film-coated tablets

Tenofovir

Tenof 300 300 mg 30 pcs. bottle film-coated tablets

Name: Tenof 300 300 mg 30 pcs. bottle film-coated tablets - RuPills
SKU: 88266
Price: 12.95 USD
Availability: InStock

SKU 88266

$12.95

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Tenofovir

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

Treatment of HIV-1 infection as part of combined antiretroviral therapy in adults.
Treatment of chronic viral hepatitis B in adults with compensated liver failure, signs of active viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels, and histological evidence of active inflammatory process and/or fibrosis.

Show original (Russian)

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых.
Лечение хронического вирусного гепатита В у взрослых с компенсированной печеночной недостаточностью, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ), гистологическими свидетельствами активного воспалительного процесса и/или фиброза.

How to use

For oral use, regardless of food intake. The recommended dose for the treatment of HIV-1 infection is 300 mg once daily. Antiretroviral therapy is generally indicated for life.
For the treatment of chronic hepatitis B: 300 mg once daily.

• In HBeAg-positive patients without liver cirrhosis, treatment should continue for at least 6-12 months after confirmation of seroconversion for HBe (disappearance of HBeAg or disappearance of hepatitis B virus DNA, with detection of anti-HBe), or until seroconversion for HBs, and until the point of loss of efficacy. To detect any delayed virological relapses after the end of treatment, ALT levels and hepatitis B virus DNA in serum should be regularly monitored.

• In HBeAg-negative patients without liver cirrhosis, treatment should continue at least until seroconversion for HBs or until the point of loss of efficacy. For prolonged treatment lasting more than 2 years, it is recommended to regularly examine the patient to confirm that the treatment chosen for the specific patient remains adequate.
Recommended dosing regimen for TENOF® 300 in renal insufficiency:
Creatinine clearance 50-80 ml/min: no dose adjustment necessary. Continuous monitoring of creatinine clearance and serum phosphate levels is required.
Creatinine clearance 30-49 ml/min: 300 mg every 48 hours.
Creatinine clearance less than 30 ml/min (including patients requiring hemodialysis): the use of the drug is not recommended.
Patients with liver function impairment do not require dose adjustment.
The duration of treatment with TENOF® 300 is determined individually by the attending physician.

Show original (Russian)

Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендованная доза для лечения ВИЧ-1 инфекции: 300 мг 1 раз в день. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни.
При лечении хронического гепатита В: 300 мг 1 раз в день.

• У HBeAg - положительных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать по крайней мере, в течение 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по НВе (исчезновение HBeAg или исчезновение ДНК вируса гепатита В, с выявлением анти- НВе), или до сероконверсии по HBs, и до момента утраты эффективности. Для выявления каких-либо отсроченных вирусологических рецидивов после окончания лечения необходимо регулярно измерять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В, в сыворотке крови.

• У HBeAg - отрицательных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать по крайней мере, до сероконверсии по HBs или до момента утраты эффективности. При продолжительном лечении в течение более 2-х лет рекомендуется регулярно обследовать больного с целью подтверждения того, что выбранное для конкретного больного лечение остается адекватным.
Рекомендованный режим дозирования ТЕНОФ® 300 при почечной недостаточности:
Клиренс креатинина 50-80 мл/мин: нет необходимости корректировать дозу. Необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и концентрации фосфатов в сыворотке крови.
Клиренс креатинина 30-49 мл/мин: 300 мг каждые 48 ч.
Клиренс креатинина менее 30 мл/мин (включая пациентов, которым необходим гемодиализ): препарат применять не рекомендуется.
Пациентам с нарушением функции печени не требуется коррекции дозы препарата.
Длительность лечения препаратом ТЕНОФ® 300 определяется индивидуально лечащим врачом.

Composition

1 tablet contains:
active ingredient - tenofovir disoproxil fumarate 300.00 mg;
excipients - croscarmellose sodium 40.00 mg, lactose monohydrate 153.66 mg, microcrystalline cellulose MCC-102 133.34 mg, pregelatinized starch 33.33 mg, magnesium stearate 6.67 mg;
coating - 32.00 mg: hypromellose - 28.0%, titanium dioxide - 22.51%, lactose monohydrate - 40.0%, triacetin - 8.0%, aluminum lake based on indigo carmine dye - 1.49%.

Tablets are biconvex, triangular in shape with rounded ends, coated with a blue film, engraved with "H" on one side and "123" on the other side. In cross-section, there are two layers: a core of white or almost white color and a blue coating.

Show original (Russian)

1 таблетка содержит:
действующее вещество - тенофовира дизопроксил фумарат 300,00 мг;
вспомогательные вещества - кроскармеллоза натрия 40,00 мг, лактозы моногидрат 153, 66 мг, целлюлоза микрокристаллическая МКЦ-102 133,34 мг, крахмал прежелатинизированный 33,33 мг, магния стеарат 6,67 мг;
оболочка - 32,00 мг: гипромеллоза - 28,0 %, титана диоксид - 22,51 %, лактозы моногидрат - 40,0 %, триацетин - 8,0 %, лак алюминиевый на основе красителя индигокармин - 1,49 %.

Таблетки двояковыпуклые, треугольной формы с закругленными концами, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой "Н" с одной стороны и "123" с другой стороны. На поперечном разрезе два слоя: ядро белого или почти белого цвета и оболочка голубого цвета.

Contraindications & warnings

• Hypersensitivity to the active substance or any other component of the medication.

• Age under 18 years.

