film-coated tablets

Clopidogrel

2 options

Clopidogrel 75 mg 90 coated tablets

Name: Clopidogrel 75 mg 90 coated tablets - RuPills
SKU: 89575
Price: 21.36 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 89575

$21.36

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Clopidogrel

All packagings

Clopidogrel

2 options · from $10.48

Cheapest option
Clopidogrel 75 mg 30 coated tablets
Price
$10.48
Selected · use button above
Clopidogrel 75 mg 90 coated tablets
Price
$21.36

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Secondary prevention of atherothrombotic complications:
• In adult patients after a recent myocardial infarction (from several days to 35 days), a recent ischemic stroke (from 7 days to 6 months), or diagnosed occlusive disease of peripheral arteries, the use of clopidogrel reduced the frequency of the combined endpoint, which included recurrent ischemic stroke (fatal or non-fatal), recurrent myocardial infarction (fatal or non-fatal), and other cardiovascular death.
• In adult patients with acute coronary syndrome:

• acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina/myocardial infarction without Q wave), including patients who are to receive medical treatment and patients indicated for percutaneous coronary intervention (with or without stenting) or coronary artery bypass grafting (CABG). The use of clopidogrel reduced the frequency of the combined endpoint, which included cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke, as well as the frequency of the combined endpoint, which included cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, refractory ischemia;

• acute myocardial infarction with ST-segment elevation. The use of clopidogrel reduced all-cause mortality, as well as the frequency of the combined endpoint, which included death, recurrent myocardial infarction, or stroke.
Prevention of atherothrombotic and thromboembolic complications in adult patients with atrial fibrillation (atrial flutter)
It has been shown that in patients with atrial fibrillation at increased risk of vascular complications, therapy with indirect anticoagulants that are vitamin K antagonists (VKAs) is associated with greater clinical benefit compared to the use of aspirin alone or the combination of clopidogrel with aspirin in reducing the risk of stroke.
In patients with atrial fibrillation (atrial flutter) who have at least one risk factor for vascular complications and who cannot take VKAs (for example, due to a special risk of bleeding, or the treating physician's opinion that the patient cannot adequately control INR (international normalized ratio)) or in cases where the patient refuses VKA treatment, the use of clopidogrel in combination with aspirin is indicated to prevent atherothrombotic and thromboembolic complications, including stroke.
It has been shown that clopidogrel in combination with aspirin reduced the frequency of the combined endpoint, which included stroke, myocardial infarction, systemic thromboembolism outside the CNS, or cardiovascular death, primarily due to a reduction in the frequency of stroke (see the section "Pharmacodynamics").

Show original (Russian)

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:
• У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давно-стью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического ин-сульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзи-онной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту ком-бинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным ис-ходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть.
• У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

• острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокар-дия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стенированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной ко-нечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию;

• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмии)
Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском со-судистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися анта-гонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравне-нию c применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отноше-нии снижения риска развития инсульта.
Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение)) или в случае непринятия па-циентом лечения АВК, для предотвращения атеротромбических и тромбоэмболиче-ских осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.
Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмбо-лию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).

Composition

Composition per 1 tablet:
Active ingredient: clopidogrel hydrosulfate - 98.0 mg (calculated as clopidogrel - 75.0 mg);
Excipients: mannitol, microcrystalline cellulose (type 102), povidone K25, magnesium stearate;
Film coating: hypromellose, titanium dioxide, macrogol 400, dimethicone 100, iron oxide yellow, iron oxide red.

Round, biconvex film-coated tablets, from yellow-pink to orange in color, with a score line. A cross-section reveals two layers: an inner layer that is white or white with a yellowish or light brown tint.

Show original (Russian)

Состав на 1 таблетку:
Действующее вещество: клопидогрела гидросульфат - 98,0 мг (в пересчете на клопидо-грел - 75,0 мг);
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), по-видон-К25, магния стеарат;
Пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, диметикон 100, краси-тель железа оксид жёлтый, краситель железа оксид красный.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, от жёлто-розового до оранжевого цвета, с риской. На поперечном разрезе видны два слоя: внутренний слой белого или белого с желтоватым или со светло-коричневым оттенком цвета.

Contraindications & warnings

Contraindications

• Hypersensitivity to clopidogrel or any of the excipients of the product.

• Severe hepatic insufficiency.

• Acute bleeding, such as bleeding from a peptic ulcer or intracerebral hemorrhage.

• Pregnancy and breastfeeding period (see section "Pregnancy and breastfeeding period").

• Children under 18 years of age (safety and efficacy have not been established).

• With caution in moderate hepatic insufficiency, where there may be a predisposition to bleeding (limited clinical experience).

• In renal insufficiency (limited clinical experience).

• In diseases where there is a predisposition to bleeding (especially gastrointestinal or intraocular) and in patients simultaneously taking medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as acetylsalicylic acid [ASA] and non-steroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs], including selective cyclooxygenase-2 [COX-2] inhibitors).

• In patients with an increased risk of bleeding: due to trauma, surgical intervention, or other pathological conditions, as well as in patients receiving treatment with ASA, heparin, warfarin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors, and other medications associated with the risk of bleeding, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (see sections "Interaction with other medications," "Special instructions").

• With concomitant use of medications that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme (repaglinide, paclitaxel) (see section "Interaction with other medications").

• In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme (see section "Pharmacokinetics," subsection "Pharmacogenetics," sections "Dosage and administration," "Special instructions").

• With a history of allergic and hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (possibility of cross-reactive allergic and hematological reactions, see section "Special instructions").

• In patients who have recently experienced a transient ischemic attack or ischemic stroke (when combined with ASA, see section "Special instructions").

