capsules

Oseltamivir

Oseltamivir 75 mg 10 capsules

Name: Oseltamivir 75 mg 10 capsules - RuPills
SKU: 81404
Price: 14.80 USD
Availability: InStock

SKU 81404

$14.80

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Oseltamivir

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Treatment of influenza in adults and children over 1 year of age.
Prevention of influenza in adults and adolescents over 12 years of age who are in high-risk groups for virus infection (in military units and large collectives, in immunocompromised patients).
Prevention of influenza in children over 1 year of age.

Show original (Russian)

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.
Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших коллективах, у ослабленных пациентов).
Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

How to use

Orally, regardless of meals or during meals. Tolerance of the medication can be improved if taken with food. In cases where adults, adolescents, and children have difficulty swallowing capsules or show signs of "aging" of the capsules (e.g., increased fragility or other physiological disturbances), the capsule should be opened and its contents poured into a small amount (maximum 1 teaspoon) of an appropriate sweetened food product (chocolate syrup with normal or no sugar, honey, light brown sugar or table sugar dissolved in water, sweet dessert, sweetened condensed milk, applesauce, or yogurt) to mask the bitter taste. The mixture should be thoroughly mixed and given to the patient in its entirety. The mixture should be swallowed immediately after preparation.
Standard dosing regimen
Treatment
The medication should be started no later than 2 days after the onset of disease symptoms.
Adults and adolescents aged ≥12 years
The recommended daily dose is 150 mg. The medication is prescribed at a dose of 75 mg (one 75 mg capsule or one 30 mg capsule + one 45 mg capsule) twice daily for 5 days.
Children weighing more than 40 kg or aged 8 to 12 years
Children who can swallow capsules may also receive treatment, taking 75 mg (one 75 mg capsule or one 30 mg capsule + one 45 mg capsule) twice daily for 5 days.
Children aged 1 to 8 years
Recommended dosing regimen for oseltamivir capsules 30 mg and 45 mg or extemporaneously prepared suspension
Body weight Recommended dose for 5 days
≤15 kg 30 mg twice daily

15-23 kg 45 mg twice daily
23-40 kg 60 mg twice daily
≥40 kg 75 mg twice daily
Prevention
The medication should be started no later than 2 days after contact with infected individuals.
Adults and adolescents aged ≥12 years
75 mg (one 75 mg capsule or one 30 mg capsule + one 45 mg capsule) once daily for at least 10 days after contact with an infected person. During seasonal influenza epidemics - 75 mg (one 75 mg capsule or one 30 mg capsule + one 45 mg capsule) once daily for 6 weeks. The preventive effect lasts as long as the medication is taken.
Children weighing more than 40 kg or aged 8 to 12 years
Children who can swallow capsules may also receive preventive therapy, taking 75 mg (one 75 mg capsule or one 30 mg capsule + one 45 mg capsule) once daily for 10 days.
Children aged 1 to 8 years
Recommended dosing regimen for oseltamivir capsules 30 mg and 45 mg or extemporaneously prepared suspension:
Body weight Recommended dose for 10 days
≤15 kg 30 mg once daily
15-23 kg 45 mg once daily
23-40 kg 60 mg once daily
≥40 kg 75 mg once daily
Dosing in special cases
Patients with impaired kidney function
Treatment
Patients with creatinine clearance greater than 60 ml/min do not require dose adjustment. In patients with creatinine clearance of 30 to 60 ml/min, the dose of oseltamivir should be reduced to 30 mg twice daily for 5 days.
In patients with creatinine clearance of 10 to 30 ml/min, the dose of oseltamivir should be reduced to 30 mg once daily for 5 days. Patients on regular hemodialysis may take oseltamivir at an initial dose of 30 mg before the start of dialysis if flu symptoms appeared within 48 hours between dialysis sessions. To maintain plasma concentration at a therapeutic level, oseltamivir should be taken at 30 mg after each dialysis session. Patients on peritoneal dialysis should take oseltamivir at an initial dose of 30 mg before the start of dialysis, then 30 mg every 5 days. The pharmacokinetics of oseltamivir in patients with end-stage chronic kidney disease (with creatinine clearance ≤10 ml/min) not on dialysis have not been studied. Therefore, dosing recommendations for this patient group are not available.
Prevention
Patients with creatinine clearance greater than 60 ml/min do not require dose adjustment. In patients with creatinine clearance of 30 to 60 ml/min, the dose of oseltamivir should be reduced to 30 mg once daily. In patients with creatinine clearance of 10 to 30 ml/min, it is recommended to reduce the dose of oseltamivir to 30 mg every other day. Patients on regular hemodialysis may take oseltamivir at an initial dose of 30 mg before the start of dialysis. To maintain plasma concentration at a therapeutic level, oseltamivir should be taken at 30 mg after each subsequent odd-numbered dialysis session. Patients on peritoneal dialysis should take oseltamivir at an initial dose of 30 mg before the start of dialysis, then 30 mg every 7 days. The pharmacokinetics of oseltamivir in patients with end-stage chronic kidney disease (with creatinine clearance ≤10 ml/min) not on dialysis have not been studied. Therefore, dosing recommendations for this patient group are not available.
Patients with liver function impairment
Dose adjustment for the treatment and prevention of influenza in patients with mild to moderate liver function impairment is not required. The safety and pharmacokinetics of oseltamivir in patients with severe liver function impairment have not been studied.
Elderly patients
Dose adjustment for the prevention or treatment of influenza is not required.
Immunocompromised patients (post-transplant)
For seasonal influenza prevention in immunocompromised patients aged ≥1 year - for 12 weeks, dose adjustment is not required.
Children
Oseltamivir in this dosage form should not be prescribed to children under 1 year of age.
Extemporaneous preparation of suspension
In cases where adults, adolescents, and children have difficulty swallowing capsules or show signs of "aging" of the capsules, the capsule should be opened and its contents poured into a small amount (maximum 1 teaspoon) of an appropriate sweetened food product (see above) to mask the bitter taste. The mixture should be thoroughly mixed and given to the patient in its entirety. The mixture should be swallowed immediately after preparation.
75 mg capsules
If patients require a dose of 75 mg, the following instructions should be followed:

