film-coated tablets

Levetiracetam

Levetiracetam 500 mg 30 coated tablets

Name: Levetiracetam 500 mg 30 coated tablets - RuPills
SKU: 83395
Price: 17.35 USD
Availability: InStock

film-coated tablets

SKU 83395

$17.35

In stock

Tracked shipping to United States — 1–3 weeks↗

Same active ingredient

Other products with Levetiracetam

All packagings

Levetiracetam

4 options · from $10.72

Selected · this page

500 mg 30 coated tablets

$17.35

Choose another

4 options

Tap any option to switch the active packaging — adding to cart applies to whatever is currently selected above.

Manufacturer leaflet

What's on the package insert

Facts from the printed manufacturer leaflet. Sections vary by drug — we only show what's actually in the box.

Indications

As monotherapy for the treatment of
• partial seizures with or without secondary generalization in adults and adolescents aged 16 years and older with newly diagnosed epilepsy.
As part of adjunctive therapy for the treatment of
• partial seizures with or without secondary generalization in adults and children aged 6 years and older with epilepsy;
• myoclonic seizures in adults and adolescents over 12 years of age with juvenile myoclonic epilepsy;
• primary generalized tonic-clonic seizures in adults and adolescents over 12 years of age with idiopathic generalized epilepsy.

Show original (Russian)

В качестве монотерапии при лечении
• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.
В составе дополнительной терапии при лечении
• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей с 6 лет с эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

How to use

For oral use, regardless of food intake.
The daily dose of the medication is divided into two equal doses.
Tablets should be taken with a sufficient amount of liquid. After oral administration, a bitter taste of levetiracetam may be felt in the mouth.
Due to the lack of the required dosage, the tablets are not intended for the treatment of children weighing less than 25 kg, when prescribing a dose of less than 250 mg, as well as for patients who have difficulty swallowing.
In these cases, it is recommended to start treatment with the medication in the form of a solution for oral administration.
Dosage regimen
Partial seizures
The recommended doses for monotherapy (from 16 years) and as part of adjunctive therapy are the same and correspond to those indicated below.
All indications for use
Adults (18 years and older) and adolescents (from 12 to 17 years) with a body weight of more than 50 kg should start treatment with a daily dose of 1000 mg, divided into 2 doses (500 mg twice daily). However, at the physician's discretion, based on the required anticonvulsant effect and potential side effects, the initial dose may be reduced to 250 mg twice daily. After two weeks, the dose may be increased to 500 mg twice daily.
Depending on the clinical response and tolerability of the medication, the daily dose may be increased to a maximum of 1500 mg twice daily. Dose adjustments of 250 mg or 500 mg twice daily may be made every 2-4 weeks.
Special patient groups
Elderly patients and patients with renal impairment
Since levetiracetam is eliminated from the body by the kidneys, when prescribing the medication to patients with renal insufficiency and elderly patients, the dose should be adjusted based on the creatinine clearance (CC).
CC for men can be calculated based on serum creatinine concentration using the following formula:
(140 - age (years)) × body weight (kg)
CC (ml/min) = --------------------------------------------------------
72 × serum creatinine (mg/dl)

CC for women can be calculated by multiplying the obtained value by a coefficient of 0.85.
Then, CC is adjusted for body surface area (BSA) using the following formula:
CC (ml/min)
CC (ml/min/1.73 m²) = -------------------------- × 1.73
BSA of the subject (m²)

Dosage adjustment for adults
Renal insufficiency CC (ml/min) Dosage regimen
Normal > 80 from 500 to 1500 mg twice daily
Mild 50-79 from 500 to 1000 mg twice daily
Moderate 30-49 from 250 to 750 mg twice daily
Severe < 30 from 250 to 500 mg twice daily Terminal stage (patients on dialysis*) - from 500 to 1000 mg once daily**• On the first day of treatment, a loading dose of 750 mg is recommended. ** After dialysis, an additional dose of 250-500 mg is recommended. Patients with mild to moderate hepatic impairment Dosage adjustment is not required. Patients with decompensated liver dysfunction and renal insufficiency The degree of reduction in CC may not fully reflect the severity of renal insufficiency. In such cases, with CC 80 10-30 mg/kg twice daily
Mild 50-79 10-20 mg/kg twice daily
Moderate 30-49 5-15 mg/kg twice daily
Severe < 30 5-10 mg/kg twice daily Terminal stage (patients on dialysis) - 10-20 mg/kg once daily (1)(2)(1) 15 mg/kg is the recommended loading dose on the first day of treatment. (2) recommended maintenance dose after dialysis is 5-10 mg/kg. Use in monotherapy The safety and efficacy of levetiracetam in children and adolescents under 16 years in monotherapy have not been established. Data is lacking. Use as adjunctive therapy in infants aged 6 to 23 months, children (from 2 to 11 years), and adolescents (from 12 to 17 years) with a body weight of less than 50 kg For use in infants and children under 6 years, the solution for oral administration is preferred. For use in children from 6 years when doses of less than 250 mg are required, doses not multiples of 250 mg, in cases where the recommended dose cannot be taken with several tablets, as well as in cases where the patient is unable to swallow a tablet, the solution for oral administration should be used. In all indications, the minimum effective dose should be used. For a child or adolescent weighing 25 kg, the initial dose is 250 mg twice daily, and the maximum dose is 750 mg twice daily. For children weighing 50 kg or more, the same dose as for adults should be used in all indications. Use as adjunctive therapy in infants aged 1 to 6 months The solution for oral administration is the recommended dosage form for use in infants. If it is necessary to discontinue the medication, it is recommended to gradually reduce the dose by 500 mg every 2-4 weeks (in adults and adolescents weighing more than 50 kg). In children, the dose reduction should not exceed 10 mg/kg body weight twice daily, every 2 weeks. Concurrent antiepileptic medications (during the transition of patients to levetiracetam therapy) should preferably be discontinued gradually. Available information on the use of the medication in children does not indicate any negative impact on development and puberty. However, the long-term effects of levetiracetam therapy on children's learning ability, intellectual development, growth, endocrine function, sexual development, and fertility remain unknown. Patients with kidney disease and decompensated liver disease are recommended to have kidney function tests before starting treatment. Dose adjustment may be required in cases of renal impairment. Due to reports of suicidal behavior, suicidal thoughts, and suicide attempts during levetiracetam treatment, patients should be warned to immediately inform their physician of any symptoms of depression or suicidal thoughts.

