Influcein 75 mg 10 capsules

Name: Influcein 75 mg 10 capsules - RuPills
SKU: 85529
Price: 15.45 USD
Availability: InStock

SKU 85529

$15.45

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Oseltamivir

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

- Treatment of influenza in adults and children over 1 year of age.
- Prevention of influenza in adults and adolescents over 12 years of age who are in high-risk groups for virus infection (in military units and large production collectives, in immunocompromised patients).
- Prevention of influenza in children over 1 year of age.

Show original (Russian)

- Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.
- Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных).
- Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

How to use

Orally, during meals or regardless of food intake. Tolerance to the medication can be improved if taken during meals.
If there are signs of "aging" of the capsules (e.g., increased fragility or other physical state disturbances), the capsule should be opened and its contents poured into a small amount (maximum 1 teaspoon) of an appropriate sweetened food product (chocolate syrup with normal or no sugar, honey, light brown sugar or table sugar dissolved in water, sweet dessert, sweetened condensed milk, apple puree, or yogurt) to mask the bitter taste. The mixture should be thoroughly mixed and given to the patient in its entirety. The mixture should be swallowed immediately after preparation. Detailed instructions are provided in the subsection "Extemporaneous Preparation of Suspension."
Standard Dosage Regimen
Treatment
The medication should be started no later than 2 days after the onset of disease symptoms.
Adults and adolescents aged ≥ 12 years
75 mg twice daily orally for 5 days. Increasing the dose above 150 mg/day does not enhance the effect.
Children weighing >40 kg or aged 8 to 12 years
Children who can swallow capsules may also receive treatment by taking one 75 mg capsule twice daily for 5 days.
Children aged 1 to 8 years
Suspension prepared extemporaneously may be used (see subsection "Extemporaneous Preparation of Suspension").
Prevention
The medication should be started no later than 2 days after contact with infected individuals.
Adults and adolescents aged ≥ 12 years
75 mg once daily orally for at least 10 days after contact with an infected person. During seasonal influenza epidemics - 75 mg once daily for 6 weeks. The preventive effect lasts as long as the medication is taken.
Children weighing >40 kg or aged 8 to 12 years
Children who can swallow capsules may also receive preventive therapy by taking one 75 mg capsule once daily for 10 days.
Children aged 1 to 8 years
Suspension prepared extemporaneously may be used (see subsection "Extemporaneous Preparation of Suspension").
Dosage in Special Cases
Patients with Kidney Impairment
Treatment
Patients with creatinine clearance greater than 60 ml/min do not require dose adjustment. In patients with creatinine clearance from 30 to 60 ml/min, the oseltamivir dose should be reduced to 30 mg twice daily for 5 days. In patients with creatinine clearance from 10 to 30 ml/min, the oseltamivir dose should be reduced to 30 mg once daily for 5 days. Patients on chronic hemodialysis can take the initial dose of 30 mg before the start of dialysis if flu symptoms appeared within 48 hours between dialysis sessions. To maintain plasma concentration at therapeutic levels, oseltamivir should be taken at 30 mg after each dialysis session. Patients on peritoneal dialysis should take the initial dose of 30 mg before the start of dialysis, then 30 mg every 5 days (see also "Dosage in Special Cases" and "Special Instructions"). The pharmacokinetics of oseltamivir in patients with end-stage renal failure (creatinine clearance 15-23 kg 45 mg 3 ml
>23-40 kg 60 mg 4 ml
There is no need to draw up the undissolved white powder, as it is an inactive filler. By pressing the syringe plunger, inject all its contents into a second container. The remaining unused mixture should be discarded.
4. In the second container, add a small amount (no more than 1 teaspoon) of an appropriate sweetened food product to mask the bitter taste, and mix well.
5. Thoroughly mix the mixture and drink it immediately after preparation. If there is a small amount of mixture left in the container, rinse the container with a small amount of water and drink the remaining mixture.
Repeat this procedure before each dose of the medication.