• Severe renal insufficiency (creatinine clearance less than 30 ml/min) or chronic renal failure requiring hemodialysis (safety not established in this patient population).

• Breastfeeding period.

• Simultaneous use with other medications containing tenofovir (see sections "Interactions with other medicinal products" and "Special precautions").

• Simultaneous use with adefovir (see sections "Interactions with other medicinal products" and "Special precautions").

• In patients with lactase deficiency, lactose intolerance, glucose-galactose malabsorption.

With caution:
In patients with diabetes;

• in elderly patients (aged over 65 years);

• in patients with impaired renal function (see section "Special precautions");

• in patients simultaneously taking other medications with nephrotoxic effects (aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, interleukin-2, cidofovir); tacrolimus, non-steroidal anti-inflammatory drugs; HIV protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat (see sections "Interactions with other medicinal products" and "Special precautions");

• in patients with a history of liver disease, including hepatitis (see section "Special precautions");

• concurrent use of tenofovir and didanosine is not recommended (see sections "Interactions with other medicinal products" and "Special precautions").

Use during pregnancy and breastfeeding:
When considering the use of the medication during pregnancy, the expected therapeutic effect for the mother must be weighed against the potential risk to the fetus. Due to identified changes in bone tissue associated with the use of the medication and limited experience, it is recommended to use the medication with caution during pregnancy. Women of childbearing age undergoing treatment should use reliable methods of contraception.
Breastfeeding mothers: HIV-infected women should be instructed to avoid breastfeeding.

