01
Sourced
A licensed Russian pharmacy buys it for you.
No grey-market middlemen, no warehouses we can't audit. Retail purchase, on demand, against your order.
film-coated tablets
Clopidogrel
Zilt 75 mg 28 coated tablets
film-coated tablets
SKU 85613
Same active ingredient
Other products with Clopidogrel
All packagings
Zilt
2
options
· from
$13.97
-
Selected · use button above
Zilt 75 mg 28 coated tablets
Price
$13.97
-
Option 2 of 2
Zilt 75 mg 84 coated tablets
Price
$32.84
Manufacturer leaflet
What's on the package insert
Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.
Indications
Secondary prevention of atherothrombotic complications:
• in adult patients after a recent myocardial infarction (from several days to 35 days), a recent ischemic stroke (from 7 days to 6 months), or with diagnosed occlusive disease of peripheral arteries, the use of clopidogrel reduced the frequency of the composite endpoint, which included recurrent ischemic stroke (fatal or non-fatal), recurrent myocardial infarction (fatal or non-fatal), and other cardiovascular deaths;
• in adult patients with acute coronary syndrome:
acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina/myocardial infarction without Q wave), including patients who require medical treatment and patients indicated for percutaneous coronary intervention (with or without stenting) or coronary artery bypass grafting (CABG). The use of clopidogrel reduced the frequency of the composite endpoint, which included cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke, as well as the frequency of the composite endpoint, which included cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, refractory ischemia;
acute myocardial infarction with ST-segment elevation. The use of clopidogrel reduced all-cause mortality, as well as the frequency of the composite endpoint, which included death, recurrent myocardial infarction, or stroke.
Prevention of atherothrombotic and thromboembolic complications in adult patients with atrial fibrillation (AF)
It has been shown that in patients with atrial fibrillation at increased risk of vascular complications, therapy with indirect anticoagulants that are vitamin K antagonists (VKAs) is associated with greater clinical benefit compared to the use of aspirin (ASA) alone or the combination of clopidogrel with ASA in terms of reducing the risk of stroke.
In patients with atrial fibrillation (AF) who have at least one risk factor for vascular complications and who cannot take VKAs (for example, due to a special risk of bleeding, the physician's opinion that the patient cannot adequately control the international normalized ratio (INR), or in cases where the patient refuses VKA treatment), the use of clopidogrel in combination with ASA is indicated to prevent atherothrombotic and thromboembolic complications, including stroke.
It has been shown that clopidogrel in combination with ASA reduced the frequency of the composite endpoint, which included stroke, myocardial infarction, systemic thromboembolism outside the CNS, or cardiovascular death, primarily due to a reduction in the frequency of stroke (see the "Pharmacodynamics" section).
Show original (Russian)
Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:
• у взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть;
• у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию;
острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)
Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.
Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.
Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. подраздел «Фармакодинамика»).
How to use
Clopidogrel should be taken orally, regardless of the time of food intake.
Adults and elderly patients
Myocardial infarction, ischemic stroke, and diagnosed occlusive peripheral artery disease
The drug is taken at a dose of 75 mg once daily.
In patients with myocardial infarction, treatment can be started from the first days up to the 35th day of MI, and in patients with ischemic stroke (IS) - from 7 days to 6 months after IS.
Acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina, non-Q-wave myocardial infarction)
Clopidogrel treatment should be initiated with a single loading dose of 300 mg, followed by a maintenance dose of 75 mg once daily (in combination with ASA at doses of 75-325 mg daily). Since the use of higher doses of ASA is associated with an increased risk of bleeding, the recommended dose of ASA for this indication should not exceed 100 mg. The maximum beneficial effect is observed by the third month of treatment. Treatment duration is up to 1 year.
Acute coronary syndrome with ST-segment elevation (acute ST-elevation myocardial infarction)
Clopidogrel is prescribed at a dose of 75 mg once daily with an initial single loading dose in combination with ASA and thrombolytics (or without thrombolytics). Combination therapy should be started as soon as possible after the onset of symptoms and continued for at least four weeks. In patients over 75 years of age, clopidogrel treatment should be started without the loading dose.
Atrial fibrillation (atrial flutter)
The drug Zilt® is prescribed at a dose of 75 mg once daily. In combination with clopidogrel, therapy should be initiated and then continued with acetylsalicylic acid at a dose of 75-100 mg daily.
Patients with genetically determined reduced function of the CYP2C19 isoenzyme
Reduced activity of the CYP2C19 isoenzyme may lead to a decrease in the effect of clopidogrel. The optimal dosing regimen for patients with reduced activity of the CYP2C19 isoenzyme has not yet been established.
Show original (Russian)
Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от времени приема пищи.
Взрослые и пациенты пожилого возраста
Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий
Препарат принимается по 75 мг 1 раз в сутки.
У пациентов с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней до 35 дня ИМ, а у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ИИ.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения до 1 года.
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)
Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг 1 раз в день с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)
Препарат Зилт® назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг в сутки.
Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19
Снижение активности изофермента CYP2C19 может приводить к уменьшению эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2C19 еще пока не установлен.
Composition
Per 1 tablet
Core:
Active ingredient:
Clopidogrel hydrosulfate 97.875 mg, equivalent to clopidogrel 75 mg
Excipients: lactose, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, macrogol 6000, hydrogenated castor oil
Film coating: hypromellose, titanium dioxide (E171), talc, iron oxide red (E172), propylene glycol
Round, slightly biconvex film-coated tablets of pink color.
Appearance on fracture: a rough mass from white to almost white color with a pink film coating.
Show original (Russian)
на 1 таблетку
Ядро:
Действующее вещество:
Клопидогрела гидросульфат 97,875 мг, эквивалентно клопидогрелу 75 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, макрогол 6000, касторовое масло гидрогенизированное
Оболочка пленочная: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (E172), пропиленгликоль
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Вид на изломе: от белого до почти белого цвета шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.