Show original (Russian)

Внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.
При наличии признаков "старения" капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления. Подробные рекомендации даны в подразделе "Экстемпоральное приготовление суспензии".
Стандартный режим дозирования
Лечение
Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.
Взрослые и подростки в возрасте ? 12 лет
По 75 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сутки не приводит к усилению эффекта.
Дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет
Дети, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по одной капсуле 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.
Дети в возрасте от 1 года до 8 лет
Возможно применение суспензии, приготовленной экстемпорально (см. подраздел "Экстемпоральное приготовление суспензии").
Профилактика
Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток после контакта с больными.
Взрослые и подростки в возрасте ? 12 лет
По 75 мг 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.
Дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет
Дети, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по одной капсуле 75 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Дети в возрасте от 1 года до 8 лет
Возможно применение суспензии, приготовленной экстемпорально (см. подраздел "Экстемпоральное приготовление суспензии").
Дозирование в особых случаях
Больные с поражением почек
Лечение
Больным с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг два раза в сутки в течение 5 дней. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне осельтамивир следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней (см. также "Дозирование в особых случаях" и "Особые указания"). Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина 15-23 кг 45 мг 3 мл
>23-40 кг 60 мг 4 мл
Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.
4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.
5. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.
Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата.

Composition

1 capsule 75 mg contains:
Active ingredient: oseltamivir phosphate 98.5 mg, equivalent to oseltamivir 75 mg.
Excipients: calcium hydrogen phosphate 25 mg, pregelatinized corn starch 46.3 mg, sodium croscarmellose 7.2 mg, sodium stearyl fumarate 1.5 mg, talc 1.5 mg;
Hard gelatin capsule No. 1: body: gelatin 45.2956 mg; titanium dioxide 0.9244 mg; cap: gelatin 29.1077 mg, titanium dioxide 0.3971 mg, yellow quinoline dye 0.2739 mg, sunset yellow dye 0.0013 mg.

Hard gelatin capsules No. 1, with a yellow cap and a white body. The contents of the capsules consist of a mixture of granules and powder that is nearly white in color or a compressed mass that is nearly white, disintegrating upon slight pressure.

Show original (Russian)

1 капсула 75 мг содержит:
Активное вещество: осельтамивира фосфат 98,5 мг, в пересчете на осельтамивир 75 мг.
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат 25 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 46,3 мг, кроскармеллоза натрия 7,2 мг, натрия стеарилфумарат 1,5 мг, тальк 1,5 мг;
Капсула твердая желатиновая №1: корпус: желатин 45,2956 мг; титана диоксид 0,9244 мг; крышечка: желатин 29,1077 мг, титана диоксид 0,3971 мг, краситель хинолиновый желтый 0,2739 мг, краситель солнечный закат желтый 0,0013 мг.

Твердые желатиновые капсулы №1, крышечка желтого цвета, корпус белого цвета. Содержимое капсул - смесь гранул и порошка почти белого цвета или спрессованная масса почти белого цвета, рассыпающаяся при легком нажатии.

Contraindications & warnings

• Hypersensitivity to oseltamivir phosphate or any component of the product;

• Terminal stage of renal failure (creatinine clearance < 10 ml/min);• Child age under 1 year;• Severe hepatic insufficiency.With caution: Pregnancy, breastfeeding. Pregnancy and lactation: Controlled studies in pregnant women have not been conducted. However, results from post-marketing and observational studies have demonstrated the benefit of the proposed standard dosing regimen for this patient population. Pharmacokinetic analysis results showed lower exposure to the active metabolite (approximately 30% lower throughout all trimesters of pregnancy) in pregnant women compared to non-pregnant women. Nevertheless, the estimated exposure remains above inhibitory concentrations (IC95) and therapeutic levels for many strains of the influenza virus. Changing the dosing regimen in pregnant women during therapy or prophylaxis is not recommended (see "Pharmacokinetics in special patient groups"). No direct or indirect adverse effects of the drug on pregnancy, embryofetal, or postnatal development have been found (see "Preclinical data"). When prescribing oseltamivir to pregnant women, both safety data and the course of pregnancy, as well as the pathogenicity of the circulating strain of the influenza virus, should be considered. During preclinical studies, oseltamivir and the active metabolite penetrated into the milk of lactating rats. Data on the excretion of oseltamivir in human breast milk and the use of oseltamivir by breastfeeding women are limited. Oseltamivir and its active metabolite penetrate into breast milk in small amounts (see "Preclinical data"), creating subtherapeutic concentrations in the blood of the breastfeeding infant. When prescribing oseltamivir to breastfeeding women, accompanying diseases and the pathogenicity of the circulating strain of the influenza virus should also be considered. During pregnancy and breastfeeding, oseltamivir is used only if the expected benefit to the mother outweighs the potential risk to the fetus and child.Mental Disorders In patients (mainly children and adolescents) who received oseltamivir for the treatment of influenza, seizures and delirium-like psychoneurological disorders have been reported. These cases rarely involved life-threatening actions. The role of oseltamivir in the development of these phenomena is unknown. Similar psychoneurological disorders have also been noted in patients with influenza who did not receive oseltamivir. The risk of developing psychoneurological disorders in patients receiving oseltamivir does not exceed that in patients with influenza who are not receiving antiviral medications. Careful monitoring of the condition and behavior of patients, especially children and adolescents, is recommended to identify signs of abnormal behavior and assess the risk of continuing the medication if these phenomena occur. There is no data on the efficacy of oseltamivir for any diseases caused by pathogens other than influenza viruses A and B. The drug Influcein® is not a substitute for vaccination. Preventive use of Influcein® is possible based on epidemiological indications. Recommendations for dose adjustment in patients with kidney impairment are provided in the section "Dosing in Special Cases" (see also "Pharmacokinetics in Special Patient Groups"). Oseltamivir in this dosage form should not be prescribed to children under 1 year of age. Effect of the drug on the ability to drive vehicles and operate machinery: Studies on the effect of the drug on the ability to drive vehicles and engage in other potentially dangerous activities requiring increased attention and rapid psychomotor reactions have not been conducted. Based on the safety profile, the influence of oseltamivir on these activities is unlikely.