General
Before starting therapy with tenofovir, all patients infected with hepatitis B virus should be offered an HIV antibody test.
HIV-1
Although stable antiretroviral therapy leading to sustained viral suppression significantly reduces the risk of virus transmission during sexual contact, the risk cannot be completely excluded. Precautionary measures to prevent infection transmission should be taken in accordance with national guidelines.
Chronic Hepatitis B
Patients should be warned that the ability of tenofovir to prevent the risk of transmitting HBV to others sexually or through blood has not been proven. Appropriate precautionary measures should be followed.
Concurrent Use with Other Medications
TENOF® 300 should not be used with other medications containing tenofovir.
TENOF® 300 should not be used concurrently with adefovir.
Concurrent use of tenofovir and didanosine is not recommended. Concurrent use of tenofovir and didanosine leads to a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine, which may increase the risk of didanosine-related adverse events (see "Drug Interactions" section). Rare cases of pancreatitis and lactic acidosis have been reported, sometimes with fatal outcomes. Concurrent use of tenofovir and didanosine at a dose of 400 mg per day has been associated with a significant decrease in CD4 cell counts, possibly due to intercellular interactions that increase phosphorylated (i.e., active) didanosine. Use of didanosine at a reduced dose of 250 mg along with tenofovir therapy has been associated with reports of a high rate of virologic failure in several studied combinations for the treatment of HIV-1 infection.
Triple Therapy with Nucleosides/Nucleotides
Reports have indicated a high rate of virologic failure and early emergence of resistance in HIV-infected patients when tenofovir was combined with lamivudine and abacavir, as well as with lamivudine and didanosine in a once-daily dosing regimen.
Impact on Kidney Function and Bone Tissue in Adults
Impact on Kidney Function
TENOF® 300 is primarily excreted by the kidneys. Reports of renal failure, impaired kidney function, elevated creatinine levels, hypophosphatemia, and proximal tubulopathy (including Fanconi syndrome) have been noted in clinical practice with tenofovir use (see "Adverse Reactions" section).
Monitoring Kidney Function
It is recommended to determine creatinine clearance (CrCl) in all patients before starting tenofovir treatment and to monitor kidney function (CrCl and serum phosphate levels) after 2-4 weeks of treatment, after 3 months of treatment, and every 3-6 months thereafter in patients without risk factors for impaired kidney function. For patients at increased risk of renal failure, more frequent monitoring of kidney function should be considered.
Management of Patients with Impaired Kidney Function
If serum phosphate levels are < 1.5 mg/dL (0.48 mmol/L) or CrCl is reduced to < 50 mL/min in a patient receiving tenofovir, a repeat assessment of kidney function should be conducted within 1 week, including determination of blood glucose, potassium levels, and urine glucose concentration. The need to discontinue tenofovir treatment should also be considered in patients with CrCl reduced to < 50 mL/min or serum phosphate levels reduced to < 1.0 mg/dL (0.32 mmol/L). Discontinuation of tenofovir treatment should also be considered in cases of progressive decline in kidney function if no other cause is identified. Concurrent Use with Other Drugs and Risk of Nephrotoxicity Tenofovir should be avoided in conjunction with concurrent or recent use of nephrotoxic medications (e.g., aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir, and interleukin-2). If concurrent use of tenofovir and nephrotoxic agents cannot be avoided, kidney function should be monitored weekly. Cases of acute renal failure have been reported following the initiation of therapy with high doses or multiple non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in patients receiving tenofovir and having risk factors for renal dysfunction. Kidney function should be properly monitored when tenofovir is used in conjunction with NSAIDs. A high risk of kidney damage has been reported in patients receiving tenofovir in combination with a protease inhibitor boosted with ritonavir or cobicistat. These patients require careful monitoring of kidney function (see "Drug Interactions" section). In patients with risk factors for impaired kidney function, the concurrent use of tenofovir with a boosted protease inhibitor should be carefully evaluated. Clinical evaluation of tenofovir use has not been conducted in patients taking medications that are also excreted by the kidneys via human organic anion transporters (hOAT) 1 and 3 or MRP4 (e.g., cidofovir, a known nephrotoxic drug). These renal transport proteins may be responsible for tubular secretion and, in part, the excretion of tenofovir and cidofovir through the kidneys. Therefore, the pharmacokinetics of drugs that are also excreted by the kidneys, including hOAT 1 and 3 or MRP4 transport proteins, may be altered in the case of concurrent use. In the absence of extreme necessity, concurrent use of drugs that are excreted via the same pathways through the kidneys is not recommended. If such use cannot be avoided, kidney function should be monitored weekly (see "Drug Interactions" section). Impaired Kidney Function The safety of tenofovir regarding kidney function has been studied to a very limited extent in patients with impaired kidney function (CrCl < 80 mL/min). Adult patients with CrCl < 50 mL/min, including patients requiring hemodialysis Data on the safety and efficacy of tenofovir for patients with impaired kidney function are limited. For this reason, tenofovir should be used only if the potential benefits of treatment outweigh the potential risks. The use of tenofovir in patients with severe kidney impairment (CrCl 9, are limited. Such patients may have a higher risk of serious adverse reactions involving the liver and kidneys. Therefore, careful monitoring of hepatobiliary system and kidney parameters in this patient category is necessary.
Hepatitis Exacerbation
Exacerbation during Treatment
Spontaneous exacerbations of chronic hepatitis B are relatively common and are characterized by a temporary increase in serum alanine aminotransferase (ALT) levels. After the initiation of antiviral treatment, some patients may experience an increase in serum ALT levels (see "Adverse Reactions" section). In patients with compensated liver disease, an increase in serum ALT levels is usually not accompanied by an increase in serum bilirubin levels or decompensation of liver function. Patients with liver cirrhosis may have an increased risk of liver function decompensation after hepatitis exacerbation, thus they require careful monitoring during treatment.
Exacerbation after Treatment Discontinuation
Hepatitis exacerbation has also been reported in patients who discontinued hepatitis B treatment. Exacerbations after therapy discontinuation are usually associated with an increase in hepatitis B virus DNA levels, and most resolve without additional intervention. However, severe exacerbations, including fatal cases, have been reported. Liver function should be regularly monitored clinically and through laboratory parameters for 6 months after discontinuation of hepatitis B treatment. If necessary, it may be appropriate to resume hepatitis B treatment. For patients with progressive liver disease or cirrhosis, discontinuation of treatment is not recommended, as hepatitis exacerbation after therapy discontinuation may lead to liver function decompensation.
In patients with decompensated cirrhosis, hepatitis exacerbation can be particularly severe, sometimes with fatal outcomes.
Co-infection with Hepatitis C or D Viruses
Data on the efficacy of tenofovir in patients with co-infection with hepatitis C or D virus are lacking.
Co-infection with HIV-1 and Hepatitis B Virus
Due to the risk of developing HIV resistance in patients with co-infection of HIV/HBV, tenofovir should only be used as part of an appropriate antiretroviral combination regimen. Patients with a history of liver pathology, including chronic active hepatitis, have an increased frequency of liver function parameter deviations during combined antiretroviral therapy, and they should be monitored according to standard practice. If liver disease worsens in such patients, consideration should be given to the need for a treatment break or discontinuation. However, it should be noted that an increase in ALT levels may be part of a positive antiviral response regarding HBV to tenofovir therapy, see above "Hepatitis Exacerbation."
Lactic Acidosis
Lactic acidosis has been reported with the use of nucleoside analogs, usually accompanied by hepatic steatosis. Preclinical and clinical data indicate that the risk of lactic acidosis as an effect of nucleoside analogs for tenofovir is low. However, since tenofovir is structurally similar to nucleoside analogs, this risk cannot be excluded. Early signs (symptomatic hyperlactatemia) include mild gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting, and abdominal pain), nonspecific malaise, loss of appetite, weight loss, respiratory symptoms (frequent and/or deep breathing), or neurological symptoms (including motor weakness). Lactic acidosis has a high mortality rate and may be accompanied by pancreatitis, liver, or kidney failure. Lactic acidosis is usually observed after several months of treatment.
Treatment with nucleoside analogs should be discontinued in the presence of symptomatic hyperlactatemia and metabolic/lactic acidosis, progressive hepatomegaly, or rapid elevation of aminotransferase levels.
Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogs to any patient (especially women with obesity) with hepatomegaly, hepatitis, or other known risk factors for liver disease and hepatic steatosis (including certain medications and alcohol). Treatment with interferon-alpha and ribavirin in patients with co-infection with hepatitis C virus may pose a particular risk.
Patients at increased risk should be closely monitored.
Lipodystrophy
In HIV-infected patients, combined antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy). The long-term consequences of these phenomena are currently unknown. Data on the mechanism of development are incomplete. There is a hypothesis linking the development of visceral lipomatosis with the use of protease inhibitors and the development of lipoatrophy with the use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Increased risk of lipodystrophy has been attributed to individual factors such as older age of patients and drug-related factors such as longer duration of antiretroviral therapy and resulting metabolic disturbances. Clinical examination should include assessment of physical signs of fat redistribution in the body. Attention should be paid to fasting serum lipid levels and blood glucose levels. Dyslipidemia should be corrected according to clinical guidelines.
Tenofovir is structurally related to nucleoside analogs, so the risk of developing lipodystrophy cannot be excluded. However, 144-week data obtained from HIV-infected patients who had not previously been treated with antiretroviral agents indicate that the risk of lipodystrophy with tenofovir was lower than with stavudine when used in combination with lamivudine and efavirenz.
Mitochondrial Disorders
In vitro and in vivo studies have shown that nucleoside and nucleotide analogs can cause varying degrees of mitochondrial damage. Reports of mitochondrial disorders have been noted in HIV-negative newborns exposed in utero and/or postnatally to nucleoside analogs. The main adverse events reported were hematological disorders (anemia, neutropenia) and metabolic disorders (hyperlactatemia, hyperlipasemia). These events are often transient. Reports of some neurological disorders that began later (hypertension, seizures, abnormal behavior) have been noted. It is currently unknown whether neurological disorders are temporary or permanent. All children exposed in utero to nucleoside or nucleotide analogs, even HIV-negative newborns, should be under careful clinical and laboratory monitoring and undergo thorough examination for possible mitochondrial changes if relevant signs or symptoms manifest. Existing data do not affect current national recommendations, which state that HIV-positive pregnant women should receive antiretroviral therapy to prevent vertical transmission of HIV.
Immune Reconstitution Syndrome
At the beginning of antiretroviral therapy, HIV-infected patients with severe immunodeficiency may experience an inflammatory reaction to pathogens of asymptomatic or residual opportunistic infections, leading to severe clinical conditions or exacerbation of symptoms. Such reactions are usually observed within the first weeks after treatment initiation. Examples may include cytomegalovirus retinitis, generalized and/or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis pneumonia (Pneumocystis jirovecii). Any symptoms of inflammation should be monitored, and treatment should be initiated promptly if necessary.
Autoimmune diseases (such as Graves' disease) have also been reported accompanying immune reactivation; however, data on the timing of such events vary widely, and these cases may have occurred several months after treatment initiation.
Osteonecrosis
Although the etiology of osteonecrosis is considered multifactorial (including the use of glucocorticoids, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been particularly frequently reported in patients with progressive HIV infection and/or prolonged use of combined antiretroviral therapy. Patients should be advised to seek medical consultation if they experience joint pain or discomfort, stiffness in joints, or difficulty in movement.
Elderly Patients
TENOF® 300 has not been studied in patients over 65 years of age. Elderly patients are at greater risk of impaired kidney function, so caution should be exercised when treating elderly patients with tenofovir.