Pregnancy and breastfeeding period
Pregnancy
Animal studies have not revealed any direct or indirect adverse effects on the course of pregnancy, embryonic development, labor, and postnatal development. Since the results of animal studies cannot always predict human reactions, and due to the lack of controlled clinical studies on the use of clopidogrel in pregnant women, it is recommended as a precaution not to use clopidogrel during pregnancy, except in cases where, in the physician's opinion, its use is critically necessary.
Breastfeeding period
Studies in rats have shown that clopidogrel and/or its metabolites are excreted in breast milk. It is unknown whether clopidogrel is excreted in human breast milk. Since many medications are excreted in breast milk and there is a risk of potential adverse effects in a breastfed child, a decision should be made to either discontinue breastfeeding or to discontinue the drug, taking into account the necessity of its use for the mother.
Dosage and administration
Orally, regardless of food intake.
Recently experienced myocardial infarction, recently experienced stroke, and diagnosed occlusive disease of peripheral arteries
The recommended dose is 75 mg once daily.
Acute coronary syndrome without ST-segment elevation (unstable angina, non-Q-wave myocardial infarction)
Treatment with clopidogrel should begin with a single loading dose of 300 mg, followed by a maintenance dose of 75 mg once daily.
Clopidogrel should be taken simultaneously with ASA at a dose of 75 to 325 mg once daily. In the CURE clinical trial, most patients with acute coronary syndrome also received treatment with heparin.
Acute myocardial infarction with ST-segment elevation
The recommended daily dose of clopidogrel is 75 mg taken once, and it is taken with ASA with or without thrombolytics. Clopidogrel can be started either with a loading dose or without it (in the CLARITY study, a loading dose of 300 mg was used). In patients over 75 years of age, treatment with clopidogrel should begin without a loading dose.
Atrial fibrillation
Clopidogrel should be taken at a daily dose of 75 mg.
Pharmacogenetics (patients with genetically determined reduced activity of the CYP2C19 isoenzyme)
Low activity of the CYP2C19 isoenzyme is associated with a reduced antiplatelet effect of clopidogrel. A regimen of higher doses (600 mg - loading dose, then 150 mg once daily) in patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme increases the antiplatelet effect of clopidogrel (see section "Pharmacokinetics," subsection "Pharmacogenetics"). In patients with low activity of the CYP2C19 isoenzyme, consideration may be given to the use of higher doses of clopidogrel. The exact dosing regimen for this patient population in clinical studies considering clinical outcomes has not been established.
Special patient groups
Children under 18 years of age: safety and efficacy of the drug in pediatric populations have not been established.
Patients over 75 years of age: no dose adjustment is required. In volunteers over 75 years of age, no differences in platelet aggregation and bleeding time were observed compared to younger volunteers.
Patients with renal impairment
After repeated doses of clopidogrel at a dose of 75 mg daily in patients with severe renal impairment (creatinine clearance (CC) from 5 to 15 ml/min), inhibition of ADP-induced platelet aggregation (25%) was lower compared to that in healthy volunteers, however, the prolongation of bleeding time was comparable to that in healthy volunteers receiving clopidogrel at a dose of 75 mg daily.
Patients with hepatic impairment
After daily administration of clopidogrel for 10 days at a daily dose of 75 mg in patients with severe hepatic impairment, inhibition of ADP-induced platelet aggregation was comparable to that in healthy volunteers. The mean bleeding time was also comparable in both groups.
Patients of different ethnic backgrounds
The prevalence of alleles of the CYP2C19 isoenzyme genes responsible for intermediate and reduced metabolism of clopidogrel to its active metabolite varies among different ethnic groups (see section "Pharmacokinetics," subsection "Pharmacogenetics"). There are only limited data for individuals of Mongoloid race regarding the impact of the CYP2C19 genotype on clinical outcome events.
Gender
In a small study comparing the pharmacodynamic properties of clopidogrel in men and women, women exhibited less inhibition of ADP-induced platelet aggregation, but there were no differences in bleeding time prolongation. In a large controlled study (CAPRIE) comparing clopidogrel with ASA in patients at risk of ischemic complications, the frequency of clinical outcomes, other adverse effects, and deviations in clinical-laboratory parameters were the same in both men and women.

When treating with clopidogrel, especially during the first weeks of treatment and/or after invasive cardiological procedures/surgery, careful monitoring of patients is necessary to exclude signs of bleeding, including hidden bleeding.

Due to the risk of bleeding and adverse blood-related events (see "Side Effects" section), if clinical symptoms likely indicating bleeding occur during treatment, a complete blood count should be urgently performed, along with activated partial thromboplastin time (aPTT), platelet count, platelet functional activity tests, and other necessary investigations.

Clopidogrel, like other antiplatelet agents, should be used with caution in patients at increased risk of bleeding due to trauma, surgical interventions, or other pathological conditions, as well as in patients taking acetylsalicylic acid (ASA), non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including COX-2 inhibitors, heparin, or glycoprotein IIb/IIIa inhibitors.

Concurrent use of clopidogrel with warfarin may increase the risk of bleeding (see "Interactions with Other Medicinal Products" section), therefore caution should be exercised when using clopidogrel and warfarin together.

If a patient is scheduled for elective surgery and there is no need for antiplatelet effect, clopidogrel should be discontinued 5-7 days prior to the procedure.

Clopidogrel prolongs bleeding time and should be used with caution in patients with conditions predisposing to bleeding (especially gastrointestinal and intraocular). Medications that may cause damage to the gastrointestinal mucosa (such as ASA, NSAIDs) should be used with caution in patients taking clopidogrel.