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата;

• терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина ?10 мл/мин);

• детский возраст до 1 года;

• тяжелая печеночная недостаточность.
С осторожностью:
Беременность, период грудного вскармливания.
Беременность и лактация:
Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и наблюдательских исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с небеременными. Тем не менее значение расчетной экспозиции остается выше ингибирующих концентраций (значение IC95) и терапевтических значений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется (см. "Фармакокинетика в особых группах пациентов"). Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата на беременность, эмбриофетальное или постнатальное развитие (см. "Доклинические данные"). При назначении осельтамивира беременным женщинам следует учитывать как данные по безопасности, так и течение беременности, и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.
Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко (см. "Доклинические данные"), создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивирприменяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Нарушения психики
У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осельтамивир с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий- подобные психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль осельтамивира в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир.
Риск развития психоневрологических нарушений у пациентов, получающих осельтамивир, не превышает таковой у пациентов с гриппом, не получающих противовирусные препараты. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием и поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения и оценки риска продолжения приема препарата при развитии данных явлений.
Данных по эффективности осельтамивира при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.
Препарат Инфлюцеин® не является заменой вакцинации. Профилактический прием препарата Инфлюцеин® возможен по эпидемиологическим показаниям.
Рекомендации по коррекции дозы у больных с поражением почек представлены в подразделе "Дозирование в особых случаях" (также см. "Фармакокинетика в особых группах пациентов").
Осельтамивир в данной лекарственной форме не следует назначать детям младше 1 года.
Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние осельтамивира на данные виды деятельности маловероятно.

Side effects, overdose & interactions

Clinical Studies
In studies on the treatment of influenza in adults/teen patients, the most common adverse reactions (AR) were nausea, vomiting, and headache. Most AR occurred on the first or second day of treatment and resolved spontaneously within 1-2 days. In studies on the prevention of influenza in adults and adolescents, the most common AR were nausea, vomiting, headache, and pain. In children, vomiting was the most frequently reported. The described AR in most cases did not require discontinuation of the medication.
Treatment and Prevention of Influenza in Adults and Adolescents
Table 1 presents the AR that occurred most frequently (≥ 1%) with the recommended dose of oseltamivir in studies on the prevention and treatment of influenza in adults and adolescents (75 mg twice daily for 5 days for treatment and 75 mg once daily for up to 6 weeks for prevention), and whose frequency was at least 1% higher compared to placebo. The studies on the treatment of influenza included adults/adolescents without comorbidities and patients in at-risk groups, i.e., patients at high risk of developing complications from influenza (elderly patients and patients with chronic heart or respiratory diseases). Overall, the safety profile in at-risk patients was consistent with that of adults/adolescents without comorbidities.
In studies on the prevention of influenza, the safety profile in patients receiving the recommended dose of oseltamivir (75 mg once daily for up to 6 weeks) did not differ from that in studies on the treatment of influenza, despite the longer duration of medication use.
Table 1. Percentage of adults/adolescents with AR occurring with a frequency of ≥1% in the oseltamivir group in studies on the treatment and prevention of influenza infection (difference from placebo ≥ 1%)
System-Organ Class Treatment Prevention Frequency Category a
Adverse Reaction Oseltamivir
(75 mg twice/day)
N=2647 Placebo
N=1977 Oseltamivir
(75 mg once/day)
N=1945 Placebo
N=1588

Gastrointestinal Disorders:
Nausea 10% 6% 8% 4% very common
Vomiting 8% 3% 2% 1% common
Nervous System Disorders:
Headache 2% 1% 17% 16% very common
General Disorders:
Pain

Cases of overdose have been reported during clinical trials and post-marketing use of oseltamivir. In most cases, overdose was not accompanied by any adverse events.
In other cases, the symptoms of overdose corresponded to the adverse events listed in the "Side Effects" section.