Show original (Russian)

Внутрь, независимо от приема пищи.
Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе.
Таблетки принимают, запивая достаточным количеством жидкости. После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.
В связи с отсутствием нужной дозировки таблетки не предназначены для лечения детей весом менее 25 кг, при назначении дозы менее 250 мг, а также для пациентов, имеющих трудности при глотании.
В этих случаях рекомендуется начинать лечение с приема препарата в форме раствора для приема внутрь.
Режим дозирования
Парциальные приступы
Рекомендуемые дозы для монотерапии (с 16 лет) и в составе дополнительной терапии совпадают и соответствуют указанным ниже.
Все показания к применению
Взрослым (18 лет и старше) и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). Однако по решению врача, исходя из требуемого противосудорожного эффекта и потенциального побочного действия, начальную дозу можно снизить до 250 мг два раза в сутки. Через две недели дозу можно повысить до 500 мг два раза в сутки.
В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной - 1500 мг 2 раза в сутки. Изменение дозы на 250 мг или 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2-4 недели.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек
Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины КК.
КК для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле:
(140 - возраст (годы)) × масса тела (кг)
КК (мл/мин) = --------------------------------------------------------
72 × ККсыворот (мг/дл)

КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.
Затем КК корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:
КК (мл/мин)
КК (мл/мин/1,73 м2) = -------------------------- × 1,73
ППТ объекта (м2)

Корректировка дозы для взрослых
Почечная недостаточность КК (мл/мин) Режим дозирования
Норма > 80 от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Легкая 50-79 от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Умеренная 30-49 от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая < 30 от 250 до 500 мг 2 раза в сутки Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе*) - от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки**• В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг. ** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести Коррекция режима дозирования не требуется. Пациенты с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью Степень снижения КК может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при КК 80 10-30 мг/кг 2 раза в сутки
Легкая 50-79 10-20 мг/кг 2 раза в сутки
Умеренная 30-49 5-15 мг/кг 2 раза в сутки
Тяжелая < 30 5-10 мг/кг 2 раза в сутки Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе) - 10-20 мг/кг 1 раз в сутки (1)(2)(1) 15 мг/кг рекомендованная нагрузочная доза в первый день лечения. (2) рекомендованная поддерживающая доза после диализа 5-10 мг/кг. Применение в режиме монотерапии Безопасность и эффективность леветирацетама у детей и подростков до 16 лет в режиме монотерапии не установлены. Данные отсутствуют. Применение в составе дополнительной терапии у младенцев в возрасте от 6 до 23 месяцев, детей (от 2 до 11 лет) и подростков (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг Для применения у младенцев и детей до 6 лет предпочтителен препарат леветирацетама в форме раствора для приема внутрь. Для применения у детей от 6 лет при необходимости приема доз менее 250 мг, доз, не кратных 250 мг, в тех случаях, когда рекомендуемую дозу невозможно принять несколькими таблетками, а также в случае неспособности пациента проглотить таблетку следует применять препарат леветирацетама в форме раствора для приема внутрь. При всех показаниях следует использовать минимальную эффективную дозу. Для ребенка или подростка с массой тела 25 кг начальная доза составляет 250 мг два раза в сутки, а максимальная доза - 750 мг два раза в сутки. Для детей с массой тела от 50 кг следует использовать ту же дозу, что и для взрослых, при всех показаниях. Применение в составе дополнительной терапии у младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев Раствор для приема внутрь является рекомендованной лекарственной формой для применения у младенцев. Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели (у взрослых и подростков весом больше, чем 50 кг). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза сутки, каждые 2 недели. Сопутствующие противоэпилептические препараты (в период перевода пациентов на терапию леветирацетамом) желательно отменять постепенно. Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половое созревание. Однако отдаленные последствия влияния терапии леветирацетамом на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными. Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы. В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.

Composition

1 tablet 500 mg contains:
Active ingredient: levetiracetam - 500.00 mg.
Excipients: corn starch - 33.60 mg; sodium croscarmellose - 23.20 mg; povidone-K25 - 14.50 mg; colloidal silicon dioxide - 5.80 mg; magnesium stearate - 2.90 mg.
Coating composition: polyvinyl alcohol - 8.00 mg; macrogol-4000 - 4.00 mg; titanium dioxide - 3.00 mg.

Round biconvex tablets with a score, coated with a film, white or almost white in color. In a cross-section of the tablets of any dosage, a core of white or almost white color is visible.

Show original (Russian)

1 таблетка 500 мг содержит:
Действующее вещество: леветирацетам - 500,00 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 33,60 мг; кроскармеллоза натрия - 23,20 мг; повидон-К25 - 14,50 мг; кремния диоксид коллоидный - 5,80 мг; магния стеарат - 2,90 мг.
Состав оболочки: поливиниловый спирт - 8,00 мг; макрогол-4000 - 4,00 мг; титана диоксид - 3,00 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки с риской, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.На поперечном разрезе таблеток любой дозировки видно ядро белого или почти белого цвета.