Patients should be warned that when taking clopidogrel (alone or in combination with ASA), it may take longer to stop bleeding, and that if they experience unusual bleeding (in terms of location or duration), they should inform their healthcare provider. Before any upcoming surgery and before starting any new medication, patients should inform their doctor (including the dentist) about taking clopidogrel.

Very rarely, after the use of clopidogrel (sometimes even for a short duration), cases of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) have been reported, characterized by thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia, accompanied by neurological disorders, renal dysfunction, and fever. TTP is a potentially life-threatening condition requiring immediate treatment, including plasmapheresis.

In patients with a recent transient ischemic attack or stroke, who are at high risk of recurrent ischemic complications, the combination of ASA and clopidogrel has been shown to increase the incidence of major bleeding. Therefore, such combination therapy should be conducted with caution and only if there is proven clinical benefit from its use. Cases of acquired hemophilia have been reported during clopidogrel therapy. In the case of confirmed isolated aPTT prolongation, with or without bleeding, the possibility of acquired hemophilia should be considered. Patients with a confirmed diagnosis of acquired hemophilia should be monitored and treated by specialists in this condition and discontinue clopidogrel.

In patients with low CYP2C19 isoenzyme activity, the use of clopidogrel at recommended doses results in less active clopidogrel metabolite formation and a weaker antiplatelet effect, which may lead to a higher frequency of cardiovascular complications when using the usually recommended doses of clopidogrel in acute coronary syndrome or percutaneous coronary intervention compared to patients with normal CYP2C19 activity. There are tests available to determine CYP2C19 genotype, which may assist in selecting a therapeutic strategy. The possibility of using higher doses of clopidogrel in patients with low CYP2C19 activity is being considered (see "Pharmacokinetics" section, "Pharmacogenetics" subsection, "Caution" sections, "Method of Administration and Dosage").

Patients should be asked about any previous allergic and/or hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel), as cross-reactive allergic and/or hematological reactions between thienopyridines have been reported (see "Side Effects" section). Thienopyridines can cause moderate to severe allergic reactions (such as skin rash, angioedema) or hematological reactions (such as thrombocytopenia and neutropenia). Patients who have previously experienced allergic and/or hematological reactions to one thienopyridine may have an increased risk of similar reactions to another thienopyridine. Monitoring for cross-reactive allergic and/or hematological reactions is recommended.

During treatment, liver function should be monitored. In cases of severe liver impairment, the risk of developing hemorrhagic diathesis should be considered. The use of clopidogrel is not recommended in acute stroke within 7 days of onset (as there is no data on its use in this condition).

Effect on the ability to drive vehicles and operate machinery
Clopidogrel does not have a significant effect on the abilities necessary for driving a car or engaging in other potentially dangerous activities.

Show original (Russian)

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.

• Тяжелая печеночная недостаточность.

• Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутриче-репное кровоизлияние.

• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и пе-риод грудного вскармливания»).

• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установ-лены).
С осторожностью

• При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предраспо-ложенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).

• При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).

• При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию крово-течений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных) и у пациентов, одно-временно принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как ацетилсалициловая кислота [АСК] и нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП], в том числе, селек-тивные ингибиторы циклооксигеназы-2 [ЦОГ-2]).

• У пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами глико-протеина IIb/IIIа, НПВП, в том числе, селективными ингибиторами ЦОГ-2, а также дру-гими лекарственными средствами, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

• При одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Взаимодей-ствие с другими лекарственными средствами»).

• У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармако-кинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Осо-бые указания»).

• При указаниях анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллерги-ческих и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»),

• При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел «Особые указания»).

Беременность и период грудного вскармливания
Беременность
Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эф-фектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное разви-тие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать ре-акцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических иссле-дований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосто-рожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие ле-карственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития по-тенциальных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармли-вании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагности-рованная окклюзионная болезнь периферических артерий
Рекомендуемая доза - 75 мг один раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, ин-фаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг один раз в сутки.
Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым ко-ронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно, и принимает-ся вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогре-ла можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY при-нималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Фибрилляция предсердий
Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.
Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19)
Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного дей-ствия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермен-та CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармако-кинетика» подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов с низкой активностью изофер-мента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидо-грела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических ис-следованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.
Особые группы пациентов
Детский возраст до 18 лет: безопасность и эффективность применения препарата в пе-диатрических популяциях не установлены.
Пациенты старше 75 лет: коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг в сутки у пациентов с тяже-лым поражением почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с тако-вым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения сравнимо с дан-ными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у па-циентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотече-ния также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной этнической принадлежности
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточ-ный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголо-идной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические резуль-тирующие события.
Пол
В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогре-ла у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотече-ния не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравне-нии с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клиниче-ских исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после ин-вазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны крови (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, вероятно свидетельствующих о возникновении кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопласти-новое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторож-ностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояния-ми, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе, ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотече-ния (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому сле-дует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и варфари-на.
Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимо-сти в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела сле-дует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у па-циентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, же-лудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидо-грел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или про-должительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекар-ственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмеча-лись случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемиче-ских осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторож-ностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвер-жденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождаю-щемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной ге-мофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и пре-кратить прием клопидогрела.
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогре-ла в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и сла-бее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомен-дуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложне-ний, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью CYP2C19 (см. раздел «Фармакоки-нетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожностью», «Способ примене-ния и дозы»).
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел),
так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических ре-акций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангио-невротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологи-ческие реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышен-ный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Ре-комендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диате-за. Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат КЛОПИДОГРЕЛ не оказывает существенного влияния на способности, необ-ходимые для управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными ви-дами деятельности.