Clinically significant drug interactions are unlikely based on pharmacological and pharmacokinetic studies.
Oseltamivir phosphate is extensively converted to its active metabolite by esterases, primarily located in the liver.
Drug interactions due to competition for binding to the active sites of esterases are not widely reported in the literature. The low degree of binding of oseltamivir and its active metabolite to plasma proteins does not provide grounds to suggest the presence of interactions related to the displacement of drugs from protein binding.
In vitro studies show that neither oseltamivir phosphate nor its active metabolite is a preferred substrate for the multifunctional oxidases of the cytochrome P450 system or for glucuronosyltransferases (see the "Pharmacokinetics" section). There is no basis for interaction with oral contraceptives.
Cimetidine, a nonspecific inhibitor of cytochrome P450 isoenzymes and a competitor in the process of tubular secretion with alkaline-type drugs and cations, does not affect the plasma concentrations of oseltamivir and its active metabolite. Clinically significant drug-drug interactions related to competition for tubular secretion are unlikely, considering the safety margin for most such drugs, the elimination pathways of oseltamivir's active metabolite (glomerular filtration and anionic tubular secretion), and the excretory capacity of each pathway.
Probenecid leads to an approximately 2-fold increase in the AUC of oseltamivir's active metabolite (due to reduced active tubular secretion in the kidneys). However, dose adjustment is not required when used concurrently with probenecid, considering the safety margin of the active metabolite.
Concurrent use with amoxicillin does not affect the plasma concentrations of oseltamivir and its components, demonstrating weak competition for elimination via anionic tubular secretion.
Concurrent use with paracetamol does not affect the plasma concentrations of oseltamivir and its active metabolite or paracetamol.
Pharmacokinetic interactions between oseltamivir and its main metabolite have not been found when taken concurrently with paracetamol, acetylsalicylic acid, cimetidine, antacids (magnesium and aluminum hydroxide, calcium carbonate), warfarin, rimantadine, or amantadine.
In phase III clinical studies, oseltamivir was administered with commonly used medications such as ACE inhibitors (enalapril, captopril), thiazide diuretics (bendroflumethiazide), antibiotics (penicillin, cephalosporins, azithromycin, erythromycin, and doxycycline), H2-histamine receptor blockers (ranitidine, cimetidine), beta-blockers (propranolol), xanthines (theophylline), sympathomimetics (pseudoephedrine), opioids (codeine), corticosteroids, inhaled bronchodilators, and non-narcotic analgesics (acetylsalicylic acid, ibuprofen, and paracetamol). No changes in the nature or frequency of adverse events were observed.
Oseltamivir should be used with caution in combination with drugs that have a narrow therapeutic index (e.g., chlorpropamide, methotrexate, butazolidin).

Show original (Russian)

Клинические исследования
В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль. Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1-2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные HP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.
Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков
В таблице 1 представлены HP, возникавшие наиболее часто (? 1%) при приеме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум на 1% выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и больные группы риска, т.е. пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.
В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу осельтамивира (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.
Таблица 1. Процент взрослых/подростков с HP, возникавшими с частотой ?1% в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппозной инфекции (различие с плацебо ? 1%)
Системно-органный класс Лечение Профилактика Категория частоты а
Нежелательная реакция Осельтамивир
(75 мг 2 раза/сут)
N=2647 Плацебо
N=1977 Осельтамивир
(75 мг 1 раз/сут)
N=1945 Плацебо
N=1588

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Тошнота 10% 6% 8% 4% очень часто
Рвота 8% 3% 2% 1% часто
Нарушения со стороны нервной системы:
Головная боль 2% 1% 17% 16% очень часто
Общие расстройства:
Боль

Описаны случаи передозировки в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении осельтамивира. В большинстве случаев передозировка не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями.
В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе "Побочное действие".

Клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны по данным фармакологических и фармакокинетических исследований.
Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном расположенных в печени.
Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках широко не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.
Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз (см. подраздел "Фармакокинетика"). Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.
Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита. Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.
Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.
Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его компонентов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.
Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита пли парацетамола.
Фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином.
В клинических исследованиях III фазы осельтамивир назначали с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). Изменений характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдалось.
Применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.

Pharmacology

Mechanism of Action
Antiviral drug. Oseltamivir phosphate is a prodrug; its active metabolite (oseltamivir carboxylate, OC) is an effective and selective inhibitor of the neuraminidase enzyme of influenza viruses A and B, which catalyzes the release of newly formed viral particles from infected cells, their penetration into the epithelial cells of the respiratory tract, and the further spread of the virus in the body.
It inhibits the growth of the influenza virus in vitro and suppresses viral replication and its pathogenicity in vivo, reducing the excretion of influenza viruses A and B from the body. Studies of clinical isolates of the influenza virus have shown that the concentration of OC required to inhibit neuraminidase by 50% (IC50) is 0.1-1.3 nM for influenza virus A and 2.6 nM for influenza virus B. According to published studies, the median IC50 values for influenza virus B are somewhat higher, at 8.5 nM.
Clinical Efficacy
In conducted studies, oseltamivir did not affect the formation of anti-influenza antibodies, including the production of antibodies in response to the administration of inactivated influenza vaccine.
Studies of Natural Influenza Infection
In clinical studies conducted during seasonal influenza outbreaks, patients began receiving oseltamivir no later than 40 hours after the onset of the first symptoms of influenza infection. 97% of patients were infected with influenza virus A and 3% with influenza virus B.
Oseltamivir significantly reduced the duration of clinical manifestations of influenza infection (by 32 hours).
In patients with a confirmed diagnosis of influenza who received oseltamivir, the severity of the disease, expressed as the area under the curve for the total symptom index, was 38% lower compared to patients receiving placebo. Moreover, in young patients without comorbidities, oseltamivir reduced the incidence of influenza complications requiring antibiotic treatment (bronchitis, pneumonia, sinusitis, otitis media) by approximately 50%. In these phase III clinical studies, clear evidence of the drug's efficacy regarding secondary efficacy criteria related to antiviral activity was obtained: oseltamivir caused both a shortening of the duration of viral shedding from the body and a reduction in the area under the "viral titers-time" curve.
Data obtained from a study on oseltamivir therapy in elderly patients show that taking oseltamivir at a dose of 75 mg twice daily for 5 days was associated with a clinically significant reduction in the median duration of clinical manifestations of influenza, similar to that in younger adult patients; however, the differences did not reach statistical significance.
In another study, patients with influenza aged over 13 years with comorbid chronic cardiovascular and/or respiratory diseases received oseltamivir at the same dosing regimen or placebo. There were no differences in the median time to reduction of clinical manifestations of influenza between the oseltamivir and placebo groups; however, the duration of fever was reduced by approximately 1 day with oseltamivir. The proportion of patients shedding the virus on days 2 and 4 was significantly lower. The safety profile of oseltamivir in at-risk patients did not differ from that in the general adult population.
Treatment of Influenza in Children
In children aged 1-12 years (mean age 5.3 years) with fever (>37.8°C) and one respiratory symptom (cough or rhinitis) during the circulation of influenza virus in the population, a double-blind placebo-controlled study was conducted. 67% of patients were infected with influenza virus A and 33% with influenza virus B. Oseltamivir (when taken no later than 48 hours after the onset of the first symptoms of influenza infection) significantly reduced the duration of illness (by 35.8 hours) compared to placebo. The duration of illness was defined as the time until the resolution of cough, nasal congestion, disappearance of fever, and return to normal activity. In the group of children receiving oseltamivir, the incidence of acute otitis media was reduced by 40% compared to the placebo group. Recovery and return to normal activity occurred nearly 2 days earlier in children receiving oseltamivir compared to the placebo group.
In another study, children aged 6-12 years with bronchial asthma participated; 53.6% of patients had influenza infection confirmed serologically and/or by culture. The median duration of illness in the oseltamivir group was not significantly reduced. However, by the last 6th day of oseltamivir therapy, the forced expiratory volume in 1 second (FEV1) increased by 10.8% compared to 4.7% in patients receiving placebo (p=0.0148).
Prevention of Influenza in Adults and Adolescents
The preventive efficacy of oseltamivir in natural influenza A and B infection was demonstrated in 3 separate phase III clinical studies. Among those taking oseltamivir, about 1% of patients contracted influenza. Oseltamivir also significantly reduced the frequency of viral shedding and prevented the transmission of the virus from one family member to another.
Adults and adolescents who were in contact with an infected family member began taking oseltamivir within two days after the onset of influenza symptoms in family members and continued for 7 days, which significantly reduced the incidence of influenza in contacts by 92%.
In unvaccinated and generally healthy adults aged 18-65 years, taking oseltamivir during an influenza epidemic significantly reduced the incidence of influenza (by 76%). Patients took the drug for 42 days.
In elderly patients residing in nursing homes, 80% of whom were vaccinated before the season when the study was conducted, oseltamivir significantly reduced the incidence of influenza by 92%. In the same study, oseltamivir significantly (by 86%) reduced the frequency of influenza complications: bronchitis, pneumonia, sinusitis. Patients took the drug for 42 days.
Prevention of Influenza in Children
The preventive efficacy of oseltamivir in natural influenza infection was demonstrated in a study involving children aged 1 to 12 years after contact with an infected family member or someone from their close environment. The primary efficacy parameter in this study was the frequency of laboratory-confirmed influenza infection. In the study of children receiving oseltamivir (powder for oral suspension) at a dose of 30 to 75 mg once daily for 10 days, and who did not shed the virus initially, the frequency of laboratory-confirmed influenza decreased to 4% (2/47) compared to 21% (15/70) in the placebo group.
Prevention of Influenza in Immunocompromised Individuals
In immunocompromised individuals during seasonal influenza infection and in the absence of initial viral shedding, the prophylactic use of oseltamivir led to a reduction in the frequency of laboratory-confirmed influenza infection accompanied by clinical symptoms to 0.4% (1/232) compared to 3% (7/231) in the placebo group. Laboratory-confirmed influenza infection accompanied by clinical symptoms was diagnosed in the presence of an oral temperature above 37.2°C, cough, and/or acute rhinitis (all recorded on the same day during the administration of the drug/placebo), as well as a positive result from reverse transcriptase polymerase chain reaction for influenza virus RNA.
Resistance
Clinical Studies
In all patients carrying OC-resistant virus, the carriage was temporary, did not affect viral elimination, and did not worsen clinical condition.
Patients with Mutations Leading to Resistance
Population of Patients Phenotyping* Geno - and Phenotyping*
Adults and Adolescents 4/1245 (0.32%) 5/1245 (0.4%)
Children (1-12 years) 19/464 (4.1%) 25/464 (5.4%)