Contraindications & warnings
• Increased sensitivity to clopidogrel or any of the excipients of the drug.
• Severe liver dysfunction.
• Acute bleeding, such as bleeding from a peptic ulcer or intracranial hemorrhage.
• Lactase deficiency, lactose intolerance, glucose-galactose malabsorption syndrome.
• Pregnancy and breastfeeding period (see section "Use during pregnancy and breastfeeding").
• Pediatric age under 18 years (safety and efficacy have not been established).
With caution
• Moderate liver dysfunction with a predisposition to bleeding (limited clinical experience).
• Kidney dysfunction (limited clinical experience).
• Conditions with a predisposition to bleeding (particularly gastrointestinal and intraocular), especially when used concurrently with medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as acetylsalicylic acid and non-steroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]).
• In patients with an increased risk of bleeding: due to trauma, surgical intervention, or other pathological conditions, as well as in patients receiving treatment with acetylsalicylic acid, heparin, warfarin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, NSAIDs, including selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, and other medications associated with a risk of bleeding, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (see sections "Interactions with other drugs," "Special instructions").
• When used concurrently with drugs that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme (repaglinide, paclitaxel) (see section "Interactions with other drugs").
• In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme (see section "Pharmacokinetics" subsection "Pharmacogenetics," sections "Dosage and administration," "Special instructions").
• In patients with a history of allergic and hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (possibility of cross-allergic and hematological reactions, see section "Special instructions").
• In patients with a recent transient ischemic attack or ischemic stroke (when combined with acetylsalicylic acid, see section "Special instructions").
Use during pregnancy and breastfeeding
Pregnancy
Animal studies have not revealed direct or indirect adverse effects on the course of pregnancy, embryonic development, labor, and postnatal development. Since results from animal studies cannot always predict human reactions, and due to the lack of controlled clinical studies on the use of clopidogrel in pregnant women, it is recommended as a precaution not to use clopidogrel during pregnancy, except in cases where, in the physician's opinion, its use is critically necessary.
Breastfeeding period
Studies in rats have shown that clopidogrel and/or its metabolites are excreted in breast milk. It is unknown whether clopidogrel passes into human breast milk. Since many medications can be excreted in breast milk and may adversely affect the nursing infant, the treating physician should recommend that the mother either discontinue the drug or take the drug but refrain from breastfeeding, based on the importance of taking Zilt? for the mother.
Clopidogrel prolongs bleeding time. Therefore, the drug should be prescribed with caution to patients at increased risk of bleeding after injuries, surgeries, or due to other pathological conditions, as well as to patients with a tendency to bleed (especially gastrointestinal and intraocular hemorrhages).
In the case of surgical interventions, if antiplatelet action is undesirable, treatment should be discontinued 7 days prior to the operation.
Patients should be warned that since stopping bleeding that occurs during the use of the drug takes longer, they must inform their doctor of any unusual bleeding. Patients should also inform their doctor about taking the drug if they are to undergo surgical interventions (including dental) or if the doctor prescribes a new medication.
During treatment, it is necessary to monitor the parameters of the hemostatic system (APTT, platelet count, tests of platelet functional activity); regularly assess liver functional activity.
In cases of severe liver dysfunction, the risk of developing hemorrhagic diathesis should be considered.
It is not recommended to prescribe to patients with ischemic stroke less than 7 days old.
While taking the drug, dyspepsia and diarrhea may develop (contains hydrogenated castor oil).
Very rarely, thrombotic thrombocytopenic purpura has developed during clopidogrel use, sometimes after short-term use. This condition is characterized by thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia, associated with neurological disorders, kidney damage, and fever. Thrombotic thrombocytopenic purpura is a potentially life-threatening condition requiring immediate treatment, including plasmapheresis.
Use in Pediatrics
The safety and efficacy of clopidogrel in children and adolescents under 18 years of age have not been established; therefore, clopidogrel is not prescribed to patients in this age group.
Effect on the ability to drive and operate machinery
Zilt® does not have a significant effect on the ability to drive vehicles and operate machinery that require increased attention and quick psychomotor reactions.
Show original (Russian)
• Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью
• Умеренные нарушения функции печени с предрасположенностью к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).
• Нарушение функции почек (ограниченный клинический опыт применения).
• Заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных и внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как АСК и нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП]).
• У пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).
• При одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
• При указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»).
• При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследования на животных не выявили прямых или косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека - неизвестно. Так как многие лекарственные средства могут экскретироваться в грудное молоко и оказывать неблагоприятное воздействие на грудного ребенка, то лечащий врач, исходя из важности приема препарата Зилт? для матери, должен рекомендовать ей или прекратить прием препарата, или принимать препарат, но отказаться от грудного вскармливания.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения. Поэтому с осторожностью следует назначать препарат пациентам с повышенным риском кровотечения после травм, операций или в результате других патологических состояний, а также пациентам со склонностью к кровотечениям (особенно желудочно-кишечным и внутриглазным кровоизлияниям).
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.
Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства (включая стоматологическое) или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.
В период лечения необходимо контролировать показатели системы гомеостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.
При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Не рекомендуется назначать пациентам с ишемическим инсультом давностью менее 7 дней.
На фоне приема препарата возможно развитие диспепсии и диареи (содержит гидрогенизированное касторовое масло).
Очень редко на фоне приема клопидогрела развивалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, иногда после краткосрочного применения. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, поражением почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - потенциально жизнеугрожающее состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность использования клопидогрела у детей и подростков до 18 лет не установлена, поэтому клопидогрел не назначают пациентам данной возрастной группы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Зилт® не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и работе с техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Side effects, overdose & interactions
Data obtained from clinical studies
The safety of clopidogrel has been studied in more than 44,000 patients, including over 12,000 patients treated for one year or more. Overall, the tolerability of clopidogrel at a dose of 75 mg/day in the CAPRIE study was comparable to that of ASA at a dose of 325 mg/day, regardless of the patients' age, sex, and race. Below are clinically significant adverse effects observed in five large clinical studies: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, and ACTIVE A.