Side effects, overdose & interactions

Data obtained from clinical studies
The safety of clopidogrel has been studied in more than 44,000 patients, including over 12,000 patients treated for one year or more. Overall, the tolerability of clopidogrel at a dose of 75 mg/day in the CAPRIE study was comparable to the tolerability of ASA at a dose of 325 mg/day, regardless of the patients' age, sex, and race. Below are clinically significant adverse events observed in five large clinical studies: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, and ACTIVE-A.
Bleeding and hemorrhages
Comparison of clopidogrel monotherapy and ASA
In the CAPRIE clinical study, the overall rate of all bleeding events in patients taking clopidogrel and those taking ASA was 9.3%. The rate of major bleeding with clopidogrel and ASA was comparable: 1.4% and 1.6%, respectively.
Overall, the rate of gastrointestinal bleeding in patients taking clopidogrel and those taking ASA was 2.0% and 2.7%, respectively, including the rate of gastrointestinal bleeding requiring hospitalization, which was 0.7% and 1.1%, respectively.
The overall rate of bleeding at other sites with clopidogrel compared to ASA was higher (7.3% vs. 6.5%, respectively). However, the rate of major bleeding with clopidogrel and ASA was comparable (0.6% vs. 0.4%, respectively). The most frequently reported bleeding events included: purpura/bruising, nasal bleeding. Less frequently reported were hematomas, hematuria, and ocular hemorrhages (mainly conjunctival).
The rate of intracranial hemorrhages with clopidogrel and ASA was comparable (0.4% vs. 0.5%, respectively).
Comparison of clopidogrel+ASA combination therapy and placebo+ASA
In the CURE clinical study, patients taking clopidogrel+ASA compared to those taking placebo+ASA showed an increased rate of major bleeding (3.7% vs. 2.7%) and minor bleeding (5.1% vs. 2.4%). The main sources of major bleeding were the gastrointestinal tract (GIT) and arterial puncture sites. The rate of life-threatening bleeding in patients taking clopidogrel+ASA compared to those taking placebo+ASA did not differ significantly (2.2% vs. 1.8%, respectively), and the rate of fatal bleeding was the same (0.2% in both treatment groups).
The rate of non-life-threatening major bleeding was significantly higher in patients taking clopidogrel+ASA compared to those taking placebo+ASA (1.6% vs. 1%, respectively), but the rate of intracranial hemorrhages was the same (0.1% in both treatment groups). The rate of major bleeding in the clopidogrel+ASA group depended on the ASA dose (200 mg: 4.9%), as did the rate of major bleeding in the placebo+ASA group (200 mg: 4.0%). In patients who discontinued antiplatelet therapy more than 5 days before coronary artery bypass grafting, there was no increase in the incidence of major bleeding in the 7 days following the procedure (4.4% in the clopidogrel+ASA group and 5.3% in the placebo+ASA group). In patients who continued antiplatelet therapy in the last five days before coronary artery bypass grafting, the rate of these events after the procedure was 9.6% (in the clopidogrel+ASA group) and 6.3% (in the placebo+ASA group).
In the CLARITY clinical study, the rate of major bleeding (defined as intracranial bleeding or bleeding with a decrease in hemoglobin >5 g/dL) in both groups (clopidogrel+ASA and placebo+ASA) was comparable in both treatment groups (1.3% vs. 1.1% in the clopidogrel+ASA and placebo+ASA groups, respectively). It was the same in subgroups of patients divided by baseline characteristics and types of fibrinolytic therapy or heparin therapy.
The rate of fatal bleeding (0.8% vs. 0.6%) and intracranial hemorrhages (0.5% vs. 0.7%) with clopidogrel+ASA and placebo+ASA treatment, respectively, was low and comparable in both treatment groups.
In the COMMIT clinical study, the overall rate of non-cerebral major bleeding or cerebral bleeding was low and the same (0.6% in the clopidogrel+ASA group and 0.5% in the placebo+ASA group).
In the ACTIVE-A clinical study, the rate of major bleeding in the clopidogrel+ASA group was higher than in the placebo+ASA group (6.7% vs. 4.3%, respectively). Major bleeding was mainly extracranial in both groups (5.3% vs. 3.5%), primarily from the gastrointestinal tract (3.5% vs. 1.8%). In the clopidogrel+ASA group, there were more intracranial hemorrhages compared to the placebo+ASA group (1.4% vs. 0.8%, respectively). There were no statistically significant differences between these treatment groups in the rate of fatal bleeding (1.1% vs. 0.7%) and hemorrhagic stroke (0.8% vs. 0.6%).
Blood disorders
In the CAPRIE study, severe neutropenia (

Symptoms of Overdose
Overdose of clopidogrel may lead to an increased bleeding time with subsequent complications in the form of bleeding development.
Measures for Assistance in Case of Overdose
In the event of bleeding, appropriate medical measures are required. The antidote for clopidogrel has not been established. If rapid correction of prolonged bleeding time is necessary, platelet mass transfusion is recommended.