• Holding one 75 mg oseltamivir capsule over a small container, carefully open the capsule and pour the powder into the container.

• Add a small amount (no more than 1 teaspoon) of an appropriate sweetened food product (to mask the bitter taste) and mix well.

• Thoroughly mix the mixture and drink it immediately

Show original (Russian)

Внутрь, независимо от приема пищи или во время еды. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.
В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул или при наличии признаков «старения» капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физиологического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.
Стандартный режим дозирования
Лечение
Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.
Взрослые и подростки в возрасте?12 лет
Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг. Препарат назначают в дозе 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней.
Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте от 8 лет до 12 лет
Дети, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней.
Дети в возрасте от 1 года до 8 лет
Рекомендованный режим дозирования осельтамивира капсулы 30 и 45 мг или экстемпорально приготовленной суспензии
Масса тела Рекомендованная доза в течение 5 дней
?15 кг 30 мг два раза в сутки

15-23 кг 45 мг два раза в сутки
23-40 кг
40 кг
60 мг два раза в сутки
75 мг два раза в сутки
Профилактика
Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток после контакта с больными.
Взрослые и подростки в возрасте ?12 лет
По 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.
Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте от 8 лет до 12 лет
Дети, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Дети в возрасте от 1 года до 8 лет
Рекомендованный режим дозирования осельтамивира капсулы 30 и 45 мг или экстемпорально приготовленной суспензии:
Масса тела Рекомендованная доза в течение 10 дней
?15 кг 30 мг 1 раза в сутки
15-23 кг 45 мг 1 раза в сутки
23-40 кг
40 кг 60 мг 1 раза в сутки
75 мг 1 раз в сутки
Дозирование в особых случаях
Пациенты с нарушением функции почек
Лечение
Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг два раза в сутки в течение 5 дней.
У пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне осельтамивир следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней.
Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ?10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.
Профилактика
Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки. У пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу осельтамивира до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне осельтамивир следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ? 10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.
Пациенты пожилого и старческого возраста
Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.
Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)
Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте ?1 лет - в течение 12 недель, коррекции дозы не требуется.
Дети
Осельтамивир в данной лекарственной форме не следует назначать детям до 1 года.
Экстемпоральное приготовление суспензии
В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул или при наличии признаков «старения» капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.
Капсулы 75 мг
Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

• Держа одну капсулу 75 мг препарата Осельтамивир над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

• Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

• Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.
Если пациентам требуется доза 30-60 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

• Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

• Набрать в шприц необходимое количество смести из емкости согласно нижеприведенной таблице:
Масса тела Рекомендованная доза Количество смеси Осельтамивир на один прием
?15 кг 30 мг 2 мл

15-23 кг 45 мг 3 мл
23-40 кг 60 мг 4 мл
Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.
4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.
5. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.
Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата.
Капсулы 30 мг и 45 мг
Для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

• Определить необходимое количество капсул Осельтамивир, требующееся для приготовления смеси:
Масса тела* Количество капсул Осельтамивир для обеспечения рекомендованной дозы с целью лечения в течение 5 дней Количество капсул Осельтамивир для обеспечения рекомендованной дозы с целью профилактики
?15 кг 1 капсула 30 мг 2 раза в сутки 1 капсула 30 мг 1 раз в сутки

15-23 кг 1 капсула 45 мг 2 раза в сутки 1 капсула 45 мг 1 раз в сутки
23-40 кг 2 капсулы 30 мг 2 раза в сутки 2 капсулы 30 мг 1 раз в сутки
*Дети с массой тела >40 кг и взрослые могут получать препарат Осельтамивир, используя для приготовления смеси одну капсулу 45 мг + одну капсулу 30 мг 2 раза в сутки для лечения или 1 раз в сутки для профилактики.
2. Убедитесь, что используется правильная доза препарата (в соответствии с вышеприведенной таблицей). Держа одну/или несколько капсул препарата Осельтамивир над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть одну/или несколько капсул и высыпать порошок в емкость.
3. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.
4. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.
Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата.