Bleeding and hemorrhages
Comparison of clopidogrel monotherapy and ASA
In the CAPRIE clinical study, the overall rate of all bleeding events in patients taking clopidogrel and those taking ASA was 9.3%. The rate of severe bleeding with clopidogrel and ASA was comparable: 1.4% and 1.6%, respectively.
Overall, the incidence of gastrointestinal bleeding in patients taking clopidogrel and those taking ASA was 2.0% and 2.7%, respectively, including the rate of gastrointestinal bleeding requiring hospitalization, which was 0.7% and 1.1%, respectively.
The overall rate of bleeding at other sites with clopidogrel compared to ASA was higher (7.3% vs. 6.5%, respectively). However, the rate of severe bleeding with clopidogrel and ASA was comparable (0.6% vs. 0.4%, respectively). The most frequently reported bleeding events included: purpura/bruising, nasal bleeding. Less frequently reported were hematomas, hematuria, and ocular hemorrhages (mainly conjunctival).
The incidence of intracranial hemorrhages with clopidogrel and ASA was comparable (0.4% vs. 0.5%, respectively).
Comparison of clopidogrel + ASA combination therapy and placebo + ASA
In the CURE clinical study, patients taking clopidogrel + ASA compared to those taking placebo + ASA showed an increased rate of major bleeding (3.7% vs. 2.7%) and minor bleeding (5.1% vs. 2.4%). The main sources of major bleeding were the gastrointestinal tract (GIT) and arterial puncture sites.
The incidence of life-threatening bleeding in patients taking clopidogrel + ASA compared to those taking placebo + ASA did not differ significantly (2.2% and 1.8%, respectively), and the rate of fatal bleeding was the same (0.2% in both treatment groups).
The incidence of non-life-threatening major bleeding was significantly higher in patients taking clopidogrel + ASA compared to those taking placebo + ASA (1.6% vs. 1%, respectively), but the rate of intracranial hemorrhages was the same (0.1% in both treatment groups).
The incidence of major bleeding in the clopidogrel + ASA group depended on the ASA dose ( 200 mg: 4.9%), as did the incidence of major bleeding in the placebo + ASA group ( 200 mg: 4.0%).
In patients who discontinued antiplatelet therapy more than 5 days before CABG, there was no increase in the incidence of major bleeding within 7 days after the intervention (4.4% in the clopidogrel + ASA group and 5.3% in the placebo + ASA group). In patients who continued antiplatelet therapy in the last five days before CABG, the rate of these events after the intervention was 9.6% (in the clopidogrel + ASA group) and 6.3% (in the placebo + ASA group).
In the CLARITY clinical study, the rate of major bleeding (defined as intracranial bleeding or bleeding with a decrease in hemoglobin > 5 g/dL) in both groups (clopidogrel + ASA and placebo + ASA) was comparable in both treatment groups (1.3% vs. 1.1% in the clopidogrel + ASA group and the placebo + ASA group, respectively). It was the same in subgroups of patients divided by baseline characteristics and types of fibrinolytic therapy or heparin therapy.
The incidence of fatal bleeding (0.8% vs. 0.6%) and intracranial hemorrhages (0.5% vs. 0.7%) with clopidogrel + ASA and placebo + ASA treatment, respectively, was low and comparable in both treatment groups.
In the COMMIT clinical study, the overall rate of non-cerebral major bleeding or cerebral bleeding was low and the same (0.6% in the clopidogrel + ASA group and 0.5% in the placebo + ASA group).
In the ACTIVE-A clinical study, the incidence of major bleeding in the clopidogrel + ASA group was higher than in the placebo + ASA group (6.7% vs. 4.3%, respectively). Major bleeding was mainly extracranial in both groups (5.3% vs. 3.5%), primarily from the gastrointestinal tract (3.5% vs. 1.8%). In the clopidogrel + ASA group, there were more intracranial hemorrhages compared to the placebo + ASA group (1.4% vs. 0.8%, respectively). There were no statistically significant differences between these treatment groups in the incidence of fatal bleeding (1.1% vs. 0.7%) and hemorrhagic stroke (0.8% vs. 0.6%).
Blood disorders
In the CAPRIE study, severe neutropenia (< 0.45 10^9/L) was observed in 4 patients (0.04%) taking clopidogrel and in 2 patients (0.02%) taking ASA.
In two of 9599 patients taking clopidogrel, there was a complete absence of neutrophils in peripheral blood, which was not observed in any of the 9586 patients taking ASA. Although the risk of myelotoxicity with clopidogrel is quite low, if a patient taking clopidogrel experiences a fever or other signs of infection, the patient should be evaluated for possible neutropenia.
A case of aplastic anemia was observed during treatment with clopidogrel.
The incidence of severe thrombocytopenia (< 80·10^9/L) was 0.2% in patients taking clopidogrel and 0.1% in patients taking ASA, with very rare cases of platelet counts ≤ 30·10^9/L reported.
In the CURE and CLARITY studies, a comparable number of patients with thrombocytopenia or neutropenia was observed in both treatment groups.
Other clinically significant adverse reactions observed in the clinical studies CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, and ACTIVE-A
The frequency of adverse reactions observed during the above clinical studies is presented according to the World Health Organization (WHO) classification: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 and < 1/10); uncommon (≥ 1/1000 and < 1/100); rare (≥ 1/10000 and < 1/1000); very rare (< 1/10000); frequency unknown (cannot be estimated based on available data).
Nervous system disorders:
uncommon: headache, dizziness, paresthesia;
rare: vertigo.