Drugs associated with the risk of bleeding There is an increased risk of bleeding due to their potential additive effect with clopidogrel. Treatment should be conducted with caution.
Warfarin
Although the intake of clopidogrel 75 mg/day did not change the pharmacokinetics of warfarin (a substrate of the CYP2C9 isoenzyme) or INR in patients receiving long-term warfarin treatment, the simultaneous intake of clopidogrel increases the risk of bleeding due to its independent additional effect on blood coagulation. Therefore, caution should be exercised when taking warfarin and clopidogrel together.
IIb/IIIa receptor blockers
Due to the possibility of pharmacodynamic interaction between clopidogrel and IIb/IIIa receptor blockers, their simultaneous use requires caution, especially in patients at increased risk of bleeding (in cases of trauma and surgical interventions or other pathological conditions) (see the "Special Instructions" section).
Acetylsalicylic acid (ASA)
ASA does not alter the ADP-induced platelet aggregation inhibitory effect of clopidogrel, but clopidogrel potentiates the effect of ASA on collagen-induced platelet aggregation. However, simultaneous intake of ASA 500 mg twice a day for one day with clopidogrel did not cause a significant increase in bleeding time induced by clopidogrel. Since there may be a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and ASA that increases the risk of bleeding, caution should be exercised when using them together. Nevertheless, in clinical studies, patients received combined therapy with clopidogrel and ASA (75-325 mg once daily) for up to one year.
Heparin
According to a clinical study involving healthy volunteers, no change in the dose of heparin was required when taking clopidogrel, and its anticoagulant effect was not altered. The simultaneous use of heparin did not change the antiplatelet effect of clopidogrel. There may be a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin that could increase the risk of bleeding. Caution should be exercised when used together.
Thrombolytics
The safety of simultaneous use of clopidogrel, fibrin-specific or non-fibrin-specific thrombolytic agents, and heparin was studied in patients with acute myocardial infarction. The frequency of clinically significant bleeding was similar to that observed with the combined use of thrombolytic agents and heparin with ASA.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
In a clinical study involving healthy volunteers, the simultaneous use of clopidogrel and naproxen increased hidden gastrointestinal blood loss. However, due to the lack of studies on the interaction of clopidogrel with other NSAIDs, it is currently unknown whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding when clopidogrel is taken with other NSAIDs. Therefore, caution should be exercised when using NSAIDs, including COX-2 inhibitors, with clopidogrel (see the "Special Instructions" section).
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)
Since SSRIs impair platelet activation and increase the risk of bleeding, caution should be exercised when used together.
Strong and moderate inhibitors of the CYP2C9 isoenzyme
Since clopidogrel is metabolized to its active metabolite partially by the CYP2C19 isoenzyme, the use of drugs that inhibit this isoenzyme may lead to a decrease in the formation of the active metabolite of clopidogrel. The clinical significance of this interaction has not been established. As a precaution, simultaneous use of clopidogrel and strong or moderate inhibitors of the CYP2C9 isoenzyme should be avoided. Strong and moderate inhibitors of the CYP2C9 isoenzyme include omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine, chloramphenicol.
Simultaneous use with clopidogrel of proton pump inhibitors that are strong or moderate inhibitors of the CYP2C19 isoenzyme (e.g., omeprazole, esomeprazole) should be avoided (see the "Pharmacokinetics, subsection, Pharmacogenetics" section, "Special Instructions" section). If proton pump inhibitors must be taken simultaneously with clopidogrel, a proton pump inhibitor with the least inhibition of the CYP2C19 isoenzyme, such as pantoprazole and lansoprazole, should be taken.
A number of clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concurrently used drugs to study possible pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, which showed that:

• the simultaneous use of clopidogrel with atenolol and/or nifedipine did not show clinically significant pharmacodynamic interaction;

• the simultaneous use of phenobarbital and estrogens did not have a significant effect on the pharmacodynamics of clopidogrel;

• the pharmacokinetic parameters of digoxin and theophylline were not altered when used simultaneously with clopidogrel;

• antacids did not reduce the absorption of clopidogrel;

• phenytoin and tolbutamide can be safely used simultaneously with clopidogrel (CAPRIE study). It is unlikely that clopidogrel can affect the metabolism of other drugs, such as phenytoin and tolbutamide, as well as NSAIDs that are metabolized by the CYP2C9 isoenzyme of cytochrome P450;

• ACE inhibitors, diuretics, beta-blockers, slow calcium channel blockers, hypolipidemic agents, coronary vasodilators, hypoglycemic agents (including insulin), antiepileptic agents, hormone replacement therapy, and GPIIb/IIIa receptor blockers: no clinically significant adverse interactions were found in clinical studies.
Drugs that are substrates of the CYP2C8 isoenzyme:
It has been shown that clopidogrel increased the systemic exposure of repaglinide in healthy volunteers. In vitro studies have shown that the increase in systemic exposure of repaglinide is a result of the inhibition of the CYP2C8 isoenzyme by the glucuronide metabolite of clopidogrel. Caution should be exercised when using clopidogrel simultaneously with drugs metabolized by the CYP2C8 isoenzyme (e.g., repaglinide, paclitaxel) due to the risk of increased plasma concentrations.
Opioid agonists
As with other oral P2Y12 inhibitors, the simultaneous use of opioid agonists may reduce the absorption of clopidogrel, likely due to delayed gastric emptying. The clinical significance of this interaction is unknown. Consideration should be given to administering a parenteral antiplatelet agent to patients with acute coronary syndrome requiring simultaneous use of morphine or other opioid agonists.