Impact on the Ability to Drive Vehicles and Operate Machinery:
Studies on the effect of tenofovir on the ability to drive vehicles and operate machinery have not been conducted. Patients should be informed of reports of dizziness during tenofovir treatment. If dizziness occurs, patients should refrain from engaging in these activities.

Show original (Russian)

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

• Детский возраст до 18 лет.

• Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).

• Период лактации.

• Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

• Одновременный прием с адефовиром (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

• У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью:
У пациентов с сахарным диабетом;

• у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

• у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Особые указания");

• у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус, нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания");

• у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел "Особые указания");

• совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:
При решении вопроса о применении препарата при беременности необходимо соотнести ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском применения препарата для плода. В связи с выявленными изменениями костной ткани на фоне приема препарата, и ограниченным опытом применения рекомендуется с осторожностью применять препарат во время беременности. Женщины детородного возраста во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.
Кормящие матери: ВИЧ-инфицированные женщины должны быть проинструктированы об исключении грудного вскармливания.

Общие
Перед тем, как начать терапию тенофовиром, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.
ВИЧ-1
Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.
Хронический гепатит В
Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
ТЕНОФ® 300 не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир.
ТЕНОФ® 300 не следует применять одновременно с адефовиром.
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с дидаиозином нежелательных явлений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофови ром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.
Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами
Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.
Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых
Влияние на функцию почек
ТЕНОФ® 300, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике (см. раздел "Побочное действие").
Контроль функции почек
Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функцией почек.
Ведение пациентов с нарушением функции почек
Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК снижен до < 50 мл/мин у пациента, получающего тенофовир, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром у пациентов со снижением КК до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения теиофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не определена. Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности Необходимо избегать применения тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами(НПВП) у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек, совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован. Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и3 или MRP4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости, одно временное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Нарушение функции почек Безопасиость тенофовира в отношении почек исследовалась в оченъ ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК < 80 мл/мин). Взрослые пациенты с КК < 50 мл/мин, в том числе пациенты, которым необходим гемодиализ Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 9 по классификации Чайлд-Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.
Обострение гепатита
Обострение во время лечения
Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови (см. раздел "Побочное действие"). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, потому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.
Обострение после прекращения лечения
Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, и большинство из них разрешается без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.
У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.
Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D
Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С или D отсутствуют.
Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и вирусом гепатита В
В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром, см. выше "Обострение гепатита".
Лактоацидоз
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактоацидоза, как эффекта влияния препаратов из класса аналогов нуклеозида, для тенофовира является низким. Но поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов, этот риск не может быть исключен. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкой степени симптомы со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофии печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С, может представлять особый риск.
За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.
Липодистрофия
У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ- инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.
Митохондриальные нарушения
In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ- положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета
В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ- инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.
Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Пациенты пожилого возраста
ТЕНОФ® 300 не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами:
Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Side effects, overdose & interactions