Gastrointestinal disorders:
common: dyspepsia, abdominal pain, diarrhea;
uncommon: nausea, gastritis, bloating, constipation, vomiting, gastric ulcer, duodenal ulcer.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
uncommon: skin rash, pruritus.
Blood and lymphatic system disorders:
uncommon: increased bleeding time, decreased platelet count in peripheral blood, leukopenia, decreased neutrophil count in peripheral blood, eosinophilia.
Post-marketing experience with the drug
Blood and lymphatic system disorders:
frequency unknown: cases of serious bleeding, predominantly subcutaneous, skeletal-muscle, ocular hemorrhages (conjunctival, in the tissue and retina of the eye), bleeding from the respiratory tract (hemoptysis, pulmonary hemorrhage), nasal bleeding, hematuria, and bleeding from postoperative wounds, and cases of bleeding with fatal outcomes (especially intracranial hemorrhages, gastrointestinal bleeding, and retroperitoneal hemorrhages), agranulocytosis, granulocytopenia, aplastic anemia/pancytopenia, thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), acquired hemophilia A.
Cardiac disorders:
frequency unknown: Kounis syndrome (vasospastic allergic angina/allergic myocardial infarction), caused by a hypersensitivity reaction to clopidogrel.
Immune system disorders:
frequency unknown: anaphylactoid reactions, serum sickness, cross-allergic and hematological reactions with other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (see "Special Precautions" section), autoimmune insulin syndrome (may lead to severe hypoglycemia, especially in patients with HLA DRA4 serotype).
Psychiatric disorders:
frequency unknown: confusion, hallucinations.
Nervous system disorders:
frequency unknown: taste disturbances, ageusia.
Vascular disorders:
frequency unknown: vasculitis, decreased blood pressure.
Respiratory system, thoracic organs, and mediastinum disorders:
frequency unknown: bronchospasm, interstitial pneumonia, eosinophilic pneumonia.
Gastrointestinal system disorders:
frequency unknown: colitis (including ulcerative colitis or lymphocytic colitis), pancreatitis, stomatitis.
Liver and biliary tract disorders:
frequency unknown: hepatitis (non-infectious), acute liver failure.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
frequency unknown: maculopapular erythematous or exfoliative rash, urticaria, pruritus, angioedema, bullous dermatitis (erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis), acute generalized exanthematous pustulosis, drug hypersensitivity syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic manifestations (DRESS syndrome), eczema, lichen planus.
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
frequency unknown: arthralgia (joint pain), arthritis, myalgia.
Kidney and urinary tract disorders:
frequency unknown: glomerulonephritis.
Genital and breast disorders:
frequency unknown: gynecomastia.
General disorders and administration site conditions:
frequency unknown: fever.
Laboratory and instrumental data:
frequency unknown: abnormal laboratory indicators of liver function, increased serum creatinine concentration.Symptoms
Clopidogrel overdose may lead to prolonged bleeding time with subsequent complications in the form of bleeding development.
Treatment
In the event of bleeding, appropriate therapeutic measures are required. The antidote for clopidogrel has not been established. If rapid correction of prolonged bleeding time is necessary, platelet mass transfusion is recommended.Drug interactions associated with the risk of bleeding
There is an increased risk of bleeding due to their potential additive effect with clopidogrel. Caution should be exercised when using medications associated with the risk of bleeding simultaneously with clopidogrel.
Warfarin
Although the intake of clopidogrel 75 mg/day did not alter the pharmacokinetics of warfarin (a substrate of the CYP2C9 isoenzyme) or INR in patients receiving long-term warfarin therapy, the concurrent use of clopidogrel increases the risk of bleeding due to its independent additional effect on blood coagulation. Therefore, caution should be observed when using warfarin and clopidogrel together.
IIb/IIIa receptor blockers
Due to the possibility of pharmacodynamic interaction between clopidogrel and IIb/IIIa receptor blockers, their combined use requires caution, especially in patients at increased risk of bleeding (in cases of trauma and surgical interventions or other pathological conditions) (see "Special Precautions" section).
Aspirin
Aspirin does not alter the ADP-induced platelet aggregation inhibitory effect of clopidogrel, but clopidogrel enhances the effect of aspirin on collagen-induced platelet aggregation. However, the simultaneous intake of aspirin 500 mg twice a day for one day with clopidogrel did not cause a significant increase in the bleeding time induced by clopidogrel. Since there may be a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and aspirin that increases the risk of bleeding, caution should be exercised when using them together. Nevertheless, in clinical studies, patients received combined therapy with clopidogrel and aspirin (75-325 mg once daily) for up to one year.
Heparin
According to a clinical study involving healthy individuals, no change in the dose of heparin was required when taking clopidogrel, and its anticoagulant effect was not altered. The concurrent use of heparin did not change the antiplatelet effect of clopidogrel. There may be a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin that could increase the risk of bleeding, so caution is required when using clopidogrel and heparin together.
Thrombolytics
The safety of the combined use of clopidogrel, fibrin-specific or non-specific thrombolytic agents, and heparin has been studied in patients with acute myocardial infarction. The frequency of clinically significant bleeding was similar to that observed with the combined use of thrombolytic agents and heparin with aspirin.
NSAIDs
In a clinical study involving healthy volunteers, the combined use of clopidogrel and naproxen increased hidden gastrointestinal blood loss. However, due to the lack of studies on the interaction of clopidogrel with other NSAIDs, it is currently unknown whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding when clopidogrel is taken with other NSAIDs. Therefore, the use of NSAIDs, including COX-2 inhibitors, in combination with clopidogrel should be done with caution (see "Special Precautions" section).
SSRIs
Since SSRIs impair platelet activation and increase the risk of bleeding, the concurrent use of SSRIs with clopidogrel should be done with caution.