Show original (Russian)

Данные, полученные в ходе клинических исследований
Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности паци-ентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные явления, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.
Кровотечения и кровоизлияния
Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимав-ших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 % и 2,7 %, соответ-ственно, в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпи-тализации, составляла 0,7 % и 1,1 %, соответственно.
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравне-нию с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровоте-чений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гема-том, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была со-поставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно).
Сравнение комбинированной терапии клопидогрел+АСК и плацебо+АСК
В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение часто-ты развития больших кровотечений (3,7 % по сравнению 2,7 %), и малых кровотечений (5,1 % по сравнению 2,4 %). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий. Частота развития угрожаю-щих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно
мавшими плацебо+АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутричереп-ных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии). Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК (200 мг: 4,9 %), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК (200 мг: 4,0 %). У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в тече-ние 7 дней после вмешательства (4,4 % в группе клопидогрел+АСК и 5,3 % в группе пла-цебо+АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение по-следних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел+АСК) и 6,3 % (в группе плаце-бо+АСК).
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой в обеих груп-пах лечения (1,3 % против 1,1 % в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК, со-ответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровоте-чений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе кло-пидогрел+АСК и 0,5 % в группе плацебо+АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6,7 % против 4,3 %, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5 % против 1,8 %). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по срав-нению с группой плацебо+АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникнове-ния фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %).
Нарушения со стороны крови
В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (

Симптомы передозировки
Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с после-дующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Меры по оказанию помощи при передозировке
При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных меро-приятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тром-боцитарной массы.

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального адди-тивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.
Варфарин
Хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфари-ном, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует со-блюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.
Блокаторы IIb/IIIа-рецепторов
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIа-рецепторов, их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
АСК не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения време-ни кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Так как между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбини-рованную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг один раз в сутки) до одного года.
Гепарин
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых доброволь-цев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ан-тиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития крово-течений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность.
Тромболитики
Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациен-тов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболити-ческих средств и гепарина с АСК.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совмест-ное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудоч-но-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогре-лом, следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития крово-течения, при одновременном применении следует соблюдать осторожность.
Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C9
Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита ча-стично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингиби-рующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метабо-лита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В каче-стве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогре-ла и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Мощными и умерен-ными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувок-самин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлокса-цин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.
Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола) (см. раздел «Фармакокинетика, подраздел, Фарма-когенетика», раздел «Особые указания»). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол и лантопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодина-мических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

• при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипи-ном клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблю-далось;

• одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало суще-ственного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;

• антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофер-мента CYP2C9 цитохрома Р450;

• ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медлен-ных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодила-таторы, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях клинически значимых нежелатель-ных взаимодействий не выявлено.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8:
Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции ре-паглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном при-менении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изо-фермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.
Опиоидные агонисты
Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, при одновременном примене-нии опиоидных агонистов может уменьшаться абсорбция клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия не-известно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегант-ного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновремен-ного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Pharmacology