Composition

Composition per 1 capsule:
Active ingredient: oseltamivir phosphate - 98.53 mg, calculated as oseltamivir - 75.00 mg.
Excipients: corn starch - 135.87 mg; pregelatinized starch - 100.00 mg; povidone K25 - 14.40 mg; sodium croscarmellose - 7.60 mg; sodium stearate - 3.60 mg.
Capsule shell composition: black iron oxide dye - 0.0500%; titanium dioxide - 2.0000%; gelatin - up to 100%.
Capsule cap composition: yellow quinoline dye - 0.7500%; sunset yellow dye - 0.0059%; titanium dioxide - 2.0000%; gelatin - up to 100%.

Hard gelatin capsules No. 0. The capsule body is light gray, and the capsule cap is yellow, opaque.
The contents of the capsules consist of a mixture of powder and granules that are white or white with a yellowish tint. The contents may be compacted into lumps shaped like the capsule, which are easily broken down when pressed.

Show original (Russian)

Состав на 1 капсулу:
Действующее вещество: осельтамивира фосфат - 98,53 мг, в пересчете на осельтамивир - 75,00 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 135,87 мг; крахмал прежелатинизированный - 100,00 мг; повидон-К25 - 14,40 мг; кроскармеллоза натрия - 7,60 мг; натрия стеарилфумарат - 3,60 мг.
Состав корпуса капсулы: краситель железа оксид черный - 0,0500%; титана диоксид - 2,0000%; желатин - до 100%.
Состав крышки капсулы: краситель хинолиновый желтый - 0,7500%; краситель солнечный закат желтый - 0,0059%; титана диоксид - 2,0000%; желатин - до 100%.

Твердые желатиновые капсулы № 0. Корпус капсулы светло-серого цвета, крышка капсулы желтого цвета, непрозрачные.
Содержимое капсул - смесь порошка и гранул белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки по форме капсулы, легко разрушаемые при надавливании.

Contraindications & warnings

Increased sensitivity to oseltamivir phosphate or any component of the drug; terminal stage of renal failure (creatinine clearance

Psychiatric Disorders
Patients (mainly children and adolescents) who received oseltamivir for the treatment of influenza have reported psychiatric disorders, seizures, and delirium-like neuropsychiatric disturbances. These cases rarely involved life-threatening actions. The role of oseltamivir in the development of these phenomena is unknown. Similar neuropsychiatric disturbances have also been noted in patients with influenza who did not receive oseltamivir. The risk of developing neuropsychiatric disorders in patients receiving oseltamivir does not exceed that of patients with influenza who are not receiving antiviral medications.
Close monitoring of the condition and behavior of patients, especially children and adolescents, is recommended to identify signs of abnormal behavior and assess the risk of continuing the medication if these phenomena occur.
There is no data on the efficacy of oseltamivir for any diseases caused by pathogens other than influenza viruses A and B.
Oseltamivir is not a substitute for vaccination.
Prophylactic use of the medication is possible based on epidemiological indications. Recommendations for dose adjustment in patients with kidney impairment are provided in the section "Dosing in Special Cases" (see also "Pharmacokinetics in Special Patient Groups").

Effects on Driving and Operating Machinery
Studies on the effect of the medication on the ability to drive vehicles and engage in other potentially dangerous activities requiring increased attention and rapid psychomotor reactions have not been conducted. Based on the safety profile, the impact of oseltamivir on these activities is unlikely.

Show original (Russian)

Повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата, терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина ?10 мл/мин), тяжелая печеночная недостаточность, детский возраст до 1 года.

Меры предосторожности
С осторожностью

Беременность, период грудного вскармливания.
Применение при беременности и кормлении грудью
Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с не беременными. Тем не менее, значение расчетной экспозиции остается выше ингибирующих концентраций (значение IC95) и терапевтических значений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется. Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата на беременность, эмбрио-фетальное или постнатальное развитие (см. «Доклинические данные»). При назначении осельтамивира беременным женщинам следует учитывать, как данные по безопасности, так и течение беременности, и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко (см. «Доклинические данные»), создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Применение детьми
Противопоказано детям до 1 года.