Contraindications & warnings

• hypersensitivity to levetiracetam or other pyrrolidone derivatives and/or other components of the medication.

With caution
• elderly patients (over 65 years old);
• liver disease in the decompensation stage;
• renal insufficiency.

Liver and Kidney Function Impairment
Patients with kidney diseases and decompensated liver diseases are recommended to undergo kidney function tests before starting treatment. Dose adjustment may be required in cases of impaired kidney function (see the section "Dosage and Administration").

Blood Cell Count
Cases of decreased blood cell counts (neutropenia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia, and pancytopenia) have been reported in connection with the use of levetiracetam. Blood tests, including blood cell counts, are recommended for patients experiencing severe weakness, hyperthermia, recurrent infections, or bleeding disorders.

Suicidal Behavior
Reports of completed suicides, suicide attempts, suicidal thoughts, and behaviors have been received during treatment with antiepileptic drugs, particularly levetiracetam. A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of antiepileptic drugs revealed a slight increase in the risk of suicidal thoughts and behaviors. The mechanism of this increased risk is unknown.
Therefore, during treatment with levetiracetam, monitoring for signs of depression and/or suicidal thoughts and behaviors should be conducted, and appropriate treatment should be provided if necessary. Patients (and their caregivers) should be warned that if signs of depression and/or suicidal thoughts or behaviors occur, they should contact a physician.

Abnormal and Aggressive Behavior
Levetiracetam may cause psychotic symptoms and behavioral disturbances, including irritability and aggressiveness. Patients receiving levetiracetam should be regularly monitored for the development of specific psychiatric signs indicating significant mood and/or personality changes. If such behavior is observed, consideration should be given to potential treatment adjustment or gradual discontinuation. If discontinuation of levetiracetam therapy is being considered, please refer to the section "Dosage and Administration."

Increased Seizure Severity
Like other antiepileptic drugs, levetiracetam may, in rare cases, increase the frequency or severity of seizures. This paradoxical effect has most commonly been reported within the first month after starting levetiracetam or increasing the dose, and it was reversible after discontinuation of the drug or dose reduction. Patients should consult their physician immediately if their condition worsens.

QT Interval Prolongation on ECG
Rare cases of QT interval prolongation on ECG have been observed in post-marketing surveillance. Levetiracetam should be used with caution in patients with prolonged corrected QT interval or pre-existing heart conditions, as well as in combination with drugs affecting the corrected QT interval.

Children
Available data on the use of levetiracetam in children indicate no effect of this drug on growth and sexual maturation. However, the long-term effects on learning ability, cognitive function, growth, endocrine function, sexual maturation, and reproductive potential in children remain unknown.

Show original (Russian)

• гиперчувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона и/или другим компонентам препарата.

С осторожностью
• пациенты пожилого возраста (старше 65 лет);
• заболевания печени в стадии декомпенсации;
• почечная недостаточность.

Нарушение функции печени и почек
Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Количество форменных элементов крови
Случаи уменьшения количества форменных элементов крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с применением леветирацетама. Анализ крови, с подсчетом форменных элементов крови, рекомендован пациентам, у которых возникает сильная слабость, гипертермия, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.
Суицид
При лечении противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом, поступали сообщения о завершенных суицидах, суицидальных попытках, суицидальном мышлении и поведении. В метаанализе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств было выявлено небольшое повышение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска не известен.
Таким образом, при лечении леветирацетамом следует осуществлять контроль за признаками депрессии и/или суицидального мышления и поведения и при необходимости проводить надлежащее лечение. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о том, что в случае появления признаков депрессии и/или суицидального мышления или поведения, им следует обратиться к врачу.
Ненормальное и агрессивное поведение
Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и поведенческие нарушения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны регулярно наблюдаться на предмет выявления развития определенных психиатрических признаков, указывающих на важные изменения настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть потенциальную адаптацию к лечению или его постепенное прекращение. Если рассматривается прекращение терапии леветирацетамом, пожалуйста, обратитесь к разделу «Способ применения и дозы».
Нарастание выраженности судорог
Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после начала приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае ухудшения течения заболевания.
Удлинение интервала QT на ЭКГ
В рамках пострегистрационного наблюдения наблюдались редкие случаи удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением скорректированного интервала QT или с уже имеющимся соответствующим заболеванием сердца, а также одновременно с препаратами, влияющими на скорректированный интервал QT.
Дети
Имеющиеся данные о применении леветирацетама у детей указывают на отсутствие влияния данного препарата на рост и половое созревание. Тем не менее, долгосрочные эффекты на способность к обучению, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и детородный потенциал детей остаются неизвестными.