Summary of Safety Profile
HIV-1 and Hepatitis B
Cases of kidney dysfunction, renal failure, and proximal renal tubulopathy (including Fanconi syndrome), which sometimes led to bone tissue pathology (rarely - fractures), have been reported infrequently in patients taking tenofovir. Monitoring of kidney function is recommended for patients taking tenofovir (see "Special Precautions" section).
HIV-1
Adverse reactions during treatment with tenofovir in combination with other antiretroviral drugs can be expected in nearly one-third of patients. Such reactions are generally gastrointestinal disorders of mild to moderate severity. Approximately 1% of patients receiving tenofovir discontinued treatment due to gastrointestinal reactions.
Tenofovir is associated with phenomena such as lactic acidosis, hepatomegaly with fatty degeneration, and lipodystrophy (see "Special Precautions" section).
The simultaneous use of tenofovir and didanosine is not recommended, as it may increase the risk of adverse reactions (see "Drug Interactions" section). Rare cases of pancreatitis and lactic acidosis, sometimes with fatal outcomes, have been reported (see "Special Precautions" section).
Hepatitis B
Adverse reactions during tenofovir treatment can be expected in nearly one-quarter of patients, primarily mild. In clinical studies involving patients infected with HBV, the most common adverse reaction to tenofovir was nausea (5.4%).
Exacerbations of hepatitis B have been reported in patients undergoing therapy, as well as in patients who discontinued hepatitis B treatment (see "Special Precautions" section).
Summary of Adverse Reactions
The assessment of adverse reactions to tenofovir is based on safety data obtained from clinical trials and post-marketing analysis.
Clinical Studies in HIV-1
The assessment of adverse reactions from clinical studies in HIV-1 is based on the results of two studies in which 653 previously treated patients received tenofovir (n = 443) or placebo (n = 210) in combination with other antiretroviral drugs for 24 weeks, as well as data from a double-blind comparative controlled study in which 600 treatment-naive patients received 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate (n = 299) or stavudine (n = 301) in combination with lamivudine and efavirenz for 144 weeks.
Clinical Studies in Hepatitis B
The assessment of adverse reactions from clinical studies in hepatitis B is primarily based on the results of two double-blind comparative controlled studies in which 641 patients with chronic hepatitis B and compensated liver function received 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate daily (n = 426) or adefovir dipivoxil 10 mg daily (n = 215) for 48 weeks. Adverse reactions observed during 288 weeks of continuous treatment corresponded to the known safety profile of tenofovir.
Patients with Decompensated Liver Disease
The safety profile of tenofovir in patients with decompensated liver disease was evaluated in a double-blind active-controlled study in which adult patients received tenofovir (n = 45) or emtricitabine + tenofovir (n = 45) or entecavir (n = 22) for 48 weeks.
In the tenofovir group, 7% of patients discontinued treatment due to adverse reactions; 9% of patients had confirmed serum creatinine elevation ≥ 0.5 mg/dL or confirmed serum phosphate concentration < 2 mg/dL over 48 weeks; no statistically significant differences were observed between the tenofovir-based combination treatment group and the entecavir group. At 168 weeks, 16% (7/45) of patients in the tenofovir group, 4% (2/45) in the emtricitabine + tenofovir group, and 14% (3/22) in the entecavir group experienced intolerance. Confirmed serum creatinine elevation ≥ 0.5 mg/dL or confirmed serum phosphate concentration < 2 mg/dL was observed in 13% (6/45) of patients in the tenofovir group, 13% (6/45) in the emtricitabine + tenofovir group, and 9% (2/22) in the entecavir group. At week 168, the mortality rate in this population of patients with decompensated liver failure was 13% (6/45) in the tenofovir group, 11% (5/45) in the emtricitabine + tenofovir group, and 14% (3/22) in the entecavir group. The incidence of hepatocellular carcinoma was 18% (8/45) in the tenofovir group, 7% (3/45) in the emtricitabine + tenofovir group, and 9% (2/22) in the entecavir group. Patients with initially high Child-Pugh scores had a higher risk of serious adverse reactions (see "Special Precautions" section). Patients with Lamivudine-Resistant HBV In a randomized double-blind study involving 280 lamivudine-resistant patients who received tenofovir (n = 141) or emtricitabine/tenofovir (n = 139) for 96 weeks, no new adverse reactions were identified. Adverse reactions with potential (or at least possible) association with treatment are listed below by organ system class and frequency. Within each group, adverse reactions are listed in order of decreasing severity. Adverse reactions by frequency are defined as: very common (≥ 1/10), common (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1000 to < 1/100), and rare (≥ 1/10,000 to < 1/1000). Metabolism and Nutrition Disorders: very common - hypophosphatemia1; uncommon - hypokalemia1; rare - lactic acidosis3. Nervous System Disorders: very common - dizziness; common - headache. Gastrointestinal Disorders: very common - diarrhea, vomiting, nausea; common - abdominal pain, bloating, flatulence; uncommon - pancreatitis3. Liver and Biliary Tract Disorders: common - elevated "liver" transaminases; rare - fatty liver degeneration3, hepatitis. Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: very common - skin rash; rare - angioedema. Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: uncommon - rhabdomyolysis1, muscle weakness1; rare - osteomalacia (manifesting as bone pain and fractures in some cases)1,2, myopathy1. Kidney and Urinary Tract Disorders: uncommon - elevated creatinine; rare - acute renal failure, renal failure, acute tubular necrosis, proximal renal tubulopathy (including Fanconi syndrome), nephritis (including acute interstitial nephritis)2, nephrogenic diabetes insipidus. General Disorders and Administration Site Conditions: very common - asthenia; common - fatigue.1Adverse reaction may occur as a result of proximal renal tubulopathy. It is not considered causally related to tenofovir in the absence of this condition. 2Adverse reaction was identified during post-marketing study but was not observed during randomized controlled clinical trials or the expanded access program for tenofovir. Frequency category was established based on statistical calculations from the total number of patients who received tenofovir in randomized controlled studies and the expanded access program (n = 7319). 3For additional information, refer to the section below. Description of Specific Adverse Reactions HIV-1 and Hepatitis B Kidney Dysfunction Since tenofovir may lead to kidney impairment, monitoring of kidney function is recommended (see "Special Precautions" section). Proximal tubulopathy generally resolved or improved after discontinuation of tenofovir. However, in some patients, discontinuation of tenofovir did not fully restore reduced creatinine clearance. Patients at risk of renal failure (e.g., patients with pre-existing renal failure risk, concomitant HIV infection, concomitant therapy with nephrotoxic drugs) are at increased risk of incomplete recovery of kidney function despite discontinuation of tenofovir (see "Special Precautions" section). HIV-1 Interaction with Didanosine The simultaneous use of tenofovir and didanosine is not recommended, as it leads to a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine, which may increase the risk of adverse reactions associated with didanosine (see "Drug Interactions" section). Rare cases of pancreatitis and lactic acidosis, sometimes with fatal outcomes, have been reported. Lipids, Lipodystrophy, and Metabolic Disorders Combined antiretroviral therapy has been associated with metabolic disorders such as hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, insulin