Нарушения психики
У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осельтамивир с целью лечения гриппа, были зарегистрированы нарушения со стороны психики, судороги и делирий-подобные психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль осельтамивира в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир. Риск развития психоневрологических нарушений у пациентов, получающих осельтамивир, не превышает таковой у пациентов с гриппом, не получающих противовирусные препараты.
Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием и поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения и оценки риска продолжения приема препарата при развитии данных явлений.
Данных по эффективности осельтамивира при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.
Осельтамивир не является заменой вакцинации.
Профилактический прием препарата возможен по эпидемиологическим показаниям. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с поражением почек представлены в подразделе «Дозирование в особых случаях» (также см. «Фармакокинетика в особых группах пациентов»).

Влияние на управление транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние осельтамивира на данные виды деятельности маловероятно.

Side effects, overdose & interactions

In studies on the treatment of influenza in adults/teen patients, the most common adverse reactions (AR) were nausea, vomiting, and headache. Most AR occurred on the first or second day of treatment and resolved spontaneously within 1-2 days. In studies on the prevention of influenza in adults and adolescents, the most common AR were nausea, vomiting, headache, and pain. In children, vomiting was the most frequently reported. The described AR generally did not require discontinuation of the medication.

Treatment and prevention of influenza in adults and adolescents
Table 1 presents the AR that occurred most frequently (≥1%) with the recommended dose of oseltamivir in studies on the prevention and treatment of influenza in adults and adolescents (75 mg twice daily for 5 days for treatment and 75 mg once daily for up to 6 weeks for prevention), and whose frequency was at least 1% higher compared to placebo. The studies on the treatment of influenza included adults/adolescents without comorbidities and patients in at-risk groups, i.e., patients at high risk of developing complications from influenza (elderly patients, patients with chronic heart or respiratory diseases). Overall, the safety profile in at-risk patients was consistent with that of adults/adolescents without comorbidities.

In studies on the prevention of influenza, the safety profile in patients receiving the recommended dose of oseltamivir (75 mg once daily for up to 6 weeks) did not differ from that in studies on the treatment of influenza, despite the longer duration of medication use.

Table 1.
Percentage of adults/adolescents with AR occurring with a frequency of ≥1% in the oseltamivir group in studies on the treatment and prevention of influenza infection (difference from placebo >1%).
System-organ class
Adverse reaction Treatment Prevention Frequency category*
Oseltamivir (75 mg twice/day) N=2647 Placebo N=1977 Oseltamivir (75 mg once/day) N=1945 Placebo N=1588
Gastrointestinal disorders
Nausea 10% 6% 8% 4% very common
Vomiting 8% 3% 2% 1% common
Nervous system disorders
Headache 2% 1% 17% 16% very common
General disorders
Pain

In most cases, overdose during clinical trials and post-marketing use of oseltamivir was not associated with any adverse events. In other cases, the symptoms of overdose corresponded to the adverse events listed in the "Side Effects" section.

Clinically significant drug interactions are unlikely based on pharmacological and pharmacokinetic studies. Oseltamivir phosphate is extensively converted to its active metabolite by esterases, primarily located in the liver. Drug interactions due to competition for binding to the active sites of esterases are not widely reported in the literature. The low degree of binding of oseltamivir and its active metabolite to plasma proteins does not suggest the presence of interactions related to the displacement of drugs from protein binding.

In vitro studies show that neither oseltamivir phosphate nor its active metabolite is a preferred substrate for the multifunctional oxidases of the cytochrome P450 system or for glucuronyltransferases. There is no basis for interaction with oral contraceptives.

Cimetidine, a nonspecific inhibitor of the cytochrome P450 isoenzyme system and a competitor in the process of tubular secretion with alkaline-type drugs and cations, does not affect the plasma concentrations of oseltamivir and its active metabolite.

Clinically significant drug-drug interactions related to competition for tubular secretion are unlikely, considering the safety margin for most such drugs, the elimination pathways of oseltamivir's active metabolite (glomerular filtration and anionic tubular secretion), and the excretory capacity of each pathway.

Probenecid leads to an approximately 2-fold increase in the AUC of oseltamivir's active metabolite (due to reduced active tubular secretion in the kidneys). However, dose adjustment is not required when used concurrently with probenecid, considering the safety margin of the active metabolite.

Concurrent use with amoxicillin does not affect the plasma concentrations of oseltamivir and its components, demonstrating weak competition for elimination via anionic tubular secretion.

Concurrent use with paracetamol does not affect the plasma concentrations of oseltamivir and its active metabolite or paracetamol.