Side effects, overdose & interactions

The profile of adverse reactions presented below is based on the analysis of results from placebo-controlled studies, as well as post-marketing experience with levetiracetam. The most common adverse reactions were nasopharyngitis, drowsiness, headache, fatigue, and dizziness.
The frequency of adverse reactions is presented as follows: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1000 to < 1/100); rare (≥ 1/10000 to < 1/1000); very rare (< 1/10000); frequency unknown (cannot be estimated based on available data).Infections and infestations Very common: nasopharyngitis; Rare: infections. Blood and lymphatic system disorders Uncommon: thrombocytopenia, leukopenia; Rare: pancytopenia, agranulocytosis, neutropenia. Immune system disorders Rare: drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome), hypersensitivity (including angioedema and anaphylaxis). Metabolism and nutrition disorders Common: anorexia; Uncommon: weight gain, weight loss; Rare: hyponatremia. Psychiatric disorders Common: depression, hostility/aggressiveness, anxiety, insomnia, nervousness/irritability; Uncommon: suicide attempts, suicidal ideation, psychotic disorders, behavioral disorders, hallucinations, irritability, confusion, emotional lability/mood swings, agitation, panic attacks; Rare: suicide, personality disorder, thought disorder, delusions. Nervous system disorders Very common: drowsiness, headache; Common: seizures, balance disorder, dizziness, lethargy, tremor; Uncommon: amnesia, memory impairment, coordination disorder/ataxia, paresthesia, decreased attention span; Rare: choreoathetosis, dyskinesia, hyperkinesia, gait disturbance, encephalopathy, aggravation of seizures. Eye disorders Uncommon: diplopia, blurred vision. Ear and labyrinth disorders Common: vertigo. Heart disorders Rare: prolonged QT interval on electrocardiogram (ECG). Respiratory system, thoracic organs, and mediastinal disorders Common: cough. Gastrointestinal disorders Common: abdominal pain, diarrhea, dyspepsia, vomiting, nausea; Rare: pancreatitis. Liver and biliary tract disorders Uncommon: changes in liver function tests; Rare: liver failure, hepatitis. Skin and subcutaneous tissue disorders Common: rash; Uncommon: alopecia, eczema, pruritus; Rare: toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme. Muscle, skeletal, and connective tissue disorders Uncommon: muscle weakness, myalgia; Rare: rhabdomyolysis and increased creatine phosphokinase levels in the blood. Kidney and urinary tract disorders Rare: acute renal failure. General disorders and administration site reactions Common: asthenia/fatigue. Injuries, intoxications, and procedural complications Uncommon: accidental injuries. Description of individual adverse reactions The risk of anorexia is higher with concomitant use of levetiracetam and topiramate. In some cases, hair regrowth was observed after discontinuation of levetiracetam. In certain cases of pancytopenia, bone marrow suppression was recorded. The prevalence of rhabdomyolysis and increased creatine phosphokinase levels in the blood is significantly higher in patients from Japan compared to individuals of other nationalities. Cases of encephalopathy typically occurred early in treatment (from several days to several months) and were reversible after discontinuation of treatment. Children The safety profile in children in placebo-controlled clinical studies was comparable to the safety profile of levetiracetam in adults. In children and adolescents aged 4 to 16 years, the following adverse reactions were reported more frequently: vomiting (very common, 11.2%), agitation (common, 3.4%), mood swings (common, 2.1%), emotional lability (common, 1.7%), aggressiveness (common, 8.2%), behavioral disorders (common, 5.6%), and lethargy (common, 3.9%). In children aged 1 month to 4 years, the following adverse reactions were reported more frequently: irritability (very common, 11.7%) and coordination disorder (common, 3.3%). In a double-blind placebo-controlled study aimed at demonstrating that the drug is not inferior to placebo in terms of safety, the cognitive and neuropsychological effects of levetiracetam were assessed in children aged 4 to 16 years with partial seizures. The study concluded that levetiracetam was not different from placebo (not inferior) regarding changes in the total scores for the "Attention and Memory" and "Combined Memory Screening" sections of the Leiter-R scale in patients who completed the study according to the protocol, compared to the baseline visit. As a result of the analysis of behavioral and emotional status using the validated tool - the Achenbach questionnaire - aggressive behavior was identified in the group of patients taking levetiracetam. However, patients who took levetiracetam during long-term follow-up in the open phase of the study did not show deterioration in behavioral and emotional status, in particular, aggressive behavior scores did not worsen compared to baseline levels.Symptoms Drowsiness, agitation, anxiety, aggressiveness, consciousness depression, respiratory depression, coma. Treatment In the acute period - artificial induction of vomiting and gastric lavage followed by the administration of activated charcoal. There is no specific antidote for levetiracetam. If necessary, symptomatic treatment is provided in a hospital setting using hemodialysis (the effectiveness of dialysis for levetiracetam is 60%, for its primary metabolite - 74%).Antiepileptic Drugs Results from pre-registration clinical studies conducted in adults have shown that levetiracetam does not affect the plasma concentration of known antiepileptic drugs (phenytoin, carbamazepine, valproic acid, phenobarbital, lamotrigine, gabapentin, and primidone), and these antiepileptic drugs do not affect the pharmacokinetics of levetiracetam. As in adults, there is no evidence of clinically significant drug interactions in children receiving levetiracetam at doses up to 60 mg/kg/day. A retrospective analysis of pharmacokinetic interactions in children and adolescents with epilepsy (aged 4 to 17 years) confirmed that the oral administration of levetiracetam as an adjunctive therapy did not affect the steady-state serum concentrations of carbamazepine and valproate when taken simultaneously. However, according to available data, the clearance of levetiracetam in children receiving treatment with enzyme-inducing antiepileptic drugs is 20% higher. Dose adjustments are not required. Probenecid Probenecid (500 mg four times a day) is a tubular secretion blocker in the kidneys and has been shown to inhibit the renal clearance of the main metabolite but not levetiracetam. Nevertheless, the concentration of the main metabolite remains low. It is expected that other drugs excreted via active tubular secretion may reduce the renal clearance of the main metabolite. The effect of levetiracetam on probenecid has not been studied; the effect of levetiracetam on other drugs excreted via active tubular secretion, including non-steroidal anti-inflammatory drugs and sulfonamides, is unknown. Methotrexate Concurrent use of levetiracetam and methotrexate has been associated with a decrease in the clearance of methotrexate, leading to increased concentrations of methotrexate in the blood to potentially toxic levels or prolonging the maintenance of such concentrations. Patients receiving both medications should have their plasma levels of methotrexate and levetiracetam monitored. Oral Contraceptives and Other Pharmacokinetic Interactions Levetiracetam at a daily dose of 1000 mg does not affect the pharmacokinetics of oral contraceptives (ethinylestradiol and levonorgestrel) and does not alter endocrine function parameters (luteinizing hormone and progesterone). Levetiracetam at a daily dose of 2000 mg does not change the pharmacokinetics of digoxin and warfarin, nor does it alter prothrombin time. Digoxin, oral contraceptives, and warfarin do not affect the pharmacokinetics of levetiracetam. Laxatives In some cases, a reduction in the effectiveness of levetiracetam has been reported when used concurrently with the osmotic laxative macrogol and oral levetiracetam. Therefore, macrogol should not be taken orally within one hour before and one hour after taking levetiracetam. Food and Alcohol Food does not affect the extent of absorption of levetiracetam but may reduce the rate of absorption. There is no data on the interaction of levetiracetam with alcohol.