resistance, hyperglycemia, and hyperlactatemia. Combined antiretroviral therapy has been associated with fat redistribution in the body of HIV-infected patients (lipodystrophy), including loss of subcutaneous fat in the limbs and face, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy, and fat accumulation in the dorsocervical area ("buffalo hump"). In a 144-week controlled clinical study among previously untreated patients, which compared tenofovir with stavudine in combination with lamivudine and efavirenz, it was noted that the risk of lipodystrophy with tenofovir was significantly lower than with stavudine. The tenofovir group also had a significantly lower mean increase in triglycerides and fasting total cholesterol levels compared to the comparison group. Immune Reconstitution Syndrome In HIV-infected patients with severe immunodeficiency at the time of initiation of combined antiretroviral therapy, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may occur. Autoimmune disorders (such as Graves' disease) have also been reported; however, the timing of such events varies widely, and these cases may have occurred several months after the initiation of treatment. Osteonecrosis Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with well-known risk factors, late-stage HIV infection, or prolonged use of combined antiretroviral therapy. The frequency of occurrence of this phenomenon is unknown (see "Special Precautions" section). Lactic Acidosis and Severe Hepatomegaly with Fatty Degeneration Lactic acidosis, usually accompanied by fatty liver degeneration, has been reported with the use of nucleoside analogs. Treatment with nucleoside analogs should be discontinued in the presence of symptomatic hyperlactatemia and metabolic lactic acidosis, progressive hepatomegaly, or rapid elevation of aminotransferase levels (see "Special Precautions" section). Hepatitis B Exacerbation of Hepatitis During Treatment In studies among patients who had not previously received nucleoside analogs, an increase in ALT levels during treatment exceeding the upper limit of normal by more than 10 times, and exceeding baseline levels by more than 2 times, was observed in 2.6% of patients receiving tenofovir. The ALT elevation, with a median time to onset of 8 weeks, subsequently resolved during ongoing treatment. In most cases, such ALT elevations were associated with a decrease in viral load of ≥ 2 log10 copies/mL, which preceded or coincided with the ALT elevation. Periodic monitoring of liver function is recommended during treatment. Exacerbation of Hepatitis After Discontinuation of Treatment In patients infected with HBV, clinical and laboratory signs of hepatitis exacerbation occurred after discontinuation of HBV-active drugs. Other Special Patient Groups Elderly Patients The study of tenofovir in patients over 65 years of age has not been conducted. Elderly patients are more likely to have reduced kidney function, so special caution should be exercised when treating this population with tenofovir. Patients with Impaired Kidney Function Since the use of tenofovir may lead to kidney damage, careful monitoring of kidney function is recommended for adult patients with impaired kidney function taking tenofovir.In case of overdose, the patient should be examined for possible signs of intoxication. If necessary, standard supportive therapy is applied. Tenofovir is effectively removed by hemodialysis with an extraction coefficient of approximately 54%. After taking 300 mg of tenofovir, a 4-hour hemodialysis procedure results in the removal of approximately 10% of the administered dose of tenofovir.Interaction studies were conducted only in adults. Based on the results of in vitro experiments and the known elimination pathway of tenofovir, the potential for interactions mediated by CYP450 involving tenofovir and other medications is low. Concurrent use is not recommended. TENOF® 300 should not be used with other medications containing tenofovir. TENOF® 300 should not be used simultaneously with adefovir. Didanosine Concurrent use of tenofovir and didanosine is not recommended (see "Special Instructions" section and Table 1). Medications eliminated by the kidneys Since tenofovir is primarily eliminated by the kidneys, concurrent use of tenofovir with medications that reduce renal function or compete for active tubular secretion via transport proteins hOAT 1, hOAT 3, or MRP 4 (e.g., cidofovir) may increase the concentration of tenofovir in the serum and/or the medications taken concurrently. It is necessary to avoid the use of tenofovir with concurrent or recent use of nephrotoxic medications (e.g., aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir, and interleukin-2) (see "Special Instructions" section). Considering that tacrolimus may affect kidney function, careful monitoring is recommended when used concurrently with tenofovir. Other interactions Interactions between tenofovir, protease inhibitors, and antiretroviral agents that are not protease inhibitors are presented below in Table 1 (increase indicated by "^", decrease by "v", no change by "-", twice daily by "b.i.d." and once daily by "q.d.").Table 1 Interactions between tenofovir and other medications Medication by therapeutic indications, (dose in mg) Effect on drug levels, average percentage change AUC, Cmax, Cmin Recommendation for concurrent use with tenofovir disoproxil fumarate 300 mg ANTIVIRALS Antiretrovirals Protease Inhibitors Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Atazanavir AUC: v25% Cmax: v28% Cmin: v26% Tenofovir AUC: ^37% Cmax: ^34% Cmin: ^29% No dose adjustment is required. Increased exposure to tenofovir may enhance tenofovir-related adverse events, including kidney pathology. Kidney function should be closely monitored. Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Lopinavir/ritonavir No significant effect on the pharmacokinetic parameters of lopinavir/ritonavir. Tenofovir AUC: ^32% Cmax: - Cmin: ^51% No dose adjustment is required. Increased exposure to tenofovir may enhance tenofovir-related adverse events, including kidney pathology. Kidney function should be closely monitored. Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.) Darunavir No significant effect on the pharmacokinetic parameters of darunavir/ritonavir. Tenofovir AUC: ^22% Cmin: ^37% No dose adjustment is required. Increased exposure to tenofovir may enhance tenofovir-related adverse events, including kidney pathology. Kidney function should be closely monitored. Nucleoside reverse transcriptase inhibitors Concurrent use of tenofovir and didanosine results in a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine, which may increase the risk of didanosine-related adverse events. Rarely reported, sometimes fatal cases of pancreatitis and lactic acidosis have occurred. Concurrent administration of tenofovir and didanosine at a dose of 400 mg per day has been associated with a significant decrease in CD4 cell counts, possibly due to intercellular interactions that increase phosphorylated (i.e., active) didanosine. Reducing the dose of didanosine to 250 mg, administered with tenofovir, has been associated with reports of a high frequency of virological treatment failure in several studied combinations for the treatment of HIV-1 infection. Concurrent use of tenofovir and didanosine is not recommended. Adefovir AUC: - Cmax: - Tenofovir should not be taken concurrently with adefovir. Entecavir AUC: - Cmax: - No clinically significant pharmacokinetic interactions were observed with concurrent use of tenofovir and entecavir. Studies conducted with other medications No clinically significant pharmacokinetic interactions were observed with concurrent use of tenofovir and emtricitabine, lamivudine, indinavir, efavirenz, pelonavir, saquinavir (boosted with ritonavir), methadone, ribavirin, rifampicin, tacrolimus, and the hormonal contraceptive norgestimate/ethinyl estradiol. TENOF® 300 should be taken with food, as food increases the bioavailability of tenofovir.