No pharmacokinetic interactions between oseltamivir and its main metabolite were found when taken concurrently with paracetamol, acetylsalicylic acid, cimetidine, or antacids (magnesium and aluminum hydroxide, calcium carbonate), warfarin, rimantadine, or amantadine. When using oseltamivir with commonly used medications such as angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril, captopril), thiazide diuretics (bendroflumethiazide), antibiotics (penicillin, cephalosporins, azithromycin, erythromycin, and doxycycline), H2-receptor antagonists (ranitidine, cimetidine), beta-blockers (propranolol), xanthines (theophylline), sympathomimetics (pseudoephedrine), opioids (codeine), glucocorticoids, inhaled bronchodilators, and non-narcotic analgesics (acetylsalicylic acid, ibuprofen, and paracetamol), no changes in the nature or frequency of adverse events were observed.

Oseltamivir should be used with caution in combination with drugs that have a narrow therapeutic index (e.g., chlorpropamide, methotrexate, butazolidin).

Show original (Russian)

В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль. Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1-2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные HP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.
Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков
В таблице 1 представлены HP, возникавшие наиболее часто (?1%) при приеме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум на 1% выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и больные группы риска, т.е. пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.
В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу осельтамивира (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.
Таблица 1.
Процент взрослых/подростков с HP, возникавшими с частотой ?1% в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппозной инфекции (различие с плацебо >1%).
Системно-органный класс
Нежелательная
реакция Лечение Профилактика Категория частоты*
Осельтамивир (75 мг 2 раза/сут) N=2647 Плацебо
N=1977 Осельтамивир (75 мг 1 раз/сут) N=1945 Плацебо
N=1588
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота 10% 6% 8% 4% очень часто
Рвота 8% 3% 2% 1% часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль 2% 1% 17% 16% очень часто
Общие расстройства
Боль

В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении осельтамивира не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе «Побочное действие».

Клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны по данным фармакологических и фармакокинетических исследований. Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном расположенных в печени. Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках широко не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.
Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз. Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.
Циметидин, неспецифический ингибитор изофермента системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.
Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.
Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.
Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его компонентов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.
Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.
Фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином или антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином. При использовании осельтемивира с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Н?-гистаминовых рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты (кодеин), глюкокортикостероиды, ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол), изменений характера или частоты нежелательных явлений не наблюдалось.
Применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.

