01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
film-coated tablets
Teriflunomide
Teriflunomide-Khimrar 14 mg 28 coated tablets
film-coated tablets
SKU 102300
Other products by → IIHR LLC
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Treatment of adult patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS).
Show original (Russian)
Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (PPPC).
How to use
The recommended dose of TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR is 14 mg once daily.
The tablets should be taken orally whole, with water, regardless of food intake.
Special patient groups
Patients aged 65 years and older
TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR should be prescribed with caution to patients aged 65 years and older due to insufficient data on the efficacy and safety of teriflunomide in this age group.
Patients with renal insufficiency
For patients with mild, moderate, or severe renal insufficiency who are not on hemodialysis, no dose adjustment is required.
Patients with severe renal insufficiency who are on hemodialysis were not included in clinical trials. Teriflunomide is contraindicated in this category of patients.
Patients with liver dysfunction
For patients with mild or moderate liver dysfunction, no dose adjustment is required. Teriflunomide is contraindicated in patients with severe liver dysfunction.
Children
The safety and efficacy of teriflunomide in children and adolescents under 18 years of age have not been established.
Show original (Russian)
Рекомендованная доза препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР составляет 14 мг 1 раз в сутки.
Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.
Ocобые группы пациентов
Пациенты в возрасте 65 лет и cmapшe
Препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности терифлуномида в данной возрастной группе.
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в КИ. Терифлуномид противопоказан данной категории пациентов. Пациенты с нарушением функции печени
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени.
Дети
Безопасность и эффективность терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Composition
1 tablet contains:
active ingredient: Teriflunomide 14 mg;
excipients: lactose monohydrate, corn starch, microcrystalline cellulose 102, sodium carboxymethyl starch, hypromellose, magnesium stearate; film coating: Vivacoat® blue PC-8R-532 [hypromellose, titanium dioxide (E171), talc, macrogol-8000, indigo carmine (E132)].
Round biconvex tablets coated with a blue film. The core of the tablet is white or almost white in cross-section.
Show original (Russian)
1 таблетка содержит:
действующее вещество: Терифлуномид 14 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал ку курузный, целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрахмал натрия, гипролоза, магния стеарат: пленочнaя оболочка: Вивакоат® голубой PC-8Р-532 [гипромеллоза, титана диоксид (Е171 ), тальк, макрогол-8000, индигокармин (Е1 32)].
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Contraindications & warnings
• Hypersensitivity to teriflunomide, leflunomide, or any of the excipients of the drug.
• Severe hepatic insufficiency (Class C according to the Child-Pugh classification).
• Pregnancy. Pregnancy must be excluded before starting therapy with teriflunomide.
• Women of childbearing potential not using reliable contraceptive methods during treatment with teriflunomide; after completing treatment with teriflunomide, women should not become pregnant until the plasma concentration of teriflunomide remains above 0.02 mcg/ml (see the "Pharmacokinetics" section).
• Breastfeeding period.
• Severe immunodeficiency, such as AIDS.
• Severe bone marrow dysfunction or clinically significant anemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia.
• Severe renal insufficiency requiring hemodialysis (lack of clinical experience).
• Severe active infections until recovery.
• Severe hypoproteinemia (e.g., in nephrotic syndrome).
• Lactase deficiency, galactose intolerance, glucose-galactose malabsorption.
• Age under 18 years.
Use during pregnancy and breastfeeding
Pregnancy
Currently, there is limited data on the use of teriflunomide in pregnant women. Animal studies have shown that teriflunomide has toxic effects on reproductive function. Teriflunomide may cause serious congenital malformations when used during pregnancy; therefore, the use of teriflunomide during pregnancy is contraindicated (see the "Contraindications" section). Available clinical data from pregnancy registries, clinical trials, pharmacovigilance cases, and published scientific literature are extremely limited, thus preventing any definitive conclusions, but these data do not indicate an increased incidence of congenital defects or miscarriages due to unintentional exposure to teriflunomide in early first trimester with subsequent accelerated elimination procedure of teriflunomide. There are no clinical data regarding later exposure to the drug in the first trimester of pregnancy or later.
Prospective data (from clinical trials and post-registration responses) for more than 150 cases of pregnancy in patients who received teriflunomide and more than 300 cases of pregnancy in patients who received leflunomide do not confirm an increased frequency of congenital malformations or miscarriages after taking teriflunomide in early first trimester with subsequent accelerated elimination procedure of teriflunomide. No patterns of major congenital malformations in humans have been observed. Limited data include an insufficient number of registered pregnancy cases, a short duration of drug exposure in registered pregnancies, incomplete data provision, and inability to control confounding factors (such as the mother's underlying disease and concomitant medication use).
Women of childbearing age should use effective contraceptive methods during and after therapy if the plasma concentration of teriflunomide exceeds 0.02 mg/l. During this period, women should discuss any questions related to discontinuation or changes in contraceptive methods with their healthcare provider.
In case of a missed period while taking TERIFLUNOMIDE-KHIMRAP, it is necessary to urgently inform the doctor and perform a pregnancy test. If the result is positive, the doctor should discuss with the patient all risks associated with the use of the drug during pregnancy, check the residual concentration of teriflunomide. If the concentration exceeds 0.02 mg/l, it is recommended to perform the accelerated elimination procedure of teriflunomide. Rapid reduction of teriflunomide concentration through the accelerated elimination procedure at the first missed menstrual cycle may reduce risks to the fetus.
Women taking TERIFLUNOMIDE-KHIMRAP and planning pregnancy should be advised to discontinue the drug and undergo the accelerated elimination procedure of teriflunomide to quickly reduce the plasma concentration of teriflunomide below 0.02 mg/l. If the accelerated elimination procedure is not performed, the plasma concentration of teriflunomide may exceed 0.02 mg/l on average for 8 months; however, some patients may require up to 2 years to achieve a plasma concentration of teriflunomide below 0.02 mg/l. Therefore, the concentration of teriflunomide in plasma should be measured before planning pregnancy. After confirming a plasma concentration of teriflunomide below 0.02 mg/l, the concentration should be measured again at least 14 days later. If both plasma concentration values are below 0.02 mg/l, this indicates that the risk to the fetus is absent.
Accelerated elimination procedure of teriflunomide
After discontinuation of therapy with teriflunomide, its elimination can be accelerated using one of the following procedures:
• Oral administration of cholestyramine at 8 g every 8 hours for 11 days. If taking cholestyramine at 8 g three times a day is poorly tolerated by the patient, a regimen of cholestyramine at 4 g every 8 hours may be used.
• Oral administration of 50 g of activated charcoal powder every 12 hours for 11 days.
If any accelerated elimination procedure of teriflunomide is poorly tolerated by the patient, and if there is no need for rapid reduction of teriflunomide concentration in plasma, then cholestyramine and activated charcoal do not necessarily need to be taken daily. After performing the accelerated elimination procedure of teriflunomide, two separate tests should be conducted with an interval of at least 14 days and a waiting period of 1.5 months between the first detection of plasma concentration below 0.02 mg/l and the moment of fertilization. Cholestyramine and activated charcoal may affect the absorption of estrogens and progestogens, so reliable contraception with oral contraceptives cannot be guaranteed during the accelerated elimination procedure of teriflunomide using cholestyramine or activated charcoal. Alternative contraceptive methods are recommended.
The accelerated elimination procedure of teriflunomide can also be performed at any time after discontinuation of therapy with TERIFLUNOMIDE-KHIMRAP.
Use in men
The risk of embryofetal toxicity associated with teriflunomide treatment in men is considered low.
Breastfeeding period
Animal studies have shown that teriflunomide is excreted in breast milk. The use of teriflunomide is contraindicated during breastfeeding.