Clopidogrel is a prodrug, one of the active metabolites of which is an inhibitor of platelet aggregation. To form the active metabolite that suppresses platelet aggregation, clopidogrel must be metabolized by isoenzymes of the cytochrome P450 (CYP450) system. The active metabolite of clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to the P2Y12 receptor on platelets and the subsequent ADP-mediated activation of the GPIIb/IIIa complex, leading to the suppression of platelet aggregation. Due to irreversible binding, platelets remain unresponsive to ADP stimulation for their entire lifespan (approximately 7-10 days), and the restoration of normal platelet function occurs at a rate corresponding to the rate of platelet turnover.
Platelet aggregation induced by agonists other than ADP is also inhibited due to the blockade of enhanced platelet activation by released ADP.
Since the formation of the active metabolite occurs through isoenzymes of the cytochrome P450 system, some of which may exhibit polymorphism or be inhibited by other drugs, not all patients may achieve adequate inhibition of platelet aggregation.
With daily administration of clopidogrel at a dosage of 75 mg, significant suppression of ADP-induced platelet aggregation is observed from the very first day of treatment, gradually increasing over 3-7 days and then reaching a steady state (equilibrium). At equilibrium, platelet aggregation is suppressed by an average of 40-60%. After discontinuation of clopidogrel, platelet aggregation and bleeding time gradually return to baseline levels, on average, within 5 days.
In the clinical study ACTIVE-A, it was shown that in patients with atrial fibrillation who had at least one risk factor for vascular complications but were unable to take indirect anticoagulants, clopidogrel in combination with acetylsalicylic acid (ASA) (compared to taking ASA alone) reduced the frequency of combined stroke, myocardial infarction, systemic thromboembolism outside the central nervous system (CNS), or vascular death, primarily by reducing the risk of stroke.
The efficacy of clopidogrel in combination with ASA was observed early and was maintained for up to 5 years. The reduction in the risk of major vascular complications in the group of patients taking clopidogrel in combination with ASA was mainly due to a greater reduction in the frequency of strokes. The risk of stroke of any severity when taking clopidogrel in combination with ASA was reduced, and there was also a trend towards a reduction in the frequency of myocardial infarction in the group receiving clopidogrel in combination with ASA, but no differences were observed in the frequency of thromboembolic events outside the CNS or vascular death. Additionally, the use of clopidogrel in combination with ASA reduced the total number of days of hospitalization for cardiovascular reasons.
The transition from therapy with a potent P2Y12 receptor inhibitor to treatment with clopidogrel in combination with ASA after the acute phase of acute myocardial infarction (AMI) was studied in two randomized investigator-initiated clinical trials (TOPIC and TROPICAL-ACS).
In the randomized open-label clinical trial TOPIC, patients who had experienced AMI and underwent percutaneous coronary intervention (PCI) participated. Patients receiving ASA and one of the more potent P2Y12 inhibitors who did not experience adverse events within one month were either switched to therapy with a fixed combination of ASA and clopidogrel (de-escalation of dual antiplatelet therapy (DAPT)) or continued on their previously prescribed medications (unchanged DAPT).
Events included in the combined primary endpoint (death from cardiovascular disease (CVD) complications, stroke, urgent revascularization, and type 2 or more severe bleeding according to the BARC scale (Bleeding Academic Research Consortium)) were recorded in 43 out of 322 patients (13.4%) in the de-escalation DAPT group and 85 patients out of 323 (26.3%) in the unchanged DAPT group (p < 0.01). The statistically significant difference was primarily due to a reduction in the number of bleeding events, including bleeding classified as BARC grade 2 or higher (4% in the de-escalation group and 14.9% in the unchanged DAPT group), with no significant differences in the frequency of ischemic complications (p=0.36). The randomized open-label clinical trial TROPICAL-ACS included 2610 patients with AMI confirmed by biomarker analysis after PCI. Patients were randomized to receive prasugrel (days 0-14) or prasugrel (days 0-7) followed by clopidogrel (days 8-14) in combination with ASA. On day 14, platelet function was assessed. Patients in the prasugrel-only therapy group continued to receive prasugrel for 11.5 months. Patients in the therapy switch group underwent an analysis for high platelet reactivity (HPR). Patients with HPR ≥ 46 units were switched back to prasugrel therapy, which they received for 11.5 months. Patients with HPR < 46 units continued treatment with clopidogrel at a dose of 75 mg/day for 11.5 months. Thus, in the managed therapy switch group, either prasugrel (40%) or clopidogrel (60%) was received. All patients received ASA, and follow-up continued for 1 year. The primary endpoint included a combination of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, and type 2 or more severe bleeding according to the BARC scale. The study demonstrated no differences between the groups regarding the primary endpoint based on the non-inferiority criterion. The managed therapy switch did not lead to an increased risk of ischemic complications (2.5% in the de-escalation group and 3.2% in the control group), nor to an increased frequency of type 2 or more bleeding according to the BARC scale.Absorption After a single and repeated oral administration of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed. The average maximum concentration (Cmax) of unchanged clopidogrel in plasma (approximately 2.2-2.5 mg/ml after a single oral dose of 75 mg) is reached approximately 45 minutes after administration. According to the excretion data of clopidogrel metabolites through the kidneys, its absorption is approximately 50%. Distribution In vitro, clopidogrel and its main circulating inactive metabolite reversibly bind to plasma proteins (98% and 94%, respectively), and this binding is unsaturable up to a concentration of 100 mg/ml. Metabolism Clopidogrel is extensively metabolized in the liver. In vitro and in vivo, clopidogrel is metabolized via two pathways: the first is mediated by esterases and leads to the hydrolysis of clopidogrel to form an inactive carboxylic acid derivative (85% of circulating metabolites); the second pathway is mediated by cytochrome P450 isoenzymes. Initially, clopidogrel is metabolized to 2-oxo-clopidogrel, which is an intermediate metabolite. Subsequent metabolism of 2-oxo-clopidogrel leads to the formation of the active metabolite of clopidogrel - the thiol derivative of clopidogrel. In vitro, this active metabolite is primarily formed by the isoenzyme CYP2C19, but some other isoenzymes, including CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4, also participate in its formation. The active thiol metabolite of clopidogrel, isolated in in vitro studies, rapidly and irreversibly binds to platelet receptors, thereby blocking platelet aggregation. Cmax of the active metabolite of clopidogrel after a single administration of a loading dose of 300 mg is twice that after 4 days of administration of a maintenance dose of clopidogrel 75 mg. Cmax is reached approximately within 30-60 minutes. Excretion Within 120 hours after oral administration of 14C-labeled clopidogrel, about 50% of the radioactivity is excreted through the kidneys and approximately 46% is excreted through the intestines. After a single oral administration of a dose of 75 mg, the half-life (T1/2) of clopidogrel is approximately 6 hours. After a single dose and repeated doses of clopidogrel, the T1/2 of its main circulating inactive metabolite is 8 hours. Pharmacogenetics The active metabolite and the intermediate metabolite - 2-oxo-clopidogrel - are formed by the isoenzyme CYP2C19. The pharmacokinetics and antiplatelet effect of the active metabolite of clopidogrel, when studying platelet aggregation ex vivo, vary depending on the genotype of the isoenzyme CYP2C19. The CYP2C19*1 gene allele corresponds to fully functional metabolism, while the CYP2C19*2 and CYP2C19*3 gene alleles are non-functional. The CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles are responsible for reduced metabolism in the majority of individuals of Caucasian (85%) and Mongoloid (99%) descent. Other alleles associated with the absence or reduction of metabolism are less common and include, but are not limited to, the CYP2C19*4, *5, *6, *7, and *8 gene alleles. Patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19 must possess two of the aforementioned gene alleles with loss of function. Published frequencies of low activity phenotypes of the isoenzyme CYP2C19 in Caucasian patients are 2%, in Black patients - 4%, and in Mongoloid patients - 14%. There are specific tests to determine the patient's genotype of the isoenzyme CYP2C19. According to a crossover study (40 volunteers) involving volunteers with very high, high, intermediate, and low activity of the isoenzyme CYP2C19, no significant differences in the exposure of the active metabolite and in the average values of ADP-induced platelet aggregation inhibition (IAI) were found among volunteers with very high, high, and intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19. In volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19, the exposure of the active metabolite was reduced by 63-71% compared to volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19. When using a treatment regimen of 300 mg loading dose/75 mg maintenance dose (300 mg/75 mg), in volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19, the antiplatelet effect was reduced with average IAI values of 24% (after 24 hours) and 37% (on day 5 of the study) compared to IAI values of 39% (after 24 hours) and 58% (on day 5 of the study) in volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19 and 37% (after 24 hours) and 60% (on day 5 of the study) in volunteers with intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19. When volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 received the drug according to the treatment regimen of 600 mg loading dose/150 mg maintenance dose (600 mg/150 mg), the exposure of the active metabolite was higher than with the treatment regimen of 300 mg/75 mg. Additionally, IAI was 32% (after 24 hours) and 61% (on day 5 of the study), which was greater than that in volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 receiving treatment with the 300 mg/75 mg regimen, and was similar to that in groups of patients with higher CYP2C19 metabolism intensity receiving treatment with the 300 mg/75 mg regimen. However, in studies considering clinical outcomes, the dosing regimen of clopidogrel for this group of patients (patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19) has not yet been established. Similarly to the results of this study, a meta-analysis of six studies, which included data from 335 volunteers receiving clopidogrel and achieving steady-state concentration, showed that compared to volunteers with high activity of the isoenzyme CYP2C19, volunteers with intermediate activity of the isoenzyme CYP2C19 had a 28% reduction in exposure to the active metabolite, while volunteers with low activity of the isoenzyme CYP2C19 had a 72% reduction, while IAI was reduced with differences in IAI of 5.9% and 21.4%, respectively. No assessment of the impact of the CYP2C19 genotype on clinical outcomes in patients receiving clopidogrel has been conducted in prospective randomized controlled trials. However, there are several retrospective analyses available. Genotyping results have been obtained in the following clinical studies: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38, and ACTIVE-A, as well as in several published cohort studies. In the TRITON-TIMI 38 study and three cohort studies (Collet, Sibbing, Giusti), patients in the combined group with intermediate or low activity of the isoenzyme CYP2C19 had a higher frequency of cardiovascular complications (death, myocardial infarction, and stroke) or stent thrombosis compared to those with high activity of the isoenzyme CYP2C19. In the CHARISMA study and one cohort study (Simon), an increase in the frequency of cardiovascular complications was observed only in patients with low activity of the isoenzyme CYP2C19 (when compared to patients with high activity of the isoenzyme CYP2C19). In the CURE, CLARITY, ACTIVE-A studies, and one of the cohort studies (Trenk), no increase in the frequency of cardiovascular complications was observed depending on the intensity of CYP2C19 metabolism. Special patient groups The pharmacokinetics of the active metabolite of clopidogrel in special patient groups have not been studied. Patients over 75 years: In volunteers over 75 years, no differences in platelet aggregation and bleeding time were found compared to younger volunteers. Dose adjustment is not required. Pediatric age under 18 years: Clinical data are lacking. Patients with renal impairment After repeated doses of clopidogrel at 75 mg/day in patients with severe renal impairment (creatinine clearance (CC) from 5 ml/min to 15 ml/min), ADP-induced platelet aggregation inhibition was lower (by 25%) compared to that in healthy volunteers; however, the prolongation of bleeding time was similar to that in healthy volunteers receiving clopidogrel at a dose of 75 mg per day. Patients with hepatic impairment There were no significant differences in the degree of ADP-induced platelet aggregation inhibition after daily administration of clopidogrel at a daily dose of 75 mg for 10 days in patients with severe hepatic impairment compared to healthy volunteers. The average bleeding time was also comparable in both groups. Ethnic background The prevalence of gene alleles of the isoenzyme CYP2C19 that cause intermediate and low activity of this isoenzyme varies among different racial groups. There is limited literature data on their prevalence among individuals of Mongoloid descent, which does not allow for an assessment of the significance of CYP2C19 genotyping for the development of ischemic complications in this group.