• Complete genotyping was not performed in any of the studies.
When taking oseltamivir for post-exposure prophylaxis (7 days), prophylaxis for family contacts (10 days), and seasonal prophylaxis (42 days) in individuals with normal immune function, no cases of resistance to the drug were noted.
In a 12-week study on seasonal prophylaxis in immunocompromised individuals, no cases of resistance were observed either.
Data from Individual Clinical Cases and Observational Studies
In patients not receiving oseltamivir, naturally occurring mutations of influenza viruses A and B with reduced sensitivity to oseltamivir were found. In 2008, the H275Y mutation leading to resistance was found in more than 99% of the circulating 2008 H1N1 virus strains in Europe. The 2009 H1N1 influenza virus ("swine flu") was mostly sensitive to oseltamivir. Oseltamivir-resistant strains were found in individuals with normal immune function and in immunocompromised individuals taking oseltamivir. The degree of reduced sensitivity to oseltamivir and the frequency of such viruses may vary depending on the season and region. Resistance to oseltamivir has been found in patients with pandemic H1N1 influenza who received the drug for both treatment and prophylaxis.
The frequency of resistance may be higher in younger patients and in patients with weakened immune systems. Oseltamivir-resistant laboratory strains of influenza viruses and influenza viruses from patients receiving oseltamivir therapy carry neuraminidase mutations N1 and N2. Mutations leading to resistance are often subtype-specific for neuraminidase.
When deciding to use oseltamivir, the seasonal sensitivity of the influenza virus to the drug should be considered (the latest information can be found on the WHO website).
Preclinical Data
Preclinical data obtained from standard studies on pharmacological safety, genotoxicity, and chronic toxicity did not reveal any particular danger to humans.
Carcinogenicity: results from 3 studies to identify carcinogenic potential (two 2-year studies in rats and mice for oseltamivir and one 6-month study in transgenic Tg: AC mice for the active metabolite) were negative.
Mutagenicity: standard genotoxic tests for oseltamivir and the active metabolite were negative.
Effects on Fertility: oseltamivir at a dose of 1500 mg/kg/day did not affect the reproductive function of male and female rats.
Teratogenicity: in teratogenicity studies of oseltamivir at doses up to 1500 mg/kg/day (in rats) and up to 500 mg/kg/day (in rabbits), no effects on embryofetal development were found. In studies on antenatal and postnatal development in rats, administration of oseltamivir at a dose of 1500 mg/kg/day resulted in an increased duration of labor: the safety margin between human exposure and the maximum non-effective dose in rats (500 mg/kg/day) for oseltamivir is 480 times higher, and for its active metabolite - 44 times higher. The exposure in the fetus was 15-20% of that in the mother.
Other: oseltamivir and the active metabolite penetrate into the milk of lactating rats. According to limited data, oseltamivir and its active metabolite penetrate into human breast milk. Based on extrapolated data from animal studies, their levels in breast milk may be 0.01 mg/day and 0.3 mg/day, respectively.
Approximately 50% of tested guinea pigs showed skin sensitization in the form of erythema when administered maximum doses of the active substance oseltamivir. Reversible eye irritation was also observed in rabbits.
While very high single oral doses (657 mg/kg and above) of oseltamivir phosphate did not affect adult rats, these doses had toxic effects on immature 7-day-old rat pups, including causing death. No adverse effects were observed with chronic administration at a dose of 500 mg/kg/day from days 7 to 21 of the postnatal period.