Fertility
Results from animal studies have not demonstrated any effect of teriflunomide on fertility. Although there are no relevant data for humans, the impact on male and female fertility is considered unlikely.
Treatment should be conducted under the supervision of a physician experienced in treating patients with PC.
Monitoring
Before starting treatment, the following tests should be performed:
• measurement of blood pressure;
• determination of ALT activity;
• complete blood count with leukocyte formula and platelet count in peripheral blood.
During treatment with teriflunomide, the following parameters should be regularly monitored:
• blood pressure;
• ALT activity. Liver enzyme activity should be determined every 2 weeks for the first 6 months of therapy and every 8 weeks thereafter, or based on clinical signs and symptoms such as unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, increased fatigue, anorexia, or jaundice and/or dark urine. If ALT levels are 2-3 times above the upper limit of normal (ULN), monitoring should be conducted weekly;
• if new symptoms and signs (e.g., infection) appear during treatment, a complete blood count with leukocyte formula and platelet count in peripheral blood should be performed.
Procedure for accelerated elimination of teriflunomide from the body
Teriflunomide is slowly eliminated from plasma: teriflunomide concentrations in plasma reach values below 0.02 mg/L on average after 8 months, although due to individual variations in the elimination process, it may take up to 2 years.
The elimination of the drug can be accelerated using the procedure for accelerated elimination of teriflunomide, described in the "Pharmacokinetics" section, which leads to a reduction of more than 98% in teriflunomide concentration in plasma.
Liver failure
In patients with mild or moderate liver failure, dose adjustment is not required.
Teriflunomide is contraindicated in patients with severe liver failure.
In patients taking teriflunomide, an increase in liver enzyme activity has been observed. Increases in ALT activity were mainly noted during the first 6 months of treatment. In half of the cases, the indicators returned to normal without discontinuation of teriflunomide. In clinical trials, teriflunomide was discontinued if ALT activity exceeded ULN by 3 times. Transaminase activity in serum returned to normal approximately 2 months after discontinuation of teriflunomide.
Transaminase activity and bilirubin concentration in serum should be monitored for 6 months before starting treatment with TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR. ALT activity should be determined every 2 weeks for 6 months after starting TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR. The issue of monitoring liver function parameters should also be considered when TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR is used concurrently with other potentially hepatotoxic drugs. The question of discontinuing TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR should be considered if an increase in transaminase activity in serum is confirmed to be more than 3 times above ULN. Transaminase activity and bilirubin concentration in serum should be monitored during therapy with TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR, especially in patients who develop symptoms indicating liver dysfunction, such as unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, increased fatigue, anorexia, jaundice, and/or dark urine. If a connection between liver dysfunction and the use of teriflunomide is suspected, the drug should be discontinued early, and the procedure for accelerated elimination of teriflunomide should be initiated (see "Pharmacokinetics" section), as well as weekly monitoring of liver enzyme activity until normalization. If the development of liver failure due to teriflunomide is deemed unlikely, as another probable cause has been identified, resuming teriflunomide therapy may be considered with weekly monitoring of liver function parameters until normalization.
In addition to cases of acute hepatitis during clinical trials, cases of drug-induced liver injury (sometimes life-threatening) were observed during post-marketing studies, often in combination with other hepatotoxic drugs.
TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR should be prescribed with caution to patients who abuse alcohol.
Hypoproteinemia
Since teriflunomide is highly protein-bound, primarily to albumins, the concentration of unbound teriflunomide in plasma may increase in patients with hypoproteinemia, such as in nephrotic syndrome. Teriflunomide should not be prescribed to patients with severe hypoproteinemia.
Blood pressure
Blood pressure may increase during teriflunomide treatment. Blood pressure should be monitored before starting teriflunomide and periodically during treatment. If blood pressure increases, appropriate antihypertensive therapy should be initiated before and during teriflunomide treatment.
Infections
In patients with severe active infections, the initiation of teriflunomide treatment should be postponed until full recovery.
In placebo-controlled studies, no increase in the frequency of severe infections was observed with teriflunomide. However, considering the immunomodulatory effect of teriflunomide, if a patient develops a severe infection, the need to discontinue teriflunomide treatment should be considered, and the potential benefits and risks should be evaluated before resuming therapy. Due to the long half-life of teriflunomide, the need for the procedure for accelerated elimination of teriflunomide using cholestyramine or activated charcoal should be considered.
Patients taking TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR should immediately report any symptoms of infections to their physician. Patients with active acute and chronic infections should not start treatment with TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR until full recovery. The use of TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR is not recommended in cases of severe immunodeficiency, bone marrow disorders, or severe uncontrolled infections.
The safety of teriflunomide in patients with latent tuberculosis is unknown. Tuberculosis screening is not systematically conducted in clinical trials. Patients with a positive tuberculosis test during screening should receive appropriate treatment before starting TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR.
Lung function disorders
No cases of interstitial lung disorders were observed in clinical trials of teriflunomide. However, during post-marketing use of teriflunomide, cases of interstitial lung disease, including acute interstitial pneumonitis, have been reported.
During treatment with leflunomide, the active metabolite of which is teriflunomide, cases of interstitial lung disease and exacerbation of pre-existing interstitial lung disease have been reported.
Interstitial lung diseases can develop acutely at any time during treatment and have various clinical manifestations.
Interstitial lung diseases can lead to fatal outcomes.
The development of new or worsening existing pulmonary symptoms, such as cough and shortness of breath, with or without fever, may warrant discontinuation of therapy and further appropriate examination of the patient. If discontinuation of the drug is necessary, the question of initiating the procedure for accelerated elimination of teriflunomide should be considered (see "Pharmacokinetics" section).
Hematological disorders
In placebo-controlled studies, a decrease in the average white blood cell count of approximately 15% from baseline (mainly neutrophils and lymphocytes) and a decrease in platelet count of approximately 10% were observed. A complete blood count with leukocyte formula and platelet count in peripheral blood should be performed before starting therapy with TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR and during treatment. Additional monitoring should be conducted during therapy with TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR if clinical symptoms and signs indicating the presence of infection appear.
Patients with existing anemia, leukopenia, and/or thrombocytopenia, as well as patients with bone marrow hematopoiesis disorders or those at high risk of bone marrow suppression, have an increased risk of developing hematological disorders when using TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR. If these adverse reactions develop, the procedure for accelerated elimination of teriflunomide should be considered to reduce the concentration of teriflunomide in plasma.
In cases of severe hematological disorders, including pancytopenia, the use of TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR and any other drug that suppresses bone marrow hematopoiesis should be discontinued, and the question of conducting the procedure for accelerated elimination of teriflunomide should be considered.
Skin reactions
Serious skin reactions have been reported, sometimes with fatal outcomes, including the development of Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome), and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome).
If there is suspicion that observed skin and/or mucosal reactions (ulcerative stomatitis) are taking on the character of severe generalized skin reactions (Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), treatment with teriflunomide and any other drugs that may cause such reactions should be discontinued, and the procedure for accelerated elimination of teriflunomide should be initiated immediately. In such cases, patients should not resume treatment with teriflunomide (see "Contraindications" section).
During therapy with teriflunomide, cases of psoriasis (including pustular psoriasis) and exacerbation of pre-existing psoriasis have been reported. Based on the assessment of the disease and the patient's history, the question of discontinuing teriflunomide or initiating the procedure for its accelerated elimination may be considered.
Peripheral neuropathy
Cases of peripheral neuropathy have been observed in patients taking teriflunomide. After discontinuation of teriflunomide, the condition of most patients improved. However, significant variability in the outcome of peripheral neuropathy was noted, meaning that in some patients, neuropathy resolved, while in others, the intensity of symptoms did not change. If a patient taking TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR is diagnosed with peripheral neuropathy, the question of discontinuing TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR and conducting the procedure for accelerated elimination of teriflunomide should be considered.