Pharmacology

The antiviral drug oseltamivir phosphate is a prodrug, with its active metabolite (oseltamivir carboxylate, OC) being an effective and selective inhibitor of the neuraminidase enzyme of influenza viruses A and B. This enzyme catalyzes the release of newly formed viral particles from infected cells, their penetration into uninfected respiratory epithelial cells, and the further spread of the virus in the body. It inhibits the growth of the influenza virus in vitro and suppresses viral replication and its pathogenicity in vivo, reducing the excretion of influenza viruses A and B from the body. Studies of clinical isolates of the influenza virus have shown that the concentration of OC required to inhibit neuraminidase by 50% (IC50) is 0.1-1.3 nM for influenza virus A and 2.6 nM for influenza virus B. According to published studies, the median IC50 values for influenza virus B are somewhat higher, at 8.5 nM.
Clinical Efficacy
In conducted studies, oseltamivir did not affect the formation of anti-influenza antibodies, including the production of antibodies in response to the administration of inactivated influenza vaccine.
Studies of Natural Influenza Infection
In clinical studies conducted during seasonal influenza outbreaks, patients began receiving oseltamivir no later than 40 hours after the onset of the first symptoms of influenza infection. 97% of patients were infected with influenza virus A and 3% with influenza virus B. Oseltamivir significantly reduced the duration of clinical manifestations of influenza infection (by 32 hours). In patients with a confirmed diagnosis of influenza who received oseltamivir, the severity of the disease, expressed as the area under the curve for the total symptom index, was 38% lower compared to patients receiving placebo. Moreover, in young patients without comorbidities, oseltamivir reduced the incidence of influenza complications requiring antibiotic treatment (bronchitis, pneumonia, sinusitis, otitis media) by approximately 50%. Clear evidence of the drug's effectiveness regarding secondary efficacy criteria related to antiviral activity was obtained: oseltamivir caused both a shortening of the duration of viral excretion from the body and a reduction in the area under the "viral titers-time" curve.
Data from a study on oseltamivir therapy in elderly patients show that taking oseltamivir at a dose of 75 mg twice daily for 5 days was associated with a clinically significant reduction in the median duration of clinical manifestations of influenza infection, similar to that in younger adult patients, although the differences did not reach statistical significance. In another study, patients over 13 years old with comorbid chronic cardiovascular and/or respiratory diseases received oseltamivir at the same dosing regimen or placebo. There were no differences in the median time to reduction of clinical manifestations of influenza infection between the oseltamivir and placebo groups; however, the duration of fever was reduced by approximately 1 day with oseltamivir. The proportion of patients excreting the virus on days 2 and 4 was significantly lower. The safety profile of oseltamivir in at-risk patients did not differ from that in the general adult population.
Treatment of Influenza in Children
In children aged 1-12 years (mean age 5.3 years) with fever (≥37.8°C) and one respiratory symptom (cough or rhinitis) during the circulation of influenza virus in the population, a double-blind placebo-controlled study was conducted. 67% of patients were infected with influenza virus A and 33% with influenza virus B. Oseltamivir (when taken no later than 48 hours after the onset of the first symptoms of influenza infection) significantly reduced the duration of illness (by 35.8 hours) compared to placebo. The duration of illness was defined as the time until the resolution of cough, nasal congestion, fever, and return to normal activity. In the group of children receiving oseltamivir, the incidence of acute otitis media was reduced by 40% compared to the placebo group. Recovery and return to normal activity occurred nearly 2 days earlier in children receiving oseltamivir compared to the placebo group.
In another study, children aged 6-12 years with bronchial asthma participated; 53.6% of patients had influenza infection confirmed serologically and/or by culture. The median duration of illness in the oseltamivir group was not significantly reduced. However, by the last 6th day of oseltamivir therapy, the forced expiratory volume in 1 second (FEV1) increased by 10.8% compared to 4.7% in patients receiving placebo.
Prevention of Influenza in Adults and Adolescents
The preventive efficacy of oseltamivir in natural influenza A and B infection has been demonstrated in clinical studies. Among those taking oseltamivir, about 1% of patients contracted influenza. Oseltamivir also significantly reduced the frequency of viral excretion and prevented the transmission of the virus from one family member to another.
Adults and adolescents who were in contact with an infected family member began taking oseltamivir within two days after the onset of influenza symptoms in family members and continued for 7 days, which significantly reduced the incidence of influenza in contacts by 92%.
In unvaccinated and generally healthy adults aged 18-65, taking oseltamivir during an influenza epidemic significantly reduced the incidence of influenza (by 76%). Patients took the drug for 42 days.
In elderly patients residing in nursing homes, 80% of whom were vaccinated before the season when the study was conducted, oseltamivir reduced the incidence of influenza by 92%. In the same study, oseltamivir (by 86%) reduced the frequency of influenza complications: bronchitis, pneumonia, sinusitis. Patients took the drug for 42 days.
Prevention of Influenza in Children
The preventive efficacy of oseltamivir in natural influenza infection has been demonstrated in children aged 1 to 12 years after contact with an infected family member or someone from their close environment. The primary efficacy parameter was the frequency of laboratory-confirmed influenza infection. In children receiving oseltamivir at a dose of 30 to 75 mg once daily for 10 days and not excreting the virus initially, the frequency of laboratory-confirmed influenza decreased to 4% compared to 21% in the placebo group.
Prevention of Influenza in Immunocompromised Individuals
In immunocompromised individuals during seasonal influenza infection and in the absence of initial viral excretion, the prophylactic use of oseltamivir led to a reduction in the frequency of laboratory-confirmed influenza infection accompanied by clinical symptoms to 0.4% compared to 3% in the placebo group. Laboratory-confirmed influenza infection accompanied by clinical symptoms was diagnosed in the presence of an oral temperature above 37.2°C, cough, and/or acute rhinitis (all recorded on the same day during the administration of the drug/placebo), as well as a positive result from reverse transcription polymerase chain reaction for influenza virus RNA.

Resistance
Clinical Studies
The risk of the emergence of influenza viruses with reduced sensitivity or resistance to the drug has been studied in clinical trials. In all patients carrying OC-resistant viruses, the carriage was temporary, did not affect viral elimination, and did not worsen clinical condition.

Patient Population Patients with mutations leading to resistance
Phenotyping* Geno- and phenotyping*
Adults and adolescents 4/1245 (0.32%) 5/1245 (0.4%)
Children (1-12 years) 19/464 (4.1%) 25/464 (5.4%)

• No complete genotyping was conducted in any of the studies.