Absorption
Oseltamivir phosphate is easily absorbed in the gastrointestinal tract and is extensively converted into the active metabolite by the action of hepatic and intestinal esterases. Concentrations of the active metabolite in plasma are determined within 30 minutes, with a time to reach maximum concentration of 2-3 hours, and exceed the concentrations of the prodrug by more than 20 times. At least 75% of the orally administered dose enters the systemic circulation as the active metabolite, while less than 5% remains as the parent drug. Plasma concentrations of both the prodrug and the active metabolite are proportional to the dose and are not affected by food intake.
Distribution
The volume of distribution (Vd) of the active metabolite is 23 L.
According to studies conducted in animals, after oral administration of oseltamivir phosphate, its active metabolite was found in all major sites of infection (lungs, bronchial washings, nasal mucosa, middle ear, and trachea) at concentrations that provide antiviral effect.
The binding of the active metabolite to plasma proteins is 3%. The binding of the prodrug to plasma proteins is 42%, which is insufficient to cause significant drug interactions.
Metabolism
Oseltamivir phosphate is extensively converted into the active metabolite by the action of esterases predominantly found in the liver. Neither oseltamivir phosphate nor the active metabolite are substrates or inhibitors of cytochrome P450 isoenzymes.
Excretion
More than 90% is excreted as the active metabolite primarily by the kidneys. The active metabolite is not further transformed and is eliminated by the kidneys (> 99%) through glomerular filtration and tubular secretion. Renal clearance (18.8 L/h) exceeds the glomerular filtration rate (7.5 L/h), indicating that the drug is also eliminated by tubular secretion. Less than 20% of the administered drug is excreted through the intestines. The half-life of the active metabolite is 6-10 hours.
Pharmacokinetics in Special Patient Groups
Patients with Renal Impairment
In patients with varying degrees of renal impairment receiving oseltamivir (100 mg twice daily for 5 days), the area under the curve "plasma concentration of the active metabolite - time" (AUC) is inversely proportional to the reduction in kidney function.
The pharmacokinetics of oseltamivir in patients with end-stage renal failure (with creatinine clearance ≤10 mL/min) who are not on dialysis has not been studied.
Patients with Hepatic Impairment
In vitro and animal study data indicating no significant increase in AUC of oseltamivir phosphate with mild to moderate hepatic impairment have been confirmed in clinical studies (see "Dosing in Special Cases"). The safety and pharmacokinetics of oseltamivir phosphate in patients with severe hepatic impairment have not been studied.
Elderly Patients
In elderly patients (65-78 years), the exposure to the active metabolite at steady state is 25-35% higher than in younger patients when similar doses of oseltamivir are administered. The half-life of the drug in elderly patients does not significantly differ from that in younger patients. Considering the data on drug exposure and its tolerability in elderly patients, dose adjustment for the treatment and prevention of influenza is not required.
Children Aged ≥1 Year
The pharmacokinetics of oseltamivir have been studied in children aged 1 to 16 years in a pharmacokinetic study with a single dose and in a clinical study examining multiple doses in a small number of children aged 3-12 years. The clearance rate of the active metabolite adjusted for body weight in younger children is higher than in adults, resulting in lower AUC relative to specific doses. Administration of the drug at a dose of 2 mg/kg and single doses of 30 mg or 45 mg according to the dosing recommendations for children provided in the "Dosage and Administration" section achieves the same AUC of oseltamivir carboxylate as that reached in adults after a single dose of a 75 mg capsule (which is equivalent to approximately 1 mg/kg).
The pharmacokinetics of oseltamivir in children over 12 years is similar to that in adults.