Vaccination
Two clinical trials showed that vaccination with inactivated neoantigen (first vaccination), or re-antigen (revaccination), or sensitizing antigen (stimulation) was safe and effective during treatment with teriflunomide. The use of live attenuated vaccines may be associated with the risk of infection and should therefore be avoided.
Immunosuppressive and immunomodulatory therapy
Since leflunomide is the parent compound of teriflunomide, concomitant use of teriflunomide with leflunomide is not recommended.
The concomitant use of teriflunomide with antineoplastic or immunosuppressive drugs used to treat PC has not been studied. Safety studies in which teriflunomide was taken concurrently with interferon beta or glatiramer acetate for up to one year did not reveal safety issues. The safety of this combination for long-term use in treating PC has not been studied.
Transition to TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR or from TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR
Based on clinical data regarding the concomitant use of teriflunomide with interferon beta or glatiramer acetate, there is no need for a waiting period when starting therapy with teriflunomide after interferon beta or glatiramer acetate, or when starting therapy with interferon beta or glatiramer acetate after teriflunomide therapy.
Due to the long half-life of natalizumab, simultaneous systemic exposure and, consequently, simultaneous effects on the immune system may occur if therapy with TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR is initiated within 2-3 months after discontinuation of natalizumab. Therefore, precautions should be taken when transitioning from natalizumab therapy to TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR.
Considering the half-life of fingolimod, a 6-week interval without therapy is necessary to eliminate circulating substances from the body. It takes 1 to 2 months for lymphocyte counts to return to normal after discontinuation of fingolimod. Initiating treatment with TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR during this time interval may lead to simultaneous systemic exposure to fingolimod and teriflunomide. This may result in additive effects on the immune system. Therefore, precautions should be taken when transitioning from fingolimod therapy to TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR therapy.
In patients with PC, the median elimination half-life was approximately 19 days while receiving repeated doses of 14 mg. If the decision is made to discontinue treatment with TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR within 5 half-lives (approximately 3.5 months, although it may be longer in some patients), the initiation of another therapy will lead to simultaneous systemic exposure to TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR. This may result in additive effects on the immune system, requiring strict adherence to precautions.
Lactose
Since TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR tablets contain lactose, patients with galactose intolerance, lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medication.
Effect on the ability to drive vehicles and operate machinery
TERIFLUNOMIDE-CHIMRAR has no or minimal effect on the ability to drive a car or operate machinery. However, if undesirable effects occur in the nervous system, such as dizziness, patients should refrain from driving and engaging in other potentially dangerous activities.
Show original (Russian)
• Гиперчувствительность к терифлуномиду, лефлуномиду или какому-либо из вспомогательных веществ препарата.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
• Беременность. Перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность.
• Женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом; после завершения лечения терифлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация терифлуномида остается выше 0,02 мкг/мл (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Период грудного вскармливания.
• Тяжелый имму нодефицит, например СПИД.
• Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения или клинически значимая анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
• Почечная недостаточность тяжелой степени, требующая проведения гемодиализа (недостаточность клинического опыта применения).
• Тяжелые активные инфекции до момента выздоровления.
• Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).
• Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Возраст до 18 лет.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
В настоящее время имеются ограниченные данные о применении терифлуномида у беременных женщин. В исследованиях на животных терифлуномид оказывал токсическое воздействие на репродуктивную функцию.
Терифлу номид может вызывать серьезные врожденные пороки развития при его применении при беременности, поэтому применение терифлуномида при беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Доступные клинические данные из реестров беременности, КИ, случаев фармаконадзора и опубликованной научной литературы крайне ограничены, поэтому не позволяют сделать какие-либо определенные выводы, но эти данные не указывают на увеличение случаев врожденных дефектов или выкидышей в связи с непреднамеренным воздействием терифлуномида в начале первого триместра при последующем проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Отсутствуют клинические данные, касающиеся более позднего воздействия препарата в первом триместре беременности или позднее.
Проспективные данные (из КИ и пострегистрационных ответов) для более 150 случаев беременности у пациентов, которые получали терифлуномид, и более 300 случаев беременности у пациентов, которые получали лефлуномид, не подтверждают
повышенную частоту случаев врожденных пороков развития или выкидышей после приема терифлуномида в раннем первом триместре при последующем проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Не наблюдалось закономерности развития основных врожденных пороков развития у человека. Ограниченные данные включают в себя недостаточное количество зарегистрированных случаев беременности, небольшую продолжительность воздействия лекарственного препарата в случае зарегистрированной беременности, неполное предоставление данных и неспособность контролировать искажающие факторы (такие как основное заболевание матери и применение сопутствующих лекарственных средств).
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время и после терапии, если концентрация терифлуномида в плазме крови превышает 0,02 мг/л. В течение указанного периода времени женщины должны обсуждать со своим лечащим врачом любые вопросы, связанные с прекращением применения или изменением средств контрацепции.
В случае задержки менструации на фоне приема препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМPAP необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с применением препарата во время беременности, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. В случае если концентрация превышает 0,02 мг/л, рекомендуется провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида. Возможно, что быстрое снижение концентрации терифлуномида путем проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида при первой задержке менструального цикла может снизить риски для плода.
Женщинам, принимающим препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР и планирующим беременность, следует рекомендовать прекратить прием препарата и провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови ниже 0,02 мг/л.
Если процедура ускоренного выведения терифлуномида не проводится, концентрация терифлуномида в плазме крови может превышать 0,02 мг/л в среднем в течение 8 месяцев, однако некоторым пациенткам может потребоваться до 2-х лет для достижения концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л. Поэтому следует измерить концентрацию терифлуномида в плазме крови, прежде чем планировать беременность. После выявления концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л необходимо измерить концентрацию в плазме еще раз не менее чем через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л. это означает, что риск для плода отсутствует.
Процедура ускоренного выведения терифлуномида
После прекращения терапии терифлуномидом, его выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:
• прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится пациентом, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 ч.
• прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 ч в течение 11 дней.
Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится пациентом, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.
После проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида выполняют 2 отдельных теста с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания 1,5 месяца между первым выявлением в плазме концентрации ниже 0,02 мг/л и моментом оплодотворения. Колестирамин и активированный уголь могут оказывать влияние на всасывание эстрогенов и прогестагенов, поэтому нельзя гарантировать надежную контрацепцию оральными контрацептивами во время процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Процедуру ускоренного выведения терифлуномида можно также выполнять в любое время после прекращения терапии препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР. Применение у мужчин
Риск эмбриофетальной токсичности, связанной с лечением терифлуномидом мужчин,
считается низким.
Пepuoд грудного вскармливания
Исследования на животных продемонстрировали, что терифлуномид экскретируется в грудное молоко. Применение терифлуномида противопоказано в период грудного вскармливания.
Фертильность
Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо влияния терифлуномида на фертильность. Хотя отсутствуют соответствующие данные для человека, воздействие на мужскую и женскую фертильность считается маловероятным.
Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с PC.
Мониторинг
До начала лечения следует провести следующие исследования:
• измерение артериального давления;
• определение активности АЛТ:
• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.
Во время лечения терифлуномидом следует peгулярно контролировать следующие параметры:
• артериальное давление;
• активность АЛТ. Следует определять активность ферментов печени каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев терапии и каждые 8 недель после этого периода или на основании клинических признаков и симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия или желтуха и (или) потемнение мочи. При уровнях АЛТ, в 2-3 раза превышающих ВГН, мониторинг следует проводить еженедельно;
• в случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.
