациентов
Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа, включающего как молодых, так и пожилых пациентов с эпилепсией, участвовавших в одних и тех же исследованиях, показали, что клиренс ламотриджина не изменился в клинически значимой степени. После однократного применения ламотриджина кажущийся клиренс снизился на 12 % с 35 мл/мин в возрасте 20 лет до 31 мл/мин в возрасте 70 лет. Снижение величины клиренса ламотриджина после 48 недель лечения составляло 10 %, с 41 до 37 мл/мин, между группами молодых и пожилых пациентов. Кроме того, фармакокинетику ламотриджина изучали у 12 здоровых пожилых добровольцев после однократного приема ламотриджина в форме немедленного высвобождения в дозе 150 мг. Средний клиренс у пожилых лиц (0,39 мл/мин/кг) находился в диапазоне средних значений клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях с участием взрослых лиц не пожилого возраста после однократного применения препарата в дозах от 30 до 450 мг.
Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек
Каждый из двенадцати добровольцев с хронической почечной недостаточностью и других 6 пациентов, находящихся на гемодиализе, принимал однократную дозу ламотриджина, равную 100 мг. Среднее значение кажущегося клиренса составляло 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составлял 42,9 часов (хроническая почечная недостаточность), 57,4 часа (между сеансами гемодиализа) и 13,0 часов (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем, около 20 % (диапазон = от 5,6 до 35,1) количества ламотриджина, находящегося в организме, было выведено на протяжении 4-часового сеанса гемодиализа. Для данной группы пациентов начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со схемой назначения противоэпилептического препарата; сниженные поддерживающие дозы могут быть эффективными у пациентов со значительным нарушением функции почек.
Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции печени
Было проведено фармакокинетическое исследование с однократным применением ламотриджина в форме немедленного высвобождения с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в качестве контрольной группы. Медиана кажущегося клиренса ламотриджина составляла 0,31, 0,24 или 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью нарушения функции печени А, В и С (классификация по шкале Чайлд-Пью) соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых лиц группы контроля. Начальные, на этапе повышения и поддерживающие дозы обычно необходимо снизить приблизительно на 50 % у пациентов с умеренным (степень В по шкале Чайлд-Пью) и на 75 % у пациентов с тяжелым (степень С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Дозы на этапе повышения и поддерживающие дозы следует корректировать в соответствии с клиническим ответом.
Дети
У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно составляет 7 часов при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронирование, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45−50 часов при одновременном применении с вальпроатами.
Клиническая эффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух базовых клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных результатов было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода мании и гипомании после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо. Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.
Properties
- Manufacturer
- OZON LLC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Lamotrigine
- Drug group
- anticonvulsants
- other anticonvulsants
- Dosage form
- tablets
- Strength
- 100 mg
- Shipping weight
- 28 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 117446
RU name Ламотриджин 100 мг 30 шт. таблетки
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
More from anticonvulsants
See all →
4
Lacosamide 100 mg 14 tablets, film-coated
Lacosamide · film-coated tablets
from
$10.00
3
Topiramate Canon 100 mg 28 tablets, film-coated
Topiramate · film-coated tablets
from
$3.99
4
4
Lacosamide 200 mg 56 tablets in blister, film-coated
Lacosamide · film-coated tablets
from
$10.00
6
5