Strong and moderate CYP2C9 inhibitors
Since clopidogrel is metabolized to its active metabolite partially by the CYP2C19 isoenzyme, the use of drugs that inhibit this isoenzyme may lead to a decrease in the formation of clopidogrel's active metabolite.
The clinical significance of this interaction has not been established. As a precaution, the simultaneous use of clopidogrel with strong or moderate CYP2C9 inhibitors should be avoided. Strong and moderate CYP2C9 inhibitors include omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine, chloramphenicol, and efavirenz.
The simultaneous use of clopidogrel with proton pump inhibitors that are strong or moderate CYP2C19 inhibitors (e.g., omeprazole, esomeprazole) should be avoided (see "Pharmacokinetics, subsection, "Pharmacogenetics," "Special Precautions" section). If proton pump inhibitors must be taken simultaneously with clopidogrel, a proton pump inhibitor with the least inhibition of CYP2C19, such as pantoprazole or lansoprazole, should be used.
There is no evidence of the effect of other acid-reducing medications, such as H2-receptor blockers or antacids, on the antiplatelet action of clopidogrel.
In HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy (ART) boosted with ritonavir or cobicistat, a significant reduction in the plasma concentration of the active metabolite of clopidogrel and a decrease in platelet aggregation inhibition have been demonstrated.
Although the clinical significance of these findings has not been definitively confirmed, spontaneous reports have described HIV-infected patients receiving boosted ART who experienced cases of re-occlusion after deobstruction or thrombotic events when using a loading dose of clopidogrel. The action of clopidogrel and the average platelet aggregation inhibition rate may be reduced when used concurrently with ritonavir. Therefore, the simultaneous use of clopidogrel with boosted ART is not recommended.
A number of clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concurrently used medications to investigate possible pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, which showed that:
• the use of clopidogrel together with atenolol, nifedipine, or both of these medications taken simultaneously did not show clinically significant pharmacodynamic interaction;
• the concurrent use of phenobarbital and estrogens did not have a significant effect on the pharmacodynamics of clopidogrel;
• the pharmacokinetic parameters of digoxin and theophylline were not altered when used together with clopidogrel;
• antacid medications did not reduce the absorption of clopidogrel;
• phenytoin and tolbutamide can be safely used together with clopidogrel (CAPRIE study). It is unlikely that clopidogrel affects the metabolism of other medications, such as phenytoin and tolbutamide, as well as NSAIDs that are metabolized by the CYP2C9 isoenzyme of the cytochrome P450 system;
• ACE inhibitors, diuretics, beta-blockers, calcium channel blockers, lipid-lowering agents, coronary vasodilators, hypoglycemic agents (including insulin), antiepileptic agents, hormone replacement therapy, and GPIIb/IIIa receptor blockers: no clinically significant adverse interactions were found in clinical studies.
Drugs that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme
Clopidogrel has been shown to increase the systemic exposure of repaglinide in healthy volunteers. In vitro studies have shown that the increase in systemic exposure of repaglinide is a result of the inhibition of the CYP2C8 isoenzyme by the glucuronide metabolite of clopidogrel. Caution should be exercised when using clopidogrel concurrently with drugs primarily eliminated from the body through metabolism by the CYP2C8 isoenzyme (e.g., repaglinide, paclitaxel) due to the risk of increased plasma concentrations.
Show original (Russian)
Данные, полученные в ходе клинических исследований
Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А.
Кровотечения и кровоизлияния
Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 % и 2,7 %, соответственно, в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла 0,7 % и 1,1 %, соответственно.
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно).
Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК
В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 % против 2,7 %) и малых кровотечений (5,1 % против 2,4 %). В основном источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК ( 200 мг: 4,9 %), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК ( 200 мг: 4,0 %).
У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до АКШ, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4 % в группе клопидогрел + АСК и 5,3 % в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед АКШ, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3 % (в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина > 5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 % против 1,1 % в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе клопидогрел + АСК и 0,5 % в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5 % против 1,8 %). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %).
Нарушения со стороны крови
В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (< 0,45 109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.
При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.
Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80·109/л) составила 0,2 % у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ? 30·109/л.
В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.
Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A
Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований, представлена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (? 1/10); (часто ? 1/100 и < 1/10); нечасто (? 1/1000 и < 1/100); редко (? 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Нарушения со стороны нервной системы:
нечасто: головная боль, головокружение, парестезия;
редко: вертиго.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто: диспепсия, абдоминальные боли, диарея;
нечасто: тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто: кожная сыпь, кожный зуд.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
нечасто: увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение количества нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.
Постмаркетинговый опыт применения препарата
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
частота неизвестна: случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний), агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.
Нарушения со стороны сердца:
частота неизвестна: синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел.
Нарушения со стороны иммунной системы:
частота неизвестна: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особые указания»), аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом).
Нарушения психики:
частота неизвестна: спутанность сознания, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы:
частота неизвестна: нарушения вкусового восприятия, агевзия.
Нарушения со стороны сосудов:
частота неизвестна: васкулит, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
частота неизвестна: бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.
Нарушения со стороны пищеварительной системы:
частота неизвестна: колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
частота неизвестна: гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
частота неизвестна: макулопапулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
частота неизвестна: артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
частота неизвестна: гломерулонефрит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
частота неизвестна: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
частота неизвестна: лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные:
частота неизвестна: отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.Симптомы
Передозировка клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Лечение
При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.Лекарственные средства, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения
Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Одновременное с клопидогрелом применение лекарственных препаратов, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.
Варфарин
Хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.
Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов, их совместное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).
АСК
АСК не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Так как между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) до одного года.
Гепарин
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение клопидогрела и гепарина требует осторожности.
Тромболитики
Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.
НПВП
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом, следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).
СИОЗС
Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.
Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C9
Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела.
Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол, эфавиренз.
Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола) (см. раздел «Фармакокинетика, подраздел, «Фармакогенетика», раздел «Особые указания»). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол и лансопразол.
Доказательства влияния других лекарственных средств, снижающих кислотность желудка, таких как блокаторы H2-рецепторов или антациды, на антиагрегантное действие клопидогрела отсутствуют.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобицистатом, было продемонстрировано достоверное снижение плазменной концентрации активного метаболита клопидогрела и снижение подавления агрегации тромбоцитов.
Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после дезобструкции или перенесенных тромботических явлений при применении нагрузочной дозы клопидогрела. Действие клопидогрела и средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов могут быть снижены при одновременном применении с ритонавиром. Поэтому одновременный прием клопидогрела с усиленной АРТ не рекомендуется.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:
• при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
• одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
• антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 системы цитохрома Р450;
• ингибиторы АПФ, мочегонные, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8
Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.
Pharmacology
Clopidogrel is a prodrug, one of the active metabolites of which is an inhibitor of platelet aggregation. To form the active metabolite that suppresses platelet aggregation, clopidogrel must be metabolized by isoenzymes of the cytochrome P450 (CYP450) system. The active metabolite of clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to P2Y12 receptors on platelets and the subsequent ADP-mediated activation of the glycoprotein complex GPIIb/IIIa, leading to the inhibition of platelet aggregation. Due to irreversible binding, platelets remain unresponsive to ADP stimulation throughout their lifespan (approximately 7-10 days), and the restoration of normal platelet function occurs at a rate corresponding to the rate of platelet turnover.
Platelet aggregation induced by agonists other than ADP is also inhibited due to the blockade of enhanced platelet activation by released ADP. Since the formation of the active metabolite occurs through isoenzymes of the cytochrome P450 system, some of which may exhibit polymorphism or be inhibited by other drugs, not all patients may achieve adequate suppression of platelet aggregation.
With daily administration of clopidogrel at a dose of 75 mg, significant suppression of ADP-induced platelet aggregation is observed from the first day of treatment, gradually increasing over 3-7 days and then reaching a steady state (equilibrium). At steady state, platelet aggregation is suppressed by an average of 40-60%. After discontinuation of clopidogrel, platelet aggregation and bleeding time gradually return to baseline levels, on average within 5 days.
In the clinical study ACTIVE-A, it was shown that in patients with atrial fibrillation who had at least one risk factor for vascular complications but were unable to take indirect anticoagulants, clopidogrel in combination with acetylsalicylic acid (ASA) (compared to taking ASA alone) reduced the frequency of combined stroke, myocardial infarction (MI), systemic thromboembolism outside the central nervous system (CNS), or vascular death, primarily by reducing the risk of stroke.
The efficacy of clopidogrel in combination with ASA was observed early and was maintained for up to 5 years. The reduction in the risk of major vascular complications in the group of patients taking clopidogrel in combination with ASA was mainly due to a greater reduction in the frequency of strokes. The risk of stroke of any severity when taking clopidogrel in combination with ASA was reduced, and there was also a trend towards a reduction in the frequency of MI in the group receiving treatment with clopidogrel in combination with ASA, but no differences were observed in the frequency of thromboembolic events outside the CNS or vascular death. Additionally, the use of clopidogrel in combination with ASA reduced the total number of days of hospitalization for cardiovascular reasons.
The transition from therapy with a potent P2Y12 receptor inhibitor to treatment with clopidogrel in combination with ASA after the acute phase of acute MI was studied in two randomized investigator-initiated clinical trials (TOPIC and TROPICAL-ACS).
In the randomized open-label clinical trial TOPIC, patients who had experienced acute MI and underwent percutaneous coronary intervention (PCI) participated. Patients receiving ASA and one of the more potent P2Y12 receptor inhibitors who did not experience adverse events within one month were either switched to therapy with a fixed combination of ASA and clopidogrel (de-escalation of dual antiplatelet therapy (DAPT)) or continued on their previously prescribed medications (unchanged DAPT).
Events included in the combined primary endpoint (death from cardiovascular complications (CVD), stroke, urgent revascularization, and type 2 or more severe bleeding according to the BARC scale (Bleeding Academic Research Consortium)) were recorded one year after the acute MI in 43 out of 322 patients (13.4%) in the de-escalation DAPT group and 85 out of 323 patients (26.3%) in the unchanged DAPT group (p < 0.01).The statistically significant difference was primarily due to a reduction in the number of bleeding events, including bleeding classified as BARC grade 2 or higher (4% in the de-escalation group and 14.9% in the unchanged DAPT group), with no significant differences in the frequency of ischemic complications (p = 0.36).The randomized open-label clinical trial TROPICAL-ACS included 2610 patients with acute MI confirmed by biomarker analysis after PCI. Patients were randomized to receive prasugrel (days 0-14) or prasugrel (days 0-7) followed by clopidogrel (days 8-14) in combination with ASA.On day 14, platelet function was assessed. Patients in the prasugrel-only therapy group continued to receive prasugrel for 11.5 months. Patients in the therapy switch group underwent testing for high platelet reactivity (HPR). Patients with HPR ≥ 46 units were switched back to prasugrel therapy, which they received for 11.5 months. Patients with HPR < 46 units continued treatment with clopidogrel at a dose of 75 mg/day for 11.5 months. Thus, in the managed therapy switch group, patients received either prasugrel (40%) or clopidogrel (60%). All patients received ASA, and follow-up continued for one year.The primary endpoint included a combination of cardiovascular death, MI, stroke, and type 2 or more severe bleeding according to the BARC scale. The study demonstrated no differences between the groups regarding the primary endpoint based on the criterion of non-inferiority. The managed therapy switch did not lead to an increased risk of ischemic complications (2.5% in the de-escalation group and 3.2% in the control group), nor did it increase the frequency of type 2 or more bleeding according to the BARC scale.Absorption After a single and repeated oral administration of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed. The average maximum concentration (Cmax) of unchanged clopidogrel in plasma (approximately 2.2-2.5 ng/ml after a single oral dose of 75 