Пpoцeдура ускоренного выведения терифлуномида из организма
Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации терифлуномида в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ выведение может длиться до 2-х лет.
Выведение препарата можно ускорить с помощью процедуры ускоренного выведения терифлуномида, описанной в разделе «Фармакокинетика», приводящей к снижению более чем на 98 % концентрации терифлуномида в плазме крови.
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.
Терифлуномид противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Повышения активности АЛТ в основном отмечались в течение первых 6 месяцев лечения. В половине случаев показатели вернулись к норме без отмены терифлуномида. В КИ применение терифлуномида прекращалось, если повышение активности АЛТ дважды превышало ВГН в 3 раза. Активность трансаминаз в сыворотке крови возвращалась к норме в течение, приблизительно, 2 месяцев после отмены терифлуномида.
Следует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации билирубина в сыворотке крови в течение 6 месяцев до начала лечения препаратом ТЕРИФЛУНОМИД- ХИМРАР. Активность АЛТ следует определять каждые 2 недели в течение 6 месяцев после начала применения препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР. Вопрос о мониторинге показателей функции печени также следует рассматривать, когда препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР применяется одновременно с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. Вопрос об отмене препарата ТЕРИФЛУНОМИД- ХИМРАР следует рассматривать при подтверждении повышения активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза превышающем ВГН. Следует мониторировать активность трансаминаз и концентрацию билирубина в сыворотке крови на фоне терапии препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР. особенно у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, указывающие на нарушение функции печени, как необъяснимая тошнота, рвота, боли в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или потемнение мочи. При подозрении на наличие связи между нарушением функции печени и применением терифлуномида необходимо досрочно прекратить прием препарата и начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида (см. раздел
«Фармакокинетика»), а также проводить еженедельный мониторинг активности печеночных ферментов вплоть до их нормализации. Если развитие печеночной недостаточности вследствие приема терифлуномида признано маловероятным, так как была выявлена другая вероятная причина, можно рассматривать возобновление терапии терифлуномидом с еженедельным контролем показателей функции печени до их нормализации.
Кроме случаев развития острого гепатита в ходе проведения КИ, при проведении пострегистрационного исследования наблюдались случаи лекарственного поражения печени (иногда жизнеугрожающие), часто в сочетании терифлуномида с другими гепатотоксическими лекарственными препаратами.
Препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.
Гипопротеинемия
Поскольку терифлуномид в высокой степени связывается с белками крови, в основном с альбуминами, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.
Артериальное давление
На фоне применения терифлуномида может повышаться артериальное давление. Необходимо контролировать артериальное давление перед началом лечения терифлуномидом и периодически во время лечения. В случае повышения артериального давления необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и во время лечения терифлуномидом.
Инфекции
У пациентов с тяжелыми активными инфекциями начало лечения терифлуномидом необходимо отложить до полного выздоровления.
В плацебо-контролируемых исследованиях при приеме терифлуномида повышения частоты тяжелых инфекций не наблюдалось. Однако, с у четом иммуномодулирующего эффекта терифлуномида, в случае развития у пациента тяжелой инфекции необходимо рассмотреть необходимость прекращения лечения терифлуномидом и перед возобновлением терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным периодом полувыведения терифлуномида необходимо рассмотреть необходимость проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля.
Пациенты, принимающие препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР, должны немедленно сообщать о симптомах инфекций врачу. Пациентам с активным и острыми и хроническими инфекциями не следует начинать лечение препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР до полного излечения. Прием препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР не рекомендуется при тяжелом иммунодефиците, нарушениях со стороны костного мозга или при тяжелых неконтролируемых инфекциях.
Безопасность приема терифлуномида у пациентов с латентной формой туберкулеза неизвестна. Скрининг на туберкулез в КИ систематически не проводится. Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез при скрининге, перед началом приема препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР необходимо пройти соответствующее лечение.
Нарушения функции легких
В КИ терифлуномида не наблюдалось случаев интерстициальных легочных нарушений. При пострегистрационном применении терифлуномида наблюдалось развитие интерстициальных болезней легких, включая острый интерстициальный пневмонит.
Во время лечения лефлуномидом, активным метаболитом которого является терифлуномид. сообщалось о развитии интерстициальных болезней легких, обострении ранее существовавших интерстициальных болезней легких.
Интерстициальные болезни легких могут развиваться остро в любое время в течение лечения и иметь различные клинические проявления.
Интерстициальные болезни легких могут приводить к летальному исходу.
Развитие новых или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, сочетающихся с лихорадкой или без лихорадк, может быть причиной для прекращения терапии и для дальнейшего соответствующего обследования пациента. В случае необходимости отмены препарата следует рассмотреть вопрос о начале процедуры ускоренного выведения терифлуномида (см. раздел «Фармакокинетика»).
Гематологичесние нарушения
В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось уменьшение среднего количества лейкоцитов в крови приблизительно на 15 % от исходного уровня (главным образом, нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и количества тромбоцитов приблизительно на 10 %. Перед началом терапии препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМPAP и во время лечения необходимо проводить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов в периферической крови. На фоне терапии препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИMPAP необходимо проводить дополнительный мониторинг при появлении клинических симптомов и признаков, указывающих на наличие инфекции.
У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или имеющих высокий риск подавления костномозгового кроветворения имеется повышенный риск развития гематологических нарушений при применении препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР. В случае развития указанных нежелательных реакций для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови необходимо рассмотреть вопрос о применении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.
В случаях выраженных гематологических нарушений, включая панцитопению, применение препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР и любого другого препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, должно быть прекращено, и следует рассмотреть вопрос о проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.
Кожные реакции
Сообщалось о случаях развития серьезных кожных реакций. иногда с летальным исходом, включая развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и лекарственно обусловленной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRЕЅЅ-синдром).
Если возникает подозрение, что наблюдаемые со стороны кожи и/или слизистых оболочек реакции (язвенный стоматит) принимают характер тяжелых генерализованных кожных реакций (синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла), лекарственно обусловленной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRЕЅЅ-синдром)) лечение терифлуномидом и любыми другими препаратами, потенциально вызывающими подобные реакции. должно быть прекращено, следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида. В таких случаях пациенты не должны возобновлять лечение терифлуномидом (см. раздел
«Противопоказания»).
Во время терапии терифлуномидом сообщалось о случаях развития псориаза (в том числе пустулезного псориаза) и обострения уже имеющегося псориаза. На основании оценки заболевания и анамнеза пациента может быть рассмотрен вопрос о прекращении приема терифлуномида или начале процедуры его ускоренного выведения.
Периферическая нейропатия
У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдались случаи периферической нейропатии. После прекращения приема терифлуномида состояние большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, отмечалась значительная вариабельность исхода периферической нейропатии, то есть у некоторых пациентов нейропатия разрешилась, а у части пациентов интенсивность симптомов не менялась. Если у пациента, принимавшего препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата ТЕРИФЛУНОМИД- ХИМРАР и проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.
Вакцинация
Два КИ показали, что вакцинации инактивированным неоантигеном (первая вакцинация), или повторным антигеном (ревакцинация), или сенсибилизирующим антигеном (стимуляция) были безопасным и и эффективными во время лечения терифлуномидом. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования, и поэтому его следует избегать.
Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия
Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, одновременный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.
Одновременное применение терифлуномида с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, применяемыми для лечения PC, не изучалось. Исследования по безопасности, в которых терифлуномид принимался одновременно с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении до одного года, не выявили проблем с безопасностью. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения PC не изучалась.
Переход на пpeпapam ТЕРИФМУНОМИ Д-ХИМРАР или с препарата ТЕРИФЛУНОМИ Д-ХНМРАР
На основании клинических данных, относящихся к одновременному применению терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терапии терифлуномидом.