Show original (Russian)

Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте пострегистрационного применения леветирацетама. Самые частые нежелательные реакции были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение.
Частота развития нежелательных реакций представлена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).Инфекции и инвазии Очень часто: назофарингит; Редко: инфекции. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения; Редко: панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы Редко: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию). Нарушения метаболизма и питания Часто: анорексия; Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела; Редко: гипонатриемия. Психические нарушения Часто: депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; Нечасто: попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки; Редко: суицид, расстройство личности, нарушение мышления, бред. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: сонливость, головная боль; Часто: судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; Нечасто: амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; Редко: хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, аггравация судорог. Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: диплопия, нечеткость зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Часто: вертиго. Нарушения со стороны сердца Редко: удлиненный интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель. Желудочно-кишечные нарушения Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; Редко: панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: изменение функциональных проб печени; Редко: печеночная недостаточность, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: сыпь; Нечасто: алопеция, экзема, зуд; Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Нечасто: мышечная слабость, миалгия; Редко: рабдомиолиз и увеличение уровня креатинфосфокиназы в крови. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Редко: острая почечная недостаточность. Общие нарушения и реакции в месте введения Часто: астения/усталость. Травмы, интоксикации и осложнения процедур Нечасто: случайные повреждения. Описание отдельных нежелательных реакций Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата. В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама. В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга. Распространенность рабдомиолиза и увеличения уровня креатинфосфокиназы в крови существенно выше у пациентов из Японии, по сравнению с представителями других национальностей. Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения. Дети Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), переменчивость настроения (часто, 2,1 %), эмоциональная лабильность (часто, 1,7 %), агрессивность (часто, 8,2 %), поведенческие расстройства (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %). У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировали следующие нежелательные реакции: раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушение координации (часто, 3,3 %). В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, целью которого было показать, что препарат по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результатам исследования было сделано заключение, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам «Внимание и Память» и «Комбинированный Скрининг Памяти» шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом. В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента - опросника Аченбаха (Achenbach) - было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимавшие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшения поведенческого и эмоционального статуса, в частности, показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.Симптомы Сонливость, ажитация, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома. Лечение В остром периоде - искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60 %, для его первичного метаболита - 74 %).Противоэпилептические средства Результаты дорегистрационных клинических исследований, проведенных у взрослых, показали, что леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме известных противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона) и эти противоэпилептические препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама. Как и у взрослых, данные в пользу клинически значимых лекарственных взаимодействий у детей, получающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут, отсутствуют. Ретроспективный анализ фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердил, что применение леветирацетама перорально в режиме дополнительной терапии не влияло на равновесную концентрацию в сыворотке карбамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Тем не менее, согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение фермент- индуцирующими противоэпилептическими средствами, на 20 % выше. Корректировки дозы не требуется. Пробенецид Пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки) является блокатором канальцевой секреции в почках, показано, что он ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация основного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, экскретирующиеся посредством активной канальцевой секреции, могут снижать почечный клиренс основного метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось; влияние леветирацетама на другие лекарственные препараты, экскретирующиеся путем активной канальцевой секреции, включая нестероидные противовоспалительные препараты и сульфонамид, неизвестно. Метотрексат При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено снижение клиренса метотрексата, приводящее к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода поддержания такой концентрации. У пациентов, получающих оба лекарственных препарата, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови. Пероральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), а также не изменяет показатели эндокринной функции (лютеинизирующего гормона и прогестерона). Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина, и не меняет протромбиновое время. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама. Слабительные средства В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама. Пища и алкоголь Пища не влияет на степень всасывания леветирацетама, но может уменьшать скорость всасывания. Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Pharmacology