Show original (Russian)

Краткие данные о профиле безопасности
ВИЧ-1 и гепатит В
Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной ренальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко - к переломам), у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, принимающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел "Особые указания").
ВИЧ-1
Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактоацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия(см. раздел "Особые указания").
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").
Гепатит В
Побочные реакции при приеме тенофовира могут ожидаться почти у одной четверти пациентов, в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4 %).
Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел "Особые указания").
Краткие сведения о побочных реакциях
Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа.
Клинические исследования ВИЧ-1
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравни-тельного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 299) или ставудин (n - 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.
Клинические исследования гепатита В
Оценка побочных реакций по данным клинических исследо-ваний гепатита В, главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и с компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288-недельного беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени
Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовир (n = 45) или эмтрицитабин + тенофовир (n = 45), или энтекавир (n = 22).
В группе тенофовира 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями; 9% пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ? 0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата < 2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16% (7/45) пациентов из группы тенофовира, 4%(2/45) из группы эмтрицитабин+тенофовира и 14% (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6/45) пациентов из группы тенофовира, 13% (6/45) из группы эмтрицитабин+тенофовира и 9% (2/22) из группы эн текавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ? 0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата < 2 мг/дл. На 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13% (6/45) в группе тенофовира, 11% (5/45) в группе эмтрицитабинтенофовир и 14% (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночно-клеточного рака составила 18% (8/45) в- группе тенофовира, 7% (3/45) в группе эмтрицитабинтенофовир и 9% (2/22) в группе энтекавира. Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел "Особые указания"). Пациенты, с наличием резистентности ВГВ к ламивудину В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудин-резистентных пациентов в течение 96 недель получали тенофовир (n = 141) или эмтрицитабии/тенофовир (n - 139), новых побочных реакций выявлено не было. Побочные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (? 1/10), часто (от? 1/100 до < 1/10), нечасто (от ? 1/1000 до < 1/100) и редко (от? 1/10 000 до < 1/1000). Нарушения со стороны, обмена веществ и питания: очень часто - гипофосфатемия1; нечасто - гипокалиемия1; редко - лактоацидоз3. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе, вздутие, метеоризм; нечасто - панкреатит3. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз; редко - жировая дистрофия печени3, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; редко - ангионевротический отек. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - рабдомиолиз1, мышечная слабость1; редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,2, миопатия1. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение креатинина; редко - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения; часто - усталость.1Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболева-ния. 2Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319). 3Для получения дополнительной информации, обратитесь к представленному ниже разделу. Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит В Нарушение функции почек Поскольку тенофовир может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел "Особые указания"). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел "Особые указания"). ВИЧ-1 Взаимодействие с диданозином Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме у ВИЧ- инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола"), В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом, было замечено, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше, чем при приеме ставудииа. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак, чем группа сравнения. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ- инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел "Особые указания). Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансферазы (см. раздел "Особые указания"). Гепатит В Обострение гепатита во время лечения В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз, и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до проявления которого составляло 8 недель, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки ? 2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени. Обострение гепатита после отмены лечения У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема препаратов, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита Другие особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в боль шей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность. Пациенты с нарушением функции почек Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир.В случае передозировки, пациент должен быть обследован для выявления возможных признаков интоксикации. В случае необходимости применяется стандартная поддерживающая терапия. Тенофовир эффективно удаляется гемодиализом с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. После приёма 300 мг тенофовира, 4- часовая процедура гемодиализа приводит к удалению приблизительно 10% принятой дозы тенофовира.Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира, возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая. Одновременное применение не рекомендовано ТЕНОФ® 300 не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир. ТЕНОФ® 300 не следует применять одновременно с адефовиром. Диданозин Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется (см. раздел "Особые указания" и таблицу 1). Лекарственные средства, которые выводятся почками Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, принимаемых одновременно. Необходимо избегать применения тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел "Особые указания"). Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром. Другие взаимодействия Взаимодействия между тенофовиром, ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы, представлены ниже в Таблице 1 (увеличение обозначено "^", уменьшение -"v", отсутствие изменений - "-", два раза в сутки -"b.i.d." и один раз в сутки - "q.d.").Таблица 1 Взаимодействия между тенофовиром и другими лекарственными препаратами Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям, (доза в мг) Влияние на уровни препарата, среднее процентное изменение AUC, Сmах, Cmin Рекомендация относительно одновременного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ Антиретровирусные Ингибиторы протеазы Атазанавир/ ритонавир (300 q.d./ 100 q.d./ 300 q.d.) Атазанавир AUC:v25% Сmах: v28% Cmin: v2 6% Тенофовир AUC:^37% Сmах: ^34% Cmin: ^29% Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. Лопинавир/ ритонавир (400 b.i.d./ 100 b.i.d./ 300 q.d.) Лопинавир/ ритонавир Нет существенного воздействия на параметры ФК лопинавира/ ритонавира. Тенофовир AUC: ^32% Стах.: - Cmin: ^ 51 % Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. Дарунавир/ ритонавир (300/100 b.i.d. /300 q.d.) Дарунавир Нет существенного воздействия на параметры ФК дарунавира/ритонавира. Тенофовир AUC: ^22% Cmin: ^37% Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Одновременное применение теноовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мт в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется. Адефовир AUC: - Cmax: - Тенофовир не следует принимать одновременно с адефовиром Энтекавир AUC: - Cmax: - Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с энтекавиром Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, пелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом. ТЕНОФ® 300 следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Pharmacology