В связи с длительным периодом полу выведения натализумаба одновременная системная экспозиция и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему могут произойти в случае начала терапии препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР в течение 2-3-х месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР.
С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2-х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения применения финголимода. Начало лечения препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР в течение этого временного интервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлуномида. Это может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терапию препаратом ТЕРИФЛУНОМИД- ХИМРАР.
У пациентов с PC медиана периода полувыведения из организма составляла приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз препарата в дозе 14 мг. Если принято решение о прекращении лечения препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР в течение 5 периодов полувыведения (приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше) начало другой терапии приведет к одновременной системной экспозиции с препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМPAP. Это может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.
Лактоза
Поскольку таблетки препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМPAP содержат лактозу, пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако, при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.
Side effects, overdose & interactions
Summary of Safety Profile (based on clinical trial data)
A total of 2267 patients participated in the clinical trials of teriflunomide (1155 patients received a daily dose of 7 mg, and 1112 patients received a dose of 14 mg). In four placebo-controlled studies (1045 and 1002 patients in the 7 mg and 14 mg teriflunomide groups, respectively) and one active comparator study (110 patients in each teriflunomide treatment group), the average duration of drug use in patients with relapsing forms of multiple sclerosis (MS) was approximately 672 days.
Teriflunomide is the active metabolite of leflunomide. Safety profile information from leflunomide in patients with rheumatoid or psoriatic arthritis may be applicable to teriflunomide used in patients with MS.
The analysis of pooled data from placebo-controlled studies was based on the experience of 2047 patients with relapsing forms of MS receiving teriflunomide once daily. The most commonly reported adverse reactions in patients receiving teriflunomide were: headache, diarrhea, increased alanine aminotransferase (ALT) levels, nausea, and alopecia. Typically, headache, diarrhea, nausea, and alopecia were of mild to moderate severity, transient, and rarely led to treatment discontinuation.
Summary of Adverse Reactions
Below are the adverse reactions occurring with teriflunomide at doses of 7 mg and 14 mg (with a frequency of ≥1% and occurring ≥1% more often than with placebo in placebo-controlled studies). The following criteria were used to assess frequency (according to the World Health Organization (WHO) classification): very common (≥1/10), common (≥1/100,
There is no information on overdose or poisoning with teriflunomide in humans. Healthy volunteers took teriflunomide at a dose of 70 mg daily for 14 days. The observed adverse reactions were consistent with the safety profile of teriflunomide in patients with MS.
Treatment
In case of overdose or poisoning, the administration of cholestyramine or activated charcoal is recommended for accelerated elimination of teriflunomide. The recommended procedure for accelerated elimination of teriflunomide is the oral administration of cholestyramine at a dose of 8 g every 8 hours for 11 days. If the administration of cholestyramine at 8 g three times a day is poorly tolerated by the patient, a regimen of 4 g every 8 hours may be used. Alternatively, 50 g of activated charcoal powder may be taken every 12 hours for 11 days.
Interactions Related to the Impact of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Teriflunomide
The main pathway of biotransformation of teriflunomide is hydrolysis, with a secondary pathway being oxidation involving minimal participation of cytochrome P450 (CYP) isoenzymes and flavin-containing monoamine oxidase isoenzymes.
Strong inducers of cytochrome P450 (CYP) isoenzymes and transporters
Simultaneous daily administration of rifampicin (an inducer of CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A isoenzymes) at a dose of 600 mg once daily for 22 days, as well as the intake of an inducer of efflux transporters P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) with teriflunomide (a single dose of 70 mg), led to a reduction in the systemic exposure of teriflunomide by approximately 40%. During treatment with teriflunomide, rifampicin and other known inducers of CYP and transport proteins, such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and St. John's wort, should be prescribed with caution.
Cholestyramine or activated charcoal
The simultaneous use of teriflunomide and cholestyramine or activated charcoal is not recommended, as this leads to a rapid and significant decrease in the concentration of teriflunomide in the plasma, except in cases where accelerated elimination of teriflunomide is necessary. The mechanism of accelerated elimination is believed to be due to the interruption of the enterohepatic recirculation of teriflunomide and/or gastrointestinal dialysis of teriflunomide.
Interactions Related to the Influence of Teriflunomide on the Pharmacokinetics of Other Drugs
Effect of teriflunomide on CYP2C8 substrate
An increase in the mean Cmax and AUC for repaglinide (1.7- and 2.4-fold, respectively) was observed after repeated doses of teriflunomide, suggesting that teriflunomide is an in vivo inhibitor of the CYP2C8 isoenzyme. Therefore, during teriflunomide treatment, drugs metabolized by the CYP2C8 isoenzyme, such as repaglinide, paclitaxel, pioglitazone, or rosiglitazone, should be used with caution.
Effect of teriflunomide on oral contraceptives
During repeated doses of teriflunomide, an increase in the mean Cmax and AUC0-24 for ethinylestradiol (1.58- and 1.54-fold, respectively) and Cmax and AUC0-24 for levonorgestrel (1.33- and 1.41-fold, respectively) was noted. Although it is not expected that the interaction with teriflunomide will adversely affect the efficacy of oral contraceptives, this should be considered when selecting and adjusting the doses of oral contraceptives in combination with teriflunomide.
Effect of teriflunomide on CYP1A2 substrate
Repeated doses of teriflunomide reduced the mean Cmax and AUC of caffeine (a CYP1A2 substrate) by 18% and 55%, respectively, suggesting that teriflunomide is a weak inducer of the CYP1A2 isoenzyme in vivo. Therefore, drugs metabolized by the CYP1A2 isoenzyme (such as duloxetine, alosetron, theophylline, and tizanidine) should be used with caution during teriflunomide treatment, as this may lead to reduced efficacy of these drugs.
Effect of teriflunomide on warfarin
Repeated doses of teriflunomide did not affect the pharmacokinetics of S-warfarin, indicating that teriflunomide is neither an inhibitor nor an inducer of the CYP2C9 isoenzyme. However, a 25% reduction in the peak International Normalized Ratio (INR) was noted when teriflunomide was used concurrently with warfarin compared to monotherapy with warfarin. Therefore, careful monitoring of the patient and INR is recommended when teriflunomide and warfarin are used together.
Effect of teriflunomide on substrates of organic anion transporters 3 (OAT3)
During the course of teriflunomide treatment, an increase in Cmax and AUC (1.43- and 1.54-fold, respectively) of cefaclor was observed, indicating that teriflunomide is an in vivo inhibitor of OAT3. Therefore, caution should be exercised when teriflunomide is used concurrently with OAT3 substrates such as cefaclor, benzylpenicillin, ciprofloxacin, indomethacin, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexate, and zidovudine.
Effect of teriflunomide on BCRP substrates and/or organic anion transporting polypeptides B1 and B3 (OATP1B1/B3)
During repeated doses of teriflunomide, an increase in mean Cmax and AUC (2.64- and 2.51-fold, respectively) of rosuvastatin was observed. However, no significant effect of this increase in systemic exposure of rosuvastatin in plasma on HMG-CoA reductase activity was noted. A 50% dose reduction of rosuvastatin is recommended when used concurrently with teriflunomide.
Other BCRP substrates (such as methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicin, doxorubicin) and OATP family substrates, especially HMG-CoA reductase inhibitors (such as simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicin) should be used with caution in combination with teriflunomide. Patients should be closely monitored for signs and symptoms of increased systemic exposure to these drugs, and dose reduction should be considered if necessary.
Effect of teriflunomide on substrates of CYP2B6, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 isoenzymes
Teriflunomide did not affect the pharmacokinetics of bupropion (a CYP2B6 substrate), midazolam (a CYP3A substrate), S-warfarin (a CYP2C9 substrate), omeprazole (a CYP2C19 substrate), and metoprolol (a CYP2D6 substrate).