mg) is reached approximately 45 minutes after taking the drug. According to studies on the excretion of clopidogrel metabolites by the kidneys, the absorption rate is about 50%. Distribution In vitro, clopidogrel and its main circulating inactive metabolite reversibly bind to human plasma proteins (98% and 94%, respectively), and this binding is unsaturated up to a concentration of 100 mg/ml. Metabolism Clopidogrel is extensively metabolized in the liver. In vitro and in vivo, clopidogrel is metabolized via two pathways: the first is mediated by esterases and leads to the hydrolysis of clopidogrel, forming an inactive metabolite - a carboxylic acid derivative (85% of circulating metabolites), while the second pathway is carried out by isoenzymes of the cytochrome P450 system. Initially, clopidogrel is metabolized to an intermediate metabolite - 2-oxo-clopidogrel. Subsequent metabolism of 2-oxo-clopidogrel results in the formation of the active metabolite of clopidogrel - a thiol derivative of clopidogrel. In vitro, this active metabolite is primarily formed by the isoenzyme CYP2C19, but some other isoenzymes, including CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4, also contribute to its formation. The active thiol metabolite of clopidogrel, isolated in in vitro studies, rapidly and irreversibly binds to platelet receptors, thereby blocking platelet aggregation. Cmax of the active metabolite of clopidogrel in plasma after a single loading dose of 300 mg is twice that of Cmax after 4 days of clopidogrel at a maintenance dose of 75 mg/day. Cmax in plasma is reached approximately 30-60 minutes after administration. Excretion Within 120 hours after oral administration of 14C-labeled clopidogrel, approximately 50% of the radioactivity is excreted by the kidneys in urine, and about 46% is excreted through the intestines. After a single oral dose of clopidogrel at 75 mg, the half-life (T1/2) is approximately 6 hours. After single and repeated doses of clopidogrel, the T1/2 of the main circulating inactive metabolite in plasma is 8 hours. Pharmacogenetics The isoenzyme CYP2C19 is involved in the formation of both the active metabolite and the intermediate metabolite - 2-oxo-clopidogrel. The pharmacokinetics and antiplatelet effect of the active metabolite of clopidogrel, when studying platelet aggregation ex vivo, vary depending on the genotype of the isoenzyme CYP2C19. The allele of the CYP2C19 gene 1 corresponds to fully functional metabolism, while the alleles of the CYP2C192 and CYP2C193 genes are non-functional. The alleles of the CYP2C192 and CYP2C193 genes are responsible for reduced metabolism in the majority of individuals of European (85%) and Mongoloid (99%) descent. Other alleles associated with the absence or reduction of metabolism are less common and include, but are not limited to, the alleles of the CYP2C194, *5, *6, *7, and *8 genes. Patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme must possess two of the aforementioned loss-of-function alleles. Published data on the frequency of low activity phenotypes of the CYP2C19 isoenzyme in patients of European descent is approximately 2%, in patients of African descent - 4%, and in patients of Mongoloid descent - 14%. There are specific tests to determine the patient's genotype of the CYP2C19 isoenzyme. According to a crossover study (40 volunteers), which included individuals with very high, high, intermediate, and low activity of the CYP2C19 isoenzyme, no significant differences in the exposure of the active metabolite and in the average values of ADP-induced platelet aggregation inhibition (IAI) were found among volunteers with very high, high, and intermediate activity of the CYP2C19 isoenzyme. In volunteers with low activity of the CYP2C19 isoenzyme, the exposure of the active metabolite was reduced by 63-71% compared to individuals with high activity of the CYP2C19 isoenzyme. When using a treatment regimen of 300 mg loading dose/75 mg maintenance dose (300 mg/75 mg), in volunteers with low activity of the CYP2C19 isoenzyme, the antiplatelet effect was reduced with average IAI values of 24% (after 24 hours) and 37% (on day 5 of treatment) compared to IAI values of 39% (after 24 hours) and 58% (on day 5 of treatment) in volunteers with high activity of the CYP2C19 isoenzyme and 37% (after 24 hours) and 60% (on day 5 of treatment) in volunteers with intermediate activity of the CYP2C19 isoenzyme. When volunteers with low activity of the CYP2C19 isoenzyme received the drug under a treatment regimen of 600 mg loading dose/150 mg maintenance dose (600 mg/150 mg), the exposure of the active metabolite was higher than with the 300 mg/75 mg regimen. Additionally, IAI was 32% (after 24 hours) and 61% (on day 5 of the study), which was greater than that in individuals with low activity of the CYP2C19 isoenzyme receiving treatment with 300 mg/75 mg, and was similar to that in groups of patients with higher CYP2C19 metabolism intensity receiving treatment with 300 mg/75 mg. However, in studies considering clinical outcomes, the dosing regimen of clopidogrel for this group of patients (patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme) has not yet been established. Similarly to the results of this study, a meta-analysis of six studies, which included data from 335 volunteers receiving clopidogrel and achieving steady-state concentration, showed that compared to volunteers with high activity of the CYP2C19 isoenzyme, volunteers with intermediate activity of the CYP2C19 isoenzyme had a 28% reduction in exposure to the active metabolite, while volunteers with low activity of the CYP2C19 isoenzyme had a 72% reduction, while IAI was reduced with differences in IAI values of 5.9% and 21.4%, respectively. No assessments have been made of the impact of the CYP2C19 genotype on clinical outcomes in patients receiving clopidogrel in prospective, randomized, controlled studies. However, there are several retrospective analyses available. Genotyping results have been obtained in the following clinical studies: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38, and ACTIVE-A, as well as in several published cohort studies. In the TRITON-TIMI 38 study and three cohort studies (Collet, Sibbing, Giusti), patients in the combined group with intermediate or low activity of the CYP2C19 isoenzyme had a higher frequency of cardiovascular complications (death, myocardial infarction, and stroke) or stent thrombosis compared to those with high activity of the CYP2C19 isoenzyme. In the CHARISMA study and one cohort study (Simon), an increase in the frequency of cardiovascular complications was observed only in patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme (when compared to patients with high activity of the CYP2C19 isoenzyme). In the CURE, CLARITY, ACTIVE-A studies, and one of the cohort studies (Trenk), no increase in the frequency of cardiovascular complications was observed depending on the intensity of CYP2C19 metabolism. Pharmacokinetics in special patient groups The pharmacokinetics of the active metabolite of clopidogrel in special patient groups has not been studied. Patients over 75 years old In volunteers over 75 years old, no differences in platelet aggregation and bleeding time were found compared to younger volunteers. Dose adjustment is not required. Pediatric patients under 18 years old Clinical data is lacking. Renal impairment After repeated administration of clopidogrel at a dose of 75 mg/day in patients with severe renal impairment (creatinine clearance (CC) 5-15 ml/min), ADP-induced platelet aggregation inhibition was lower (by 25%) than in healthy volunteers; however, the prolongation of bleeding time was similar to that of healthy volunteers receiving clopidogrel at a dose of 75 mg/day. Liver impairment There were no significant differences in the degree of ADP-induced platelet aggregation inhibition after daily administration of clopidogrel at a daily dose of 75 mg for 10 days in patients with severe liver impairment compared to healthy volunteers. The average bleeding time was also comparable in both groups. Ethnicity The prevalence of alleles of the CYP2C19 isoenzyme genes that cause intermediate or low activity of this isoenzyme varies among different racial groups. There is limited literature data on their prevalence among individuals of Mongoloid descent, which does not allow for an assessment of the values of CYP2C19 genotyping for the development of ischemic complications in this group.