Show original (Russian)

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопи-догрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецепто-ром тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому свя-зыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормаль-ной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обнов-ления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов систе-мы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или инги-бироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибиро-вание агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отме-чается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбо-цитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агре-гация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уров-ню, в среднем, в течение 5 дней.
В ходе клинического исследования ACTIVE-A показано, что у пациентов с фибрилляци-ей предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тром-боэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, при-нимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме кло-пидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению ча-стоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в соче-тании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосу-дистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.
Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изу-чался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических иссле-дованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).
В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешатель-ство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были пе-реведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назна-ченные препараты (неизменная ДАТ).
События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляри-зация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследо-вательского академического консорциума по кровотечениям)), через один год после пе-ренесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4 %) в группе деэс-калации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3 %) в группе неизменной ДАТ (р

Всасывание
При однократном и повторном приеме внутрь в дозировке 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.
Среднее значение максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 мг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) до-стигается приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела через почки его абсорбция составляет приблизительно 50 %. Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит об-ратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел мета-болизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кис-лоты (85 % от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.
Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидо-грела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофер-мента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Сmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmах достигается приблизительно в течение 30-60 мин.
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46 % радиоактивности выво-дится через кишечник. После однократного приема внутрь дозировки в 75 мг период по-лувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного при-ема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.
Фармакогенетика
С помощью изофермента CYP2C19 образуются, как активный метаболит, так и промежу-точный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C191 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничи-ваются, аллелями генов CYP2C194, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с поте-рей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 у пациентов европеоидной расы составляют 2%, у пациентов негроидной расы - 4% и у монголоидной расы - 14%. Существуют специаль-ные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних зна-чениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добро-вольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспо-зиция активного метаболита снижалась на 63-71 % по сравнению с добровольцами с вы-сокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой ак-тивностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 % (на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экс-позиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, по-лучавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.
Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в кото-рый вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состо-янии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольца-ми с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной ак-тивностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72 %, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 % и 21,4 %, соответственно.
Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациен-тов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анали-зов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследова-ний: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофер-мента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.
В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение ча-стоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой ак-тивностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активно-стью изофермента CYP2C19).
В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависи-мости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.
Особые группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.
Пациенты старше 75 лет: у добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.
Детский возраст до 18 лет: клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелы-ми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозиров-ке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровы-ми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Расовая принадлежность
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежу-точную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения геноти-пирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.