The active ingredient of the drug, levetiracetam, is a pyrrolidone derivative (S-enantiomer of α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide) and differs in chemical structure from known antiepileptic medications.
Mechanism of Action
The mechanism of action of levetiracetam is not fully understood. In vitro and in vivo experiments have shown that levetiracetam does not affect the main characteristics of cells and normal neurotransmission.
In vitro studies have shown that levetiracetam affects the intracellular concentration of Ca2+ ions, partially inhibiting the Ca2+ current through N-type channels and reducing calcium release from intracellular stores. Additionally, levetiracetam partially restores currents through GABA and glycine-dependent channels that are reduced by zinc and β-carbolines. In vitro studies have also determined that levetiracetam binds to a specific site in brain tissue. The binding site is a protein 2A of synaptic vesicles, which is presumed to be involved in vesicle fusion and exocytosis of neurotransmitters. Levetiracetam and related analogs differ in their binding affinity to the protein 2A of synaptic vesicles, which correlates with the degree of antiepileptic protection in an audiogenic model of epilepsy in mice. This fact suggests that the interaction between levetiracetam and the protein 2A of synaptic vesicles evidently contributes to the anticonvulsant mechanism of action of the drug.
Pharmacodynamic Effects
Levetiracetam induces antiepileptic protection in various animal models of partial and primary generalized seizures without exhibiting pro-convulsant effects. The main metabolite of levetiracetam is inactive.
In humans, the activity of levetiracetam regarding epilepsy with both partial and generalized seizures (epileptiform discharges/photic paroxysmal response) confirms its broad pharmacological profile.
Clinical Efficacy and Safety
Adjunctive therapy for the treatment of partial seizures with or without secondary generalization in adults, adolescents, and children aged 4 years and older with epilepsy
The efficacy of levetiracetam in adults has been confirmed in three double-blind placebo-controlled studies using doses of 1000 mg, 2000 mg, and 3000 mg per day, divided into two doses, with a treatment duration of up to 18 weeks. It was shown that the proportion of patients who demonstrated a 50% or greater reduction in the frequency of partial seizures per week relative to baseline while receiving a stable dose (12/14 weeks) was 27.7%, 31.6%, and 41.3% in patients taking levetiracetam at doses of 1000, 2000, or 3000 mg, respectively, and 12.6% in patients taking placebo.
Monotherapy for the treatment of partial seizures with or without secondary generalization in patients aged 16 years and older with newly diagnosed epilepsy
The efficacy of levetiracetam in monotherapy was comparable to the efficacy of controlled-release carbamazepine in parallel groups in a double-blind study involving 576 patients aged 16 years and older with newly or recently diagnosed epilepsy. The study included patients only with unprovoked partial seizures or generalized tonic-clonic seizures. Patients were randomized to treatment groups receiving controlled-release carbamazepine at 400-1200 mg/day or levetiracetam at 1000-3000 mg/day, with a duration of up to 121 weeks depending on response.
Seizure freedom for 6 months was noted in 73% of patients taking levetiracetam and 72.8% of patients taking controlled-release carbamazepine; the adjusted absolute difference between treatment groups was 0.2% (95% confidence interval: -7.8 to 8.2). More than half of the patients were seizure-free for 12 months (56.6% and 58.5% of patients on levetiracetam and controlled-release carbamazepine, respectively).
In real-world clinical practice data, concomitant antiepileptic medications could be discontinued in a certain number of patients who responded to adjunctive therapy with levetiracetam (36 adults out of 69).
Adjunctive therapy for the treatment of myoclonic seizures in adults and adolescents aged 12 years and older with juvenile myoclonic epilepsy
The efficacy of levetiracetam was established in a double-blind placebo-controlled study lasting 16 weeks for patients aged 12 years and older with idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures across various syndromes. Most patients had juvenile myoclonic epilepsy.
In this study, the dose of levetiracetam was 3000 mg/day in two doses. 58.3% of patients taking levetiracetam and 23.3% of patients taking placebo had at least a 50% reduction in the number of days with myoclonic seizures per week. During ongoing long-term treatment, 28.6% of patients were seizure-free for at least 6 months, and 21% of patients were seizure-free for at least one year.
Adjunctive therapy for the treatment of primary generalized tonic-clonic seizures (PGTCS) in adults and adolescents aged 12 years and older with idiopathic generalized epilepsy
The efficacy of levetiracetam was established in a 24-week double-blind placebo-controlled study involving adults, adolescents, and a limited number of children with idiopathic generalized epilepsy with PGTCS, across various syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with generalized tonic-clonic seizures upon awakening). In this study, the daily dose of levetiracetam was 3000 mg/day for adults and adolescents or 60 mg/kg/day for children, divided into two doses.
72.2% of patients taking levetiracetam and 45.2% of patients taking placebo showed a 50% or greater reduction in seizure frequency per week in patients with PGTCS. In ongoing long-term follow-up, 47.4% of patients were seizure-free for at least 6 months, and 31.5% of patients were seizure-free for at least one year.
Children
As adjunctive therapy for the treatment of partial seizures with or without secondary generalization
The efficacy of levetiracetam in children (aged 4 to 16 years) was established in a double-blind placebo-controlled study lasting 14 weeks, involving 198 patients. Patients in this study received levetiracetam at a stable dose of 60 mg/kg/day (in two doses).