Show original (Russian)
Краткое описание профиля безопасности (no данным КИ)
В общей сложности в КИ терифлуномида принимали участие 2267 пациентов (1155 пациентов принимали ежедневную дозу 7 мг, а 1112 пациентов - дозу 14 мг). В четырех плацебо-контролируемых исследованиях (1045 и 1 002 пациента в группах 7 мг и 14 мг терифлуномида, соответственно) и одном исследовании с активным препаратом сравнения (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) средняя продолжительность применения препарата у пациентов с PPC составила около 672 дней.
Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть применима к терифлуномиду, принимаемому пациентами с PC.
Анализ объединенных данных плацебо-контролируемых исследований основывался на опыте применения терифлуномида 1 раз в сутки 2047 пациентами с рецидивирующими формами PC. У пациентов, получающих терапию терифлуномидом, наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: головная боль, диарея, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), тошнота и алопеция. Обычно головная боль,
диарея, тошнота и алопеция были легкой или умеренной степени тяжести, преходящими и редко приводящими к прекращению лечения.
Резюме нежелательных реакций
Ниже приведены нежелательные реакции, развивающиеся при применении терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг (с частотой ≥1 % и на ≥1 % чаще, чем при приеме плацебо, в ходе плацебо-контролируемых исследований). Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100. <l/10), нечасто (≥1/1000,
<1/100), редко (≥1/10000, <l/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).
Инфекциоиные и паразитарные заболевания
Часто: грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, гepпec полости рта, инфекции зубов, ларингит, микоз кожи стоп.
Частота неизвестна: тяжелые инфекции, включая сепсис*. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: нейтропения, анемия.
Нечастo: тромбоцитопения легкой степени тяжести (тромбоциты 3 ВГН и общий
билирубин >2 ВГН 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %)
ВГН - верхняя граница нормы
В группах пациентов, получавших терифлуномид по сравнению с плацебо, чаще наблюдалось увеличение активности АЛТ ≤3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3 ВГН, был сопоставим в обеих группах. Такое повышение активности АЛТ отмечалось в основном в первые 6 месяцев лечения. После прекращения лечения активность АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.
Также при пострегистрационном применении терифлуномида отмечались случаи лекарственного поражения печени (см. раздел «Особые указания»).
Влияние на артериальиое давление (hанн cie из плацебо-контролируемых исследований)
• Повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. у 19,9 % пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 15,5 % при приеме плацебо.
• Повышение систолического артериального давления выше 160 мм рт. ст. у 3,8 % пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 2,0 % при приеме плацебо.
• Повышение диастолического артериального давления выше 90 мм рт. ст. у 21,4 % пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с
13,6 % при приеме плацебо.
Инфекции
В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюдалось увеличения количества случаев тяжелых инфекций (2.7 % против 2 % в группе плацебо). Тяжелые оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами) развивались в 0,2 % случаев в каждой из групп. При пострегистрационном применении наблюдались тяжелые инфекции, включая сепсис, иногда с летальным исходом.
Реакции со стороны крови
В плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения терифлуномида наблюдалось умеренное снижение количества лейкоцитов в периферической крови (<15 % от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция возникала в течение первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения количество лейкоцитов в периферической крови стабилизировалось на сниженном уровне (<15 % уменьшение от исходного уровня). Влияние на снижение количества эритроцитов в периферической крови (<2 %) и количества тромбоцитов в периферической крови (<10 %) было менее выраженным.
Мериферическая нейропатия
Периферическая нейропатия (полинейропатия и мононейропатия (туннельный запястный синдром)) развивалась чаще в группе пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. В основных плацебо- контролируемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9 % пациентов (17 из 898
пациентов) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4 % пациентов (4 из 898 пациентов) в группе плацебо. У 5 пациентов с периферической нейропатией, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, было прекращено лечение, у 4 из них сообщалось о выздоровлении после прекращения лечения.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
В КИ на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на иммунную систему.
Тяжелые кожные реакции
Во время пострегистрационного применения терифлуномида сообщалось о случаях развития серьезных кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственно обусловленную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRЕЅЅ-синдром).
Астения
В ходе плацебо-контролируемых исследований в группах применения плацебо, терифлуномида в дозе 7 мг и терифлуномида в дозе 14 мг частота развития астении составила 2,0 %, 1,6 % и 2,2 % соответственно.Информации по передозировке или отравлении терифлуномидом у человека нет. Здоровые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приеме пациентами с PC.
Лечение
В случае передозировки или отравления для ycкоренного выведения терифлуномида рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Рекомендованной процедурой ускоренного выведения терифлуномида является прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится пациентом, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 ч. В качестве альтернативного варианта можно принимать по 50 г порошка активированного угля каждые 12 ч на протяжении 11 дней.Взаимодействия, связанные с воздействие я других лекарственных средств на фармакокинетику терифлуномида
Главный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз, второстепенный путь - окисление с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы P450 (CYP) и изоферментов моноаминоксидазы, содержащих флавин.
Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р4Ѕ0 (CYP) и транспортеров Одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C 9, CYP2C 19, СУРЗ А) в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней, а так же прием индуктора эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BC RP) и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) приводили к снижению системной экс позиции терифлуномида приблизительно на 40 %. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и переносчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и Зверобой продырявленный следует назначать с осторожностьью.
Колестирамин или активированный уголь
Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обусловлен прерыванием печеночно-кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.
Взаимодействия, связанные с влиянием терифлуномида на фармакокинетику дpyгиx лекарственных средств
Воздействие mepифлyнoмидa на субстрат CYP2C8
Было отмечено увеличение среднего значения Сmax и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4-кратное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид является ингибитором изофермента СYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8. такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.
Воздействие терифлуномида на пероральиые контрацептивы
На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних значений Сmax и AUC0-24 для этинилэстрадиола (1,58- и l ,54-кратное, соответственно) и Сmax и AUC0-24 для левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффективность пероральных контрацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз пероральных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.
Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2
Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения Сmax и AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) на 18 % и 55 %, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид in vivo является слабым индуктором изофермента CYP1A2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эффективности этих препаратов.
Воздействие терифлуномида на варфарин
Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25 % пикового Международного Нормализованного Отношения (MHO) при одновременном применении терифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином. Поэтому при одновременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг MHO.
Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков оргаиических анионов 3 (ПОАЗ)
На фоне курсового приема терифлу номида наблюдается увеличение Сmax и AUC (1,43- и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo терифлуномид является ингибитором ПОАЗ. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ПOA3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.
Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды B1 и ВЗ (OA ТР1В17/ВЗ)
На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений Сmax и AUC (2,64- и 2,51 -кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблюдалось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розу вастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА редуктазы. Рекомендуется 50 % снижение дозы розувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом.
Другие субстраты BCRP (такие как метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстраты семейства OATP, особенно ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (такие как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов повышения системной экспозиции этих лекарственных препаратов, и при необходимости следует рассмотреть вопрос о снижении их доз.
Влияние терифлуномида на субстраты изоферментов СУР2В6, СУРЗА, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6
Прием терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику бупропиона (субстрата изофермента СYP2B6), мидазолама (субстрата изофермента СУРЗА), S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9), омепразола (субстрата изофермента CYP2C19) и метопролола (субстрата изофермента СУР2D6).