Show original (Russian)

Механизм действия
Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.
Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Исследования клинических изолятов вируса гриппа показали, что концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC50), составляет 0,1-1,3 нМ для вируса гриппа А и 2,6 нМ для вируса гриппа В. Согласно данным опубликованных исследований медиана значений IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8,5 нМ.
Клиническая эффективность
В проведенных исследованиях осельтамивир не влиял на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.
Исследования естественной гриппозной инфекции
В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать осельтамивир не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов - вирусом гриппа В.
Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч).
У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших осельтамивир, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). В этих клинических исследованиях III фазы были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой "вирусные титры-время".
Данные, полученные в исследовании по терапии осельтамивиром у больных пожилого и старческого возраста, показывают, что прием осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости.
В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах осельтамивир и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме осельтамивира сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-ой и 4-ый день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.
Лечение гриппа у детей
У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (>37,8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов - вирусом гриппа В. Осельтамивир (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших осельтамивир, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших осельтамивир, по сравнению с группой плацебо.
В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53,6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии осельтамивиром объем форсированного выдоха за 1 сек (OФB1) повышался на 10,8% по сравнению с 4,7% у пациентов, получавших плацебо (р=0,0148).
Профилактика гриппа у взрослых и подростков
Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях IIIфазы. На фоне приема осельтамивира гриппом заболели около 1% пациентов. Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.
Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.
У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, осельтамивир достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании осельтамивир достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
Профилактика гриппа у детей
Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована в исследовании у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности в этом исследовании была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. В исследовании у детей, получавших осельтамивир (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь) в дозе от 30 до 75 мг 1 раз в день в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.
Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом
У лиц с ослабленным иммунитетом, при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение осельтамивира приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37,2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.
Резистентность
Клинические исследования
У всех пациентов-носителей OK-резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.
Пациенты с мутациями, приводящими к резистентности
Популяция пациентов Фенотипирование* Гено - и фенотипирование*
Взрослые и подростки 4/1245 (0,32%) 5/1245 (0,4%)
Дети (1-12 лет) 19/464 (4,1%) 25/464 (5,4%)

• Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.
При приеме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено.
В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.
Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований
У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 Н1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 ("свиной грипп") в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат, как для лечения, так и для профилактики.
Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.
При принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).
Доклинические данные
Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.
Канцерогенность: результаты 3-х исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-х летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-ти месячного исследования на трансгенных мышах Tg: AC для активного метаболита) были отрицательными.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.
Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.
Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриофетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.
Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сутки и 0,3 мг/сутки соответственно.
Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.
В то время, как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в том числе, приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Всасывание
Осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин, время достижения максимальной концентрации 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.
Распределение
Объем распределения (Vd) активного метаболита - 23 л.
По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.
Связь активного метаболита с белками плазмы - 3%. Связь пролекарства с белками плазмы - 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.
Метаболизм
Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Выведение
Выводится (> 90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (> 99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. Период полувыведения активного метаболита 6-10 ч.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты с поражением почек
При применении осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у больных с различной степенью поражения почек площадь под кривой "концентрация активного метаболита в плазме - время" (AUC) обратно пропорциональна снижению функции почек.
Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ?10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.
Пациенты с поражением печени
Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира фосфата при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях (см. "Дозирование в особых случаях"). Безопасность и фармакокинетика осельтамивира фосфата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Пациенты пожилого и старческого возраста
У больных пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у больных пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости больными пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.
Дети в возрасте ?1 года
Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей, приведенными в разделе "Способ применения и дозы", обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг).
Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Properties

Manufacturer: Canonpharma Production JSC
Made in: Russia
Active ingredient: Oseltamivir
Drug group: Systemic antiviral agents
direct-acting antiviral agents
neuraminidase inhibitors
Dosage form: capsules
Strength: 75 mg
Shipping weight: 23 g
Shelf life: Long shelf life
Keep at: 2–25 °C
SKU: 85529