44.6% of patients taking levetiracetam and 19.6% of patients receiving placebo demonstrated a 50% or greater reduction in the frequency of partial seizures per week relative to baseline. During ongoing long-term treatment, 11.4% of patients were seizure-free for at least 6 months and 7.2% for at least one year.
In placebo-controlled clinical studies, 35 children under 1 year of age with partial seizures participated, of which only 13 were aged < 6 months.Absorption Levetiracetam has high solubility and permeability. Its pharmacokinetic profile is linear and characterized by low intra- and interindividual variability. The clearance of levetiracetam remains constant after multiple doses of the drug. No differences related to sex, race, or circadian rhythm have been identified. Levetiracetam has a comparable pharmacokinetic profile in healthy volunteers and patients with epilepsy. Due to complete and linear absorption, plasma levels of levetiracetam can be predicted based on the oral dose expressed in mg/kg body weight. Therefore, monitoring of levetiracetam levels in plasma is unnecessary. In adults and children, a significant correlation has been established between the concentration of levetiracetam in saliva and plasma (the saliva-to-plasma concentration ratio varied from 1 to 1.7 when using oral tablets 4 hours after taking the oral solution). The extent of absorption is independent of the dose and time of food intake. Bioavailability is approximately 100%. The maximum plasma concentration (Cmax) is reached 1.3 hours after oral administration of levetiracetam at a dose of 1000 mg, with a single dose resulting in 31 µg/ml, and after repeated dosing (twice daily) it is 43 µg/ml. Steady state is achieved after 2 days of twice-daily dosing. Distribution The binding of levetiracetam and its main metabolite to plasma proteins is less than 10%. The volume of distribution (Vd) is approximately 0.5-0.7 L/kg. Biotransformation Levetiracetam is not actively metabolized in the human body. The main metabolic pathway (24% of the dose) is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group. The formation of the primary metabolite ucb L057 occurs without the involvement of cytochrome P450 liver isoenzymes. The metabolite ucb L057 is pharmacologically inactive. Additionally, two secondary metabolites have been identified. The first is formed by hydroxylation of the pyrrolidone ring (1.6% of the dose), and the second is formed by the opening of the pyrrolidone ring (0.9% of the dose). Other unidentified components account for only 0.6% of the dose. Levetiracetam and its main metabolite do not undergo mutual enantiomeric conversion in vivo. In vitro, levetiracetam and its main metabolite do not inhibit the major isoforms of human liver cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 1A2), the activity of glucuronosyltransferases (UGT1A1 and UGT1A6), and epoxide hydrolase. Furthermore, levetiracetam does not affect the glucuronidation of valproic acid in vitro. In human hepatocyte culture, levetiracetam had a negligible effect on CYP1A2, SULT1E1, and UGT1A1 or did not change their activity at all. Levetiracetam caused mild induction of CYP2B6 and CYP3A4. Based on the results of interaction assessments with oral contraceptives, digoxin, and warfarin in vitro and in vivo, significant enzyme induction in vivo is not expected. Thus, the likelihood of interaction between levetiracetam and other drugs, and vice versa, is unlikely. Elimination The half-life (T1/2) of levetiracetam from the plasma of an adult is 7 ± 1 hours and is independent of the dose, route of administration, or frequency of administration. The average total clearance is 0.96 ml/min/kg. The primary route of elimination is through the kidneys, averaging 95% of the dose (approximately 93% of the dose is eliminated within 48 hours). Fecal elimination accounts for 0.3% of the dose. The total urinary excretion of levetiracetam and its main metabolite in the first 48 hours is 66% and 24% of the dose, respectively. The renal clearance of levetiracetam and ucb L057 is 0.6 and 4.2 ml/min/kg, respectively, indicating that levetiracetam is eliminated by glomerular filtration followed by tubular reabsorption, and that the primary metabolite is also eliminated by active tubular secretion in addition to glomerular filtration. The elimination of levetiracetam correlates with creatinine clearance (CC). Special patient groups Renal impairment In patients with impaired kidney function, the clearance of levetiracetam and its primary metabolite correlates with CC. Therefore, dose adjustment is recommended for patients with renal insufficiency based on CC. In end-stage renal failure in adult patients, T1/2 is 25 hours between dialysis sessions and 3.1 hours during dialysis. Up to 51% of levetiracetam is removed during a 4-hour dialysis session. Hepatic impairment In patients with mild to moderate liver dysfunction, there are no significant changes in the clearance of levetiracetam. In most patients with severe liver dysfunction and concomitant renal insufficiency, the clearance of levetiracetam is reduced by more than 50%. Elderly patients In elderly patients, T1/2 increases by 40% to 10-11 hours, which is associated with impaired kidney function in this population. Children In children (4-12 years), T1/2 after a single oral dose of the drug at 20 mg/kg body weight is 6 hours. The total clearance of levetiracetam in children aged 4-12 years is approximately 30% higher than in adults and is directly dependent on body weight. After multiple oral administrations (doses from 20 to 60 mg/kg/day) in children with epilepsy (aged 4 to 12 years), levetiracetam was rapidly absorbed. Peak plasma concentration was observed 0.5-1.0 hours after administration. A linear, dose-proportional increase in peak plasma concentration and area under the curve was observed. T1/2 was approximately 5 hours. The apparent total clearance was 1.1 ml/min/kg.