Show original (Russian)
Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении всего жизненного цикла клеток (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется вследствие блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
В ходе клинического исследования ACTIVE-А показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда (ИМ), системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению частоты развития ИМ в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.
Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого ИМ изучался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).
В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие острый ИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизменная ДАТ).
События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследовательского академического консорциума по кровотечениям)), через один год после перенесенного острого ИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4 %) в группе деэскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3 %) в группе неизменной ДАТ (р < 0,01).
Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения, в том числе кровотечений, которые по шкале BARC более или равны 2 (4 % в группе деэскалации и 14,9 % в группе, получавшей неизмененную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (р = 0,36).
В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с острым ИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК.
На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 месяца.
У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ ? 46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 месяцев. Пациенты с ВРТ < 46 единиц продолжили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе управляемой замены терапии пациенты получали или прасугрел (40 %) или клопидогрел (60 %). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.
Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5 % в группе деэскалации и 3,2 % в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC.Всасывание
После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.
Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 минут после приема препарата. По данным изучения экскреции метаболитов клопидогрела почками степень всасывания составляет примерно 50 %.
Распределение
В условиях in vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), а второй путь осуществляется с помощью изоферментов системы цитохрома Р450.
Первоначально клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. В условиях in vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Cmax активного метаболита клопидогрела в плазме крови после однократного приема нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Cmax после 4-х дневного приема клопидогрела в поддерживающей дозе 75 мг/сутки. Cmax в плазме крови достигается примерно через 30-60 минут.
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь 14C-меченого клопидогрела примерно 50 % радиоактивности выводится почками с мочой и примерно 46 % радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь клопидогрела в дозе 75 мг период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 6 ч. После однократного и повторного приема клопидогрела Т1/2 основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита составляет 8 ч.
Фармакогенетика
Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C191 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C192 и CYP2C193 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас. Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C194, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные данные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 у пациентов европеоидной расы составляют примерно 2 %, у пациентов негроидной расы - 4 % и у пациентов монголоидной расы - 14 %. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), в которое входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71 % по сравнению с лицами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 % (на 5 день лечения) по сравнению со значениями ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день лечения), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5 день лечения) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день исследования), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.
Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72 %, в то время как ИАТ было снижено с различиями в значениях ИАТ, составляющими 5,9 % и 21,4 %, соответственно.
Не проводилось оценки влияния генотипа СYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-А, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.
В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).
В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.
Пациенты старше 75 лет
У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы не требуется.
Детский возраст до 18 лет
Клинические данные отсутствуют.
Нарушение функции почек
После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было сходным с таковым у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сутки.
Нарушение функции печени
Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Расовая принадлежность
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную или низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.
Properties
- Manufacturer
- KRKA-RUS LLC
- Made in
- Russia
- Active ingredient
- Clopidogrel
- Drug group
- Antithrombotic agents
- antiplatelet agents, excluding heparin
- Dosage form
- film-coated tablets
- Strength
- 75 mg
- Shipping weight
- 27 g
- Shelf life
- Long shelf life
- Keep at
- 2–25 °C
- SKU
- 85613
RU name Зилт 75 мг 28 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой
How we fulfill
Sourced. Verified. Shipped.
Three checkpoints between the pharmacy shelf and your door. You see every one.
02
Verified by photo
You see the parcel before it leaves.
A photo of your actual parcel in its original retail packaging lands in your inbox before it ships. Like this →
Real customer parcel
03
Shipped
Tracked postage.
To 120+ countries. Most parcels arrive in 7–18 days.
More from Antithrombotic agents
See all →
2
4
3
Clopidogrel 75 mg 100 tablets film-coated bottle
Clopidogrel · film-coated tablets
from
$0.99
3
2
Magnicardil 75 mg + 15.2 mg 100 coated tablets
Acetylsalicylic acid · film-coated tablets
from
$11.77
2