When taking oseltamivir for post-exposure prophylaxis (7 days), prophylaxis for family contacts (10 days), and seasonal prophylaxis (42 days) in individuals with normal immune function, no cases of resistance to the drug were noted. In a 12-week study on seasonal prophylaxis in immunocompromised individuals, no cases of resistance were observed either.
Data from Individual Clinical Cases and Observational Studies
In patients not receiving oseltamivir, naturally occurring mutations of influenza viruses A and B with reduced sensitivity to oseltamivir were found. In 2008, the H275Y mutation leading to resistance was found in more than 99% of circulating 2008 H1N1 virus strains in Europe. The 2009 H1N1 influenza virus ("swine flu") was mostly sensitive to oseltamivir. Oseltamivir-resistant strains were found in individuals with normal immune function and in immunocompromised individuals taking oseltamivir. The degree of reduced sensitivity to oseltamivir and the frequency of such viruses may vary depending on the season and region. Resistance to oseltamivir has been found in patients with pandemic H1N1 influenza who received the drug for both treatment and prophylaxis.
The frequency of resistance may be higher in younger patients and patients with weakened immune systems. Oseltamivir-resistant laboratory strains of influenza viruses and viruses from patients receiving oseltamivir therapy carry neuraminidase mutations N1 and N2. Mutations leading to resistance are often subtype-specific for neuraminidase.
When deciding to use oseltamivir, seasonal sensitivity of the influenza virus to the drug should be considered (the latest information can be found on the WHO website).
Preclinical Data
Preclinical data obtained from standard studies on pharmacological safety, genotoxicity, and chronic toxicity did not reveal any particular danger to humans.
Carcinogenicity
Results from 3 studies assessing carcinogenic potential (2-year studies in rats and mice for oseltamivir and one 6-month study in transgenic Tg:AC mice for the active metabolite) were negative.
Mutagenicity: standard genotoxic tests for oseltamivir and the active metabolite were negative.
Effect on Fertility: Oseltamivir at a dose of 1500 mg/kg/day did not affect the reproductive function of male and female rats.
Teratogenicity
In teratogenicity studies, oseltamivir at doses up to 1500 mg/kg/day (in rats) and up to 500 mg/kg/day (in rabbits) did not show any effects on embryonic development. In studies of antenatal and postnatal development in rats, administration of oseltamivir at a dose of 1500 mg/kg/day resulted in an increased duration of labor: the safety margin between human exposure and the maximum non-effective dose in rats (500 mg/kg/day) for oseltamivir is 480 times higher, and for its active metabolite - 44 times higher. The exposure in the fetus was 15-20% of that in the mother.
Other
Oseltamivir and the active metabolite penetrate into the milk of lactating rats. According to limited data, oseltamivir and its active metabolite penetrate into human breast milk. Based on extrapolation from animal studies, their levels in breast milk may be 0.01 mg/day and 0.3 mg/day, respectively.
Approximately 50% of tested guinea pigs showed skin sensitization in the form of erythema when administered maximum doses of the active substance oseltamivir. Reversible eye irritation was also observed in rabbits.
While very high single oral doses (657 mg/kg and above) of oseltamivir phosphate did not affect adult rats, these doses had toxic effects on immature 7-day-old rat pups, including leading to the death of the animals. No adverse effects were observed with chronic administration at a dose of 500 mg/kg/day from days 7 to 21 of the postnatal period.

Absorption
Oseltamivir phosphate is easily absorbed in the gastrointestinal tract and is largely converted into the active metabolite by the action of hepatic and intestinal esterases. The concentration of the active metabolite in plasma is determined within 30 minutes, with a time to reach maximum concentration of 2-3 hours, exceeding the concentration of the prodrug by more than 20 times. At least 75% of the orally administered dose enters the systemic circulation as the active metabolite, with less than 5% as the parent drug. Plasma concentrations of both the prodrug and the active metabolite are proportional to the dose and are not affected by food intake.
Distribution
The volume of distribution (Vd) of the active metabolite is 23 L.
According to studies conducted in animals, after oral administration of oseltamivir phosphate, its active metabolite was found in all major sites of infection (lungs, bronchial washings, nasal mucosa, middle ear, and trachea) at concentrations that provide antiviral effect.
The binding of the active metabolite to plasma proteins is 3%. The binding of the prodrug to plasma proteins is 42%, which is insufficient to cause significant drug interactions.
Metabolism
Oseltamivir phosphate is largely converted into the active metabolite by esterases predominantly found in the liver. Neither oseltamivir phosphate nor the active metabolite are substrates or inhibitors of cytochrome P450 isoenzymes.
Excretion
More than 90% is excreted as the active metabolite primarily by the kidneys. The active metabolite is not further transformed and is eliminated by the kidneys (>99%) through glomerular filtration and tubular secretion. Renal clearance (18.8 L/h) exceeds the glomerular filtration rate (7.5 L/h), indicating that the drug is also eliminated by tubular secretion. Less than 20% of the parent drug is excreted through the intestines. The half-life of the active metabolite is 6-10 hours.