Pharmacology
Mechanism of Action
Teriflunomide is an immunomodulatory drug with anti-inflammatory properties that selectively and reversibly inhibits the mitochondrial enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), which is necessary for de novo pyrimidine synthesis. Thus, teriflunomide blocks the proliferation of stimulated lymphocytes, for which de novo pyrimidine synthesis is essential. The exact mechanism by which teriflunomide exerts its therapeutic effect in multiple sclerosis (MS) is not fully understood, but it may involve a reduction in the number of activated lymphocytes in the central nervous system (CNS). It is possible that teriflunomide reduces the number of peripheral activated lymphocytes that can migrate to the CNS.
Pharmacodynamic Effects
Immune System (Effect on the Number of Immune Cells in Blood)
In placebo-controlled studies, the administration of teriflunomide at a dose of 14 mg once daily resulted in a slight decrease in the average number of lymphocytes in peripheral blood (by less than 0.3 x 10^9/L), which was observed during the first 3 months of treatment, after which the number of lymphocytes in peripheral blood stabilized at the achieved level and remained at this level until the end of treatment.
In a clinical study (CS) involving patients treated with teriflunomide, adequate immune responses to seasonal influenza vaccination were maintained, corresponding to the preservation of active immunization response. Patients in both teriflunomide treatment groups (7 mg and 14 mg daily) achieved seroprotective antibody titers after vaccination: more than 90% of patients reached an antibody titer ≥40 against H1N1 and B strains. For the H3N2 strain, antibody titers ≥40 were achieved in >90% of patients in the 7 mg teriflunomide group and in 77% of patients in the 14 mg teriflunomide group.
In another randomized, double-blind, placebo-controlled pharmacodynamic study conducted in healthy volunteers, the immune response to the administration of inactivated rabies vaccine (neoantigen) was studied. At the end of the vaccination schedule, the geometric mean titers of antibodies to the rabies vaccine in the teriflunomide group were lower than in the placebo group, reaching a post-vaccination therapeutic ratio of antibody titers in the teriflunomide group compared to the placebo group (90% CI) of 0.53 (0.35; 0.81). However, all volunteers had rabies antibody titers above 0.5 IU/ml (the titer that is the threshold for seroprotection). In the same study, volunteers receiving teriflunomide showed no difference in the ability to exhibit delayed-type hypersensitivity skin reactions to reintroduction of antigens such as Candida albicans, Trichophyton, or purified protein derivative (PPD) of tuberculin compared to volunteers in the placebo group.
Effect on QT Interval
In a placebo-controlled study involving healthy volunteers, teriflunomide at average steady-state concentrations did not show any potential for prolonging the QTcF interval compared to placebo: the largest mean difference between teriflunomide and placebo was 3.45 ms with an upper limit of the 90% confidence interval (CI) of 6.45 ms. Moreover, no QTcF value was >480 ms, and no change in the duration of this interval was >60 ms compared to baseline.
Effect on Renal Tubule Function
In placebo-controlled studies, a 20-30% reduction in serum uric acid concentration was observed in patients taking teriflunomide compared to the placebo group. The average reduction in serum phosphorus levels was about 10-15% in the teriflunomide group compared to the placebo group. Such effects are considered related to increased renal tubular excretion and are not associated with changes in glomerular function.
Clinical Efficacy and Safety
The efficacy of teriflunomide was demonstrated in two placebo-controlled studies, TEMSO and TOWER, which evaluated daily administration of teriflunomide at doses of 7 mg and 14 mg in patients with relapsing multiple sclerosis (RMS).
The TEMSO study included 1088 patients with RMS for treatment with teriflunomide at doses of 7 mg (n=366) or 14 mg (n=359) or placebo (n=363) for 108 weeks. All patients had a confirmed diagnosis of MS (based on McDonald criteria (2001)), with relapsing-remitting course with or without progression; patients had experienced at least 1 relapse in the year prior to the study or at least 2 relapses in the 2 years prior to the study. At baseline, the average score on the Expanded Disability Status Scale (EDSS) in patients did not exceed 5.5. The average age of the study group was 37.9 years. Most patients had the relapsing form of MS (91.5%), with subgroups of patients with secondary progressive (4.7%) or progressive-relapsing MS (3.9%). The average number of relapses in the year prior to inclusion in the study was 1.4, with 36.2% of patients having gadolinium-enhancing lesions at baseline. The average EDSS score at the time of inclusion in the study was 2.50. The average duration of the disease from the onset of first symptoms was 8.7 years. Most patients (73%) had not received disease-modifying therapies (DMTs) for MS in the 2 years prior to inclusion in the study. The results of the study are presented in Table 1.
Analysis of long-term outcomes from the extended TEMSO clinical study (the median overall treatment duration was approximately 5 years, with a maximum treatment duration of approximately 8.5 years) did not reveal new or unexpected safety data for the drug.
The TOWER study included 1169 patients with RMS for treatment with teriflunomide at a dose of 7 mg (n=408) or 14 mg (n=372) or placebo (n=389). The treatment duration was 48 weeks after the last patient was enrolled. All patients had a confirmed diagnosis of MS (based on McDonald criteria (2001)), with relapsing course with or without progression; patients had experienced at least 1 relapse in the year prior to the study or at least 2 relapses in the 2 years prior to the study. At baseline, the average EDSS score in patients did not exceed 5.5. The average age of the study group was 37.9 years. Most patients had relapsing-remitting MS (RRMS) (97.5%), but there were subgroups of patients with secondary progressive (0.8%) or progressive-relapsing MS (1.7%). The average number of relapses in the year prior to inclusion in the study was 1.4. The average EDSS score at the time of inclusion in the study was 2.50. The average duration of the disease from the onset of first symptoms was 8 years. Most patients (67.2%) had not received DMTs in the 2 years prior to inclusion in the study. The results of the study are presented in Table 1.
Table 1
Main Results
(for the approved dose, ITT population - patients who started treatment)
****p
Absorption
The bioavailability of teriflunomide is approximately 100%. Following a course of oral administration of teriflunomide, the average time to reach maximum plasma concentrations (tmax) is between 1 to 4 hours.
Food does not have a clinically significant effect on the pharmacokinetics of teriflunomide. After oral administration of teriflunomide at doses of 7 mg and 14 mg, its systemic exposure increases proportionally to the dose.
Based on average predicted pharmacokinetic parameters calculated from population pharmacokinetics (PopPK) analysis using data from healthy volunteers and patients with PC, a slow attainment of steady-state concentration was observed with teriflunomide (approximately 95% of steady-state concentration is reached after 100 days (3.5 months)). The estimated accumulation ratio of teriflunomide at steady-state concentration is 34 (based on the area under the concentration-time curve (AUC)).
Distribution
Teriflunomide is highly (>99%) bound to plasma proteins, likely to albumins, and is predominantly distributed in plasma. The volume of distribution after a single intravenous administration of teriflunomide is 11 L.
Biotransformation
Teriflunomide is moderately metabolized and is the only substance detected in plasma. The main metabolic pathway for the minor metabolites of teriflunomide is hydrolysis, with oxidation as a secondary metabolic pathway. Secondary metabolic pathways include oxidation, N-acetylation, and conjugation with sulfate.
Excretion
Teriflunomide is excreted via the gastrointestinal tract, primarily in unchanged form with bile, and possibly through direct secretion. Within 21 days, 60.1% of the administered dose is excreted: 37.5% via the gastrointestinal tract (with feces) and 22.6% via the kidneys (with urine). With the use of a cholestyramine accelerated elimination procedure, an additional 23.1% is excreted (mainly with feces). After a single intravenous administration, the total clearance of teriflunomide from the body is 30.5 mL/h.
Teriflunomide is slowly eliminated from plasma. Without the accelerated elimination procedure, reaching a plasma concentration of teriflunomide below 0.25 mg/L takes an average of 6 months, and due to individual differences in the clearance of teriflunomide, it may take up to 2 years.