Tenofovir disoproxil fumarate is converted in vivo to tenofovir, a nucleoside monophosphate (nucleotide) analog of adenosine monophosphate. Tenofovir is subsequently converted to the active metabolite - tenofovir diphosphate.
Tenofovir is a nucleotide reverse transcriptase inhibitor with specific activity against the human immunodeficiency virus (HIV-1 and HIV-2) and hepatitis B virus.
Tenofovir diphosphate inhibits the reverse transcriptase of HIV-1 and the polymerase of hepatitis B virus through a competitive mechanism, resulting in the termination of DNA chain synthesis.
Resistance. Resistance in HIV-1. HIV-1 strains with reduced sensitivity to tenofovir and K65R mutations in reverse transcriptase have been obtained in vitro and in some patients. The use of tenofovir disoproxil fumarate should be avoided in patients with strains harboring K65R mutations who have previously received antiretroviral therapy.
Resistance in hepatitis B. No mutations of the hepatitis B virus associated with resistance to tenofovir have been identified.

When taken orally on an empty stomach, the bioavailability of tenofovir is approximately 25% and up to 40% (when taken with food); it is improved when taken with food, especially with a high-fat content. Food intake does not have a clinically significant effect on the efficacy of tenofovir. After a single oral dose of 300 mg taken on an empty stomach, the maximum concentration in serum is reached in 1±0.4 hours. The pharmacokinetics of tenofovir are dose-dependent.
Half-life (T1/2) from the cell - > 60 hours;
After a single oral dose of tenofovir, the T1/2 of tenofovir is approximately 17 hours. After multiple oral doses of 300 mg once daily (under non-fasting conditions), 32+10% of the administered dose is detected in urine over more than 24 hours.
TENOF® 300 is eliminated by the kidneys through glomerular filtration and active tubular secretion.

Show original (Russian)

Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат.
Тенофовир - нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.
Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. Резистентность. Резистентность при ВИЧ-1. Штаммы ВИЧ-1, со сниженной чувствительностью к тенофовиру и K65R мутации в обратной транскриптазе были получены in vitro и у некоторых пациентов. Применение тенофовира дезопроксил фумарата следует избегать пациентам со штаммами мутаций K65R, ранее получавшим антиретровирусную терапию.
Резистентность при гепатите В. Мутаций вируса гепатита В, связанных с резистентностью к тенофовиру, выявлено не было.

При пероральном применении натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25 % и до 40 % (во время еды); улучшается при приеме во время еды, особенно с высоким содержанием жира. Клинически значимого влияния на эффективность тенофовира прием пищи не оказывает. После однократного перорального приёма натощак дозы 300 мг, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1±0,4 ч. Фармакокинетика тенофовира имеет дозозависимый характер.
Период полувыведения (Т1/2) из клетки - > 60 ч;
После однократного перорального приёма тенофовира, Т1/2 тенофовира - приблизительно 17 ч. После многократного перорального приёма в дозе 300 мг 1 раз в день (в условиях приёма не натощак), 32+10 % принятой дозы определяется в моче в течение более 24 ч.
ТЕНОФ® 300 выводится почками, путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Properties