Show original (Russian)

Действующее вещество препарата, леветирацетам, является производным пирролидона
(S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.
Механизм действия
Механизм действия леветирацетама до конца не изучен. Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.
Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и, снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами. Также в исследованиях in vitro было определено, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани головного мозга. Место связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул, который предположительно участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и связанные аналоги различаются сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое коррелирует со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком 2А синаптических везикул очевидно вносит вклад в противосудорожный механизм действия препарата.
Фармакодинамические эффекты
Леветирацетам индуцирует противоэпилептическую защиту в разнообразных животных моделях парциальных и первично-генерализованных припадков, не проявляя при этом про- конвульсивного эффекта. Основной метаболит леветирацетама не активен.
У людей активность леветирацетама в отношении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками (эпилептиформных разрядов/фотопароксизмальной реакции) подтверждает его широкий фармакологический профиль.
Клиническая эффективность и безопасность
Дополнительная терапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 4-х лет с эпилепсией
Эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, по применению в дозе 1000 мг, 2000 мг и
3000 мг в сутки, разделенной на два приема, с продолжительностью лечения до 18 недель. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали 50 % и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при приеме постоянной дозы (12/14 недель) составила 27,7 %, 31,6 % и 41,3 % у пациентов, принимавших леветирацетам в дозе 1000, 2000 или 3000 мг соответственно, и 12,6 % у пациентов, принимавших плацебо.
Монотерапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет и старше с впервые диагностированной эпилепсией
Эффективность леветирацетама в монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с контролируемым высвобождением в параллельных группах при проведении двойного слепого исследования на 576 пациентах с 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными припадками или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином с контролируемым высвобождением по 400-1200 мг/сутки или леветирацетамом в дозе 1000-3000 мг/сут, продолжительностью до 121 недели в зависимости от ответа.
Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73 % пациентов, принимающих леветирацетам, и 72,8 % пациентов, принимающих карбамазепин с контролируемым высвобождением; скорректированная абсолютная разница между курсами лечения составила 0,2 % (95 % доверительный интервал: -7,8 8,2). Более половины пациентов не имели припадков в течение 12 месяцев (56,6 % и 58,5 % пациентов на леветирацетаме и на карбамазепине с контролируемым высвобождением соответственно).
При изучении данных реальной клинической практики, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у определенного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).
Дополнительная терапия для лечения миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет и старше с ювенильной миоклонической эпилепсией
Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель для пациентов с 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами при различных синдромах. Большинство пациентов имело ювенильную миоклоническую эпилепсию.
В данном исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в два приема. 58,3 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 23,3 % пациентов, принимавших плацебо, имели, по крайней мере, 50 % уменьшение количества дней с миоклоническими припадками за неделю. В течение продолжающегося долгосрочного лечения 28,6 % пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и
21 % пациентов - в течение, по крайней мере, одного года.
Дополнительная терапия для лечения первично-генерализованных тонико-клонических (ПГТК) припадков у взрослых и подростков с 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией
Эффективность леветирацетама была установлена в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем взрослых, подростков и ограниченное число детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с ПГТК припадками, с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении). В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сут для детей, разделенная на два приема.
72,2 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 45,2 % пациентов, принимавших плацебо, показали уменьшение частоты припадков в течение недели на 50 % и более у пациентов с ПГТК припадками. В продолжающемся долгосрочном наблюдении 47,4 % пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и 31,5 % пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение, по крайней мере, одного года.
Дети
В качестве дополнительной терапии при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой
Эффективность леветирацетама у детей (в возрасте от 4 до 16 лет) была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 14 недель, включавшем 198 пациентов. Пациенты данного исследования принимали леветирацетам в постоянной дозе 60 мг/кг/сут (в два приема).
44,6 % пациентов, принимавших леветирацетам и 19,6 % пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали 50 % и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. На фоне продолжающегося долгосрочного лечения 11,4 % пациентов не имели припадков в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 7,2 % - в течение, по крайней мере - 1 года.
В плацебо контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте < 6 месяцев.Абсорбция Леветирацетам обладает высокой растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль является линейным и характеризуется низкой внутрииндивидуальной и межиндивидуальной изменчивостью. Клиренс леветирацетама остается постоянным после многократного введения препарата. Никаких различий, связанных с полом, расой или циркадным ритмом, выявлено не было. Леветирацетам имеет сопоставимый фармакокинетический профиль у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. За счет полного и линейного всасывания уровни леветирацетама в плазме крови можно предсказать по принимаемой внутрь дозе, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому необходимость контроля уровней леветирацетама в плазме крови отсутствует. Для взрослых и детей определена значимая корреляция между концентрацией леветирацетама в слюне и плазме крови (соотношение концентрации в слюне и плазме крови варьировало в диапазоне от 1 до 1,7 при применении таблеток для приема внутрь спустя 4 часа после приема раствора для приема внутрь). Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100 %. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) - 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата. Распределение Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет менее 10 %. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг. Биотрансформация Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Основным метаболическим путем (24 % от дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного метаболита ucb L057 происходит без участия изоферментов цитохрома Р450 печени. Метаболит ucb L057 является фармакологически неактивным. Кроме того, было определено два второстепенных метаболита. Первый образуется при гидроксилировании пирролидонового кольца (1,6 % дозы), а второй - при раскрытии пирролидонового кольца (0,9 % дозы). На долю других неидентифицированных компонентов приходится только 0,6 % дозы. Леветирацетам и его основной метаболит не подвергаются взаимному энантиометрическому превращению in vivo. В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляют основных изоформ цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), активности глюкуронилтрансфераз (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидной гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не влияет на глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал незначительное влияние на CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1 или вообще не изменял их активности. Леветирацетам вызывал легкую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. На основании результатов оценки взаимодействий с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином в условиях in vitro и in vivo не ожидается значимой индукции ферментов в условиях in vivo. Таким образом, вероятность взаимодействия леветирацетама с другими препаратами, и наоборот, является маловероятной. Элиминация Период полувыведения (Т1/2) леветирацетама из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 ч и не зависит от дозы, способа введения или частоты введения. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. Основной путь выведения почками в среднем 95 % от дозы (около 93 % от дозы выводится в течение 48 часов). Выведение с фекалиями составляет 0,3 % от дозы. Общий уровень выведения леветирацетама и его основного метаболита с мочой в первые 48 часов составляет 66 % и 24 % от дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, соответственно, свидетельствуя о том, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а также что первичный метаболит препарата также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнении к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелируется с клиренсом креатинина (КК). Особые группы пациентов Почечная недостаточность У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51 % леветирацетама. Печеночная недостаточность У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 %. Лица пожилого возраста У пациентов пожилого возраста Т1/2 увеличивается на 40 % и составляет 10-11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей. Дети У детей (4-12 лет) Т1/2 после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно на 30 % выше, чем у взрослых, и находится в прямой зависимости от массы тела. После многократного перорального применения (доза от 20 до 60 мг/кг/сутки) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 часа после приема. Наблюдалось линейное, пропорциональное дозе увеличение пиковой концентрации в плазме и площади под кривой. Т1/2 составил около 5 часов. Кажущийся общий клиренс был равен 1,1 мл/мин/кг.