Elimination can be accelerated by one of the following procedures:
• Oral administration of cholestyramine at 8 g every 8 hours for 11 days. If the 8 g dose of cholestyramine taken 3 times a day is poorly tolerated by the patient, a regimen of 4 g every 8 hours may be used.
• Oral administration of 50 g of activated charcoal powder every 12 hours for 11 days.
If any accelerated elimination procedure is poorly tolerated by the patient, and if there is no need for rapid reduction of teriflunomide concentration in plasma, then cholestyramine and activated charcoal do not need to be taken daily.
By the end of 11 days, both treatment regimens successfully accelerated the elimination of teriflunomide, leading to a reduction in teriflunomide concentration in plasma by more than 98%.
If the patient responded to treatment with teriflunomide, the use of the accelerated elimination procedure may lead to a return of disease activity.
Pharmacokinetics in special patient groups
Sex, elderly patients
Based on the results of population pharmacokinetics analysis in healthy volunteers and patients with PC, several reasons for internal variability in pharmacokinetic parameters were identified: age, body weight, sex, race, and concentrations of albumin and bilirubin in the blood. However, their impact remains limited (pharmacokinetic parameter changes ≤3%).
Liver insufficiency
Mild to moderate liver insufficiency does not affect the pharmacokinetics of teriflunomide. Therefore, dose adjustment in patients with mild to moderate liver insufficiency is not required. The pharmacokinetics of teriflunomide in patients with severe liver insufficiency has not been studied (see the "Contraindications" section).
Renal insufficiency
Severe renal insufficiency does not affect the pharmacokinetics of teriflunomide. Therefore, dose adjustment in patients with severe renal insufficiency is not required.
Show original (Russian)
Механизм действия
Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие при рассеянном склерозе (PC), изучен не полностью, но он может включать уменьшение числа активированных лимфоцитов в центральной нервной системе (ЦНС). Возможно, что терифлуномид уменьшает число периферических активированных лимфоцитов, которые могут мигрировать в ЦНС.
Фармакодинамические эффекты
Иммунная система (влияние на количество иммунных клеток в крови)
В ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг 1 раз в сутки приводил к незначительному снижению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 0,3 109/л), которое наблюдалось в течение первых 3-x месяцев лечения, после чего количество лимфоцитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.
В клиническом исследовании (КИ) у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохранялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации. Пациенты в обеих группах приема терифлуномида (7 мг и 14 мг в сутки) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90 % пациентов достигли титра антител ≥40 к штаммам Н1N1 и В. Для штамма H3N2 титры антител ≥40 были достигнуты у >90 % пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 7 мг в сутки и у 77 % пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг в сутки.
В другом рандомизированном. двойном слепом, плацебо-контролируемом фармакодинамическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окончании схемы вакцинации геометрические средние значения титров антител к антирабической вакцине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе плацебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в rpyппe терифлуномида против группы плацебо (90% ДИ), составляющего 0,53 (0,35; 0,81). Однако у всех добровольцев титры антирабических антител после вакцинации были выше 0,5 МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции). В том же исследовании у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены Candida albicans, Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка туберкулина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.
Влияиие на иитервал QT
В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не показал какого-либо потенциала для удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90 %-гo доверительного интервала (ДИ), равной 6,45 мс. При этом ни одно значение QTcF не было >480 мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было >60 мс по сравнению с исходным значением.
Влияние на функцию почечных канальцев
В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30 % снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10-15 % в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эффекты считаются связанными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность применения терифлуномида была продемонстрирована в ходе двух плацебо-контролируемых исследований TEMSО и TOWER, в которых оценивался ежедневный прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (PPC).
В исследование TEMSO были включены 1088 пациентов с PPC для приема терифлуномида в дозах 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359) или приема плацебо (n=363) в течение 108 недель. Все пациенты имели установленный диагноз PC (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующе-ремиттирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли как минимум 1 обострение в течение года, предшествующего исследованию, или как минимум 2 обострения в течение 2-х лет, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS - Expanded Disability Status Scale) у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст пациентов изучаемой группы составлял 37,9 лет. У большинства пациентов была ремиттирующая форма PC (91,5 %), также были представлены подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (4,7%) или прогрессирующе-рецидивирующим PC (3,9 %). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4, при этом исходно у 36,2 % пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний балл по шкале EDSS на момент включения в исследование составлял 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов была 8,7 лет. Большинство пациентов (73 %) не принимало препаратов, изменяющих течение PC (ПИТРС) в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в Таблице 1.
Анализ отдаленных результатов, полученных в ходе долгосрочного дополнительного КИTEMSO (медиана общей продолжительности лечения составила приблизительно 5 лет, максимальная продолжительность лечения составила приблизительно 8,5 лет), не выявил новых или неожиданных данных по безопасности препарата.
В исследование TOWER были включены 1169 пациентов с PPC для приема терифлуномида в дозе 7 мг (n=408) или 14 мг (n =372) или приема плацебо (n =З89). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз PC (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли как минимум 1 обострение в течение года, предшествующего исследованию, или как минимум 2 обострения в течение 2-х лет, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по EDSS у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий PC (PPPC) (97,5 %), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0,8 %) или прогрессирующе-рецидивирующим PC (1,7 %). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4. Средний балл по шкале EDSS у пациентов на момент включения в исследование составлял 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2 %) не принимало ПИТРС в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в Таблице I .
Таблица 1
Главные результаты
(для утвержденной дозы, популяция ІТТ-пациенты, начавшие лечение)
****р <0,000l; ***р <0,00l ; **р <0,01; *р 99 %) связывается с белками плазмы крови, вероятно, с альбуминами, и преимущественно распределяется в плазме. Объем распределения после однократного внутривенного введения терифлуномида составляет 11 л.
Биотрансформация
Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для незначительного количества метаболитов терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второстепенного пути метаболизм а. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.
Выведение
Терифлуномид выводится через желудочно-кишечный тракт, в основном с желчью в неизмененном виде и. возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60,1 % от принятой дозы препарата: через желудочно-кишечный тракт (с калом) 37,5 % и через почки (с мочой) 22,6 %. При применении процедуры ускоренного вы ведения терифлуномида с применением колестирамина дополнительно выделяется 23.1 % (в основном с калом). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30,5 мл/ч.
Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренного выведения mepифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 0,25 мг/л занимает в среднем 6 месяцев, а из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлуномида оно может занять до 2-х лет.
Выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:
• прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится пациентом, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 ч.
• прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 ч в течение 11 дней.
Если какая-либо процедура ускоренного вы ведения терифлуномида плохо переносится пациентом, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.
К концу 11 дней обе схемы лечения успешно ускоряли выведение терифлуномида, приводя к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98 %.
Если пациент отвечал на лечение терифлуномидом, то применение процедуры ускоренного выведения терифлуномида может привести к возврату активности заболевания.
Фармаконинетика у особых групп пациентов
Половая принадлежность, пациенты пожилого возраста
На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и у пациентов с PC было выявлено несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, paca и концентрации альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤3l %).
Печеночиая недостаточность
Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не предполагается. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность тяжелой степени не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не требуется.
Properties
- Manufacturer
- IIHR LLC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Teriflunomide
- Drug group
- Selective immunosuppressant
- Dosage form
- film-coated tablets
- Strength
- 14 mg
- Shipping weight
- 27 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–30 °C
- SKU
- 102300
RU name Терифлуномид-химрар 14 мг 28 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
More from Selective immunosuppressant
See all →
2
2
CINACALCET 0.03 N28 TABLETS P/PLASTIC COATED/BLISTER
Cinacalcet · film-coated tablets
$179.84
Tenofovir + Emtricitabine 245 mg + 200 mg 30 coated tablets
Emtricitabine · film-coated tablets
$38.09