Pharmacokinetics in Special Patient Groups
Patients with Renal Impairment
In patients with varying degrees of renal impairment receiving oseltamivir (100 mg twice daily for 5 days), the area under the curve "plasma concentration of active metabolite - time" (AUC of oseltamivir carboxylate) is inversely proportional to the reduction in kidney function.
The pharmacokinetics of oseltamivir in patients with end-stage renal failure (with creatinine clearance ≤10 mL/min) who are not on dialysis have not been studied. Therefore, dosing recommendations for this patient group are not available.
Patients with Liver Impairment
In vitro and animal study data indicating no significant increase in AUC of oseltamivir phosphate in patients with mild to moderate liver impairment have been confirmed in clinical studies. The safety and pharmacokinetics of oseltamivir phosphate in patients with severe liver impairment have not been studied.
Elderly Patients
In elderly patients (65-78 years), the exposure of the metabolite at steady state is 25-35% higher than in younger patients when similar doses of oseltamivir are administered. The half-life of the drug in elderly patients does not significantly differ from that in younger patients. Considering the data on drug exposure and its tolerability, dose adjustment in elderly patients for the treatment and prevention of influenza is not required.
Children Aged 1 to 8 Years and Adolescents
The pharmacokinetics of oseltamivir have been studied in children aged 1 to 16 years in a pharmacokinetic study with a single dose of oseltamivir and in a clinical study examining multiple doses of oseltamivir in a small number of children aged 3-12 years.
The clearance of the active metabolite adjusted for body weight in younger children is higher than in adults, resulting in lower AUC relative to a specific dose. Administration of the drug at a dose of 2 mg/kg and single doses of 30 mg and 45 mg provides the same AUC of oseltamivir carboxylate as achieved in adults after a single dose of a 75 mg capsule (equivalent to approximately 1 mg/kg). The pharmacokinetics of oseltamivir in children over 12 years is similar to that in adults.

Show original (Russian)

Противовирусный препарат, осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Исследования клинических изолятов вируса гриппа показали, что концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50 % (IC50), составляет 0,1-1,3 нМ для вируса гриппа А и 2,6 нМ для вируса гриппа В. Согласно данным опубликованных исследований медиана значений IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8,5 нМ.
Клиническая эффективность
В проведенных исследованиях осельтамивир не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.
Исследования естественной гриппозной инфекции
В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать осельтамивир не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов - вирусом гриппа В. Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч.). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших осельтамивир, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусные титры-время».
Данные, полученные в исследовании по терапии осельтамивира у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах осельтамивира и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме осельтамивира сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-ой и 4-ый день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.
Лечение гриппа у детей
У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (?37,8?С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов - вирусом гриппа В. Осельтамивир (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших осельтамивир, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших осельтамивир, по сравнению с группой плацебо.
В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53,6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии осельтамивиром объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) повышался на 10,8% по сравнению с 4,7% у пациентов, получавших плацебо.
Профилактика гриппа у взрослых и подростков
Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в клинических исследованиях. На фоне приема осельтамивира гриппом заболели около 1% пациентов. Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.
Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.
У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, осельтамивир снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании осельтамивир (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
Профилактика гриппа у детей
Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. У детей, получавших осельтамивир в дозе от 30 до 75 мг 1 раз в день в течение 10 дней и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% по сравнению с 21% в группе плацебо.
Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом
У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение осельтамивира приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4% по сравнению с 3% в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37,2?С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Резистентность
Клинические исследования
Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях. У всех пациентов-носителей ОК- резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.

Популяция пациентов Пациенты с мутациями, приводящими к резистентности
Фенотипирование* Гено-и фенотипирование*
Взрослые и подростки 4/1245 (0,32%) 5/1245 (0,4%)
Дети (1-12 лет) 19/464 (4,1%) 25/464 (5,4%)

• Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

При приеме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено. В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.
Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований
У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99 % штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.
Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.
При принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).
Доклинические данные
Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.
Канцерогенность
Результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.
Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс.
Тератогенность
В исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриональное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20 % от таковой у матери.
Прочее
Осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сут и 0,3 мг/сут, соответственно.
Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.
В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.ч. приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Абсорбция
Осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрация активного метаболита в плазме определяется в пределах 30 мин, время достижения максимальной концентрации 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрацию пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.
Распределение
Объем распределения (V??) активного метаболита - 23 л.
По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочки полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.
Связь активного метаболита с белками плазмы - 3%. Связь пролекарства с белками плазмы 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.
Метаболизм
Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Выведение
Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20 % приятного препарата. Период полувыведения активного метаболита 6-10 ч.

Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты с поражением почек
При применении осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек площадь под кривой «концентрация активного метаболита в плазме - время» (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции почек.
Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ?10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.
Пациенты с поражением печени
Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира фосфата при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира фосфата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Пациенты пожилого и старческого возраста
У пациентов пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентам пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.
Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки
Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей от 1 года до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом осельтамивира и в клиническом исследовании по изучению многократного приема осельтамивира у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет.
Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг и 45 мг, обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Properties

Manufacturer: OZON FARM LLC
Made in: Russia
Active ingredient: Oseltamivir
Drug group: Systemic antiviral agents
direct-acting antiviral agents
neuraminidase inhibitors
Dosage form: capsules
Strength: 75 mg
Shipping weight: 23 g
Shelf life: Long shelf life
Keep at: 2–25 °C
SKU: 81404